DE10117441A1

DE10117441A1 - 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmzeutische Präparate

Info

Publication number: DE10117441A1
Application number: DE10117441A
Authority: DE
Inventors: Jens Hoffmann; Rolf Bohlmann; Rolf Jautelat; Nicolaus Heinrich; Rosemarie Lichtner; Erwin Von Angerer; Thomas Golob; Georg Walter
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2001-04-03
Filing date: 2001-04-03
Publication date: 2002-10-10
Also published as: WO2002081444A1

Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige 1-Indolylderivate mit der allgemeinen Formel II mit antiestrogener Wirkung, wobei R·1·, R·2·, R·3·, R·4· sowie U, V, W, X, Y und Z die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, sowie ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmazeutische Präparate. DOLLAR F1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 1-Indolylderivate, ein Ver fahren zur Herstellung von 1-Indolylderivaten, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 1-Indolylderivate enthaltende phar mazeutische Präparate.

Mammacarcinome wie auch das Gewebe, von dem diese ausgehen, sind hormon-sensitiv.

In der Literatur sind bereits viele weitere Verbindungen mit antiestroge nen Eigenschaften beschrieben worden, beispielsweise das Tamoxifen [Eur. J. Cancer. Clin. Oncol., 21, 985 (1985) und J. S. Patterson, "10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer" in Hormonal Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) Steroidal Agents, Raven Press, New York (1987)].

In WO 98/07740 A1 sind 7α-(ξ-Aminoalkyl)-estratriene beschrieben, die eine sehr starke antiestrogene Wirkung aufweisen. Zum einen handelt es sich dabei um Partialantagonisten, d. h. daß diese Verbindungen neben der antiestrogenen Wirksamkeit auch estrogene Effekte aufweisen, und zum anderen um reine Antagonisten, die ausschließlich antiestrogene Eigenschaften haben. Die ξ-Aminoalkylgruppe dieser Verbindungen ist in der Seitenkette N-alkyliert, wobei diese Alkylgruppe durch eine Thio- (-S-), eine Sulfinyl- (-SO-) oder eine Sulfonylgruppe (-SO₂-) unterbrochen und gegebenenfalls endständig fluoriert ist. Als N-Alkylketten sind Ketten des Typs (CH₂)_n-SO_x-(CH₂)₃-E angegeben, wobei x und n für 0,1 oder 2 stehen und E ein unsubstituierter oder ein- bis fünffach fluorierter Ethylrest sein kann. Insbesondere angegeben werden unter anderem
(CH₂)₃-S-(CH₂)₃-C₂F₅,
(CH₂)₃-SO-(CH₂)₃-C₂F₅ und
(CH₂)₃-SO₂-(CH₄)₅-C₂F₅.

Auch in WO 99/33855 A1 sind Verbindungen mit stark antiestrogener Wirksamkeit beschrieben. Es handelt sich dabei um 11β-Halogenestratri enderivate, die in 7α-Stellung eine Alkylamin-Seitenkette aufweisen. Die se Seitenkette ist ebenfalls N-alkyliert, wobei die N-Alkylgruppe zumindest teilweise fluoriert sein kann. Beispielsweise kann die N-Alkylgruppe eine (CH₂)_m-C_nF_2n+1-Gruppe sein, wobei n und m unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 darstellen. Als fluorierte Alkylgruppen sind insbesondere angegeben:
-(CH₂)₃-C₂F₅
-(CH₂)₆-C₂F₅
-(CH₂)₇-C₂F₅
-(CH₂)₈-C₂F₅
-(CH₂)₂-C₄F₉
-(CH₂)₃-C₄F₉
-(CH₂)₆-C₄F₉
-(CH₂)₂-C₆F₁₃
-(CH₂)₆-C₆F₁₃
-(CH₂)₃-C₈F₁₇ und
-(CH₂)₆-C₈F₁₇.

In EP 0 348 341 B1 sind Aminoalkylindole beschrieben, die ebenfalls stark antiestrogene Eigenschaften aufweisen. Diese Verbindungen sind reine Antagonisten, d. h. sie weisen keine estrogene Restwirksamkeit auf. Es handelt sich bei diesen Verbindungen um 2-Phenylindolderivate, die in 1-Stellung substituiert sind. Die in 1-Stellung gebundene Seitenkette kann eine ξ-(N,N-Dialkylamino)-alkyl-Kette sein. Insbesondere geeignet sind Verbindungen, bei denen die Seitenkette folgende Struktur aufweisen kann:
-(CH₂)₆-NH(CH₃),
-(CH₂)₆-N(CH₃)₂,
-(CH₂)₆-NH(C₂H₅) und
-(CH₂)₆-N(C₂H₅)₂.

Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, weiter verbesserte antiestro gene Wirkstoffe zu finden, die eine antiproliferative Wirkung auf estrogen sensitive Zellen zur Therapie des hormon-sensitiven Mammacarcinoms haben.

Das Problem wird gelöst durch 1-Indolylderivate nach Anspruch 1, durch die Verwendung eines 1-Indolylrestes als Bestandteil von Verbindungen mit antiestrogener Wirkung nach Anspruch 11, ferner durch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen nach Anspruch 12, eine Verwen dung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln nach An spruch 13 sowie durch pharmazeutische Präparate nach Anspruch 14. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprü chen angegeben.

Die erfindungsgemäßen 1-Indolylderivate weisen das gemeinsame Strukturteil mit der allgemeinen Formel

als Bestandteil von Verbindungen mit antiestrogener Wirkung auf. In die ser Formel bedeuten
U entweder einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C₁₃-Alky len-, -Alkenylen- oder -Alkinylenrest oder die Gruppierung A-B, wo bei A an das Indol-Stickstoffatom gebunden ist und einen über -CH₂- an das Indol-Stickstoffatom gebundenen Benzylidenrest, ei nen Phenylenrest oder einen über die Alkylgruppe an das Indol- Stickstoffatom gebundenen C₁- bis C₁₃-Alkylarylrest darstellt und B für einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C₁₃-Alkylen-, -Alke nylen- oder -Alkinylenrest steht und wobei A und B auch über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sein können,
V eine CH₂- oder eine C(O)-Gruppe,
W eine N(R⁶)- oder eine Azolidinylen-Gruppe, wobei R⁶ entweder H oder CH₂-R⁷ oder C(O)-R⁷ ist, worin R⁷ folgendes bedeuten kann:

a) Wasserstoff oder
b) einen gerad- oder verzweigtkettigen nichtfluorierten oder zumindest teilweise fluorierten C₁- bis C₁₄-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylrest, der einfach oder mehrfach hydroxyliert sein kann und der durch ein bis drei Heteroatome -O-, -S- und/oder Gruppierungen -NR⁹- unterbrochen sein kann, worin R⁹ für Wasserstoff oder einen C₁- bis C₃-Alkylrest steht, oder
c) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugsweise einfach oder zweifach substituierten, Aryl- oder Heteroaryl rest oder
d) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugsweise einfach oder zweifach substituierten, C₃- bis C₁₀-Cycloalkyl rest oder
e) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugsweise einfach oder zweifach substituierten, C₄- bis C₁₅-Cycloal kylalkylrest oder
f) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugsweise einfach oder zweifach substituierten, C₇- bis C₂₀-Aralkylrest oder
g) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugsweise einfach oder zweifach substituierten, Heteroaryl-C₁- bis -C₆- alkylrest oder
h) einen unsubstituierten oder substituierten Aminoalkylrest oder einen Biphenylrest,

X einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁

- bis C₁₂

-Alkylen-, -Alke nylen- oder -Alkinylenrest,
Y eine direkte Bindung zwischen X und Z oder folgendes:

a) eine SO_n-R¹⁰-Gruppe, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R¹⁰ eine direkte Bindung zwischen SO_n und Z oder einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C₆-Alkylen-, -Alkenylen- oder -Al kinylenrest darstellt, oder
b) die Gruppierung O-R¹¹, wobei R¹¹ für
- a) einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C₅-Alky len-, -Alkenylen- oder -Alkinylenrest steht oder für
- b) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugs weise einfach oder zweifach substituierten, Arylrest oder Heteroarylrest steht oder für
- c) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugs weise einfach oder zweifach substituierten, C₃- bis C₁₀- Cyclalkylrest steht oder für
- d) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugs weise einfach oder zweifach substituierten, C₆- bis C₁₅- Cycloalkylalkylrest steht oder für
- e) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugs weise einfach oder zweifach substituierten, C₇- bis C₂₀- Aralkylrest steht oder für
- f) einen unsubstituierten oder substituierten, vorzugs weise einfach oder zweifach substituierten, Heteroaryl- C₁- bis -C₆-alkylrest steht,
c) die Gruppierung CH=CF oder
d) die Gruppierung HN-C(O)-NH-R¹², wobei R¹² für einen un substituierten oder substituierten Arylenrest steht und wobei R¹² an Z gebunden ist, und

Z eine direkte Bindung zwischen Y und CF₃

oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, zumindest teilweise fluorierten C₁

- bis C₉

-Alky len-, -Alkenylen- oder -Alkinylenrest.

An den Positionen 2, 3, 4, 5, 6 und 7 am Indolylring können Wasserstoff oder andere beliebige Substituenten gebunden sein.

Insbesondere sind solche 1-Indolylderivate mit dem Strukturteil gemäß allgemeiner Formel I geeignet, bei denen
U für (CH₂)_p steht, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist,
V entweder für CH₂ oder C(O) steht,
W für N(R⁶) steht, wobei R⁶ Wasserstoff oder ein gerad- oder ver zweigtkettiger C₁- bis C₃-Alkylrest ist,
X für (CH₂)_q steht, wobei q = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und
Y und Z gemeinsam entweder für SO_n-(CH₂)_r-CF₂, (CF₂)_s oder O-Aryl stehen, wobei n für 0, 1 oder 2 steht, r für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht und Aryl ein unsubstituierter oder substituierter, vorzugsweise ein- oder zweifach substituierter, Phenylenrest ist.

1-Indolylderivate mit guten antiestrogenen Eigenschaften sind insbeson dere Verbindungen mit folgender allgemeiner Formel:

worin
R¹ und R² unabhängig voneinander

a) Wasserstoff oder
b) gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₄-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylreste darstellen oder
c) C(O)-R⁵ bedeuten, wobei R⁵ einen gerad- oder verzweigtketti gen C₁- bis C₄-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylrest darstellt,

R³

und R⁴

unabhängig voneinander

a) Wasserstoff oder
b) einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C₄-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylrest bedeuten oder

R³

und R⁴

gemeinsam eine Di-, Tri- oder Tetramethylenbrücke darstellen, die auch eine Doppelbindung enthalten kann, und
U, V, W, X, Y und Z die vorgenannten Bedeutungen haben.

R¹, R² und R⁴ können insbesondere für Wasserstoff oder Methyl und R³ für Methyl stehen. Grundsätzlich können diese Gruppen aber auch höhere Homologe umfassen. R¹ und R² können auch für Ethyl, Propyl und Butyl stehen, wobei sowohl die gerad- als auch die verzweigtkettigen Reste, inbesondere iso-Propyl, iso-Butyl und tert.-Butyl, in Betracht kommen. Das selbe gilt für R³ und R⁴.

Außerdem können R¹ und R² auch Acylreste mit der allgemeinen Formel C(O)-R⁵ darstellen, wobei R⁵ vorzugsweise ein gerad- oder verzweigtket tiger C₁- bis C₄-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylrest ist, nämlich insbesondere Methyl sowie dessen höhere Homologe, nämlich Ethyl, Propyl und Butyl.

Ferner können R³ und R⁴ auch gemeinsam eine Methylen-, Ethylen-, Pro pylen- oder Butylenbrücke darstellen sowie eine ungesättigte Kohlen wasserstoffkette, beispielsweise But-2-en-1,4-ylen oder Prop-1-en-1,3-ylen.

U kann vor allem ein gerad- oder verzweigtkettiger Pentylen-, Hexylen-, Heptylen- oder Octylenrest sein. Insbesondere ist U eine (CH₂)₆- oder eine (CH₂)₇-Gruppe. Selbstverständlich kann U auch längere oder kürzere Ketten darstellen, beispielsweise Ethylen, Propylen, Butylen bzw. Nonylen, Decylen, Undecylen und Dodecylen usw. Die Kohlenstoffkette kann auch mit einem Arylrest substituiert sein, beispielsweise mit einem Phe nylenrest. Außerdem kann auch ein Phenylenrest direkt in 1-Stellung am Stickstoffatom des Indolgrundgerüstes gebunden sein und an den Phe nylenrest die vorgenannte Alkylenkette. In diesem Falle ist die Alkylen gruppe kürzer. Vorzugsweise handelt es sich in diesem Falle um eine Me thylen-, Ethylen- oder Propylengruppe.

Wesentlich ist vor allem die Länge der Hauptkette zwischen dem Indolyl- Stickstoffatom, an das die Seitenkette gebunden ist, und dem nächsten Kettenbestandteil V. Daher können auch höhere Homologe geeignet sein, wenn die Kette stärker verzweigt ist. Am besten geeignet sind Ket ten mit einer Länge von sechs oder sieben Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Dies ist beispielsweise dann der Fall, wenn U ein (CH₂)₆-Rest ist und die nachfolgende Gruppe V für CH₂ steht. Besonders gut geeig net sind Verbindungen, bei denen U eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist. Bevorzugt sind Gruppen ohne Seitenketten.

W kann insbesondere auch p-Methylenoxybenzyl sein, wobei die Benzyl gruppierung an das Indol-Stickstoffatom gebunden ist.

W ist vorzugsweise eine NH- oder N(CH₃)-Gruppe. Außerdem kann W auch eine Gruppe N(R⁶) sein, wobei R⁶ für CH₂-R⁷ oder C(O)-R⁷ stehen kann und R⁷ ein gerad- oder verzweigtkettiger Methylen-, Ethylen-, Pro pylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylenrest oder ein noch höheres Homolo ges sowie deren ungesättigtes Analogon ist, beispielsweise Ethenylen, Propenylen usw.

Ferner kann die Alkylen-, Alkenylen- bzw. Alkinylenkette von R⁷ auch durch die Heteroatome O, S oder die Gruppe NR⁹, beispielsweise NH oder N(CH₃), unterbrochen werden. Beispielsweise sind ((CH₂)₂-O-)_n-CH₃, ((CH₂)₂-S-)_n-CH₃ sowie ((CH₂)₂-NH-)_n-CH₃ oder ((CH₂)₂-N(CH₃))_n-CH₃ ge eignet, wobei n eine ganze Zahl ist, beispielsweise 2, 3, 4, 5 oder 6.

Insbesondere kann R⁷ eine hydroxylierte Alkylkette sein, beispielsweise 2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und 2-3-Dihydroxypropyl.

Ferner kann R⁷ auch Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl oder ein anderer Arylrest sein oder ein Heteroarylrest, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, Pyrida zinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 3- oder 4-Pyridazinyl.

Ferner kann R⁷ auch für Alkylderivate der vorgenannten Aryl-, Heteroaryl- und Cycloalkylreste stehen, beispielsweise für Benzyl, 1-Methylen-2-pyri dinyl oder Methylencyclohexyl. Die Alkylderivate sind hierbei über die Alkylengruppe an die C(O)- bzw. CH₂-Gruppe des R⁶ in N(R⁶) gebunden.

Falls R⁶ für C(O)-R⁷ steht, liegen die entsprechenden Acylderivate vor, insbesondere Ethanoyl, Propanoyl, Butanoyl sowie deren höhere Homo loge, deren ungesättigte Analoga, beispielsweise Ethenoyl, Propenoyl usw., weiterhin die entsprechenden Acylderivate von (CH₂)₂-O-CH₃, nämlich die von C(O)-(CH₂)₂-CH₃, von (CH₂)₂-S-CH₃ sowie von (CH₂)₂-NH-CH₃ oder von (CH₂)₂-N(CH₃)-CH₃ sowie deren höheren Ho mologen, weiterhin Benzoyl, 1- und 2-Naphthoyl und die entsprechen den Heteroaroyl-Derivate sowie die Alkylenderivate, beispielsweise die Phenylacetamide.

Außerdem kann W auch einen Azolidinylenrest darstellen, insbesondere einen Piperidinylen- oder einen Pyrrolidinylenrest. In Falle des Piperidiny lenrestes ist der Stickstoff an den Rest V und der Rest X in para-Stellung am Piperidinylenring gebunden.

X kann insbesondere ein gerad- oder verzweigtkettiger Ethylen-, Propy len-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylenrest sein. Selbstverständlich sind auch in diesem Falle andere Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenreste ein setzbar, beispielsweise ein Methylenrest sowie höhere Homologe, bei spielsweise ein Heptylen- oder Octylenrest, wobei sowohl die gerad- als auch die verzweigtkettigen Reste geeignet sind. Bevorzugt sind Reste ohne Seitenketten.

Y kann unterschiedliche Bedeutungen haben: Vorzugsweise stellt Y zum einen eine direkte Bindung zwischen X und Z dar. In diesem Falle ist Z vor zugsweise keine direkte Bindung zwischen Y und der Endgruppe CF₃.

Bevorzugt für Y ist insbesondere eine S-Propylen-Gruppe, eine SO₂-Pro pylen-Gruppe oder eine para-O-Phenylen-Gruppe. Grundsätzlich sind anstelle der Propylengruppen in S-Propylen und SO₂-Propylen auch ein höheres Homologes, beispielsweise Butylen, Pentylen oder Hexylen, so wie auch Methylen und Ethylen geeignet. Die Alkylengruppen können zusätzliche Seitenketten aufweisen. Ebenfalls geeignet sind ungesättigte Derivate. Bevorzugt ist eine (CH₂)₃-Gruppe als S-(CH₂)₃ bzw. als SO₂-(CH₂)₃. Möglich ist auch, daß Y für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ohne weitere Kohlenstoffkette R¹⁰ steht.

Falls Y die Bedeutung einer O-Arylen-Gruppe hat, ist die Arylengruppe bevorzugt Phenylen, 1-Naphthylen oder 2-Naphthylen. Als Heterarylen gruppe sind insbesondere der 2-, 3- oder 4-Pyridinylen-, der 2- oder 3-Fu rylenrest, der 2- oder 3-Thienylenrest, der 2- oder 3-Pyrrolylenrest, der 2-, 4- oder 5-Imidazolylenrest, der Pyridazinylenrest, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidi nylenrest oder der 3- oder 4-Pyridazinylenrest geeignet. Bevorzugt ist para-O-Phenylen für Y.

Alternativ kann Y auch eine O-Alkylen-, O-Alkenylen- oder O-Alkinylen gruppe sein, beispielsweise eine O-Propylen-, O-Butylen- oder O-Penty lengruppe sowie deren ungesättigte Analoga. Außerdem sind auch O-Cycloalkyl-Gruppen eingeschlossen, beispielsweise O-Cyclohexyl. Fer ner kann Y auch die Bedeutung von Alkylderivaten der vorgenannten Gruppen haben, beispielsweise die von Benzyloxy.

Y kann auch für die Gruppierung CH=CF stehen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn Z ein zumindest teilweise fluorierter, vorzugsweise perfluorierter Kohlenstoffrest ist.

Y kann auch für die Gruppierung HN-C(O)-NH-R¹² stehen, wobei R¹² für einen unsubstituierten oder substituierten Arylenrest steht und wobei R¹² an Z gebunden ist. Insbesondere kann Y den Rest para-C₆H₄-HN-C(O)-NH darstellen.

Z kann eine zumindest teilweise, vorzugsweise aber perfluorierte Methy len-, Ethylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylengruppe sein. Grundsätz lich sind auch in diesem Falle die höheren Homologen geeignet, bei spielsweise Hexylen, Heptylen und Octylen. Bevorzugt sind Gruppen oh ne Seitenketten. Ebenfalls einsetzbar sind die an den einzelnen Kohlen stoffatomen der Ketten nur teilweise fluorierten Gruppen, etwa CHF-CHF-CHF, sowie die Gruppen, in denen die Ketten nur abschnitts weise fluoriert sind, etwa CH₂-CF₂-CF₂. Ebenfalls geeignet sind ungesät tigte Derivate.

Besonders geeignete Verbindungen sind die in Tabelle 1 angegebenen 1-Indolylderivate:
Gleichfalls sind die entsprechenden 4',5-Dimethoxyindolderivate dieser Verbindungen geeignet.

In Tabelle 2 sind spezifische Struktureigenschaften zu den Verbindungen Nr. 1 bis 12 angegeben, nämlich die Längen der Alkylenkette des Struk turelements U = (CH₂)_n, die Art des Strukturelements V, nämlich CH₂ oder C=O, die Länge q der Alkylenkette (CH₂)_q (Strukturelement X) und die Art des durch die Strukturelemente Y und Z gebildeten Elements Y-Z, nämlich S-(CH₂)₃-CF₂ oder SO₂-(CH₂)₃-CF₂ oder (CF₂)₃ oder (CF₂)₅ oder para-O-C₆H₄.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch pharmakolo gisch verträgliche Additionssalze. Es handelt sich hierbei um die entspre chenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Als Additionssalze mit anorganischen Säuren kommen insbesondere die Hy drochloride, Hydrobromide, Acetate, Citrate, Oxalate, Tartrate und Me thansulfonate in Betracht.

Die erfindungsgemäßen 1-Indolylderivate mit der allgemeinen Formel II sind insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Präparate, die neben mindestens einem der vorgenannten 1-Indolylderivate mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Im Gegensatz zu bekannten von in 1-Stellung substituierten Indolen, die eine antiestrogene Wirkung haben, weisen die erfindungsgemäßen 1-Indolylderivate eine zumindest teilweise fluorierte, vorzugsweise perflu orierte Endkette des Substituenten in 1-Stellung auf. Dies ist zum einen be reits dadurch gegeben, daß die Endgruppe der Seitenkette eine CF₃- Gruppe ist. Darüber hinaus kann auch der Bestandteil Z eine zumindest teilweise fluorierte, vorzugsweise perfluorierte Kohlenstoffkette darstellen.

Durch die unterschiedliche Kombination des Indol-Grundkörpers, insbe sondere des 2-Phenylindol-Grundkörpers, der in 1-Stellung am Indol grundgerüst gebundenen Alkylamin- oder der Alkylamidgruppe und der fluorierten Endgruppe wird ein wesentlich stärkerer Estrogenantagonis mus und eine bessere Antitumorwirkung erzielt als mit analogen Wirk stoffen, denen die genannten Strukturelemente fehlen. Im Gegensatz zu nicht fluorierten Alkylaminen und Alkylamiden zeigen die erfindungsge mäßen Verbindungen eine vollständige Hemmung der Estradiol-stimulier ten Luciferaseexpression in stabil infizierten menschlichen MCF-7-Mam macarcinom-Zellen. Die IC₅₀-Werte liegen in der Regel unter 1 µM. Die wirksamste der gefundenen erfindungsgemäßen Verbindungen übertrifft die antiestrogene Wirkung von bekannten antiestrogenen Steroiden, ob wohl deren Affinität zum Estrogenrezeptor deutlich geringer ist, beispiels weise von 7α-{9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl-sulfonyl)-nonyl}-estradiol, das ebenfalls eine fluorierte Alkyl-Endgruppe in der Seitenkette des Steroid gerüstes aufweist, nicht jedoch eine Alkylamin- oder eine Alkylamid gruppe.

Durch die Fluorierung des Kettenendes der Seitenkette wurde eine dra matische Wirkungssteigerung bei den zuvor bereits bekannten 2-Phenyl indolderivaten erreicht.

Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weder in vitro noch in vivo eine estrogene Restaktivität.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Re zeptorbindungsaffinität RBA zum Estradiolrezeptor und verdrängen kom petitiv ³H-17β-Estradiol vom Rezeptor.

In vivo besitzen die erfindungsgemäßen Indolylderivate starke antiestro gene Effekte am Uterus der Maus und hemmen das estrogen-stimulierte Uteruswachstum bis zu 100%. Estrogene Wirkungen sind in diesen Tests nicht nachweisbar. Die Verbindungen wirken hemmend auf das Wachs tum von hormon-sensitiven Tumorzellen. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von estrogen-sensitiven Mammatumoren (MCF-7).

Die nichtsteroidalen Antiestrogene wurden sowohl in vitro als auch in vi vo auf biologische Aktivität geprüft.

Bei der in vitro-Prüfung wurden die Affinitäten der erfindungsgemäßen 1-Indolylderivate zum Estrogenrezeptor RBA, die antiestrogene Aktivität in einem Transfektionsassay und die proliferative Wirkung an hormonsensi tiven Mammacarcinom-Zellen bestimmt. Daneben wurden die erfin dungsgemäßen Wirkstoffe auch auf estrogene Nebenwirkungen und auf allgemeine cytotoxische Eigenschaften untersucht.

Die antiestrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Transaktivierungsassays bestimmt [E. Demirpence, M.-J. Duchesne, E. Badia, D. Gagne und M. Pons: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7- Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid Molec. Biol., 46 (3), 355-364 (1993) sowie M. Berry, D. Metzger, P. Cham bon, Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the cell-type and promotor-context dependent agonistic activity of the anti estrogen 4-hydroxytamoxifen; The EMBO Journal, 9, 2811-2818 (1990)].

Zum Vergleich wurde gegen reine Antiestrogene mit Steroidgrundstruktur (R1, R2) sowie gegen ein 1-Indolylderivat (R3) als Referenzverbindungen geprüft. Es handelte sich hierbei um die Antiestrogene 7α-[9-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl-sulfinyl)-nonyl]-estradiol (Verbindung R1), 11β-Fluor-7α-{5- [N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-thio)-propyl)-amino]-pentyl}- estradiol (Verbindung R2) und 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1- [10-(pentyl-sulfonyl)-decyl]-indol (Verbindung R3).

Zur Bestimmung der relativen Bindungsaffinität RBA zum Estrogenrezeptor, bezogen auf 17β-Estradiol (= 100), wurde Kalbsuteruscytosol als Quelle verwendet. In Tabelle 3 sind die Ergebnisse der Messungen für 1-Indo lylderivate sowie für die drei Referenzverbindungen (Estradiolderivate und Indolverbindung) wiedergegeben. Die RBA-Werte schwanken im Bereich von 0,05 bis 25, wobei die RBA-Werte der in Bezug auf die anti estrogene Wirksamkeit besten 1-Indolylderivate Nr. 9, 10, 11 und 12 relativ eng beieinander liegen.

Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, zeigt keines der erfindungsgemäßen Anti estrogene eine agonistische Wirkung. Alle Werte liegen unter dem Wert der unbehandelten Kontrollzellen. Die Absenkung unter den Basalwert für die erfindungsgemäßen 1-Indolylderivate ist darauf zurückzuführen, daß das Serum noch Wachstumsfaktoren und Cytokine enthielt, die den Estrogenrezeptor in Abwesenheit eines Liganden aktivieren konnten. Die ser Effekt läßt sich durch die Blockade des Rezeptors mit einem reinen Antagonisten wieder aufheben.

Weiterhin wurden die estrogene und die antiestrogene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die der Referenzverbindungen untersucht. Die antiestrogene Wirkung wurde unter gleichzeitiger Zugabe von 1 nM bzw. 10 nM Estradiol ermittelt, um die physiologische Situation zu simulieren. Die Werte von Verbindungen, die bei Zugabe von 10 nM erhalten wurden (Nr. 1 bis 8, Referenzverbindungen R1, R2, R3), sind mit *), die Werte der Verbindungen Nr. 9 bis 12, die bei Zugabe von 1 nM erhalten wurden, mit **) gekennzeichnet. Die Ergebnisse der Tests auf antiestrogene Wirksamkeit sind ebenfalls in Tabelle 3 wiedergege ben.

Die antiestrogene Wirkung wurde zum einen in vitro an MCF-7-Mamma carcinom-Zellen ermittelt (siehe Tabelle 3), die stabil mit einem Lucifera sereporterplasmid transfiziert und mit 10^-8 M Estradiol stimuliert worden sind. Zum anderen wurde die Hemmung des Wachstums estrogen-sensi tiver MCF-7-Mammacarcinom-Zellen nach mehrtägiger Inkubation in Abwesenheit von Estradiol durch Kristallviolettanfärbung bestimmt. Zum Teil wurden mehrere Werte erhalten, die sämtlich wiedergegeben sind.

Aus den Ergebnissen läßt sich ablesen, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders bei einer Spacerlänge, d. h. mit einer Längen des Alkylenrestes U, von sechs und sieben Methylengruppen, als beson ders wirksame Estrogenantagonisten erweisen. Dies belegen die niedri gen IC₅₀-Werte (bestimmt in in-vitro an MCF-7-Mammacarcinom-Zellen, die stabil mit Luciferasereporterplasmid transfiziert worden sind) für diese Verbindungen von 13 nM (Verbindung Nr. 10) bzw. 25 nM (Verbindung Nr. 11), wenn die MCF-7-Mammacarcinom-Zellen mit Estradiol in einer Konzentration von 1 nM stimuliert wurden. Niedrigere Werte für IC₅₀ wer den für diese Verbindungen dann erhalten, wenn Estradiol in einer Kon zentration von 0,1 nM eingesetzt wird (Verbindung Nr. 10: 0,59/1,0/1,0/1,0 nM, Verbindung Nr. 11: 1,8 nM). Als wirksamster Estrogen antagonist hat sich daher die Verbindung Nr. 10 (5-Hydroxy-2-(4-hy droxyphenyl)-3-methyl-1-{7-[N-methyl-N-(3-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl-amino]-heptyl}-indol) herausgestellt, die eine Spacerlänge von sieben Kohlenstoffatomen in der Gruppe U-CH₂ aufweist.

In-vitro-Ergebnisse der antiestrogenen Wirkung der Verbindungen Nr. 13 bis 41 sind in Tabelle 1 angegeben, wobei die dort angegebenen Werte für die antiestrogene Wirkung (IC₅₀ [nM]) bei Zugabe von 0,1 nM Estradiol erhalten wurden.

Weiterhin wurde die antiproliferative Wirkung in vitro auf Hemmung des Wachstums hormonsensitiver MCF-7-Mammacarcinom-Zellen unter sucht. Um die Bedingungen zu standardisieren und einen Vergleich zu der Untersuchung im Transfektionsassay zu ermöglichen, wurden die MCF-7-Zellen auch mit 1 nM 17β-Estradiol stimuliert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Parallel zu den Untersuchungen zur proliferativen Wirksamkeit wurden die Substanzen auch an hormon-insensitiven MDA-MB-231-Mammacarci nom-Zellen getestet, um unspezifische cytostatische oder cytotoxische Effekte erkennen zu können. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind ebenfalls in Tabelle 4 wiedergegeben. Da cytotoxische Effekte erst bei einer Konzentration auftreten, die hundertmal höher ist als die für anti estrogene Wirksamkeit erforderliche Konzentration, kann vermutlich von einer rezeptorvermittelten antiproliferativen Wirkung ausgegangen wer den. Diese Annahme wird durch die Übereinstimmung der IC₅₀-Werte mit denen, die im Transfektionsassay erhalten worden sind, gestützt.

Weiterhin wurden in vivo-Untersuchungen an der juvenilen NMRI-Maus durchgeführt. Es wurde die uterotrophe und die antiuterotrophe Wirk samkeit der Verbindungen Nr. 2 (5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-me thyl-1-{6-(N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-thio)-propyl)-amino]- hexyl}-indol) und Nr. 6 (5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N- methyl-N-(5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluordecyl)-amino]-hexyl}- indol) getestet. In Tabelle 5 sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen wiedergegeben.

Die getesteten Verbindungen antagonisieren bereits bei einer Dosierung von 2,5 mg/kg Körpergewicht bzw. 0,5 mg/kg Körpergewicht s. c. die Wir kung von 0,01 mg Estradiol/kg Körpergewicht vollständig. In Fig. 1 und Fig. 2 sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen graphisch dargestellt.

Alle erfindungsgemäßen 1-Indolylderivate zeigen eine starke Hemmung des Wachstums estrogen-sensitiver MCF-7-Zellen.

Die erfindungsgemäßen 1-Indolylderivate, insbesondere die in 1-Stellung mit der erfindungsgemäßen Seitenkette substituierten 2-Phenylindol-Deri vate, bzw. die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, die diese Verbindungen enthalten, eignen sich hervorragend zur Therapie von Mammacarcinomen (second-line Therapie anstelle von Tamoxifen), Prostatacarcinom, Prostatahyperplasie, anovulatorische Infertilität und Melanom bei Menschen sowie grundsätzlich auch bei Säugetieren. Au ßerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der Endometriose und von Endome trialcarcinomen verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Antiestrogene können außerdem als Kompo nente in den in der EP 0 346 014 B1 beschriebenen Produkten verwendet werden, die ein Estrogen und ein reines Antiestrogen enthalten, und zwar zur gleichzeitigen, sequentiellen oder getrennten Verwendung für die se lektive Estrogentherapie peri- und postmenopausaler Frauen. Die erfin dungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit Antigestagenen (kompetitiven Progesteronantagonisten) zur Behandlung hormon sensitiver Tumoren eingesetzt werden (EP 0 310 542 A).

Weitere Indikationen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Einsatz kommen können, sind der männliche Haarausfall, eine diffu se Alopecie, eine durch eine Chemotherapie hervorgerufene Alopecie sowie Hirsutismus [Hye-Sun Oh und Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 12525-12530 (1996)].

Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die männliche und weibliche Fertilitätskontrolle eingesetzt werden (männliche Fertilitätskontrolle: DE-A-195 10 862).

In Abhängigkeit vom zu behandelnden Zustand und der Art der Verab reichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1-20 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen. Beim Menschen entspricht dies einer täglichen Dosis von etwa 0,5 bis etwa 5.000 mg. Die bevorzugte tägliche Dosierung beim Menschen beträgt etwa 5 bis 1.000 mg. Die einzelnen Dosierungseinhei ten für die orale Applikation können beispielsweise 10 bis 100 mg des Wirkstoffes enthalten. Dies gilt insbesondere für die Tumortherapie.

Die Verbindungen können oral und parenteral, beispielsweise i. p. (intra peritoneal), i. v. (intravenös), i. m. (intramuskulär) oder perkutan, verab reicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implan tiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen kann in nerhalb eines weiten Bereiches schwanken, soweit eine wirksame Men ge appliziert wird. Die Dauer der Behandlung hängt von dem zu errei chenden Zweck ab.

Zur Anwendung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injizierbare Flüssigkeiten, beispielsweise zur i. p.-, i. v.-, i. m.- oder perkutanen Injektion, usw. in Frage, wobei die einzelnen Darreichungsformen die erfindungsgemäßen Ver bindungen je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in kur zer Zeit an den Körper abgeben.

Zur oralen Verabreichung können Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als phar mazeutische Präparate eingesetzt werden. In diesem Falle können die Arzneimittel in der Weise formuliert sein, daß sie die Wirkstoffe entweder in kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwir kung aufweisen, so daß eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können ne ben dem 1-Indolylderivat einen oder mehrere pharmazeutisch verträgli che Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokap seln, Mikropartikel, Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke, Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum, Gleit mittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.

Insbesondere können die erfindungsgemäßen 1-Indolylderivate auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben dem aktiven 1-Indolylderivat als folgende Bestandteile einen pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine phar mazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenaktive Sub stanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lö sungsmittel enthält. Hierzu wird außerdem auf WO-A-97/21440 verwiesen.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinchlatrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten umgesetzt (PCT/EP 95/02656).

Falls Cremes, Salben, Lotionen und äußerlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt werden sollen, müssen diese so beschaffen sein, daß die er findungsgemäßen Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthal ten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Ver dünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die erfindungs gemäßen 1-Indolylderivate durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutzmittel, wie Konditionierer und Feuchteregulatoren. Zusammen mit den erfindungsgemäßen Steroiden können auch andere Wirkstoffe in dem Arzneimittel enthalten sein [Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1-39; J. Pharm. Sci., 52, 918 ff. (1963); H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebie te; Pharm. Ind., 2, 72 ff (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulen dorf/Württ., 1971].

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiolo gisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Supendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Oli venöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesam öl. Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Verbin dungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häufig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe, Kon servierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünner und weitere Zusatzstoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit den 1-Indolylderivaten können auch andere Wirkstoffe verabreicht werden.

Die 1-Indolylderivate lassen sich so in Form einer Depotinjektion oder ei nes Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, anwenden, die so for muliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispiels weise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Im plantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbau bare Polymere oder synthetische Silikone, beispielsweise Silikonkau tschuk, enthalten. Die 1-Indolylderivate können ferner zur perkutanen Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Für die Herstellung von mit aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen beladenen Intravaginal- (beispielsweise Vaginalringe) oder Intrauterinsy stemen (beispielsweise Pessare, Spiralen) eignen sich verschiedene Po lymere, beispielsweise Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.

Es gibt verschiedene Wege zur Synthese der erfindungsgemäßen 1-Indo lylderivate. Nachfolgend werden zwei dieser Wege exemplarisch darge stellt:
Bei der Synthese zur Herstellung von erfindungsgemäßen 1-Indolylderiva ten mit der allgemeinen Formel

wird von einer Verbindung mit der allgemeinen Formel

ausgegangen. Durch Halogenierung wird zunächst ein Säurehalogenid (1. Schritt gemäß Reaktion a in Schema A in Fig. 3) und danach durch nukleophile Substitution mit R⁶-NH-X-Y-Z-CF₃ (2. Schritt gemäß Reaktion a), wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁶, U, X, Y und Z die vorgenannten Bedeutungen ha ben, das 1-Indolylderivat mit der allgemeinen Formel

gebildet (siehe hierzu Schema A in Fig. 3: dort stehen Methyl für R¹, R², R³ und R⁶ und Wasserstoff für R⁴; U ist Pentamethylen [(CH₂)₅] und X-Y-Z ist (CH₂)_m-P, wobei m = 3 dann, wenn P für S-(CH₂)₃-CF₂ oder SO₂-(CH₂)₃-CF₂ steht, und m = 4 dann, wenn P für C₅F₁₀ oder para-O-Phenylen steht). R¹, R² und R³ sind insbesondere Methyl. Vor zugsweise steht R⁴ für Wasserstoff. U ist insbesondere eine unverzweigte Alkylengruppe [(CH₂)_n], wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 13 und vor zugsweise 5, 6, 7 oder 8 ist. X ist vorzugsweise eine unverzweigte Alkylen gruppe [(CH₂)_m], wobei m eine ganze Zahl von 1 und 12 ist, so daß X ins besondere für eine unverzweigte Ethylen-, Propylen-, Butylen- oder He xylengruppe steht. Y-Z sind gemeinsam eine C₅F₁₀-Gruppe, eine para-O-Phenylen-Gruppe, eine S-(CH₂)₃-CF₂-Gruppe oder eine SO₂-(CH₂)₃-CF₂-Gruppe.

Zur Halogenierung der Carbonsäurederivate stehen die üblichen Rea gentien zur Verfügung, beispielsweise Phosphorpentachlorid, N-Chlor succinimid, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, HF/Pyridin oder Diaminoschwe feltrifluorid sowie Nonaflylfluorid/1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-undecen.

Die Säureamide werden durch Umsetzung der Säurechloride mit den entsprechenden Methylaminen gebildet, indem die aus der Umsetzung der Carbonsäuren gebildeten Säurechlorid-Rohprodukte zu einer Lösung des Methylamins unter Feuchtigkeitsausschluß zugetropft und zur Reak tion gebracht und die entstandenen Produkte durch Aufgießen auf Eis wasser hydrolysiert werden.

Die gebildeten Ether werden danach gespalten, indem unter Feuchtig keitsausschluß mit Aluminiumchlorid und anschließend mit Ethanthiol um gesetzt und das Produkt hydrolysiert wird, so daß die 5-Hydroxy-2-(4-hydr oxyphenyl)-indolderivate entstehen (Reaktion b). Diese Reaktionsfolge wird für die Verbindungen mit Y-Z = para-O-Phenylen angewendet (Ver bindungen Nr. 7 und 8). Alternativ können die Ether auch mit Bortribro mid gespalten werden. Diese Synthesemöglichkeit wird für die übrigen Verbindungen eingesetzt (Y-Z = C₅F₁₀, S-(CH₂)₃-CF₂ und SO₂-(CH₂)₃-CF₂; Verbindungen Nr. 1 bis 6 und 9 bis 12).

Das Amid kann mit üblichen Reduktionsmitteln zum Amin reduziert wer den, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (THF) (Reaktion d).

Alternativ können die Verbindungen II auch ausgehend von dem 1-Indolylderivat mit der allgemeinen Formel

hergestellt werden, wobei E ein Halogenatom, insbesondere Brom, eine Hydroxylgruppe oder eine nukleophile Austrittsgruppe ist und R¹, R², R³ und R⁴ dieselben Bedeutungen wie zuvor angegeben haben (siehe hier zu Schema B in Fig. 4: R₁, R₂ und R₃ stehen dort für Methyl und R₄ für Was serstoff. U ist Pentamethylen [(CH₂)₅], und E ist Br).

Dieses 1-Indolylderivat wird dann durch nukleophile Substitution mit R⁶-NH-X-Y-Z-CF₃ zum erfindungsgemäßen 1-Indolylderivat II''' umgesetzt (Reaktion a):

wobei R⁶, U, X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen haben (in Schema B stehen R⁶ für Methyl und X-Y-Z für (CH₂)₃-SO₂-(CH₂)₃-CF₂).

Zur nukleophilen Substitution der Halogenverbindung XB mit dem ent sprechenden Methylamin wird XB mit dem Amin in einer beispielsweise ethanolischen Lösung umgesetzt. Das entstandene Produkt wird mit Eis wasser hydrolysiert.

Anschließend werden die Ether zum 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-indol derivat II umgesetzt (Reaktion b). Hierzu wird wiederum die vorgenannte Etherspaltung mit Aluminiumchlorid und Ethanthiol und/oder mit Bortri bromid durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen XA werden nach folgendem Reaktionssche ma synthetisiert (Schema C in Fig. 5):
1-Brom-1-(4-methoxy-benzoyl)-ethan wird mit 4-Methoxyanilin zu 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylindol umgesetzt (Reaktion a). Durch nachfolgende Reaktion mit Natriumhydrid und anschließende Umsetzung mit n-Brom-Alkansäureethylester oder 6-Brom-hexylnitril wird das entsprechende 1-Indolylderivat gebildet (Reaktion b). Dieses wird dann mit ethanolischer KOH-Lösung oder HCl zur Säure XA hydrolysiert (Reaktion c). Die Säure XA kann dann in vorgenannter Weise weiterver arbeitet werden.

Die nachfolgend dargestellten Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Synthesevorschriften und analytische Daten Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Säureamide

1,98 mmol 1-(5-Carboxypentyl)-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-me thylindol wurden mit 1,98 mmol Phosphorpentachlorid versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und an schließend 30 Minuten lang bei etwa 60°C gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Benzol wurde der Ansatz im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml trockenem Dichlormethan aufgenommen und die Lösung langsam zu einer Lösung von 4,94 mmol des jeweiligen sekun dären Methylamins in absolutem Dichlormethan zugetropft. Der Ansatz wurde wiederum unter Feuchtigkeitsausschluß über Nacht gerührt.

Zur Hydrolyse wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. An schließend wurde die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit gesättig ter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen. Das Rohpro dukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 gereinigt (verschiedene Dichlormethan/Ethylacetat-Mischungen).

Beispiel 1 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N- (5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluordecyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol (Verbindung 5A)

Darstellung aus N-Methyl-5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluordecyl amin; Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Dichlor methan/Ethylacetat 5 : 1, v/v)
gelbes Harz; Ausbeute: 40%
C₃₄H₃₇F₁₃N₂O₃ (768,7)
IR (Film): 1645 cm^-1 (s; C=O)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1,15-1,28 (m; 6H; -(CH₂)₂-C₆F₁₃, -CH ₂-(CH₂)₂-CO-); 1,43-1,58 (m; 6H; -CH ₂-CH₂-NCH₃-, -CH ₂-CH₂-CO-, Indol-N-CH₂-CH ₂-); 2,19 (s; 3H; Indol-CH₃); 2,06-2,20 (m; 2H; -CH₂-CO-); 2,41 (s; 3H; -CO-NCH₃-); 3,22-3,24 und 3,35-3,37 (m; 2H; -CH ₂-NCH₃-, e/z); 3,88 (s; 3H; -OCH₃); 3,89 (s; 3H; -OCH₃); 3,85-3,92 (m; 2H; Indol-N-CH₂-); 6,87 (dd; ³J = 8,8 Hz, ⁴J = 2,4 Hz; 1H; Indol-H⁶); 7,01 (dd; ⁴J = 2,4 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,22 (dd; ³J = 8,8 Hz, = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷); 7,00 und 7,28 (AA'BB'; ³J = 8,7 Hz; 4H; Phenyl-H).

Beispiel 2 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N-(2-(4-tri fluormethyl-phenyloxy)-ethyl)-corbamoyl]-pentyl}-indol (Verbindung Nr. 7A)

Darstellung aus N-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyloxy)-ethylamin; Reini gung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Dichlorme than/Ethylacetat 5 : 1, v/v)
gelbes Harz; Ausbeute: 55%
C₃₃H₃₇F₃N₂O₄ (582,7)
IR(CHCl₃): 1646 cm^-1 (s; C=O)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1,11-1,62 (m; 6H; -(CH₂)₃-); 2,18 (s; 3H; Indol-CH₃); 2,17-2,31 (m; 2H; -CH₂-CO-); 2,97 und 3,06 (s; 3H; -CO-NCH₃-, e/z); 3,62-3,79 (m; 2H; -CH ₂-NCH₃-); 3,87 (s; 3H; -OCH₃); 3,88 (s; 3H; -OCH₃); 3,88-4,11 (m; 2H; -CH₂-O-); 4,1-4,16 (m; 2H; Indol-N-CH₂-); 6,87 (dd; ³J = 8,8 Hz; ⁴J = 2,6 Hz; 1H; Indol-H⁶); 7,01 (dd; ⁴J = 2,6 Hz; ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,21 (dd; ³J = 8,8 Hz; ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷); 6,93 und 7,53 (AA'BB'; ³J = 8,7 Hz; 4H; Phenylindol-H); 6,98 und 7,27 (AA'BB'; ³J = 8,8 Hz; 4H; Phenyl-H).

Beispiel 3 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N-(3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-thio)-propyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol (Ver bindung Nr. 1A)

Darstellung aus N-Methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamin; Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Dichlorme than/Ethylacetat 5 : 1, v/v)
braunes Harz; Ausbeute: 37%
C₃₂H₄₁F₅N₂O₃S (628,8)
IR(Film): 1644 cm^-1 (s; C=O)
¹H-NMR (CDCl₃); δ (ppm) = 1,12-1,29 (m; 2H; -CH ₂-(CH₂)₂-CO-); 1,46-1,58 (m; 4H; -CH ₂-CH₂-CO-, -CH₂-C₂F₅); 1,74-1,92 (m; 4H; Indol-N-CH₂-CH ₂-, -CH ₂-CH₂-C₂F₅); 2,12-2,23 (m; 4H; -CH₂-CO-, -CH ₂-CH₂-NCH₃-); 2,19 (s; 3H; Indol-CH₃); 2,45-2,67 (m; 4H; -S(CH₂-)₂); 2,88 und 2,90 (s; 3H; -CO-NCH₃-, e/z); 3,30 und 3,41 (t; ³J = 7,4 Hz; 2H; -CH₂-NCH₃-, e/z); 3,88 (s; 3H; -OCH₃); 3,89 (s; 3H; -OCH₃); 3,97 (t; ³J = 7,4 Hz; 2H; Indol-N-CH₂-); 6,87 (dd; ³J = 8,8 Hz, ⁴J = 2,3 Hz; 1H; Indol-H⁶); 7,02 (dd; ⁴J = 2,3 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,22 (dd; ³J = 8,8 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷); 7,00 und 7,28 (AA'BB'; ³J = 8,8 Hz; 4H; Phenyl-H).

Beispiel 4 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N-(3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-sulfonyl)-propyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol (Verbindung Nr. 3A)

Darstellung aus N-Methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonyl)-propyl amin; Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Dichlor methan/Ethylacetat 1 : 1, v/v)
gelbes Harz; Ausbeute: 40%
C₃₂H₄₁F₅N₂O₅S (660,8)
IR(Film): 1643 cm^-1 (s; C=O)
H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1,03-1,11 (m; 2H; -CH ₂-(CH₂)₂-CO-); 1,24- 1,33 (m; 2H; -CH₂-C₂F₅); 1,42-1,53 (m; 2H; -CH ₂-CH₂-CO-); 1,78-1,95 (m; 4H; Indol-N-CH₂-CH ₂-, -CH ₂-CH₂-C₂F₅); 2,03-2,16 (m; 2H; -CH₂-CO-); 2,11 (s; 3H; Indol-CH₃); 2,30-2,44 (m; 2H; -CH ₂-CH₂-NCH₃-); 2,76 und 2,87 (s; 3H; -CO-NCH₃-, e/z); 3,02-3,10 (m; 2H; -CH ₂-(CH₂)₂-C₂F₅); 3,13-3,26 (m; 2H; -CH ₂-(CH₂)₂-NCH₃-); 3,28-3,36 (m; 2H; -CH₂-NCH₃-); 3,79 (s; 3H; -OCH₃); 3,83 (s; 3H; -OCH₃); 3,99-4,04 (m; 2H; Indol-N-CH₂-); 6,78 (dd; ³J = 8.8 Hz, ⁴J = 2.4 Hz; 1H; In dol-H⁶); 6,99 (dd; ⁴J = 2,4 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,31-7,35 (m; 1H; Indol-H⁷); 7,08 und 7,33 (AA'BB'; ³J = 8,7 Hz; 4H; Phenyl-H).

Etherspaltung mit Ethanthiol unter Aluminiumchlorid-Katalyse

0,94 mmol des Methoxyphenylindols Verbindung Nr. 7A (Beispiel 2) wur den in 15 ml trockenem Dichlormethan gelöst. 5,66 mmol Aluminiumchlorid wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang ge rührt und die entstandene dunkelbraune Mischung schließlich mit 4,72 mmol Ethanthiol versetzt. Der Ansatz wurde insgesamt drei Stunden lang bei Raumtemperatur und unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt und anschließend hydrolysiert.

Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wurde diese dreimal mit Ethyl acetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Was ser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Solventien im Vakuum abrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchro matograhie an Kieselgel 60 gereinigt (Dichlormethan/Ethylacetat 1 : 2).

Beispiel 5 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N-(2-(4- trifluormethyl-phenyloxy)-ethyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol (Verbindung Nr. 7)

gelber Schaum; Ausbeute: 40%
C₃₁

H₃₃

F₃

N₂

O₄

(554,7)
IR(CHCl₃

): 3304 cm^-1

(s; O-H)
1650 cm^-1

(s; C=O)
¹

H-NMR (DMSO-d₆

): δ (ppm) = 1,03-1,57 (m; 6H; -(CH₂

)₃

-); 2,04 (s; 3H; Indol-CH₃

); 1,99-2,29 (m; 2H; -CH₂

-CO-); 2,83 und 2,98 (s; 3H; -CO-NCH₃

-, e/z); 3,60-3,64 (m; 2H; -CH ₂

-NCH₃

-); 3,90 (s; br; 2H; -CH₂

-O-); 4,10^-4

,21 (m; 2H; Indol-N-CH₂

-); 6,64 (dd; ³

J = 8,7 Hz, ⁴

J = 1,9 Hz; 1H; Indol-H⁶

); 6,78 (dd; ⁴

J = 1,9 Hz, ⁵

J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴

); 7,01 (dd; ³

J = 8,7 Hz, ⁵

J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷

); 6,89 und 7,87 (AA'BB'; ³

J = 8,8 Hz; 4H; Phenylindol-H); 7,05 und 7,18 (AA'BB'; ³

J = 8,4 Hz; 4H; Phenyl-H); 8,66 (s, 1H; -OH); 9,65 (s; 1H; -OH).

Etherspaltung mit Bortribromid

Eine Lösung von 2,16 mmol Bortribromid in 10 ml absolutem Dichlorme than wurde im Eis-Kochsalz-Bad abgekühlt und unter Stickstoffbegasung mit einer Lösung aus 0,54 mmol des entsprechenden Methoxyphenyl indols (II") in absolutem Dichlormethan tropfenweise versetzt. Nach dem Zutropfen wurde das Kältebad entfernt. Der Ansatz wurde noch minde stens drei Stunden weiter gerührt.

Zur Aufarbeitung wurde der Reaktionsansatz erneut abgekühlt und durch vorsichtiges Zutropfen mit insgesamt 60 ml gesättigter Natriumhydrogen carbonat-Lösung hydrolysiert. Es wurde noch solange weiter gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr zu erkennen war. Anschließend wurden ent standene Brocken durch Zugabe von Ethylacetat gelöst. Die beiden Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethyl acetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden schließlich zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magne siumsulfat wurden die Solventien im Vakuum abgezogen. Zur Reinigung wurden die Rohprodukte an Kieselgel 60 (verschiedene Dichlorme than/Ethylacetat-Mischungen) chromatographiert.

Beispiel 6 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-(5-[N-methyl-N- (5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluordecyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol (Verbindung Nr. 5)

Darstellung aus Verbindung Nr. 5A (5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3- methyl-1-{5-[N-methyl-N-(5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluordecyl)- carbamoyl]-pentyl}-indol); Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Dichlormethan/Ethylacetat 1 : 2, v/v)
gelbes Harz; Ausbeute: 62%
C₃₂H₃₃F₁₃N₂O₃ (740,7)
IR (Film): 3299 cm^-1 (s, br; O-H)
1642 cm^-1 (s; C=O)
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1,03-1,51 (m; 12H; -(CH₂)₃-C₆F₁₃, -(CH₂)₃-); 2,04 (s; 3H; Indol-CH₃); 2,07- 2,15 (m; 2H; -CH₂-CO-); 2,75 und 2,84 (s; 3H; -CO-NCH₃, e/z); 3,20-3,29 (m; 2H; -CH ₂-NCH₃-); 3,91-3,94 (m; 2H; Indol-N-CH₂-); 6,64 (dd; ³J = 8,6 Hz, ⁴J = 2,3 Hz; 1H; Indol-H⁶); 6,78 (dd; ⁴J = 2,3 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,16-7,19 (m; 1H; Indol-H⁷); 6,88 und 7,18 (AA'BB'; ³J = 8,5 Hz; 4H; Phenyl-H); 8,65 (s, br; 1H; -OH); 9,64 (s, br; 1H; -OH).

Beispiel 7 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-thio)-propyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol (Verbindung Nr. 1)

Darstellung aus Verbindung Nr. 1A (5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3- methyl-1-{5-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-thio)-propyl)- carbamoyl]-pentyl}-indol); Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Dichlormethan/Ethylacetat 1 : 2, v/v)
gelbes Harz; Ausbeute: 55%
C₃₀H₃₇F₅N₂O₃S (600,8)
IR (Film): 3300 cm^-1 (s, br; O-H)
1642 cm^-1 (s; C=O)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1,10-1,19 (m; 2H; -CH ₂-(CH₂)₂-CO-); 1,44-1,58 (m; 4H; -CH ₂-CH₂-CO-, -CH₂-C₂F₅); 1,77-1,92 (m; 4H; Indol-N-CH₂-CH ₂-, -CH ₂-CH₂-C₂F₅); 2,05-2,25 (m; 4H; -CH₂-CO-, -CH ₂-CH₂-NCH₃-); 2,12 (s; 3H; Indol-CH₃); 2,46-2,63 (m; 4H; S(CH₂-)₂); 2,93 (s; 3H; -CO-NCH₃-); 3,32 und 3,44 (t; ³J = 7,4 Hz; 2H; -CH ₂-NCH₃-, e/z); 3,93 (t; ³J = 7,4 Hz; 2H; Indol-N-CH₂-); 5,31 (s, br; 2H; -OH); 6,77 (dd; ³J = 8,6 Hz, ⁴J = 2,4 Hz; 1H; Indol-H⁴); 6,97 (dd; ⁴J = 2,4 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,14 (dd; ³J = 8,6 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷); 6,94 und 7,18 (AA'BB'; ³J = 8,6 Hz; 4H; Phenyl-H).

Beispiel 8 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfonyl)-propyl)-carbomoyl]-pentyl}-indol (Verbindung Nr. 3)

Darstellung aus Verbindung Nr. 3A (5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3- methyl-1-{5-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-sulfonyl)-propyl)- carbamoyl]-pentyl}-indol); Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Dichlormethan/Ethylacetat 1 : 8, v/v)
gelber Schaum; Ausbeute: 50%
C₃₀H₃₇F₅N₂O₅S (632,8)
IR (Film): 3286 cm^-1 (s, br; O-H)
1644 cm^-1 (s; C=O)
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1,04-1,50 (m; 6H; -(CH ₂)₂-CH₂-CO-, -CH₂-C₂F₅); 1,79-1,98 (m; 4H; Indol-N-CH₂-CH ₂-, CH ₂-CH₂-C₂F₅); 2,04 (s; 3H; Indol-CH₃; 2,06-2,17 (m; 2H; -CH₂-CO-); 2,29-2,43 (m; 2H; -CH ₂-CH₂-NCH₃-); 2,73 und 2,88 (s; 3H; -CO-NCH₃-, e/z); 3,03-3,18 (m; 2H; -CH ₂-(CH₂)₂-C₂F₅); 3,20-3,30 (m; 2H; -CH ₂-(CH₂)₂-NCH₃-); 3,33-3,36 (m; 2H; -CH ₂-NCH₃-); 3,89-3,92 (m; 2H; Indol-N-CH₂-); 6,64 (dd; ³J = 8,7 Hz, ⁴J = 2,3 Hz; 1H; Indol-H⁶); 6,78 (dd; ⁴J = 2,3 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,19 (dd; ³J = 8,7 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷); 6,89 und 7,18 (AA'BB'; ³J = 8,5 Hz; 4H; Phenyl-H); 8,66 (s; 1H; -OH); 9,65 (s; 1H; -OH).

Reduktion der Amidfunktion zum Amin

Eine Suspension von 9,11 mmol Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem THF wurde zum Rückfluß erhitzt und so mit einer Lösung aus 3,38 mmol des entsprechenden Carbonsäureamids in 150 ml absolutem THF durch Zutropfen versetzt, daß der Ansatz zwar immer siedete, aber nicht zu stark aufschäumte. Die Reaktionsmischung wurde nach erfolgter Zugabe eine Stunde lang am Sieden gehalten. Anschließend wurde das Wasserbad entfernt und bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt.

Zur Aufarbeitung des entstandenen Produktes wurde überschüssiges Li thiumaluminiumhydrid mit insgesamt 150 ml Eiswasser und 25 ml gesät tigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert und die abgetrenn te wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten or ganischen Phasen wurden noch zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung und einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Solventien wurden anschließend im Vakuum abgezo gen.

Eine Abtrennung von noch nicht abreagiertem Edukt sowie von Neben produkten wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Ethyl acetat/Methanol 3 : 1, v/v) erreicht.

Beispiel 9 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N- (5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluordecyl)-amino]-hexyl}-indol (Ver bindung Nr. 6)

Darstellung aus Verbindung Nr. 5 (5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-1-{5-[N-methyl-N-(5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluordecyl)- carbamoyl]-pentyl}-indol)
leicht bräunlicher Schaum, Ausbeute: 53%
C₃₂H₃₅F₁₃N₂O₂ (726,7)
IR (Film): 3288 cm^-1 (s, br; O-H)
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1,02-1,49 (m; 14H; -(CH₂)₃-C₆F₁₃, -(CH₂)₄-); 2,04 (s; 3H; Indol-CH₃); 2,04-2,29 (m; 4H; -NCH₃-(CH₂-)₂); 2,08 (s; 3H; -NCH₃-); 3,88-3,95 (m; 2H; Indol-N-CH₂-); 6,63 (dd; ³J = 8,6 Hz, ⁴J = 2,3 Hz; 1H; Indol-H⁶); 6,78 (dd; ⁴J = 2,3 Hz; ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,18 (dd; ³J = 8,6 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷); 6,88 und 7,17 (AA'BB'; ³J = 8,5 Hz; 4H; Phenyl-H); 8,66 (s, br; 1H; -OH); 9,67 (s, br; 1H; -OH).

Beispiel 10 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N-(2-(4- trifluormethyl-phenyloxy)-ethyl)-amino]-hexyl}-indol (Verbindung Nr. 8)

Darstellung aus Verbindung Nr. 7 (5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-1-{5-[N-methyl-N-(2-(4-trifluormethyl-phenyloxy)-ethyl)- carbamoyl]-pentyl}-indol)
farbloser Schaum; Ausbeute: 45%
C₃₁H₃₅F₃N₂O₃ (540,7)
IR (CHCl₃): 3284 cm^-1 (s; O-H)
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1,02-1,14 (m; 4H; -(CH₂)₂-); 1,17-1,22 (m; 2H; -CH ₂-CH₂-NCH₃-); 1,41-1,43 (m; 2H; Indol-N-CH₂-CH ₂-); 2,03 (s; 3H; Indol-CH₃); 2,15 (s; 3H; -NCH₃-); 2,10-2,28 (m; 2H; -CH ₂-NCH₃-); 2,61 (t; ³J = 5,9 Hz; 2H; -CH ₂-CH₂O-); 3,88-3,99 (m; 4H; Indol-N-CH₂-, -CH₂O-); 6,63 (dd; ³J = 8,7 Hz; ⁴J = 2,3 Hz; 1H; Indol-H⁶); 6,77 (dd; ⁴J = 2,3 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,17 (dd; ³J = 8,7 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷); 6,84 und 7,19 (AA'BB'; ³J = 8,6 Hz; 4H; Phenylindol-H); 6,88 und 7,16 (AA'BB'; ³J = 8,5 Hz; 4H; Phenyl-H); 8,65 (s, br; 1H; -OH); 9,66 (s, br; 1H; -OH).

Beispiel 11 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-thio)-propyl)-amino]-hexyl}-indol (Verbindung Nr. 2)

Darstellung aus Verbindung Nr. 1 (5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-me thyl-1-{5-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-thio)-propyl)- carbamoyl]-pentyl}-indol)
bräunliches Harz; Ausbeute: 68%
C₃₀H₃₉F₅N₂O₂S (586,8)
IR (Film): 3287 cm^-1 (s, br; O-H)
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1,03-1,15 (m; 4H; -(CH ₂)₂-(CH₂)₂-NCH₃-); 1,18-1,24 (m; 2H; -CH₂-C₂F₅); 1,43-1,50 (m; 2H; -(CH₂)₄-CH ₂-CH₂-NCH₃-); 1,57-1,81 (m; 4H; CH ₂-CH₂-C₂F₅, Indol-N-CH₂-CH ₂-); 2,04-2,12 (m; 2H; -SCH₂-CH ₂-CH₂-NCH₃-); 2,04 (s; 3H; Indol-CH₃); 2,12 (s; 3H; -NCH₃-); 2,18-2,51 (m; 6H; -(CH₂)₅-CH ₂-NCH₃-, -S(CH₂-)₂); 2,58 (t; ³J = 7,2 Hz; 2H; -SCH₂-CH₂-CH ₂-NCH₃-); 3,93 (t; ³J = 7,0 Hz; 2H; Indol-N-CH₂-); 6,64 (dd; ³J = 8,6 Hz, ⁴J = 2,3 Hz; 1H; Indol-H⁶); 6,78 (dd; ⁴J = 2,3 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴); 7,18 (dd; ³J = 8,6 Hz, ⁵J = 0,5 Hz; 1 H; Indol-H⁷); 6,90 und 7,17 (AA'BB'; ³J = 8,5 Hz; 4H; Phenyl-H); 8,68 (s, br; 1H; -OH); 9,70 (s, br; 1H; -OH).

Beispiel 12 Direkte Herstellung des Amins Nr. 4 (5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-1-{6-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-sulfonyl)-propyl)- amino]-hexyl}-indol) durch nukleophile Substitution und Etherspaltung

1,32 mmol 1-(6-Bromhexyl)-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3- methylindol, 2,70 mmol N-Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-sulfonyl)- propyl]-amin und 30 ml reines Ethanol wurden über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Hydrolyse mit Eiswasser wurde die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Solventien wurden im Vaku um abgezogen. Zur Reinigung wurde das erhaltene Reaktionsgemisch an Kieselgel 60 (Ethylacetat/Methanol 3 : 1, v/v) chromatographiert.

Beispiel 13 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N-(3- (4,4,5,5,5-pentofluorpentyl-sulfonyl)-propyl)-amino]-hexyl}-indol (Ver bindung Nr. 4A)

gelbes Harz; Ausbeute: 74%
C₃₂

H₄₃

F₅

N₂

O₄

S (646,8)
¹

H-NMR (DMSO-d₆

): δ (ppm) = 1,00-1,02 (m; 4H; -(CH ₂

)₂

-(CH₂

)₂

-NCH₃

-); 1,20-1,22 (m; 2H; -CH₂

-C₂

F₅

); 1,41-1,43 (m; 2H; -(CH₂

)₄

-CH ₂

-CH₂

-NCH₃

-); 1,70-1,85 (m; 2H; -CH ₂

-CH₂

-C₂

F₅

); 1,88-1,97 (m; 2H; Indol-N-CH₂

-CH ₂

-); 2,06-2,15 (m; 2H; -SO₂

-CH₂

-CH ₂

-CH₂

-NCH₃

-); 2,06 (s; 3H; Indol-CH₃

); 2,10 (s; 3H; -NCH₃

-); 2,32-2,42 (m; 4H; -NCH₃

-(CH₂

-)₂

); 3,04-3,10 (m; 2H; -SO₂

-CH ₂

-(CH₂

)₂

-C₂

F₅

); 3,19-3,31 (m; 2H; -SO₂

-CH ₂

-(CH₂

)₂

-NCH₃

-); 3,77 (s; 3H; -OCH₃

); 3,82 (s; 3H; -OCH₃

); 3,98 (t; ³

J = 7,1 Hz; 2H; Indol-N-CH₂

-); 6,77 (dd; ³

J = 8,8 Hz, ⁴

J = 2,4 Hz; 1H; Indol-H⁶

); 6,97 (dd; ⁴

J = 2,4 Hz, ⁵

J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴

); 7,31 (dd; ³

J = 8,8 Hz, ⁵

J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷

); 7,07 und 7,31 (AA'BB'; ³

J = 8,7 Hz; 4H; Phenyl-H).

Etherspaltung mit Ethanthiol/AlCl₃

Die Abspaltung der Methoxygruppen wurde analog zur Synthese von Verbindung Nr. 7 (5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N- methyl-N-(2-(4-trifluormethyl-phenyloxy)-ethyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol) (Beispiel 5) durchgeführt. Die Verbindung wurde mittels Chromatogra phie an Kieselgel 60 (Ethylacetat/Methanol 3 : 1, v/v) gereinigt.

Beispiel 14 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfonyl)-propyl)-amino]-hexyl}-indol (Verbindung Nr. 4)

braunes Harz; Ausbeute: 73%
C₃₀

H₃₉

F₅

N₂

O₄

S (618,8)
IR (CHCl₃

) 3405 cm^-1

(s, br; O-H)
¹

H-NMR (DMSO-d₆

): δ (ppm) = 1,03-1,14 (m; 4H; -(CH ₂

)₂

-(CH₂

)₂

-NCH₃

-); 1,23-1,25 (m; 2H; -CH₂

-C₂

F₅

); 1,41-1,44 (m; 2H; -(CH₂

)₄

-CH ₂

-CH₂

-NCH₃

-); 1,71-1,83 (m; 2H; -CH ₂

-CH₂

-C₂

F₅

); 1,86-1,98 (m; 2H; Indol-N-CH₂

-CH ₂

-); 2,05 (s; 3H; Indol-CH₃

); 2,07 (s; 3H; -NCH₃

-); 2,12-2,18 (m; 2H; -SO₂

-CH₂

-CH ₂

-CH₂

-NCH₃

-); 2,31-2,43 (m; 4H; -NCH₃

- (CH₂

-)₂

); 3,06-3,12 (m; 2H; -SO₂

-CH ₂

-(CH₂

)₂

-C₂

F₅

); 3,20- 3,34 (m; 2H; -SO₂

-CH ₂

-(CH₂

)₂

-NCH₃

-); 3,82-3,96 (m; 2H; Indol-N-CH₂

-); 6,64 (dd; ³

J = 8,6 Hz, ⁴

J = 2,3 Hz; 1H; Indol-H⁶

); 6,78 (dd; ⁴

J = 2,3 Hz, ⁵

J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁴

); 7,19 (dd; ³

J = 8,6 Hz, ⁵

J = 0,5 Hz; 1H; Indol-H⁷

); 6,89 und 7,18 (AA'BB'; ³

J = 8,5 Hz; 4H; Phenyl-H); 8,67 (s, br; 1H; - OH); 9,67 (s, br; 1H; -OH).

Die Verbindungen Nr. 9 (5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N- methyl-N-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-hexyl}-indol), Nr. 10 (5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{7-[N-methyl-N- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-heptyl}-indol), Nr. 11 (5- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{8-[N-methyl-N- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-octyl}-indol) und Nr. 12 (5- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{9-[N-methyl-N- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-nonyl}-indol) sowie die wei teren in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen Nr. 13 bis 41 sowie deren 4',5-Dimethoxyindolderivate können analog zu den vorstehend be schriebenen Verbindungen hergestellt werden.

Tabelle 1

Erfindungsgemäße Indolylderivate

Fortsetzung von Tabelle 1

Tabelle 3

Relative Bindungsaffinität zum Estrogenrezeptor/antiestrogene Wirk samkeit

Referenzverbindungen

R1: 7α-{9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-sulfinyl]-nonyl}-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
R2: 7α-(5-{N-methyl-N-[3-({4,4,5,5,5-pentafluorpentyl}-thio)-propyl]-amino}- pentyl)-estra- 1,3,5 (10)-trien-3,17β-diol
R3: 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[10-(pentyl-sulfonyl)-decyl]-indol

Tabelle 5 (estrogene und antiestrogene Wirkung in der Maus)

Claims

1. 1-Indolylderivate mit der allgemeinen Formel
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander

a) Wasserstoff oder
b) gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₄-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylreste darstellen oder
c) C(O)-R⁵ bedeuten, wobei R⁵ einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C₄-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylrest darstellt,

R³ und R⁴ unabhängig voneinander

R³ und R⁴ gemeinsam eine Di-, Tri- oder Tetramethylenbrücke darstellen, die auch eine Doppelbindung enthalten kann, und
U entweder einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C₁₃-Alkylen-, -Alkenylen- oder -Alkinylenrest oder A-B darstellt, wobei A an das Indol- Stickstoffatom gebunden ist und einen über -CH₂- an das Indol-Stick stoffatom gebundenen Benzylidenrest, einen Phenylenrest oder einen über die Alkylgruppe an das Indol-Stickstoffatom gebundenen C₁- bis C₃-Alkylarylrest darstellt und B für einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C₁₃-Alkylen-, -Alkenylen- oder -Alkinylenrest steht und wobei A und B auch über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sein kön nen,
V eine CH₂- oder eine C(O)-Gruppe darstellt,
W eine N(R⁶)- oder eine Azolidinylen-Gruppe darstellt, wobei R⁶ entwe der H oder CH₂-R⁷ oder C(O)-R⁷ ist, worin R⁷ folgendes bedeuten kann:

a) Wasserstoff oder
b) einen gerad- oder verzweigtkettigen, nichtfluorierten oder zu mindest teilweise fluorierten C₁- bis C₁₄-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Al kinylrest, der einfach oder mehrfach hydroxyliert sein kann und durch ein bis drei Heteroatome -O-, -S- und/oder Gruppierungen -NR⁹- unterbrochen sein kann, worin R⁹ für Wasserstoff oder einen C₁- bis C₃-Alkylrest steht, oder
c) einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetero arylrest oder
d) einen unsubstituierten oder substituierten C₃- bis C₁₀-Cycloal kylrest oder
e) einen unsubstituierten oder substituierten C₄- bis C₁₅-Cycloal kylalkylrest oder
f) einen unsubstituierten oder substituierten C₇- bis C₂₀-Aralkylrest oder
g) einen unsubstituierten oder substituierten Heteroaryl-C₁- bis C₆-alkylrest oder
h) einen unsubstituierten oder substituierten Aminoalkylrest oder einen Biphenylrest,

X ein gerad- oder verzweigtkettiger C₁- bis C₁₂-Alkylen-, -Alkenylen- oder -Alkinylenrest ist,
Y eine direkte Bindung zwischen X und Z ist oder folgendes bedeuten kann:

a) eine SO_n-R¹⁰-Gruppe, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R¹⁰ eine di rekte Bindung zwischen SO_n und Z oder einen gerad- oder ver zweigtkettigen C₁- bis C₆-Alkylen-, -Alkenylen- oder -Alkinylenrest darstellt oder
b) die Gruppe R¹¹ oder O-R¹¹, wobei R¹¹ für
- a) einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C₅-Alkylen-, -Alkenylen- oder -Alkinylenrest steht oder für
- b) einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest oder Heteroarylrest steht oder für
- c) einen unsubstituierten oder substituierten C₃- bis C₁₀- Cyclalkylrest steht oder für
- d) einen unsubstituierten oder substituierten C₄- bis C₁₅- Cycloalkylalkylrest steht oder für
- e) einen unsubstituierten oder substituierten C₇- bis C₂₀- Aralkylrest steht oder für
- f) einen unsubstituierten oder substituierten Hetero aryl-C₁- bis -C₆-alkylrest steht, oder
c) die Gruppierung CH=CF oder
d) die Gruppierung HN-C(O)-NH-R¹², wobei R¹² für einen unsub stituierten oder substituierten Arylenrest steht und wobei R¹² an Z gebunden ist, und

Z eine direkte Bindung zwischen Y und CF₃ oder ein gerad- oder ver zweigtkettiger, zumindest teilweise fluorierter C₁- bis C₉-Alkylen-, -Al kenylen- oder -Alkinylenrest ist,
wobei auch pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umfaßt sind.

2. 1-Indolylderivate nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß
U für (CH₂)_p steht, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist,
V entweder für CH₂ oder für C(O) steht,
W für N(R⁶) steht, wobei R⁶ Wasserstoff oder ein gerad- oder verzweigt kettiger C₁- bis C₃-Alkylrest ist,
X für (CH₂)_q steht, wobei q = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und
Y und Z gemeinsam entweder für SO_n-(CH₂)_r-CF₂, für (CF₂)_s oder für O-Aryl stehen, wobei n = 0, 1 oder 2 ist, r = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, s = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und Aryl ein unsubsti tuierter oder substituierter Phenylenrest ist.

3. 1-Indolylderivate nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, daß U ein gerad- oder verzweigtkettiger Pentylen-, Hexylen-, Hep tylen-, Octylen- oder Nonylenrest ist.

4. 1-Indolylderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß U ein (CH₂)₆- oder ein (CH₂)₇-Rest ist.

5. 1-Indolylderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß W eine N(CH₃)-Gruppe ist.

6. 1-Indolylderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß X ein gerad- oder verzweigtkettiger Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylenrest ist.

7. 1-Indolylderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, daß Y eine direkte Bindung zwischen X und Z oder ein S-(CH₂)₃-Rest oder ein SO₂-(CH₂)₃-Rest oder ein para-O-Phenylen-Rest ist.

8. 1-Indolylderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekenn zeichnet, daß Z ein (CF₂)_s-Rest ist, worin s eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.

9. 1-Indolylderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, daß R₁, R₂ und R₄ Wasserstoff oder Methyl und R₃ Methyl darstellen.

10. 1-Indolylderivate der allgemeinen Formel II, nämlich

1. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-thio)-propyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol,
2. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-thio)-propyl)-amino]-hexyl}-indol,
3. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfonyl)-propyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol,
4. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N-(3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfonyl)-propyl)-amino]-hexyl}-indol,
5. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N- (5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluordecyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol,
6. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N- (5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridecafluordecyl)-amino]-hexyl}-indol,
7. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{5-[N-methyl-N-(2-(4-trifluor methyl-phenyloxy)-ethyl)-carbamoyl]-pentyl}-indol,
8. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N-(2-(4-trifluor methyl-phenyloxy)-ethyl)-amino]-hexyl}-indol,
9. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[N-methyl-N- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-hexyl}-indol,
10. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{7-[N-methyl-N- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-heptyl}-indol,
11. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{8-[N-methyl-N- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-octyl}-indol,
12. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{9-[N-methyl-N- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]-nonyl}-indol,
13. 1-(4-{2-[(8,8,9,9,10,10,10-Heptafluordecyl)-methylamino]-ethoxy}- benzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
14. 1-[4-(2-{[7,8,8,8-Tetrafluor-7-(trifluormethyl)-octyl]-methylamino}- ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
15. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-(4-{2-[methyl-(8,8,9,9,10,10,11,11- nonafluorundecyl)-amino]-ethoxy}-benzyl)-1H-indol-5-ol,
16. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-(methyl-{3-[(4,4,5,5,5-pentaflu orpentyl)-sulfinyl]-propyl}-amino)-hexyl]-1H-indol-5-ol,
17. 1-(4-{2-[(2-Hydroxyethyl) (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]- ethoxy}-benzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
18. 1-[5-({6-[5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-1-yl]- hexyl}-methylamino)-pentyl]-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-harnstoff,
19. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[7-(methyl-{3-[(4,4,5,5,5-pentaflu orpentyl)-sulfinyl]-propyl}-amino)-heptyl-1H-indol-5-ol,
20. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[7-(methyl-{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)-sulfonyl]-propyl}-amino)-heptyl]-1H-indol-5-ol,
21. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[7-(methyl-{3-[(4,4,5,5,5-pentaflu orpentyl)-thio]-propyl}-amino)-heptyl]-1H-indol-5-ol,
22. rac-1-(4-{2-[(2,3-Dihydroxypropyl)(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor decyl)-amino]-ethoxy}-benzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
23. rac-1-{7-[(2,3-Dihydroxypropyl)(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)- amino]-heptyl}-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
24. rac-1-{b-[(2,3-Dihydroxypropyl)(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)- amino]-hexyl}-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
25. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-(4-{2-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)- oxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-hexyl]-1H-indol-5-ol,
26. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentaflu ornonyl)-amino]-hexyl}-1H-indol-5-ol,
27. 1-{6-[(7,7,8,8,9,9,9-Heptafluornonyl)-methylamino]-hexyl}-2-(4- hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
28. 1-(6-{[7,8,8,8-Tetrafluor-7-(trifluormethyl)-octyl]-methylamino}-hexyl)- 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
29. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[methyl-(8,8,9,9,10,10,11,11,11- nonafluorundecyl)-amino]-hexyl}-1H-indol-5-ol,
30. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{6-[methyl-(6,6,7,7,8,8,9,9,9-nonaflu ornonyl)-amino]-hexyl}-1H-indol-5-ol,
31. 1-{6-[(2-Hydroxyethyl)(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]- hexyl}-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
32. 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-{6-[(3-hydroxypropyl)(7,7,8,8,9,9,10,10,10- nonafluordecyl)-amino]-hexyl}-3-methyl-1H-indol-5-ol,
33. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{7-[methyl-(8,8,9,9,9-pentaflu ornonyl)-amino]-heptyl}-1H-indol-5-ol,
34. 1-{7-[(7,7,8,8,9,9,9-Heptafluornonyl)-methylamino]-heptyl}-2-(4- hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
35. 1-{7-[(2-Hydroxyethyl)(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)-amino]- heptyl}-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol,
36. 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-(7-[(3-hydroxypropyl)(7,7,8,8,9,9,10,10,10- nonafluordecyl)-amino]-heptyl}-3-methyl-1H-indol-5-ol,
37. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-(4-{2-(methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10- nonafluordecyl)-amino]-ethoxy}-benzyl)-1H-indol-5-ol,
38. (RS)-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(methyl-{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)-sulfinyl]-propyl}-amino)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol,
39. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(methyl-{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)-thio]-propyl}-amino)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol,
40. 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(methyl-{3-[(4,4,5,5,5-pentaflu orpentyl)-sulfonyl]-propyl}-amino)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol,
41. 1-(4-{2-[(7,7,8,8,9,9,9-Heptafluornonyl)-methylamino]-ethoxy}- benzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol.

11. Verwendung des Strukturteils
als Bestandteil von Verbindungen mit antiestrogener Wirkung, wobei U, V, W, X, Y und Z die in den Ansprüchen 1 bis 8 angegebenen Bedeutungen haben.

12. Verfahren zur Herstellung von 1-Indolylderivaten mit der allgemeinen For mel
wobei R³, R⁴, R⁶, U, X, Y und Z die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen ha ben,
bei dem, ausgehend von einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
wobei R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
durch Halogenierung zunächst ein Säurehalogenid und danach durch nukleophile Substitution mit R⁶-NH-X-Y-Z-CF₃ das 1-Indolylderivat mit der allge meinen Formel II" gebildet wird:
und in dieser Verbindung zunächst durch Etherspaltung das 5-Hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)-indolylderivat und danach durch selektive Reduktion der Amidgruppe die Verbindung II gebildet wird oder,
ausgehend von dem 1-Indolylderivat XB mit der allgemeinen Formel
wobei E ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine nukleophile Aus trittsgruppe ist und R¹, R², R³, R⁴ und U die vorgenannten Bedeutungen haben, durch nukleophile Substitution mit R⁶-NH-X-Y-Z-CF₃, wobei R⁶, X, Y und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, das 1-Indolylderivat mit der allgemeinen Formel II''' gebildet wird
und aus dieser Verbindung durch Etherspaltung die Verbindung II gebildet wird.

13. Verwendung der 1-Indolylderivate mit der allgemeinen Formel II nach ei nem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln.

14. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens ein 1-Indolylderivat mit der allgemeinen Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie min destens einen pharmazeutisch verträglichen Träger.