DE10057996A1 - Diurethan-geschützte 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate - Google Patents
Diurethan-geschützte 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivateInfo
- Publication number
- DE10057996A1 DE10057996A1 DE10057996A DE10057996A DE10057996A1 DE 10057996 A1 DE10057996 A1 DE 10057996A1 DE 10057996 A DE10057996 A DE 10057996A DE 10057996 A DE10057996 A DE 10057996A DE 10057996 A1 DE10057996 A1 DE 10057996A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- protected
- benzotriazole
- diurethane
- reagents
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- PYLUJEDSEQRWTK-UHFFFAOYSA-N benzotriazole-1-carboximidamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=N)N)N=NC2=C1 PYLUJEDSEQRWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- -1 tert-butoxycarbonyl (Boc) Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical class C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- ZZNAXOGUNJNTMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-methylsulfanylmethylidene]carbamate methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N.C(C)(C)(C)OC(=O)NC(SC)=NC(=O)OC(C)(C)C ZZNAXOGUNJNTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- JEEPGQDKVCACHZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[benzotriazol-1-yl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=NC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)N=NC2=C1 JEEPGQDKVCACHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LCXGSLYZGOSULT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-(6-nitrobenzotriazol-1-yl)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C(=NC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)N=NC2=C1 LCXGSLYZGOSULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOCDQWRMYHJTMY-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C([N+](=O)[O-])C=CC2=NNN=C21 AOCDQWRMYHJTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010327 methods by industry Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- MWDUVTFOBWMHFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (nz)-n-[anilino-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)NC1=CC=CC=C1 MWDUVTFOBWMHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylcarbamothioyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=S)NC(=O)OC(C)(C)C CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MTAQWWUHEAXKFE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=O)N=1 MTAQWWUHEAXKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBQVZFITSVHAW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=NNN=C21 PZBQVZFITSVHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate;sulfuric acid Chemical compound COC(N)=N.OS(O)(=O)=O MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- UUSXNQWTGNNGSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[n'-benzyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=NCC1=CC=CC=C1 UUSXNQWTGNNGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Es werden Diurethan-geschützte 1H-Benzotriazol-1-carboxaminderivate der Formel I beschrieben, worin X H oder einen elektronenziehenden Substituenten und R¶1¶ und R¶2¶ jeweils eine tert-Butoxycarbonyl-(Boc)- oder Benzyloxycarbonyl-(Z)-Gruppe bedeuten. Die erfindungsgemäßen Diurethan-geschützten 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate gehören zu einer neuen Klasse von Guanidierungsreagenzien und zeichnen sich durch eine hohe Reaktivität bezüglich primären und sekundären Aminen aus. Sie werden hergestellt, indem man ein gegebenenfalls durch einen elektronenanziehenden Substituenten substituiertes 1H-Benzotriazol mit einem Diurethan-geschützten Thioharnstoff oder dem entsprechenden S-Methylisothioharnstoffderivat in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Quecksilberchlorid umsetzt. Anwendung finden die Diurethan-geschützten 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate als Guanidierungsreagenzien für primäre und sekundäre Amine. Die Umsetzung der primären und sekundären Amine mit den Diurethan-geschützten 1H-Benzotriazol-1-carboxamidin-Derivaten zu N,N'-geschützten Guanidinen erfolgt in einem organischen Lösungsmittel.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Diurethan-geschützte 1H-Benzotriazol-1-
carboxamidinderivate mit einer hohen Guanidierungsreaktivität, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Verfahren zur Umwandlung von
primären und sekundären Aminen in die entsprechenden N,N'-geschützten
Guanidinverbindungen.
Es ist bekannt, dass die Guanidingruppe der Aminosäure Arginin in
Peptiden und Proteinen in physiologische und pathophysiologische
molekulare Erkennungsprozesse verwickelt ist. Ferner sind
Guanidingruppen wesentliche Bestandteile der strukturell sehr
unterschiedlichen primären und sekundären Metaboliten lebender
Organismen. Guanidingruppen finden Anwendung als Komponenten in
vielen synthetisch hergestellten Medikamenten, in der Erforschung und
dem Design von Enzyminhibitoren und Rezeptorantagonisten als auch in
synthetischen Verfahren an festen Trägersubstanzen. Aufgrund der
zunehmenden Verwendung der synthetischen Verfahren an festen
Trägersubstanzen werden nach wie vor hochwirksame
Amidinierungsreagenzien benötigt.[1-3]
In der Vergangenheit fanden Guanidierungsreagenzien wie Cyanamid, O-
Methylisoharnstoffhydrogensulfat, S-Methylisothioharnstoffhydrogensul
fat, 3,5-Dimethyl-pyrazol-1-carboxamidinnitrat und 1H-Pyrazol-1-
carboxamidinhydrochlorid [7] breite Anwendung. Ihre Umsetzung mit
primären und sekundären Aminen führte zur Bildung von ungeschützten
Mono- und insbesondere Polyguanidinderivaten. Die Aufreinigung der
gebildeten ungeschützten Guanidinderivate und insbesondere die
Abtrennung der nicht umgesetzten Aminvorstufe gestaltet sich jedoch als
äußerst schwierig.[4,5] Die jüngsten Arbeiten auf diesem Gebiet
konzentrierten sich daher hauptsächlich auf die Entwicklung von N-mono-
und N,N'-bis-geschützten Guanidierungsreagenzien, um die Aufreinigung
der entstehenden Mono- bzw. Bis-geschützten Guanidinverbindungen zu
erleichtern. Die zusätzliche Verwendung von elektronenziehenden
Schutzgruppen - wie sie z. B. in Mono- und Diurethan-geschützten
Carboxamidinderivaten vorhanden sind - führt zu einer Zunahme der
Elektrophilie am Amidinokohlenstoffatom und somit zu einer verstärkten
Reaktivität gegenüber Aminen. Die Guanidierungsreagenzien 1 bis 4
ermöglichen eine unmittelbare Herstellung von N-mono- und N,N'-bis-
geschützten Guanidinderivaten sowohl in Lösung als auch auf festen
Trägersubstanzen.[8-23]
Die Mono- und Diurethan-geschützten Guanidierungsreagenzien 1 bis 4
weisen aufgrund der erhöhten Elektrophilie ihres Amidinokohlenstoffatoms
eine verstärkte Reaktivität gegenüber primären und sekundären Aminen
auf. Jedoch haben selbst die jüngst entwickelten Guanidierungsreagenzien
nicht die erwartete große Anwendung gefunden.
Der vorliegenden Erfindung lag das Ziel zugrunde, Diurethan-geschützte
1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate für die Guanidierung von primären
und sekundären Aminen bereitzustellen, welche die genannten Nachteile
entsprechend dem Stand der Technik nicht aufweisen und sich durch eine
hohe Guanidierungsreaktivität auszeichnen.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch die Bereitstellung der N,N'-
Diurethan-geschützten 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate der
allgemeinen Formel I
gelöst, worin X H oder einen elektronenanziehenden Substituenten und R1
und R2 jeweils eine Urethan-Schutzgruppe, vorzugsweise eine tert-
Butoxycarbonyl-(Boc)- oder Benzyloxycarbonyl-(Z)-Gruppe bedeuten. Die
elektronenanziehenden Substituenten sind beschrieben in Advanced
Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, J. March,
1992, S. 88, John Wiley & Sons und in Tetrahedron Letters 37, 1973, S. 3627-3630,
Pergamon Press.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die erfindungsgemäßen
N,N'-Diurethan-geschützten 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate eine
neue Klasse von hochreaktiven Guanidierungsreagenzien bilden. Die
Elektrophilie des Amidinokohlenstoffatoms ist in den N,N'-Diurethan
geschützten 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivaten aufgrund der
elektronenziehenden Boc- bzw. Z-Gruppen stark erhöht. Dies führt zu einer
elektronenziehenden Boc- bzw. Z-Gruppen stark erhöht. Dies führt zu einer
erhöhten Reaktivität gegenüber primären und sekundären Aminen.
Zusätzlich weisen die erfindungsgemäßen N,N'-Diurethan-geschützten 1H-
Benzotriazol-1-carboxamidinderivate sehr gute Abgangsgruppen auf,
wodurch ihre Reaktivität bei der Umsetzung der primären und sekundären
Aminen in die entsprechenden N,N'-Guanidinderivate zusätzlich erhöht
wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wurden die Verbindungen
N,N'-Di-(tert-butoxycarbonyl)-1H-benzotriazol-1-carboxamidin und N,N'-Di-
(tert-butoxycarbonyl)-6-nitro-1H-benzotriazol-1-carboxamidin bereitge
stellt. Beide Verbindungen zeichnen sich durch ihre extrem hohe Reaktivität
gegenüber primären und sekundären Aminen aus und sind daher sehr gut
für eine quantitative Amidinierung von Aminogruppen sowohl in Lösung als
auch auf festen Trägersubstanzen geeignet. Diese Tatsache ist besonders
für die kombinatorische Chemie von großer Bedeutung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen N,N'-Diurethan-geschützten 1H-
Benzotriazol-1-carboxamidin-Derivate erfolgt durch Umsetzung von einem
gegebenenfalls durch einen elektronenanziehenden Substituenten sub
stituiertes 1H-Benzotriazol mit einem Diurethan-geschützten Thioharnstoff
oder dem entsprechenden S-Methylisothioharnstoffderivat in einem
wasserfreien organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen
Hilfsbase und von Quecksilber(II)chlorid. Vorzugsweise wird als
Lösungsmittel ein polares aprotisches organisches Lösungsmittel,
vorzugsweise Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon und als
organische Hilfsbase Triethylamin verwendet.
Als Diurethan-geschützte S-Methylisothioharnstoffe wurden bevorzugt
N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)- und N,N'-Di-(tert-butoxycarbonyl)-S-
methylisothioharnstoffe und als Diurethan-geschützter Thioharnstoff das
entsprechende N,N'-Di-(tert-butoxycarbonyl)-Derivat verwendet.
Vorzugsweise wurde als substituiertes 1H-Benzotriazol 6-Nitro-1H-
benzotriazol und 6-Chlor-1H-benzotriazol eingesetzt.
Die Einzelheiten der Durchführung des erfindungsgemäßen Herstellungsver
fahrens bieten keine besonderen Schwierigkeiten und diese kann nach an
sich bekannten Methoden und in bekannten verfahrenstechnischen
Apparaturen erfolgen. Auf diese Weise werden N,N'-Diurethan-geschützte
1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate erhalten. Die hohe Reinheit der
erfindungsgemäßen N,N'-Diurethan-geschützten 1H-Benzotriazol-1-
carboxamidinderivate wurde durch Schmelzpunktbestimmung,
Dünnschichtchromatographie, HPLC, ESI-MS, 1H-NMR und 13C-NMR
bestätigt.
Die erfindungsgemäßen N,N'-Diurethan-geschützten 1H-Benzotriazol-1-
carboxoamidinderivate bilden eine neue Klasse von hochreaktiven Guanidie
rungsreagenzien und finden Anwendung bei der Amidinierung von primären
und sekundären Aminen sowohl in Lösung als auch auf festen Trägersub
stanzen. Die Umsetzung der erfindungsgemäßen N,N'-Diurethan-geschütz
ten 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate mit primären und sekundären
Aminen zu N,N'-geschützten Guanidinderivaten erfolgt in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels. Vorzugsweise wird die Umsetzung in
Dichlormethan durchgeführt.
Die Durchführung der erfindungsgemäßen Guanidierungsreaktion bereitet
keine besonderen Schwierigkeiten und kann nach an sich bekannten
Methoden und in bekannten verfahrenstechnischen Apparaturen erfolgen.
Auf diese Weise werden N,N'-geschützte Guanidinderivate in extrem hoher
Ausbeute (bis zu 100%) und hoher Reinheit erhalten. Durch
Schmelzpunktbestimmung, Dünnschichtchromatographie, ESI-MS, 1H-NMR
und 13C-NMR können die hergestellten N,N'-geschützten Guanidinderivate
eindeutig charakterisiert und ihre hohe Reinheit bestimmt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird bei der Guanidierungs
reaktion als N,N'-Diurethan-geschütztes 1H-Benzotriazol-1-
carboxamidinderivat N,N'-Di-(tert-butoxycarbonyl)-1H-benzotriazol-1-
carboxamidin und N,N'-Di-(tert-butoxycarbonyl)-6-nitro-1H-benzotriazol-1-
carboxamidin verwendet. Mit beiden Reagenzien wird eine einfache und
quantitative Umwandlung der primären und sekundären Amine in N,N'-
Diurethan-geschützte Guanidinderivate erreicht.
Es ist besonders zu erwähnen, dass mit den erfindungsgemäßen Guanidie
rungsreagenzien auch schwach nukleophile Amine wie z. B. Anilin in extrem
hoher Ausbeute amidiniert werden. Die Guanidierung von schwach
nukleophilen Aminen verlief hingegen mit den bekannten Guanidierungs
reagenzien nicht zufriedenstellend, wodurch eine breite Anwendung der
Guanidierung bisher verhindert wurde.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Zu einer rührenden Lösung aus 1H-Benzotriazol (357 mg, 3 mmol), N,N'-Di-
(tert-butoxycarbonyl)-Thioharnstoff (829 mg, 3 mmol) und TEA (1,38 ml,
9,9 mmol) in trockenem Dimethylformamid (6 ml) wurde bei 0°C HgCl2
(896 mg, 3,3 mmol) gegeben. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur
wurde die Reaktion unter vermindertem Druck konzentriert, mit EtOAc (100 ml)
verdünnt und durch einen Celite-Bett gefiltert. Das Filtrat wurde mit
H2O (20 ml), 5% aq Na2CO3 (20 ml), H2O (20 ml), Kochsalzlösung (20 ml)
gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt
und das Produkt aus Hexan (40 ml) kristallisiert; Ausbeute: 730 mg (67
%).
Schmelzpunkt (mp) 143-144°C; homogen in der Dünnschichtchromatogra phie (TLC) (Hexan/Methyltert-butylether/AcOH, 40 : 10 : 2) und HPLC (linearer Gradient (12 min) aus Acetonitril/2% H3PO4 von 5 : 95 bis 80 : 20) (tR = 11,70); ESI-MS: m/z = 362,2 [M + H]+; Mr = 361,40 berechnet für C17H23N5O4; 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9,038 (s, 1H, NH), 8,381, 8,110 (2d, 2H, C4H, C7H); 7,651, 7,501 (2 t, 2H, C5H, C6H), 1,602, 1,565, 1,548 (8H, 6CH3); 13C-NMR (CDCl3; 100 MHz): d 115,285, 120,234, 126,022, 130,192 (4C, C4,5,6,7) 28,093 (6C, 6CH3).
Schmelzpunkt (mp) 143-144°C; homogen in der Dünnschichtchromatogra phie (TLC) (Hexan/Methyltert-butylether/AcOH, 40 : 10 : 2) und HPLC (linearer Gradient (12 min) aus Acetonitril/2% H3PO4 von 5 : 95 bis 80 : 20) (tR = 11,70); ESI-MS: m/z = 362,2 [M + H]+; Mr = 361,40 berechnet für C17H23N5O4; 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9,038 (s, 1H, NH), 8,381, 8,110 (2d, 2H, C4H, C7H); 7,651, 7,501 (2 t, 2H, C5H, C6H), 1,602, 1,565, 1,548 (8H, 6CH3); 13C-NMR (CDCl3; 100 MHz): d 115,285, 120,234, 126,022, 130,192 (4C, C4,5,6,7) 28,093 (6C, 6CH3).
Zu einer rührenden Lösung aus 6-Nitro-1H-benzotriazol (630 mg, 3,5 mmol),
N,N'-Di-(tert-butoxycarbonyl)-Thioharnstoff (980 mg, 3,5 mmol)
und TEA (1,62 ml, 11,55 mmol) in trockenem Dimethylformamid (12 ml)
wurde bei 0°C HgCl2 (1,045 g, 3,85 mmol) gegeben. Nach 4 Stunden bei
Raumtemperatur wurde die Reaktion unter vermindertem Druck
konzentriert, mit EtOAc (100 ml) verdünnt und durch einen Celite-Bett
filtriert. Das Filtrat wurde mit H2O (20 ml), 5% aq Na2CO3 (20 ml), H2O
(20 ml), Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das
Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt durch Flashchromatographie
(90 g Silikagel in Hexan/Methyltert-butylether, 3 : 1) gereinigt und aus
Methyltert-butylether/Hexan kristallisiert; Ausbeute: 700 mg (50%).
Schmelzpunkt (mp) 126-128°C; homogen in der Dünnschichtchromatogra phie (TLC) (Hexan/Methyltert-Butylether/AcOH, 40 : 10 : 2) und HPLC (linearer Gradient (12 min) aus Acetonitril/2% H3PO4 von 5 : 95 bis 80 : 20) (tR = 11,96); ESI-MS: m/z = 497,2, [M + H]+; Mr = 406,40 berechnet für C17H22N6O6; 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9,061 (s, 1H, NH) 8,531 (d, 2H, C4H, C5H) 8,528 (s, 1H, H7); 13C-NMR (CDCl3; 100 MHz): δ 15,957, 117,055, 124,877 (3C, C4,5,7) 28,061 (6C, 6CH3).
Schmelzpunkt (mp) 126-128°C; homogen in der Dünnschichtchromatogra phie (TLC) (Hexan/Methyltert-Butylether/AcOH, 40 : 10 : 2) und HPLC (linearer Gradient (12 min) aus Acetonitril/2% H3PO4 von 5 : 95 bis 80 : 20) (tR = 11,96); ESI-MS: m/z = 497,2, [M + H]+; Mr = 406,40 berechnet für C17H22N6O6; 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9,061 (s, 1H, NH) 8,531 (d, 2H, C4H, C5H) 8,528 (s, 1H, H7); 13C-NMR (CDCl3; 100 MHz): δ 15,957, 117,055, 124,877 (3C, C4,5,7) 28,061 (6C, 6CH3).
Benzylamin (26 µl, 0,24 mmol) wurde zu einer rührenden Lösung aus N,N'-
Di-(tert-butoxycarbonyl)-1H benzotriazol-1-carboxamidin(72 mg, 0,2 mmol)
in trockenem CH2Cl2 (1 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten
wurde die Mischung mit Diisopropylether (12 ml) verdünnt und mit 0,25 M
aq KHSO4 (3 ml), H2O (2 × 2 ml) und Kochsalzlösung (1 ml) gewaschen.
Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert.
Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (18 g Silikagel in
Hexan/Methyltert-butylether, 4 : 1) gereinigt; Ausbeute: 70 mg (100%).
Schmelztemperatur (mp) 125-126°C; Lit.: Drake, B., Patek, M., Lebl, M., Synthesis, 1994, 579-582: 126-127°C; homogen in der Dünnschicht chromatographie (TLC) (Hexan/Methyltert-butylether/AcOH, 40 : 10 : 2); ESI- MS: m/z = 350,2 [M + H]+; Mr = 349,33 berechnet für C18H27N3O4; 1H- NMR und 13C-NMR sind mit der zugewiesenen Struktur übereinstimmend.
Schmelztemperatur (mp) 125-126°C; Lit.: Drake, B., Patek, M., Lebl, M., Synthesis, 1994, 579-582: 126-127°C; homogen in der Dünnschicht chromatographie (TLC) (Hexan/Methyltert-butylether/AcOH, 40 : 10 : 2); ESI- MS: m/z = 350,2 [M + H]+; Mr = 349,33 berechnet für C18H27N3O4; 1H- NMR und 13C-NMR sind mit der zugewiesenen Struktur übereinstimmend.
- A) Anilin (44 µl, 0,48 mmol) wurde bei Raumtempertur zu einer rührenden
Lösung aus N,N'-Di-(tert-butoxycarbonyl)-1H-benzotriazol-1-carboxamidin
(145 mg, 0,4 mmol) in trockenem CH2Cl2 (2 ml) bei Raumtemperatur
gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit Diisopropylether (12 ml)
verdünnt und mit 0,25 M aq KHSO4 (3 ml), H2O (2 × 2 ml) und Kochsalzlö
sung (1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4),
filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatogra
phie (18 g Silikagel in Hexan/Methyltert-butylether, 4 : 1) gereinigt;
Ausbeute: 120 mg (90%).
Schmelzpunkt (mp) 131-133°C; Lit.: Feichtinger, K., Sings, H. L., Baker, T. J., Matthews, K., Goodman, M. J., Org. Chem. 63, 1998, 8432-8439: 132-134°C; homogen in der Dünnschichtchromatographie (TLC) (Hexan/Methyltert-butylether/AcOH, 40 : 10 : 2); ESI-MS: m/z = 3336,4 [M + H]+; Mr = 335,41 berechnet für C17H25N3O4; 1H-NMR und 13C-NMR sind mit der zugewiesenen Struktur übereinstimmend. - B) N,N'-Di-(tert-butoxycarbonyl)-N''-phenylguanidin wurde wie in der oben beschriebenen Methode A) aus Anilin (44 µl, 0,48 mmol) und N,N'-Di-(tert butoxycarbonyl)-6-nitro-1H-benzotriazol-1-carboxamidin (164 mg, 0,4 mmol) hergestellt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung wie oben beschrieben aufgearbeitet; Ausbeute: 134 mg (100%).
[1] Berlinck, R. G. S., Fortschr. Chem. Org. Naturst. 66, 1995,
119-295.
[2] Berlinck, R. G. D., Nat. Prod. Rep. 16, 1999, 339-365.
[3] Greenhill, J. L., Lue, P., Amidines and Guanidines in Medicinal Chemistry in Progress in Medicinal Chemistry" (Ellis, G. P.; Luscombe, D. K., eds.) Elsevier Science, 1993, Vol. 30, 203-326.
[4] Bonn, G., Toniolo, C., Moroder, L., Marchiori, F., Rocchi, R., Scoffone, E., In. J. Pept. Protein Res. 4, 1972, 37-45.
[5] Marchiori, F., Borin, G., Filippi, B., Moretto, V., Bonora, G. M., Toniolo, C., Int. J. Pept. Protein Res. 14, 1979, 143-152.
[6] Drake, B., Patek, M., Lebl, M., Synthesis, 1994, 579-582.
[7] Paquette, L. A., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Wiley, Sussex UK, 1996.
[8] Poss, M. A., Iwanowicz, E., Reid, J. A., Lin, J., Gu, Z., Tetrahedron Lett. 33, 1992, 5933-36.
[9] Kim, K. S., Qian, L., Tetrahedron Lett. 34, 1993, 7677-7680.
[10] Verdini, A. S., Lucietto, P., Fossati, G., Giordani, C., Tetrahedron Lett. 33, 1992, 6541-6542.
[11] Su, W., Synth. Commun. 26, 1996, 407-413.
[12] Bergeron, R. J., McManis, J. S., J. Org. Chem. 52, 1987, 1700-1703.
[13] Tian, Z., Edwards, P., Roeske, R. W., Int. J. Pept. Protein Res. 40, 1992, 119-126.
[14] Lal, B., Gangopadhyay, A. K., Tetrahedron Lett. 37, 1996, 2483-2486.
[15] Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M., J. Org. Chem. 63, 1998, 3804-3805.
[16] Feichtinger, K., Sings, H. L., Baker, T. J., Matthews, K., Goodman, M., J. Org. Chem. 63, 1998, 8432-8439.
[17] Bernatowicz, M. S., Wu, Y., Matsueda, G. R., Tetrahedron Lett. 34, 1993, 3389-3392.
[18] Wu, Y., Matsueda, G. R., Bernatowicz, M. S., Synth. Commun. 23, 1993, 3055-3060.
[19] Shibanuma, T., Shiono, M., Mukaiyama, T., Chem. Lett. 1977, 575-576.
[20] Yong, Y. F., Kowalski, J. A., Lipton, M. A., J. Org. Chem 62, 1997, 1540-1542.
[21] Bernatowicz, M. S., Wu, Y., Matsueda, G. R., J. Org. Chem. 57, 1992, 2497-2502.
[22] Katritzky, A. R., Parris, R. L., Allin, S. M., Synth. Commun. 25, 1995, 1173-1186.
[23] Zincke, Th., Stoffel, F., Petermann, E., Ann. Chem. 311, 1900, 277-329.
[2] Berlinck, R. G. D., Nat. Prod. Rep. 16, 1999, 339-365.
[3] Greenhill, J. L., Lue, P., Amidines and Guanidines in Medicinal Chemistry in Progress in Medicinal Chemistry" (Ellis, G. P.; Luscombe, D. K., eds.) Elsevier Science, 1993, Vol. 30, 203-326.
[4] Bonn, G., Toniolo, C., Moroder, L., Marchiori, F., Rocchi, R., Scoffone, E., In. J. Pept. Protein Res. 4, 1972, 37-45.
[5] Marchiori, F., Borin, G., Filippi, B., Moretto, V., Bonora, G. M., Toniolo, C., Int. J. Pept. Protein Res. 14, 1979, 143-152.
[6] Drake, B., Patek, M., Lebl, M., Synthesis, 1994, 579-582.
[7] Paquette, L. A., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Wiley, Sussex UK, 1996.
[8] Poss, M. A., Iwanowicz, E., Reid, J. A., Lin, J., Gu, Z., Tetrahedron Lett. 33, 1992, 5933-36.
[9] Kim, K. S., Qian, L., Tetrahedron Lett. 34, 1993, 7677-7680.
[10] Verdini, A. S., Lucietto, P., Fossati, G., Giordani, C., Tetrahedron Lett. 33, 1992, 6541-6542.
[11] Su, W., Synth. Commun. 26, 1996, 407-413.
[12] Bergeron, R. J., McManis, J. S., J. Org. Chem. 52, 1987, 1700-1703.
[13] Tian, Z., Edwards, P., Roeske, R. W., Int. J. Pept. Protein Res. 40, 1992, 119-126.
[14] Lal, B., Gangopadhyay, A. K., Tetrahedron Lett. 37, 1996, 2483-2486.
[15] Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M., J. Org. Chem. 63, 1998, 3804-3805.
[16] Feichtinger, K., Sings, H. L., Baker, T. J., Matthews, K., Goodman, M., J. Org. Chem. 63, 1998, 8432-8439.
[17] Bernatowicz, M. S., Wu, Y., Matsueda, G. R., Tetrahedron Lett. 34, 1993, 3389-3392.
[18] Wu, Y., Matsueda, G. R., Bernatowicz, M. S., Synth. Commun. 23, 1993, 3055-3060.
[19] Shibanuma, T., Shiono, M., Mukaiyama, T., Chem. Lett. 1977, 575-576.
[20] Yong, Y. F., Kowalski, J. A., Lipton, M. A., J. Org. Chem 62, 1997, 1540-1542.
[21] Bernatowicz, M. S., Wu, Y., Matsueda, G. R., J. Org. Chem. 57, 1992, 2497-2502.
[22] Katritzky, A. R., Parris, R. L., Allin, S. M., Synth. Commun. 25, 1995, 1173-1186.
[23] Zincke, Th., Stoffel, F., Petermann, E., Ann. Chem. 311, 1900, 277-329.
Claims (8)
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
worin X H oder einen elektronenanziehenden Substituenten und R1 und R2 jeweils eine Urethan-Schutzgruppe bedeuten.
worin X H oder einen elektronenanziehenden Substituenten und R1 und R2 jeweils eine Urethan-Schutzgruppe bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass X eine Nitrogruppe, vorzugsweise 5(6)-Nitro und 4(7)-Nitro
oder eine Halogengruppe, vorzugsweise 5(6)-Halogen und 4(7)-
Halogen, besonders bevorzugt 5(6)-Chlor und 4(7)-Chlor bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Urethan-Schutzgruppe eine tert-Butoxycarbonyl-(Boc)- oder
eine Benzyloxycarbonyl-(Z)-Gruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass R1 und R2 gleich sind.
5. Verfahren zur Umwandlung von primären und sekundären Aminen in
N,N'-geschützte Guanidine,
dadurch gekennzeichnet,
dass ein primäres Amin mit einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 3 in einem organischen Lösungsmittel,
vorzugsweise Dichlormethan umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der An
sprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass man ein gegebenenfalls durch einen elektronenanziehenden
Substituenten substituiertes 1H-Benzotriazol mit Diurethan-geschütz
tem Thioharnstoff oder dem entsprechenden S-Methylisothioharn
stoffderivat in einem wasserfreien, polaren aprotischen organischen
Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Hilfsbase und von
Quecksilber(II)chlorid umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet,
dass als Diurethan-geschützter Thioharnstoff N,N'-Di-Boc-
Thioharnstoff und als S-Methylisothioharnstoff N,N'-Di-Boc-S-
Methylisothioharnstoff und N,N'-Di-Z-S-Methylisothioharnstoff
verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass als polares aprotisches organisches Lösungsmittel
Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon und als organische
Hilfsbase Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-
Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en verwendet wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10057996A DE10057996A1 (de) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Diurethan-geschützte 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10057996A DE10057996A1 (de) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Diurethan-geschützte 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10057996A1 true DE10057996A1 (de) | 2002-06-06 |
Family
ID=7664278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10057996A Withdrawn DE10057996A1 (de) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Diurethan-geschützte 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10057996A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10230780A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-02-05 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Methylcyclopropylguanidin bzw. dessen Salzen |
| WO2010074591A1 (ru) * | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Закрытое Акционерное Общество "Beptekc" | Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием |
-
2000
- 2000-11-23 DE DE10057996A patent/DE10057996A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10230780A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-02-05 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Methylcyclopropylguanidin bzw. dessen Salzen |
| WO2010074591A1 (ru) * | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Закрытое Акционерное Общество "Beptekc" | Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60212759T2 (de) | Alpha-Aminosäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren (DPP IV) | |
| EP0496378B1 (de) | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE19926233C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin | |
| DE69522703T2 (de) | Aminotetrazol-derivate verwendbar als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren | |
| DE69514341T2 (de) | Amidino-derivative als no-synthese-inhibitoren | |
| EP0372486A2 (de) | Neue Benzoesäure- und Phenylessigsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel | |
| EP0865425A1 (de) | Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69703201T2 (de) | Hydroxyamidinderivate verwendbar als stickoxidsynthese inhibitoren | |
| DE69116576T2 (de) | Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69216221T2 (de) | Verbindungen mit guanidin-struktur und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69417554T2 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoalkylguanidinen | |
| DE19544686A1 (de) | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3319992A1 (de) | Amidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel | |
| DE69326302T2 (de) | Pleuromutilin-derivate | |
| EP0437729A2 (de) | Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel gegen Retroviren | |
| EP0394194B1 (de) | Geschützte Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69901627T2 (de) | Verfahren zur Herstellug von 3-Amino-pyrrolidinderivaten | |
| DE2749988A1 (de) | N-substituierte imidazolcarboxamide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel | |
| DE69610932T2 (de) | L-n6-(1-iminoethyl)-lysinderivate, die als stickoxid-synthaseinhibitoren nützlich sind | |
| DE69908371T2 (de) | Thioethergruppen enthaltende distamycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel | |
| CH627453A5 (en) | Process for the preparation of 2,6-disubstituted 2-phenyliminoimidazolidines and their acid addition salts | |
| DE69922378T2 (de) | Oxidierte sulfurierte distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel | |
| DE3906910A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-sulfonyl-harnstoffen | |
| DE10057996A1 (de) | Diurethan-geschützte 1H-Benzotriazol-1-carboxamidinderivate | |
| EP0538193B1 (de) | Kondensierte cycloaliphatische Amidinohydrozon-Salze als S-Adenosylmelthionin de carboxylase Inhibitoren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OR8 | Request for search as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
| 8105 | Search report available | ||
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |