DE10053866A1

DE10053866A1 - Bioverträgliche Flüssigformulierungen für human- und veterinärmedizinische Anwendungen als Gleitmittel

Info

Publication number: DE10053866A1
Application number: DE2000153866
Authority: DE
Inventors: Peter-Juergen Mueller; Michael Dills; Manfred Foertsch; Peter Heinemann; Joerg-Hermann Ozegowski; Waltraud Hertel; Albert Haertl
Original assignee: CONDOMI ERFURT PRODUKTIONS GMB
Current assignee: CONDOMI ERFURT PRODUKTIONS GMB
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2002-05-08

Abstract

Aufgabe war es, Formulierungen für aufwandgering und kostengünstig herstellbare und sehr gut bioverträgliche flüssige Gleitmittel anzugeben, die im Ruhezustand abtropfhemmende Eigenschaften aufweisen und bei Anwendung den Eigenschaften biologischer Schleime möglichst nahe kommen. Außerdem soll durch bioverträgliche Konservierungsmittel mit naturidentischer Zusammensetzung eine ausreichende Haltbarkeit erreicht werden. DOLLAR A Es wurden Flüssigformulierungen für Gleitmittel gefunden, die im wesentlichen aus einer Zusammensetzung bestehen, die als lubrizierende Komponenten definierte Gruppen unterschiedlicher Biopolymere enthalten, wobei ein oder mehrere, Carboxylgruppen aufweisende, polyanionische, saure und sulfatfreie Biopolymere bzw. deren Salze und/oder deren Uronide sowie mindestens ein verzweigkettiges Biopolymer zum Einsatz kommen. DOLLAR A Die Flüssigformulierungen dienen bei anwendungsgerechtem Gehalt an Wasser als Ersatz für biologische Schleime. Sie werden z. B. bei Dysphagien, bei trockenen Augen, zur Erleichterung der Durchführung des Geschlechtsverkehrs oder bei der Anwendung von medizinischen Geräten und medizinischen Produkten eingesetzt.

Description

Die Erfindung betrifft bioverträgliche Flüssigformulierungen für human- und veterinär medizinische Anwendungen als Gleitmittel.

Die Reibung an Schleimhaut- oder Hautflächen wird durch natürliche Schleime stark reduziert. Fehlt diese natürliche Schleimbildung bzw. tritt bei Anwendung von medizinischen Geräten eine unphysiologische Reibung auf oder führt die Reibung an trockenen Hautflächen zu Irritationen, kann durch Anwendung eines Gleitmittels in den Friktionsbereichen die Reibung vermindert werden. Einsatzmöglichkeiten für Gleitmittel bestehen bei der Reibung an Schleimhautflächen, beispielsweise zwischen Auge und Augenlid bzw. Augenhöhle, zwischen Auge und Kontaktlinse, bei der Passage von fester Nahrung oder Nahrungsmittel durch Schlund und Speiseröhre, beim Geschlechtsverkehr mit und ohne Kondom sowie bei der Anwendung medizinischer Geräte und medizinischer Produkte in Körperöffnungen oder auch bei der Reibung von medizinischen Geräte mit Hautflächen. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Massage.

Dysphagien (Schluckbeschwerden) treten gehäuft bei älteren Menschen auf. Sie erschweren die Nahrungsaufnahme und beeinträchtigen das Lebensgefühl der Betroffenen. Auch Dysphagien, die im Ergebnis von Krankheiten, wie Hirnverletzungen, zerebrovasku läre Erkrankungen, neuromuskuläre Erkrankungen, Morbus Parkinson, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Amylotrophe Lateralsklerose, Myasthenia gravis, Husten, Verschlei mung oder Bronchitis auftreten und neben den Schluckbeschwerden zu Veränderungen der Stimme, Beeinträchtigung des Sprechvermögens, Räusperzwang und Fremdkörpergefühl im Hals führen, können durch die orale Anwendung von Gleitmitteln gelindert werden. Gleitmittel können auch nach intensivmedizinischen Maßnahmen, bei denen der Schlund und Kehlkopf stark mechanisch gereizt wurden, verwendet werden.

Die Anwendung von Gleitmitteln im Genitalbereich kann die Durchführung des Geschlechtsaktes wesentlich erleichtern.

Außerdem wird die Anwendung von medizinischen Geräten oder von medizinischen Produkten, wie Kathetern, Tracheoskopen, Endoskopen, Suppositorien, Kondomen oder Handschuhen, mit einem verringerten Reibungskoeffizient erleichtert. Irritationen werden gemindert und die Lebensqualität der Patienten oder des Anwenders erhöht. Vergleichbare Anwendungen sind auch im veterinärmedizinischen Bereich gegeben.

Es wurden bereits flüssige Silikonöle, Fette und Öle sowie Ethylstearat (EP 09 40 138) als Bestandteile von Gleitmitteln eingesetzt, um den Reibungskoeffizient aufeinander gleitender Haut- bzw. Schleimhautflächen sowie bei der Anwendung von medizinischen Produkten, Kontaktlinsen oder Nahrungsmitteln gegenüber Haut- bzw. Schleimhautflächen zu verringern. Nachteilig ist, dass diese hydrophoben Substanzen schwer von den Körperoberflächen zu entfernen sind bzw. Irritationen der Haut hervorrufen können. Weiterhin besteht die Gefahr, dass Naturkautschukartikel, wie z. B. Kondome, mit dem hydrophoben Gleitmittel quellen und mechanisch instabil werden. Vorteilhaft ist, dass diese wasserfreien Gleitmittel flüssig sind. Weil keine Komponente verdunsten kann, bleibt ihre lubrizierende Wirkung über lange Zeit erhalten.

Auch hydrophile Substanzen werden in Gleitmitteln angewendet. Flüssiges Glyzerin und auch andere flüssige Polyole erzeugen aber nur eine ungenügende Gleitfähigkeit und führen bei konzentriertem Einsatz zu Irritationen der Haut (H. P. Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. Editio Cantor Verlag Aulendorf, Bd. 1 (A-K); 4. Auflage 1996, Stichwort Gleitmittel, S. 686). Vorgeschlagen wurde für spezielle Anwendungen auch der Einsatz von wässrigen Lösungen oder Suspensionen von synthetisch hergestellten hydrophilen Biopolymeren, wie Polyvinylpyrrolidon (JP 7.067.906, JP 6.165.796), dl-Pyrrolidoncarboxylat (JP 6.165.796), Polyvinylalkohol, Polyacrylat, Methylzellulose, Propylenglycolalginat und Carboxymethyl zellulose (JP 8.020.528 und JP 11.021.230), und von natürlichen vorkommenden Biopolymeren, wie Alginsäure, Pullulan (JP 10.298.060), Gummi arabicum, Natrium alginat, Carrageenan, Tamarinden Gum, Dextran, Furcellaran, Gellan, oder Xanthan zusammen mit einem feuchthaltenden Mittel, wie beispielsweise Glycerol (JP 11.021.230). Diese hydrophilen Polymere weisen wesentliche Nachteile der hydrophoben Gleitmittel nicht auf.

Auf Grund ihrer hydrokolloidalen Eigenschaften binden alle diese Polymere Wasser zu viskosen Lösungen oder sie quellen mit Wasser zu Gelen (H. P. Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. Editio Cantor Verlag Aulendorf, Bd. 1 (A-K); 4. Auflage 1996, Stichwort Gleitmittel, S. 686). Diese hydrophilen Biopolymere werden allerdings lediglich summarisch vorgeschlagen, ohne auf ihre gravierenden strukturellen Besonderheiten Rücksicht zu nehmen, die zu ganz unterschiedlichen hydrodynamischen Verhalten und Viskositätseigenschaften der Gleitmit tel führen, und ohne auf konkrete bzw. praktische Ergebnisse bzw. auf praxiswirksame Anwendungen zu verweisen.

Es ist bekannt, dass wässrige Lösungen von Glycerol und Natriumhyaluronat in Gleitmitteln für die Anwendung im Bereich der Vagina im Konzentrationsbereich von 0,1 bis 0,5% (etwa 1,0 bis 5,0 g/l) und 15 g bis 30 g Glycerol pro 100 ml eingesetzt werden (CN 1.083.359). JP 59.110.623 beschreibt ein Lubricant zur Anwendung im genitalen Bereich. Es wird aus tierischem Material, wie Schweinehaut, Hahnenkämmen und Tieraugen, über eine Proteasebehandlung zum Abbau tierischer Proteine hergestellt und enthält Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat und andere Mucoide. Die Hyaluronsäure besitzt auf Grund ihrer humanidentischen Zusammensetzung und ihrer physiologischen Bedeutung als eine Hauptkomponente der natürlichen Schleime eine gute Eignung für Gleitmittel. Glycerol besitzt, wie vorgenannt, lediglich eine geringe lubrizierende Wirkung. Die Nachteile von Produkten, die aus tierischen Geweben wie Schweinehaut, Hahnenkämmen und Tieraugen hergestellt werden, bestehen jedoch darin, dass sie Reste tierischer Proteine und möglicherweise Bestandteile enthalten können, welche nicht selten zu Allergisierungen und sogar zu schwerwiegenden Infekten führen können.

Im JP 6.107.550 A2 werden die Anwendung von hyaluronsäurehaltigen pharmazeutischen Gelen, Pastillen Flüssigkeiten oder Kapseln zur Behandlung von mucosalen Entzündungen des Mundes und des Kehlkopfes als Arzneimittel vorgeschlagen. Die entzündungs hemmende Wirkung wird durch die Verbesserung der mechanischen Gleitwirkung unter der Wirkung von der Hyaluronsäure unterstützt.

JP 5.111.367 A2 und JP 91-302.449 beschreiben Nahrungsmittel, die einen Anteil an Hyaluronsäure enthalten, welcher aus tierischem Material, wie Hahnenkämme, durch Verflüssigung der Gewebe mit Natronlauge und anschließender Proteasebehandlung zur Entfernung von Fremdproteinen hergestellt wird. Von diesen Nahrungsmitteln ist anzunehmen, dass bei Dysphagien ihre Aufnahme erleichtert ist, weil sie auf Grund ihres Hyaluronsäuregehaltes besser durch den Schlund gleiten. Der Einsatz von tierischen Produkten ist sowohl wegen der Gefahr der Übertragung von Viren oder anderem infektiösen Material, als auch wegen der antigenen Wirkung der in ihnen enthaltenen Proteinverunreinigungen problematisch.

Ein ophthalmologisches Gleitmittel für den Einsatz bei Anwendung von Kontaktlinsen, welches Hyaluronsäure enthält, wird in EP 05 52 593 beschrieben.

Das Schutzrecht JP 8.217.680 beschreibt ein gegen HIV wirkendes Arzneimittel, welche aus dem sulfathaltigen, anionischen Carrageenan als antiviralem Wirkstoff und aus Hyaluronsäure in wässriger Lösung besteht.

Ein opthalmologisches Gleitmittel enthält Xanthan (WO 99.51.273).

Allgemein kann gesagt werden, dass Hyaluronsäure eine relativ gute lubrizierende Wirkung besitzt. Auf Grund der hohen Kosten der Hyaluronsäure sind jedoch Gleitmittel, die im wesentlichen auf Hyaluronsäure bestehen, unwirtschaftlich. Um geeignete Viskosi täten in den Lösungen herzustellen, müssen erfahrungsgemäß mindestens etwa 5 g/l der besonders kostenintensiven hochmolekularen Form der Hyaluronsäure eingesetzt werden. Die etwas kostengünstigeren, niedermolekularen Hyaluronsäuren müssen in Mengen von etwa 10 g/l verwendet werden. Der relativ hohe Preis der Hyaluronsäure steht generell einem breiten Einsatz der sie enthaltenden Gleitmittel im Wege.

Besonders nachteilig ist, dass einige Biopolymere, wie Hyaluronsäure oder Pectinsäure, sehr schnell von Mikroorganismen angegriffen und zu nichtviskosen Produkten abgebaut werden. Um die wässrigen Lösungen für längere Zeit zu stabilisieren, müssen hohe, physiologisch bedenkliche Konzentrationen der Konservierungsmitteln zugesetzt werden. Die notwendigen Konzentrationen der Konservierungsmittel liegen im oberen Bereich bzw. überschreiten die Zulassungsgrenzen (die zulässigen Konzentrationsbereiche sind aufgeführt bei K. H. Wallhäußer: Praxis der Sterilisation, Desinfektion - Konservierung, 5. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Die Konzentrationen müssen häufig so hoch gewählt werden, dass die Wirkung nicht nur auf die Stabilisierung des Produktes beschränkt ist, sondern auch die Mikroflora der Haut und Schleimhaut im Anwendungs bereich beeinflusst wird. Damit erhalten jedoch die Konservierungsmittel Wirkstoffcharakter. Außerdem besteht die Gefahr des Auftretens von zytotoxischen Wirkungen und Hautirritationen, die meistens auf die Konservierungsmittel zurückzuführen sind und die für medizinische Produkte, wie Gleitmittel, auf Grund der Gesetzeslage auf jeden Fall auszuschließen sind.

Es sind auch Konservierungsmittel bekannt, die in der Natur vorkommen oder als naturidentische Verbindungen chemisch/synthetisch hergestellt werden und teilweise auch in Nahrungsmitteln eingesetzt werden. Ihr Einsatz ist erstrebenswert, weil sie weniger Nebenreaktionen hervorrufen und weil die Bezeichnung biologisch hergestellt, naturnah bzw. naturidentisch beim Verbraucher positive Reflexionen erzeugt. Diese Konservie rungsmittel sind allerdings in der Regel etwas weniger wirksam als die synthetischen Konservierungsmittel, so dass ihre Verwendung nicht für jeden Einsatzzweck gegeben ist. Neben der viskoelastischen Eigenschaft ist für den Einsatz in Gleitmittel vor allem die Eigenschaft entscheidend, dass eine schlüpfrige und auch unter Druckeinwirkung haftende, beim Abtrocknen nicht klebende Oberfläche auf der Haut/Schleimhaut entsteht. Die Eigenschaft der Schlüpfrigkeit wird nur ungenügend durch die Verringerung des Reibungskoeffizienten und durch die Viskoseelastizität beschrieben. Der Gehalt an Feuchthaltemitteln beeinflusst die Schlüpfrigkeit günstig. Die Eigenschaft "Schlüpfrigkeit" entzieht sich aber als komplexe Größe der exakten Bestimmung durch Messgrößen; sie wird vorwiegend sensorisch über die Wahrnehmung von Personen bestimmt.

Die Hyaluronsäure bildet mit Wasser zwar viskose, aber leicht abtropfende Lösungen. Für den Anwender eines Gleitmittels wäre es vorteilhaft, wenn diese bei Gebrauch nicht wie eine normale viskose Lösung leicht abtropft, sondern als Geltropfen an den Applikationsstellen verbleiben würde. Andererseits wäre in diesem Fall wiederum die erforderliche Viskosität für die zweckbestimmte Anwendung nicht hinreichend gegeben.

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zu Grunde, Formulierungen für aufwandgering und kostengünstig herstellbare und sehr gut bioverträgliche flüssige Gleitmittel anzugeben, die im Ruhezustand abtropfhemmende Eigenschaften aufweisen und bei Anwendung den Eigenschaften biologischer Schleime möglichst nahe kommen sowie für welche auch durch bioverträgliche Konservierungsmittel mit naturidentischer Zusammensetzung eine ausrei chende Konservierung erreicht wird.

Das Gleitmittel soll die Eigenschaften einer hohe Wasserhaltefähigkeit und einer Minimierung der Klebewirkung beim Eintrocknen aufweisen. Auch bei oftmaligem Gebrauch sollen keine unerwünschte Nebenwirkungen beim Anwender auftreten. Darüber hinaus sollen die Formulierungen in der Grundzusammensetzung geschmacklos, geruchs neutral und farblos sowie bevorzugt biologischer Herkunft sein bzw. eine naturidentische Zusammensetzung aufweisen.

Erfindungsgemäß wurden Flüssigformulierungen für Gleitmittel gefunden, die im wesentlichen aus einer Zusammensetzung bestehen, die als lubrizierende Komponenten definierte Gruppen unterschiedlicher Biopolymere enthalten, wobei nach Anspruch 1 ein oder mehrere, Carboxylgruppen aufweisende, polyanionische, saure und sulfatfreie Biopolymere bzw. deren Salze und/oder deren Uronide sowie mindestens ein verzweigtkettiges Biopolymer zum Einsatz kommen.

Überraschend erzeugt diese spezielle Zusammensetzung bei Anwesenheit von Wasser im Verwendungsfall eine besonders hohe Schlüpfrigkeit bzw. ein Körpergefühl sehr ähnlich dem der natürlichen Schleime, während sie im Ruhezustand zur Vorbereitung der Anwendung vorteilhafte gelartige, abtropfhemmende Eigenschaften zeigt.

Die Formulierungen sind in der Grundzusammensetzung geschmacklos, geruchsneutral und farblos, können aber zusätzliche Hilfsstoffe, insbesondere zur Konservierung enthalten.

Sehr gute Ergebnisse wurden mit einer Azidität der Flüssigformulierungen im Bereich von pH 4,3 bis 7,7 (vorteilhaft in den haut- und schleimhautfreundlichen Bereichen zwischen pH 4,5 bis 6,0) erzielt.

Bevorzugt wird in einer Anwendung Hyaluronsäure und/oder deren Salze mit einer Molmasse zwischen 20 kD und 1.600 kD als unverzweigte Komponente gewählt. In einer anderen Ausführung wird Pectinsäure und/oder ihr Methylester anstelle oder zusammen mit Hyaluronsäure eingesetzt. Es werden auch Uronide von Hyaluronsäure bzw. Pectinsäure verwendet. Das Hyaluronsäure-Uronid weist Molmassen zwischen 1 kD und 600 kD auf und wird nach einer Eliminierungsreaktion durch Einwirkung des Enzyms Hyaluronatlyase auf Hyaluronsäure, hergestellt. Das Pectinsäure-Uronid wird mit dem Enzym Pectinlyase aus Pectinsäure hergestellt.

Als verzweigte Biopolymere werden bevorzugt das fermentativ mit Mikroorganismen, z. B. mit Xanthomonas campestris, hergestellte polyanionische Xanthan oder dessen Salze bzw. der nichtionische, aus Pflanzen gewonnene Guar Gummi eingesetzt. Auch die verzweigtkettigen Karaya- oder Ghatti-Gummi fallen unter den Schutzanspruch. Xanthan und Guar Gummi sind hautverträglich und relativ kostengünstige, kommerziell erhältliche Produkte.

In einer ersten beispielhaften Zusammensetzung ist eines der Biopolymere Xanthan und das andere Biopolymer, wie Hyaluronsäure und/oder deren Salz und/oder deren Uronid, in einer zweiten wird Pectinsäure, deren Salze und/oder deren Uronid zusammen mit Guarmehl eingesetzt und eine dritte besteht aus Hyaluronsäure, deren Salz und/oder Uronid und Guarmehl.

Die aufgeführten Anwendungsbeispiele von Flüssigformulierungen sollen die Erfindung und ihre speziellen Realisierungsmöglichkeiten erläutern, der Erfindungsumfang wird durch diese jedoch nicht eingeschränkt. Die Erfindung ist darüber hinaus nicht auf eine Mischung von nur zwei polyanionischen Biopolymeren beschränkt, sondern Mischungen von mehr als zwei polyanionischen Biopolymeren mit mindestens einem Biopolymer unterschiedlichen Polymerkettentyps fallen ebenfalls unter den Schutzanspruch. Auf Grund der humanidentischen Zusammensetzung wird eine besonders große Bioverträglichkeit und Hautfreundlichkeit der Formulierungen bei Verwendung der Hyaluronsäure, ihres Salzes oder ihres Uronids erreicht. Vorteilhaft sind auch die Eigenschaften der Hyaluronsäure, insbesondere der niedermolekularen Moleküle, entzün dungshemmend und wundheilend zu wirken sowie Radikale in der Formulierung als auch im Anwendungsbereich der Formulierung zu binden.

Die Hyaluronsäure kann prinzipiell auch tierischen Ursprungs sein. Mikrobiell hergestellte Hyaluronsäure wird allerdings wegen ihrer größeren Reinheit bevorzugt.

Sehr gute Ergebnisse hinsichtlich der erwähnten Schlüpfrigkeit wurden auch anstelle oder zusammen mit der Hyaluronsäure oder ihrer Salzen mit Hyaluronsäure-Uronid oder dessen Salze erreicht, welches durch eine Verdauung in Form einer Eliminierung mit dem Enzym Hyaluronatlyase hergestellt wird. Das Uronid enthält eine Doppelbindung in Δ-4,5-Stellung (Delta-4,5-Stellung) an der endständigen Glucuronsäure der verdauten Kette. Günstig sind bei Anwendung des Uronids die wundheilenden und entzündungshemmenden Wirkungen, verbunden mit der gesteigerten Eigenschaft, Radikale zu binden.

Überraschend werden aber auch mit der unverzweigten Pectinsäure, ihren Methylestern und/oder ihrem Uronid, hohe Schlüpfrigkeit erreicht. Die Pectinsäure und ihre Methylester können daher die Hyaluronsäure in den erfindungsgemäßen Formulierungen vollständig oder teilweise ersetzen.

In einer Ausführung werden Pectin und Xanthan zusammen, in einer weiteren Ausführung das Pectin-Uronid allein oder zusammen mit Pectinsäure in Mischung mit Xanthan vorgeschlagen.

Das Pectin-Uronid wird über eine durch Pectinlyase katalysierte Teilverdauung aus Pectinsäure hergestellt.

Die Formulierungen können, wie besagt, Hilfsstoffe, z. B. Konservierungsmittel gegen mikrobiellen Bewuchs und/oder Stabilisierungsmittel gegen chemischen Angriff von Luftsauerstoff und ultravioletter Strahlung und/oder Arzneimittel und/oder Inhaltsstoffe zur Vorbeugung gegen Erkrankung, Aufrechterhaltung der Gesundheit und/oder zur Pflege der Hautoberflächen und/oder Aroma- und/oder Geruchs- und Geschmacksstoffe enthalten. Konservierungsmittel mit einer naturidentischen Zusammensetzung werden bevorzugt verwendet, beispielsweise Sorbinsäure und deren Derivate und/oder Benzoesäure und/oder para-Hydroxybenzoesäure und deren Ester und/oder Formalin. Als Antioxydant wird beispielsweise Gallussäure oder ein Derivat derselben wie z. B. Butylgallat in den Formulierungen verwendet. Weiterhin kann, insbesondere in den Flüssigformulierungen, Zitronensäure und/oder deren Salze in Konzentrationen zwischen 0,1 g/l bis 5,0 g/l vorhanden sein. Die Anwesenheit von Zitronensäure verstärkt die Wirkung der Antioxydantien.

Überraschenderweise bewegen sich die zur Langzeitstabilisierung der erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen notwendigen Konzentrationen von Konservierungsmitteln für eine Haltbarkeitsdauer von etwa zwei Jahren im unteren Bereich der in der Literatur angegebenen minimalen Hemmkonzentrationen. So werden bei Verwendung der naturidentischen Sorbinsäure und ihrer Salze zur Konservierung der Flüssigformulierungen mit einem pH von 4,5 lediglich etwa 3 g/l erforderlich. Im Vergleich dazu benötigt man für eine adäquate Konservierung von reiner Hyaluronsäurelösung mit einem pH-Wert von 4,5 Konzentrationen, die in jedem Fall oberhalb der zugelassenen Konzentration von 6 g/l liegen.

Den erfindungsgemäßen Formulierungen brauchen Konservierungsmittel hingegen lediglich in vergleichsweise geringen Konzentrationen zugesetzt werden, bei der in der Praxis keine Irritationen oder zytotoxischen Effekte zu erwarten sind. Die zur Konservierung notwendigen Mengen liegen in der Regel unterhalb von 40% der in pharma zeutischen oder kosmetischen Zubereitungen angegebenen maximalen Konzentrationen der zugelassenen Konservierungsmittel. Mit diesen relativ niedrigen Konzentrationen wird dennoch die besagte Lagerstabilität von bis zu zwei Jahren erreicht. Ein weiterer Vorteil ist, dass zur Erhöhung der Haltbarkeit wirkungsvoll Konservierungsstoffe Verwendung finden können, die in der Lebensmittelbranche etabliert und in ausgesprochen hohem Maße als unbedenklich deklariert sind.

Darüber hinaus sind die vorgeschlagenen polyanionischen Biopolymere natürliche Produkte, die in der Mehrzahl in einer für pharmazeutische Einsatzzwecke geeigneten Form kommerziell erhältlich sind. Die Formulierungen sind bei Verwendung eines naturidentischen Konservierungsmittels zu 100% biologischer bzw. naturidentischer Herkunft. Bei Verwendung des Konservierungsmittels p-Hydroxybenzoesäureester besteht die Flüssigformulierung bis auf einen geringen Rest an chemisch synthetisierten Konservierungsmitteln zu 99,5% aus natürlichen und naturidentischen Verbindungen. Die Flüssigformulierung können in der flüssigen Phase bis zu 30% (w/w) Polyole enthalten. Bevorzugt wird als Polyol Glyzerol eingesetzt. Der Glycerolanteil bewirkt, daß auch nach teilweiser Entfernung des Wassers durch Eintrocknen eine Stabilisierung des flüssigen Zustands erfolgt. Das Glycerol kann erfindungsgemäß teilweise durch die Anwesenheit der besonders hautfreundlichen niedermolekularen Hyaluronsäure- und Pectinsäure-Uronide als Feuchthaltemittel ersetzt werden.

In den Flüssigformulierungen liegt der Anteil der Biopolymere zwischen 1,0 g/l bis 30 g/l. In einer typischen Ausführung enthält eine Flüssigformulierung Hyaluronsäure bzw. deren Salze und/oder deren Uronid in einer Konzentration zwischen 0,05 g/l und 0,99 g/l, bevor zugt zwischen 0,1 g/l und 0,9 g/l, und Xanthan in einer Konzentration zwischen 1,0 g/l und 29,95 g/l, bevorzugt zwischen 5,0 g/l und 15,0 g/l in der wässrigen Flüssigphase. Der Glycerolgehalt liegt bevorzugt zwischen 0 bis 30% (w/w, bezogen auf die Flüssigphase), bevorzugt 10% bis 22%, weiterhin können 2,0 g/l bis 3,0 g/l Kaliumsorbat, 0,5 g/l bis 1,2 g/l Sorbinsäure und 0,5 g/l bis 2,0 g/l Zitronensäure vorhanden sein. Die Viskosität der typischen Flüssigformulierung liegt bei einer Scherrate von γ = 1,0 (1/s) zwischen η = 8 bis 33 Pas. Bei Erhöhung der Scherrate von 1 auf 10 (1/s) nimmt die Viskosität zwischen dem 8-fachen bis 12-fachen ab. Dies weist auf das strukturviskose Verhalten der Flüssig formulierung hin.

Andere erfindungsgemäße Formulierungen enthalten Pectinsäure und deren Methylester oder deren Uronid sowie Xanthan. In einer anderen Formulierung ist das Xanthan vollständig oder teilweise durch Guar Gummi ersetzt.

Für die auffällig hohe Schlüpfrigkeit scheint neben der Wasserhaltefähigkeit der Formulierung auch deren ausgeprägte Strukturviskosität mitursächlich zu sein. Die Viskosität nimmt, wie beschrieben, bei einer Erhöhung der Scherrate γ von 1 auf 10 (1/s) zwischen dem 8-fachen bis 12-fachen ab. Demnach verringert sich die Viskosität relativ stark bei der Einwirkung von Bewegung bzw. von Scherraten (vgl. auch Fig. 1).

Ein stärkerer Anstieg der Viskosität im Bereich niedriger Scherraten verweist auf einen im Ruhezustand gelartigen, leicht plastischen Zustand, der die Abtropfneigung verringert. Die Gründe für das leicht plastische Verhalten der erfindungsgemäßen Formulierungen dieser der aus zwei strukturell unterschiedlicher Biopolymeren bestehenden Formulierungen könnte auch in dem speziellen Verhalten der gelösten negativ geladenen Biopolymere und den gravierenden strukturellen Unterschieden der erfindungsgemäßen Biopolymere zu suchen sein. Möglicherweise stoßen sich die gleichsinnig geladenen Moleküle ab und es treten Entmischungen bzw. lyotrope Mesophasen auf.

Zweckmäßig ist auch, dass die vorgeschlagenen Formulierungen keinen klebrigen oder cremigen, sondern vielmehr diesen gelartigen Eindruck beim Anwender hervorrufen. Die schleimige, besonders gut lubrizierende Wirkung entsteht erst bei der Anwendung bzw. bei Einfluss einer Scherrate. Die erfindungsgemäßen Formulierungen vereinigen deshalb auf sehr vorteilhafte Weise gelartige Eigenschaften mit einer schleimigen Konsistenz bei der Anwendung. Sie erzeugen ein normales Körperempfinden und einen nicht negativen Geschmackseindruck. Bei Eintrocknen bilden sie durchsichtige, nicht klebrige dünne Filme.

Die Erfindung soll nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Die Zeichnung stellt das viskoelastische Verhalten einer erfindungsgemäßen Formulierung mit 10 g/l Xanthan und 1 g/l Hyaluronsäure (Molmasse 1,6 × 10⁶ D) bei 25°C (Viskosi meter: Haake Rheo Win) dar.

Ausführungsbeispiel 1

Es wird unter ständigem Rühren und langsamer Zugabe ein Lösung von 10,0 g Xanthan (Kelco) sowie 1,0 g Natriumhyaluronat pro Liter einer Flüssigphase, bestehend aus 80% (w/w) destilliertem Wasser, 20% (w/w) Glycerol, 0,25% Kaliumsorbat, 0,07% Sorbin säure, 0,05% Kochsalz und 0,06% Zitronensäure, hergestellt (siehe Figur). Die Azidität wird dabei mit einer verdünnten Zitronensäurelösung bzw. verdünnter Natronlauge unter langsamen Rühren im Verlauf von vier Stunden auf pH 4,5 eingestellt. Die Lösung wird über 24 Stunden bei 5°C aufbewahrt und anschließend über eine Dauer von vier Stunden langsam gerührt. Dabei wird die Azidität noch einmal durch Zugabe von verdünnter Zitronensäure oder Natronlauge korrigiert.

Ausführungsbeispiel 2

Es wird die gleiche Rezeptur, wie im Ausführungsbeispiel 1 aufgeführt, eingesetzt. Anstelle der Sorbat/Sorbinsäure werden die Parabene p-Hydroxybenzoesäuremethylester (0,8%) und p-Hydroxybenzoesäurpropylester (0,12%) eingesetzt.

Ausführungsbeispiel 3

Es wird wiederum die gleiche Rezeptur, wie im Ausführungsbeispiel 1 aufgeführt, eingesetzt, wobei die Konzentrationen der Hyaluronsäure und des Xanthans verdoppelt werden. Es bildet sich eine halbfeste Formulierung.

Ausführungsbeispiel 4

Es wird unter ständigem Rühren und langsamer Zugabe ein Lösung von 15 g Xanthan (Kelco), 5,0 g Hyaluronsäure-Uronid mit einer mittleren Molmasse von 30.000 D und 0,5 g Hyaluronsäure pro Liter einer Flüssigphase, bestehend aus 80% (w/w) destilliertem Wasser, 20% (w/w) Glycerol, 0,25% Kaliumsorbat, 0,07% Sorbinsäure, 0,05% Kochsalz und 0,06% Zitronensäure, hergestellt. Die Azidität wird anschließend mit einer verdünnten Zitronensäurelösung bzw. verdünnter Natronlauge unter langsamen Rühren über vier Stunden auf pH 4,5 eingestellt. Die Lösung wird über 24 Stunden bei 5°C aufbewahrt und anschließend über eine Dauer von vier Stunden langsam gerührt. Dabei wird die Azidität noch einmal durch Zugabe von verdünnter Zitronensäure oder Natronlauge korrigiert.

Ausführungsbeispiel 5

Es wird unter ständigem Rühren und langsamer Zugabe ein Lösung von 15,0 g Xanthan (Kelco) und 3 g Pectinsäure pro Liter einer Flüssigphase, bestehend aus 80% (w/w) destilliertem Wasser, 20% (w/w) Glycerol, 0,25% Kaliumsorbat, 0,07% Sorbinsäure, 0,05% Kochsalz und 0,06% Zitronensäure, hergestellt. Die Azidität wird dabei mit einer verdünnten Zitronensäurelösung bzw. verdünnter Natronlauge unter langsamen Rühren im Verlauf von vier Stunden auf pH 4,5 eingestellt. Die Lösung wird über 24 Stunden bei 5°C aufbewahrt und anschließend über eine Dauer von vier Stunden langsam gerührt. Dabei wird die Azidität noch einmal durch Zugabe von verdünnter Zitronensäure oder Natronlauge korrigiert.

Ausführungsbeispiel 6

Es wird unter ständigem Rühren und langsamer Zugabe ein Lösung von 18,0 g Xanthan (Kelco) und 8 g/l Pectinsäure-Uronid pro Liter einer Flüssigphase, bestehend aus 80% (w/w) destilliertem Wasser, 20% (w/w) Glycerol, 0,25% Kaliumsorbat, 0,07% Sorbin säure, 0,05% Kochsalz und 0,06% Zitronensäure, hergestellt. Die Azidität wird dabei mit einer verdünnten Zitronensäurelösung bzw. verdünnter Natronlauge unter langsamen Rühren im Verlauf von vier Stunden auf pH 4,5 eingestellt. Die Lösung wird über 24 Stunden bei 5°C aufbewahrt und anschließend über eine Dauer von vier Stunden langsam gerührt. Dabei wird die Azidität noch einmal durch Zugabe von verdünnter Zitronensäure oder Natronlauge korrigiert.

Ausführungsbeispiel 7

Es wird unter ständigem Rühren und langsamer Zugabe ein Lösung von 12,0 g Guar Gummi, 3 g Hyaluronsäure-Uronid mit einer mittleren Molmasse von 100.000 D pro Liter einer Flüssigphase, bestehend aus 80% (w/w) destilliertem Wasser, 20% (w/w) Glycerol, 0,25% Kaliumsorbat, 0,07% Sorbinsäure, 0,05% Kochsalz und 0,06% Zitronensäure hergestellt. Die Azidität wird dabei mit einer verdünnten Zitronensäurelösung bzw. verdünnter Natronlauge unter langsamen Rühren im Verlauf von vier Stunden auf pH 4,5 eingestellt. Die Lösung wird über 24 Stunden bei 5°C aufbewahrt und anschließend über eine Dauer von vier Stunden langsam gerührt. Dabei wird die Azidität noch einmal durch Zugabe von verdünnter Zitronensäure oder Natronlauge korrigiert.

Ausführungsbeispiel 8

Es wird unter ständigem Rühren und langsamer Zugabe ein Lösung von 15,0 g Xanthan (Kelco), 0,09 g Natriumhyaluronat pro Liter einer Flüssigphase, bestehend aus 80% (w/w) destilliertem Wasser, 20% (w/w) Glycerol, 0,25% Kaliumsorbat, 0,07% Sorbinsäure, 0,05% Kochsalz, 0,01% Butylgallat und 0,06% Zitronensäure, hergestellt. Die Azidität wird dabei mit einer verdünnten Zitronensäurelösung bzw. verdünnter Natronlauge unter langsamen Rühren im Verlauf von vier Stunden auf pH 4,5 eingestellt. Die Lösung wird über 24 Stunden bei 5°C aufbewahrt und anschließend über eine Dauer von vier Stunden langsam gerührt. Dabei wird die Azidität noch einmal durch Zugabe von verdünnter Zitronensäure oder Natronlauge korrigiert.

Claims

1. Bioverträgliche Flüssigformulierungen für human- und veterinärmedizinische Anwen dungen als Gleitmittel, enthaltend ein oder mehrere, Carboxylgruppen aufweisende, poly anionische, saure und sulfatfreie Biopolymere bzw. deren Salze und/oder deren Uronide sowie einen oder mehrere verzweigkettige Biopolymere als lubrizierende Komponenten und gegebenenfalls Hilfsstoffe.

2. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Azidität zwischen pH 4,3 und pH 7,7 liegt.

3. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Biopolymere eine unverzweigte polyanionische Polymerkette und eines der Biopolymere eine verzweigtkettige polyanionische Polymerkette aufweist.

4. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Biopolymere eine unverzweigte polyanionische Polymerkette und eines der Biopolymere eine verzweigtkettige nichtionische Polymerkette aufweist.

5. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Biopolymere Hyaluronsäure bzw. deren Salze mit einer Molmasse, vorzugsweise zwischen 20 kD und 1.600 kD, ist.

6. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Biopolymere die polyanionische unverzweigtkettige Pectinsäure und/oder ihr Methylester bzw. deren Salze sind.

7. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Biopolymere ein ungesättigtes Hyaluronsäure-Uronid mit Molmassen zwischen 1 kD und 600 kD, hergestellt nach einer Eliminierungsreaktion durch Einwirkung des Enzyms Hyaluronatlyase auf Hyaluronsäure, ist.

8. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Biopolymere ein ungesättigtes Pectinsäure-Uronid ist, hergestellt nach einer Eliminierungsreaktion durch Einwirkung des Enzyms Pectinlyase auf Pectinsäure und deren Methylester.

9. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Biopolymere das polyanionische verzweigtkettige Xanthan bzw. dessen Salz ist.

10. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Biopolymere der nichtionische, verzweigtkettige Guar Gummi ist.

11. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsstoffe Konservierungsmittel gegen mikrobiellen Bewuchs und/oder Stabili sierungsmittel gegen chemischen Angriff von Luftsauerstoff und ultravioletter Strahlung und/oder Arzneimittel und/oder Inhaltsstoffe zur Vorbeugung vor Erkrankung, Aufrecht erhaltung der Gesundheit und/oder zur Pflege der Hautoberflächen und/oder Aroma- und/oder Geruchs- und Geschmackstoffe eingesetzt werden.

12. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Ansprüchen 1 und 11, dadurch gekenn zeichnet, dass in der wässrigen Phase ein oder mehrere Konservierungsmittel, ausgewählt aus Sorbinsäure und deren Derivate und/oder Benzoesäure und/oder para-Hydroxybenzoe säure und deren Ester und/oder Formalin vorhanden sind.

13. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Ansprüchen 1 und 11, dadurch gekenn zeichnet, dass Gallussäure oder ein Derivat derselben in den Formulierungen anwesend ist.

14. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Ansprüchen 1 und 11, dadurch gekenn zeichnet, dass in den Formulierungen Zitronensäure und/oder deren Salze in Konzentratio nen zwischen 0,1 g/l bis 5,0 g/l vorhanden sind.

15. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Ansprüchen 1 und 11, dadurch gekenn zeichnet, dass die wässrige Phase bis zu 30% (w/w) Polyole enthält.

16. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Ansprüchen 1, 11 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Polyol Glycerol vorhanden ist.

17. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Biopolymere als summierte Menge zwischen 1,0 g bis zu 30,0 g in einem Liter der wässrigen Phase gelöst vorliegen.

18. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Hyaluronsäure bzw. deren Salze und/oder deren Uronid in einer Konzentration zwischen 0,05 g/l und 0,99 g/l, bevorzugt zwischen 0,1 g/l und 0,9 g/l, und Xanthan in einer Konzentration zwischen 1,0 g/l und 29,95 g/l, bevorzugt zwischen 5,0 g/l und 15,0 g/l in der wässrigen Phase gelöst vorliegen.

19. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Ansprüchen 1 und 11, dadurch gekenn zeichnet, dass 10 bis 20% (w/w, bezogen auf die Flüssigphase) Glycerol, 2,0 g/l bis 3,0 g/l Kaliumsorbat, 0,5 g/l bis 1,2 g/l Sorbinsäure und 0,5 g/l bis 2,0 g/l Zitronensäure vorhan den sind.

20. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Ansprüchen 1 und 18, dadurch gekenn zeichnet, dass die Viskosität bei einer Scherrate von γ = 1,0 (1/s) zwischen η = 8 bis 30 Pas liegt.

21. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Ansprüchen 1 und 20, dadurch gekenn zeichnet, dass die Viskosität γ bei einer Erhöhung der Scherrate von 1 auf 10 (1/s) zwischen dem 8-fachen bis 12-fachen abnimmt.

22. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Pectinsäure, einschließlich ihres Methylesters bzw. deren Salze und/oder deren Uronid, in einer Konzentration zwischen 0,5 g/l und 10,0 g/l, bevorzugt zwischen 1,0 g/l und 5,0 g/l, und Xanthan in einer Konzentration zwischen 1,0 g/l und 29,5 g/l, bevorzugt zwischen 5,0 g/l und 15,0 g/l, in einer wässrigen Flüssigphase gelöst vorliegen.

23. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Hyaluronsäure bzw. deren Salze und/oder deren Uronid in einer Konzentration zwischen 0,05 g/l und 0,99 g/l, bevorzugt zwischen 0,1 g/l und 0,9 g/l, und Guar Gummi in einer Konzentration zwischen 1,0 g/l und 29,95 g/l, bevorzugt zwischen 5,0 g/l und 15,0 g/l, in einer wässrigen Flüssigphase gelöst vorliegen.

24. Bioverträgliche Flüssigformulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Pectinsäure einschließlich ihres Methylesters bzw. deren Salze und/oder deren Uronid in einer Konzentration zwischen 0,5 g/l und 10,0 g/l, bevorzugt zwischen 1,0 g/l und 5,0 g/l, und Guar Gummi in einer Konzentration zwischen 1,0 g/l und 29,5 g/l, bevorzugt zwischen 5,0 g/l und 15,0 g/l, in einer wässrigen Flüssigphase gelöst vorliegen.