DE10042655A1 - Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-AdhäsionInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitronectin-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) durch Verknüpfung eines 9-Chlorpurins der Formel (IV) mit 4-substituierten Piperidinen und beinhaltet eine effiziente Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV). DOLLAR F1
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitronectin-
Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) durch Verknüpfung eines 9-Chlorpurins
der Formel (IV) mit 4-substituierten Piperidinen und beinhaltet eine effiziente
Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV).
Inhibitoren der Zell-Adhäsion und insbesondere auch Antagonisten des
Vitronectin-Rezeptors sind in der pharmazeutischen Industrie von besonderem
Interesse, da sie zur Behandlung einer ganzen Reihe von Krankheiten
herangezogen werden können (Hillis et al., Clinica) Science 91 (1996) 639;
Engleman et al., Ann. Rep. Med. Chem. 31 (1996) 191; Samanen et al., Current
Pharm. Design 3 (1997) 545).
In den europäischen Patentanmeldungen EP 0 853 084, EP 99112636.8 und
EP 99112637.6 werden Vitronectin-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I)
beschrieben, in der V für die Reste der Formeln (II) oder (III) steht.
Verbindungen der Formel (I), in denen V einen Rest der Formel (II) bedeutet,
werden im folgenden als Verbindungen der Formel (I-A) bezeichnet.
Verbindungen der Formel (I), in denen V einen Rest der Formel (III) bedeutet,
werden im folgenden als Verbindungen der Formel (I-B) bezeichnet.
Bekannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beruhen
auf der Bereitstellung eines geeigneten 9-substituierten Purinderivates mit
nucleophil substituierbarer Abgangsgruppe in der 6-Position, zum Beispiel eines
6-Chlorpurin-Derivates der Formel (IV), das durch Umsetzung mit einem 4-
substituierten Piperidin-Derivates in mehreren Schritten in eine Verbindung der
Formel (I) überführt wird.
Die Bereitstellung der benötigten Verbindungen der Formel (IV) gelingt durch
Alkylierung in 9-Position des Purin-Gerüstes über eine Mitsunobu-Reaktion mit
nur geringen Ausbeuten und erfordert aufwendige chromatographische
Aufreinigungen (EP 99112636.8). Das Verfahren ist daher für Synthesen in
grösserem Maßstab nicht geeignet.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizienteres Verfahren zur
Synthese der Verbindungen der Formel (I) zu finden.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein neues Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (I) und beinhaltend eine effiziente Methode zur
Synthese von Verbindungen der Formel (IV) und ein darauf aufbauendes
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).
Ein Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindung der Formel (IV), dadurch gekennzeichnet, dass
zunächst das 5-Nitro-pyrimidin der Formel (V) nach dem Fachmann bekannten Methoden (siehe Quellenliteratur in March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992 oder Kelley, J. Med. Chem. 33 (1990) 196) mit einem primären Amin der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (VII) umgesetzt wird,
zunächst das 5-Nitro-pyrimidin der Formel (V) nach dem Fachmann bekannten Methoden (siehe Quellenliteratur in March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992 oder Kelley, J. Med. Chem. 33 (1990) 196) mit einem primären Amin der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (VII) umgesetzt wird,
wobei die Umsetzung bevorzugt in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel erfolgt, beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Butanol, DCM,
CHCl3, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan,
Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, Dioxan,
Toluol, Benzol, EE, oder einer Mischung aus zwei oder mehreren dieser
Lösungsmittel, bevorzugt in THF, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie
beispielsweise Butyllithium, LDA, Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tert-
butylat, CaCO3, Cs2CO3, TEA, DIPEA, komplexe Basen (Natriumamid-
R12ONa, wobei R12 für C2-C6-Alkyl oder CH3CH2OCH2CH2 steht), wobei
auch ein Überschuß an (VI) als Base dienen kann. Die Umsetzung wird im
allgemeinen bei Temperaturen von -20 bis 150°C, bevorzugt bei Temperaturen
von -20-100°C durchgeführt.
In einem folgenden Schritt wird die Verbindung der Formel (VII) nach dem
Fachmann bekannten Verfahren (March, Advanced Organic Chemistry, Fourth
Edition, John Wiley & Sons, 1992; R. C. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH, Weinheim, 1989) zur Verbindung der Formel (VIII)
reduziert,
beispielsweise durch katalytische Hydrierung über Raney-Nickel oder über Pd
oder durch Reduktion mit SnCl2. Die katalytische Hydrierung wird gegebenen
falls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
Ethanol, Methanol, Essigsäure, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-
Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Dioxan, EE oder
in einer Mischung aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel, vorzugsweise
in Ethanol oder Methanol, bei Temperaturen von 0-100°C, und bei einem
Wasserstoffdruck von 1-10 bar durchgeführt. Die Umsetzung mit SnCl2 wird
bevorzugt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise
Ethanol, Methanol, DCM, CHCl3, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-
Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Acetonitril, DMF,
DMSO, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, Toluol, Benzol, EE oder in einer Mischung
aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol, bei
Temperaturen von 0-100°C, vorzugsweise bei 50-100°C, durchgeführt.
In einem weiteren Schritt wird die Verbindung der Formel (VIII) nach dem
Fachmann bekannten Methoden (March, Advanced Organic Chemistry, Fourth
Edition, John Wiley & Sons, 1992 oder Kelley, J. Med. Chem. 33 (1990) 196)
mittels eines C1-Bausteins zu einer Verbindung der Formel (IV) cyclisiert,
wobei der C1-Baustein beispielsweise ein Ameisensäure-Derivat, vorzugsweise
ein Tri-(C1-C4)-alkylorthoformiat, besonders bevorzugt Triethylorthoformiat ist,
und wobei die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure
durchgeführt wird, wie beispielsweise einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure,
Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, eines sauren
Ionenaustauschers, HCl, vorzugsweise Ethansulfonsäure, und wobei ferner die
Reaktion gegebenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie
beispielsweise THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan,
Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, NMP, Dioxan,
Toluol, Benzol, EE oder einer Mischung aus zwei oder mehreren dieser
Lösungsmittel durchgeführt wird.
Für die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (IV), (VI), (VII) und (VIII) gilt, dass
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, (C1-C14)-Alkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, R6-O-R7, R6R6'N-R7, R6C(O)R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R9)C(O)N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6S(O)2R7, R6SC(O)N(R9)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6N(R9)R7 oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Aryl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN, R6N(R9)R7, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6, R6-O-R7
R5 Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, (C1-C8)-Alkyl carbonyloxy-(C1-C4)-alkoxy, (C3-C14)-Cycloalkoxy oder (C3-C14)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkoxy ist,
R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-, (C3- C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl- oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert ist, bedeuten, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkyl-Reste einmal, zweimal oder dreimal substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3 Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1- C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)- alkyl)amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6- C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkylsulfonyl,
R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkandiyl oder eine direkte Bindung ist,
R8 (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)-alkyl amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylsulfonyl ist, und
R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet.
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, (C1-C14)-Alkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, R6-O-R7, R6R6'N-R7, R6C(O)R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R9)C(O)N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6S(O)2R7, R6SC(O)N(R9)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6N(R9)R7 oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Aryl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN, R6N(R9)R7, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6, R6-O-R7
R5 Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, (C1-C8)-Alkyl carbonyloxy-(C1-C4)-alkoxy, (C3-C14)-Cycloalkoxy oder (C3-C14)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkoxy ist,
R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-, (C3- C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl- oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert ist, bedeuten, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkyl-Reste einmal, zweimal oder dreimal substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3 Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1- C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)- alkyl)amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6- C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkylsulfonyl,
R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkandiyl oder eine direkte Bindung ist,
R8 (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)-alkyl amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylsulfonyl ist, und
R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet.
Die in den Substituenten auftretenden Alkylreste können geradkettig oder
verzweigt, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein. Dies gilt auch,
wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste auftreten,
beispielsweise in Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Arylalkyl. Entsprechendes gilt für
Alkandiylreste.
Ungesättigte Alkylreste sind beispielsweise Alkenyl-, Alkenylen-, Alkinyl- und
Alkinylen-Reste. Beispiele für Alkenylreste sind Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Butenyl,
3-Methyl-2-butenyl, Beispiele für Alkinylreste sind Ethinyl, 1-Propinyl oder
Propargyl. Beispiele für Alkenylenreste sind Vinylen oder Propenylen, für
Alkinylenreste Ethinylen oder Propinylen. Alkenylen- sowie Alkinylenreste
können geradkettig und verzweigt sein.
Beispiele für Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl,
Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Hexadecyl, Octadecyl, Isopropyl,
Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,4-Trimethylhexyl,
sec.-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl und tert-Butyl.
Cycloalkylreste können mono-, bi- oder tricyclisch sein. Monocyclische
Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, die aber auch durch beispielsweise
(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können. Als Beispiele für substituierte
Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt.
Bicyclische und tricyclische Cycloalkylreste können unsubstituiert sein oder in
beliebigen geeigneten Positionen beispielsweise durch eine oder mehrere
Oxogruppen und/oder eine oder mehrere gleiche oder verschiedene (C1-C4)-
Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Isopropylgruppen, bevorzugt Methylgruppen,
substituiert sein. Die freie Bindung des bi- oder tricyclischen Restes kann sich in
einer beliebigen Position des Moleküls befinden, der Rest kann also über ein
Brückenkopfatom oder ein Atom in einer Brücke gebunden sein. Die freie
Bindung kann sich auch in einer beliebigen stereochemischen Position
befinden, beispielsweise in einer exo- oder einer endo-Position.
Beispiele für Grundkörper bicyclischer Ringsysteme sind das Norbornan
(= Bicyclo[2.2.1]heptan), das Bicyclo[2.2.2]octan und das Bicyclo[3.2.1]octan.
Ein Beispiel für ein mit einer Oxogruppe substituiertes System ist der Campher
(= 1,7,7-Trimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan). Beispiele für Grundkörper
tricyclischer Systeme sind das Twistan (= Tricyclo[4.4.0.03,8]decan, das
Adamantan (= Tricyclo[3.3.1.13,7]decan), das Noradamantan (=
Tricyclo[3.3.1.03,7]-nonan), das Tricyclo[2.2.1.02,6]heptan, das
Tricyclo[5.3.2.04,9]dodecan, das Tricyclo[5.4.0.02,9]undecan oder das
Tricyclo[5.5.1.03,11]tridecan. Ein Adamantylrest kann 1-Adamantyl oder 2-
Adamantyl sein.
Aryl bedeutet beispielsweise carbocyclische (C6-C14)-Arylreste wie Phenyl,
Naphthyl, Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl, vorzugsweise Phenyl, 1-Naphthyl,
2-Naphthyl, besonders bevorzugt Phenyl. Soweit nicht anders angegeben
können Arylreste, insbesondere Phenylreste, ein- oder mehrfach, bevorzugt
ein-, zwei- oder dreifach, unabhängig voneinander substituiert sein mit Resten
aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy,
insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, Nitro,
Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Methylendioxy, Cyan, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy,
Tetrazolyl, (R10O)2P(O) oder (R10O)2P(O)-O-, mit R10 = H, (C1-C10)-Alkyl,
(C5-C14)-Aryl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl- substituiert sein.
Entsprechendes gilt für die entprechenden Arylenreste.
In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-, der 3-
oder der 4-Position befinden, wobei die 3- und die 4-Position bevorzugt sind. Ist
Phenyl zweifach substituiert, können die Substituenten in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- oder 3,5-Position stehen. Bevorzugt sind in zweifach substituierten
Phenylresten die beiden Substituenten in der 3- und der 4-Position, bezogen
auf die Verknüpfungsstelle, angeordnet.
Aryl- bzw. Arylengruppen können ferner mono- oder polycyclische hetero
aromatische Ringsysteme darstellen, worin 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atome durch
Heteroatome aus der Reihe N, O, S ersetzt sein können, wie z. B. 2-Pyridyl, 3-
Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl,
Chinazolinyl, Cinnolinyl, β-Carbolinyl, oder ein benz-anelliertes, cyclopenta-,
cyclohexa- oder cyclohepta-anelliertes Derivat dieser Reste wie beispielsweise
Benzoxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzimidazolyl. Diese Heterocyclen können
mit den gleichen Substituenten wie die vorstehend genannten carbocyclischen
Arylsysteme substituiert sein.
In der Reihe dieser Hetero-Arylgruppen bzw. der entsprechenden
Arylengruppen sind mono- oder bicyclische aromatische Ringsysteme mit 1-3
Heteroatome aus der Reihe N, O, S, die mit 1-3 Substituenten aus der Reihe
(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, F, Cl, NO2, NH2, CF3, Hydroxy, (C1-C4)-
Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl substituiert sein
können, bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind hierbei mono- oder bicyclische aromatische
Ringsysteme mit 1-3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, die mit 1-2
Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy,
Benzyl und Benzyloxy substituiert sein können.
Beispiele für 3- bis 7gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Ringe, die ein oder
zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff
enthalten können und gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8
substituiert sind, sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan,
Cycloheptan, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Tetrahydropyran, 1,4-
Dioxacyclohexan, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Dihydroisoxazol,
Tetrahydroisoxazol, 1,3-Dioxolan, 1,2-Dithiolan, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-
Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, 2,3-Dihydrothiophen, 2,5-Dihydrothiophen, 2-
Imidazolin, 3-Imidazolin, 4-Imidazolin, 2-Oxazolin, 3-Oxazolin, 4-Oxazolin, 2-
Thiazolin, 3-Thiazolin, 4-Thiazolin, Thiazolidin, α-Thiapyran, α-Pyran, γ-Pyran.
Bevorzugt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel (IV), wobei
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C14)-Alkyl, (C3- C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5- C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, R6R6'N-R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R9)R7, R6N(R9)R7 oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, und Aryl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN oder R6-O-R7,
R5 Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy ist,
R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3- C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl- oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkyl-Reste ein- bis dreimal substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)- Alkaxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl,
R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkylen oder eine direkte Bindung ist,
R8 (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, CF3 (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl ist, und
R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet.
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C14)-Alkyl, (C3- C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5- C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, R6R6'N-R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R9)R7, R6N(R9)R7 oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, und Aryl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN oder R6-O-R7,
R5 Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy ist,
R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3- C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl- oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkyl-Reste ein- bis dreimal substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)- Alkaxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl,
R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkylen oder eine direkte Bindung ist,
R8 (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, CF3 (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl ist, und
R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet.
Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (IV), wobei
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, R6S(O)2N(R9)R7 oder R6OC(O)N(R9)R7 ist,
R5 (C1-C4)-Alkoxy ist, vorzugsweise Ethoxy oder tert-Butoxy,
R6 (C5-C14)-Aryl, bevorzugt 1-Naphthyl, oder ein (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)- Alkyl-Rest ist, vorzugsweise Benzyl,
R7 eine direkte Bindung ist, und
R9 Wasserstoff bedeutet.
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, R6S(O)2N(R9)R7 oder R6OC(O)N(R9)R7 ist,
R5 (C1-C4)-Alkoxy ist, vorzugsweise Ethoxy oder tert-Butoxy,
R6 (C5-C14)-Aryl, bevorzugt 1-Naphthyl, oder ein (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)- Alkyl-Rest ist, vorzugsweise Benzyl,
R7 eine direkte Bindung ist, und
R9 Wasserstoff bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (IV) liefern dann durch Umsetzung mit
Verbindungen der Formel (IX-A) oder (IX-B) die Verbindungen der Formel (I-A)
oder (I-B).
Ein Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formel (I-A), das dadurch gekennzeichnet ist, daß die
Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (IX-A) umgesetzt
wird.
Ein Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindung der
Formel (IV) zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel
(IX-A) zur Verbindung der Formel (I-A) umgesetzt wird, oder die Verbindung der
Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-B) zur Verbindung der Formel
(I-B) umgesetzt wird, wobei Verbindungen der Formel (I-B) ausgeschlossen
sind, in denen R1 und R2 gleich Wasserstoff, einer der Reste R3 und R4 gleich
Benzyl-OC(O)NH- und der andere gleich Wasserstoff, und R5 gleich Hydroxy
oder tert-Butoxy sind.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I-A) und (I-B) erfolgt bevorzugt in
einem einzigen Schritt, gegebenenfalls in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, nach dem Fachmann bekannten Methoden (s. Quellenliteratur in
March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, 1992).
Geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise DCM, CHCl3, THF,
Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether,
Methyl-tert-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, N-Methylpyrrolidon (NMP),
Dioxan, Toluol, Benzol, EE oder Gemische von zwei oder mehreren dieser
Lösungsmittel, bevorzugt DMF. Die Reaktion wird bevorzugt unter Zusatz einer
Base wie beispielsweise Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA),
Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tert-butylat, CaCO3, Cs2CO3,
Triethylamin, Diisopropylethylamin, komplexe Basen (Natriumamid-R12ONa,
wobei R12 für C2-C6-Alkyl oder CH3CH2OCH2CH2 steht) durchgeführt, wobei
aber auch ein Überschuß an (IX) als Base dienen kann. Besonders bevorzugt
wird die Reaktion in Gegenwart von Triethylamin (TEA) oder
Diisopropylethylamin (DIPEA) bei Temperaturen von 0 bis 150°C durchgeführt,
vorzugsweise bei Temperaturen von 25-120°C, besonders bevorzugt bei
Temperaturen von 50-100°C. Bevorzugte Ausführungsformen für Reste R1
bis R9 gelten entsprechend den für das Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (IV) aufgelisteten.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert im Gegensatz zum Stand der Technik
gute Ausbeuten in einer geringeren Anzahl von Verfahrensschritten und kann
vorteilhaft für Synthesen in grösserem Maßstab genutzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindung der Formel (I-A), bei dem die Verbindung der
Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird, die erhaltene
Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII) reduziert wird, die
erhaltene Verbindung der Formel (VIII) mit einem C1-Baustein umgesetzt wird,
und die erhaltenene Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel
(IX-A) zur Verbindung der Formel (I-A) umgesetzt wird, wobei obigen
Ausführungen hinsichtlich der Reste R1 bis R9 und der Reaktionsbedingungen
entsprechend den oben genannten gelten.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindung der Formel (I-B), bei dem die Verbindung der
Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird, die erhaltene
Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII) reduziert wird, die
erhaltene Verbindung der Formel (VIII) mit einem C1-Baustein umgesetzt wird,
und die erhaltenene Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel
(IX-B) zur Verbindung der Formel (I-B) umgesetzt wird, wobei alle obigen
Ausführungen hinsichtlich der Reste R1 bis R9 und Reaktionsbedingungen
entsprechend den oben genannten gelten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindung der Formel (IX-A), dadurch gekennzeichnet, daß
zunächst die Verbindung der Formel (X) mit 2-Aminopyrimidin (XI) zur Verbindung der Formel (XII) umgesetzt wird,
zunächst die Verbindung der Formel (X) mit 2-Aminopyrimidin (XI) zur Verbindung der Formel (XII) umgesetzt wird,
wobei PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe (Greene, Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999) steht, beispielsweise
für tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, vorzugsweise für tert-
Butoxycarbonyl, und L für eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe steht,
beispielsweise für Chlor, oder für eine Pentafluorphenoxy-, Phenoxy-,
Phenylthio-, Methylthio- oder 2-Pyridylthio-Gruppe, oder einen
Stickstoffheterocyclus, beispielsweise 1-Imidazolyl, bedeutet. L ist besonders
bevorzugt eine Pentafluorphenoxygruppe. Die Verbindung der Formel (XII) wird
vorzugsweise hergestellt in dem Fachmann bekannter Weise (March, Advanced
Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, 1985) entweder aus den
entsprechenden Carbonsäurechloriden (L = Cl), die man ihrerseits wiederum in
an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (L = OH)
mit beispielsweise Thionylchlorid herstellen kann, oder aus anderen aktivierten
Carbonsäure-Derivaten, wie beispielsweise aus den Methylestern (L = OCH3),
die aus der Säure durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol erhältlich
sind, aus Imidazoliden (L = 1-Imidazolyl), die durch Behandeln mit
Carbonyldiimidazol erhältlich sind (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367,
1962), oder aus gemischten Anhydriden (L = C2H5OC(O)O bzw. TosO),
die mit Cl-COOC2H5 bzw. Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem
inerten Lösungsmittel erhältlich sind. Die Aktivierung der Carbonsäuren kann
auch mit Dicyclohexylcarbodümid (DCCl) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)-
methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat ("TOTU") und
anderen in der Peptidchemie gebräuchlichen Aktivierungs-Reagenzien erfolgen.
Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten
Carbonsäurederivaten sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March,
Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350
angegeben.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formel (XII)
durch Reaktion von 2-Aminopyrimidin (XI) mit der Verbindung der Formel (X) in
Gegenwart einer Base wie zum Beispiel von Triethylamin, wobei L speziell
bevorzugt eine Pentafluorphenoxygruppe ist.
Bevorzugt erfolgt die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der
Formel (X) mit 2-Aminopyrimidin (XI) in an sich bekannter Weise in einem
inerten, protischen oder aprotischen polaren organischen Lösungsmittel wie
THF, Dimethoxyethan, Dioxan, DMF, NMP, wobei aber auch Wasser unter
Gebrauch einer Base wie beispielsweise NaOH als Lösungsmittel verwendet
werden kann, und wobei vorzugsweise ein Säurefänger zur Abbindung von
entstehender Säure zugesetzt wird, beispielsweise in Form von
überschüssigem Aminopyrimidin (XI).
In dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung (IX-A) wird dann die
Verbindung der Formel (XII) nach einem bekannten Verfahren (s. Quellen
literatur in March, Advanced Organic Chemistry) zu einer Verbindung der
Formel (XIII) reduziert, beispielsweise durch katalytische Hydrierung über Pd/C,
wobei die Umsetzung gegebenenfalls in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Methanol, Essigsäure, THF,
Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether,
Methyl-tert-butylether, Dioxan, EE oder in einer Mischung aus zwei oder
mehreren dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol, bei
Temperaturen von 0-100°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1-10 bar
durchgeführt wird.
Die Verbindung der Formel (XIII) wird anschliessend zur Verbindung der Formel
(IX-A) entschützt (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, 1999).
Vorteilhaft können bei Verwendung der Benzyloxycarbonylschutzgruppe die
Hydrierung der Verbindung der Formel (XII) und die Abspaltung der
Schutzgruppe zur Verbindung der Formel (IX-A) gleichzeitig durchgeführt
werden.
Alternativ wird die Verbindung (XIII) erhalten, indem die Verbindung der Formel
(X) mit 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin (XIV) umgesetzt wird, wobei PG
und L wie oben definiert sind. Gegebenenfalls zugesetzte Basen und
Lösungsmittel entsprechen den für die Reaktion der Verbindungen (X) und (XI)
genannten. PG steht vorzugsweise für tert-Butoxycarbonyl oder
Benzyloxycarbonyl, L ist vorzugsweise eine Pentafluorphenoxygruppe. Als
Base kann beispielsweise überschüssiges 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin
(XIV) oder Triethylamin oder Diisopropylethylamin zugesetzt werden.
Je nach Durchführungsart des Verfahrens zur Herstellung und der
Aufarbeitungsmethode können die Verbindungen der Formeln (VII), (VIII), (IV),
(XII), (XIII), (IX-A), (IX-B), (I-A) und (I-B) auch als Salze erhalten werden
und/oder als Salze in Folgeschritten eingesetzt werden, zum Beispiel als
Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren, wie
beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure,
p-Toluensulfonsäure etc.
In den beschriebenen Verfahren können Verbindungen der Formel (VII), (VIII),
(IV), (I-A) und (I-B) als einzelne Stereoisomere oder als Gemische von oder
mehreren Stereoisomeren in allen Verhältnissen erhalten und/oder eingesetzt
werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formeln (VII), (VIII),
(IX-A), (XII) und (XIII), in denen die Reste R1 bis R5 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen
davon in allen Verhältnissen, und ihre Salze.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formeln (VII), (VIII), (IV), (XII), (XIII),
(IX-A), (IX-B), (I-A) und (I-B) kann es darüberhinaus generell im Laufe der
Synthese nötig sein, funktionelle Gruppen, die im jeweiligen Syntheseschritt zu
unerwünschten Reaktionen oder Nebenreaktionen führen könnten, durch eine
dem Syntheseproblem angepaßte Schutzgruppenstrategie temporär zu
blockieren, was dem Fachmann bekannt ist (Greene, Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999). In den Verbindungen können
auch Gruppen ineinander umgewandelt werden, z. B. kann durch eine
Esterspaltung eine Gruppe R5 = Alkoxy in eine Gruppe R5 = Hydroxy
umgewandelt werden.
abs. = absolut
Boc = tert-Butyloxycarbonyl
DCCl = Dicyclohexylcarbodümid
DCM = Dichlormethan
DIPEA = Diisopropylethylamin
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EE = EE
ES = Elektrospray-Ionisation
L = nukleophil ersetzbare Fluchtgruppe
LDA = Lithiumdiisopropylamid
NMP = N-Methylpyrrolidon
PG = Schutzgruppe für Amine
sec. = sekundär
TEA = Triethylamin
tert = tertiär
THF = Tetrahydrofuran
Tos = Tosyl
TOTU = O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat
Boc = tert-Butyloxycarbonyl
DCCl = Dicyclohexylcarbodümid
DCM = Dichlormethan
DIPEA = Diisopropylethylamin
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EE = EE
ES = Elektrospray-Ionisation
L = nukleophil ersetzbare Fluchtgruppe
LDA = Lithiumdiisopropylamid
NMP = N-Methylpyrrolidon
PG = Schutzgruppe für Amine
sec. = sekundär
TEA = Triethylamin
tert = tertiär
THF = Tetrahydrofuran
Tos = Tosyl
TOTU = O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat
100 g (436 mmol) Piperidin-1,4-dicarbonsäure-1-tert-butylester wurden in
1.3 l wasserfreiem THF gelöst, 39 ml wasserfreies Pyridin zugegeben und unter
Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten 86 ml (500 mmol) Trifluoressigsäure
pentafluorphenylester unter Rühren zugetropft und das Gemisch bei
Raumtemperatur 3 h lang stehen gelassen. Anschließend wurde das
Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in ca. 2 l EE
aufgenommen, je zweimal mit je 0.5 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung und
gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt und die organische Phase über
Na2SO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verblieb
ein Öl, das nach Zugabe von Heptan auskristallisierte. Ausbeute 151.5 g (88
%), farblose Kristalle, Fp. 87-88°C (Heptan).
29.2 g (73.9 mmol) des Produktes aus Beispiel 1a) wurden in 200 ml
wasserfreiem Dioxan gelöst, 15 ml wasserfreies Triethylamin zugegeben und
bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 7.4 g (74.6 mmol) 1,4,5,6-
Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamin in 100 ml wasserfreiem Dioxan (heiß gelöst und
auf Raumtemperatur gekühlt) innerhalb von 10 Minuten unter leichter Kühlung
mit Eis zugegeben und das Gemisch anschließend über Nacht bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
abgedampft, der Rückstand in ca. 200 ml DCM aufgenommen, je zweimal mit
ca. 200 ml gesättigter Zitronensäurelösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und
gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase über Na2SO4
getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Es verblieb ein Öl, das
nach Zugabe von EE/Heptan-Gemisch (ca. 1 : 1) auskristallisierte. Ausbeute
20.92 g (91%), farblose Kristalle, Fp. 155-160°C (Heptan/EE).
42.0 g (135.3 mmol) des Produktes aus Beispiel 1b) wurden in 200 ml 95-
prozentige Trifluoressigsäure unter Rühren eingetragen und das Gemisch 1 h
bei 25-30°C gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingedampft und der
Rückstand zweimal mit je ca. 100 ml Xylen im Vakuum eingedampft. Der
halbkristalline Rückstand wurde mit THF und danach mit Diisopropylether
verrührt und jeweils abgesaugt. Ausbeute 32.0 g (54%), farblose Kristalle, Fp.
205-207°C (Zersetzung unter Gasentwicklung).
MS(ES+): m/e = 211 (100%, M + H+); 1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.95 (dd, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.95 (bs, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.4 (bs, 2H), 3.35-3.55 (2m, 6H, überlagert mit H2O-Signal), 8.55 (bs, 1H), 8.8 (bs, 1H), 9.35 (s, 2H), 12.1 (s, 1H) ppm.
MS(ES+): m/e = 211 (100%, M + H+); 1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.95 (dd, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.95 (bs, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.4 (bs, 2H), 3.35-3.55 (2m, 6H, überlagert mit H2O-Signal), 8.55 (bs, 1H), 8.8 (bs, 1H), 9.35 (s, 2H), 12.1 (s, 1H) ppm.
Zu 5,0 g (13.9 mmol) (2S)-2-(Naphthalin-1-sulfonylamino)-3-amino
propionsäure-ethyl-ester (europäische Patentanmeldung EP 99114372.8) und
2.84 g (14.6 mmol) 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin, gelöst in 140 ml abs. THF
wurden bei -10°C 2.96 g (29.3 mmol) Triethylamin innerhalb von 5 Minuten
zugetropft. Es wurde 15 Minuten bei -5°C, dann 12 h bei Raumtemp. gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in EE aufgenommen und es wurde mit einer
gesättigten wässrigen NaCl-Lösung extrahiert, die organische Phase wurde
über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Zur Reinigung wurde über Kieselgel chromatographiert (EE/Heptan 3 : 7).
Ausbeute: 6.38 g;
MS(ES+): m/e = 482.2 (50%); 480.2 (100%); 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (t, 3H); 3.80 (t, 2H); 4.03 (q, 2H); 4.23 (dt, 1H); 5.71 (d, 1H); 7.39-8.61 (m, 9H) ppm.
Ausbeute: 6.38 g;
MS(ES+): m/e = 482.2 (50%); 480.2 (100%); 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (t, 3H); 3.80 (t, 2H); 4.03 (q, 2H); 4.23 (dt, 1H); 5.71 (d, 1H); 7.39-8.61 (m, 9H) ppm.
Zu 6.38 g (13.3 mmol) des Produktes aus Beispiel 2a) in 75 ml Ethanol wurden
12.6 g (66.5 mmol) SnCl2 zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30
Minuten bei 70°C gerührt. Danach wurde auf ca. 30 g Eis gegossen, das
Gemisch mit 17 g Na2CO3 und mit 100 ml EE versetzt und 15 min gerührt. Die
Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase noch zweimal mit EE
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 ge
trocknet, filtiert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 5.2 g;
MS(ES+): m/e = 452.2 (40%); 450.2 (100%).
MS(ES+): m/e = 452.2 (40%); 450.2 (100%).
5.2 g des Produktes aus Beispiel 2b) wurden in 20 ml N-Methylpyrollidon und
33.8 g Ameisensäuretriethylester gelöst und mit 1.3 g Ethansulfonsäure
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EE verdünnt und zweimal mit
gesättigter K2SO4-Lösung, dann mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung
extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zur Reinigung wurde über Kieselgel
chromatographiert (DCM/MeOH/CH3COOH/H2O 95 : 5 : 0.5 : 0.5). Ausbeute:
4.89 g.
MS(ES+): m/e = 462.2 (20%); 460.2 (40%).
MS(ES+): m/e = 462.2 (20%); 460.2 (40%).
3.21 g (2S)-3-(6-Chlor-purin-9-yl)-2-(naphthalin-1-sulfonylamino)-
propionionsäure-ethylester (Beispiel 2) in 20 ml abs. DMF wurden mit 4.0 g 7-
(Piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]naphthyridin und 3.88 g
Diisopropylethylamin versetzt und 3 h bei 70°C gerührt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in EE aufgenommen und dreimal
mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden dreimal mit DCM
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zur
Reinigung wurde über Kieselgel chromatographiert
(DCM/MeOH/CH3COOH/H2O 95 : 5 : 0.5 : 0.5). Ausbeute: 3.29 g.
MS(ES+): m/e = 641.4 (50%); 321.4 (100).
MS(ES+): m/e = 641.4 (50%); 321.4 (100).
8.9 g (30.2 mmol) (2S)-3-Amino-2-(benzyloxycarbonylamino)-propionsäure-tert-
butylester wurden in 300 ml abs. THF gelöst und bei -10°C mit 6.15 g (31.8 mmol)
4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin und 4.4 ml (31.8 mmol) Triethylamin versetzt.
Die Kühlung wurde entfernt und das Reaktionsgemisch erreichte nach 30
Minuten Raumtemperatur. Es wurde noch 12 h gerührt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen EE und einer
gesättigten wässrigen NaCl-Lösung verteilt, die organische Phase wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zur
Reinigung wurde über Kieselgel chromatographiert (EE/Heptan 3 : 7). Ausbeute:
11.27 g.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.48 (s, 9H); 3.81-4.00 (m, 1H); 4.02-4.58 (m, 1H);
4.42-4.58 (m, 1H); 5.11 (s, 2H); 5.56 (d, breit, 1H); 7.36 (s, 5H); 7.80 (s, breit, 1H); 8.32 (s, 1H) ppm.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.48 (s, 9H); 3.81-4.00 (m, 1H); 4.02-4.58 (m, 1H);
4.42-4.58 (m, 1H); 5.11 (s, 2H); 5.56 (d, breit, 1H); 7.36 (s, 5H); 7.80 (s, breit, 1H); 8.32 (s, 1H) ppm.
9.0 g des Produktes aus Beispiel 4a) in 40 ml Ethanol wurden mit 18.96 g
SnCl2 versetzt und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 30 Minuten
bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 40 g Eis gegossen, es wurden
150 ml EE und 25 g Na2CO3 zugegeben und 15 min gerührt. Danach wurde
filtriert, die wässrige Phase noch zweimal mit EE nachextrahiert, die vereinigten
organischen Phasen mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen,
über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 6.73 g.
MS(ES+): m/e = 424.3 (35%); 422.3 (100).
MS(ES+): m/e = 424.3 (35%); 422.3 (100).
8.46 g des Produktes aus Beispiel 4b) wurden in 50 ml Triethylorthoformiat
gelöst und mit 279 mg Ethansulfonsäure versetzt. Es wurde 12 h bei Raumtemp.
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 750 ml EE verdünnt und dreimal mit
NaHCO3-Lösung extrahiert und zweimal mit einer gesättigten wässrigen NaCl-
Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zur Reinigung wurde
über Kieselgel chromatographiert (EE/Heptan 1 : 1). Ausbeute: 6.64 g.
MS(ES+): m/e = 434.3 (35%); 432.3 (100).
MS(ES+): m/e = 434.3 (35%); 432.3 (100).
65 g (150.5 mmol) (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(6-chlor-purin-9-yl)-
propionsäure-tert-butylester (Beispiel 4) wurden in 350 ml wasserfreiem THF
gelöst, 100 ml wasserfreies Triethylamin zugegeben und anschließend unter
Rühren bei Raumtemperatur 74 g (168.8 mmol) Piperidin-4-carbonsäure-
(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-amid-bistrifluoracetat (Beispiel 1) eingetragen
und das Gemisch anschließend etwa 8 h bei 50°C gerührt. Nach Eindampfen
des Lösungsmittels im Vakuum verblieb ein braunes Öl, das durch
Chromatographie an Kieselgel (Eluens: EE, dann EE/Methanol 10 : 1) gereinigt
wurde. Ausbeute: 86.5 g (95%) leicht gelblicher Schaum.
MS(ES+): m/e = 606 (85%, M + H+), 304 (100).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.3 (s, 9H), 1.55 (q, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.5-4.6 (2m, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.25-5.45 (bs, 2H), 7.25-7.4 (sh, 5H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.0 (s, 2H) ppm.
MS(ES+): m/e = 606 (85%, M + H+), 304 (100).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.3 (s, 9H), 1.55 (q, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.5-4.6 (2m, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.25-5.45 (bs, 2H), 7.25-7.4 (sh, 5H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.0 (s, 2H) ppm.
Claims (16)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV)
wobei
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, (C1-C14)-Alkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl-, (C5-C14)-Aryl-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, R6-O-R7, R6R6'N- R7, R6C(O)R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R9)C(O)N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6S(O)2R7, R6SC(O)N(R9)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6N(R9)R7 oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann und der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Aryl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN, R6N(R9)R7, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6, R6-O-R7,
R5 Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, (C1-C8)-Alkyl carbonyloxy-(C1-C4)-alkoxy, (C3-C14)-Cycloalkoxy oder (C3-C14)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkoxy ist,
R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl-, (C5-C14)-Aryl-(C1- C8)-alkyl- oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann und unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert ist, bedeuten, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkyl-Reste einmal, zweimal oder dreimal substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1- C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)- alkyl)amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6- C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkyisulfonyl,
R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkandiyl oder eine direkte Bindung ist,
R8 (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3 Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)- alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1- C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)-alkyl amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylsulfonyl ist, und
R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet,
daß das 5-Nitro-pyrimidin der Formel (V) mit einem primären Amin der Formel (VI) zur Verbindung der Formel (VII) umgesetzt wird,
die Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII) reduziert wird,
und die Verbindung der Formel (VIII) mittels eines C1-Bausteins zur Verbindung der Formel (IV) cyclisiert wird.
wobei
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, (C1-C14)-Alkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl-, (C5-C14)-Aryl-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, R6-O-R7, R6R6'N- R7, R6C(O)R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R9)C(O)N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6S(O)2R7, R6SC(O)N(R9)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6N(R9)R7 oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann und der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Aryl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN, R6N(R9)R7, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6, R6-O-R7,
R5 Hydroxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy, (C1-C8)-Alkyl carbonyloxy-(C1-C4)-alkoxy, (C3-C14)-Cycloalkoxy oder (C3-C14)- Cycloalkyl-(C1-C8)-alkoxy ist,
R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl-, (C5-C14)-Aryl-(C1- C8)-alkyl- oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann und unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert ist, bedeuten, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkyl-Reste einmal, zweimal oder dreimal substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1- C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)- alkyl)amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6- C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkyisulfonyl,
R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkandiyl oder eine direkte Bindung ist,
R8 (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3 Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)- alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1- C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)-alkyl amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylsulfonyl ist, und
R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet,
daß das 5-Nitro-pyrimidin der Formel (V) mit einem primären Amin der Formel (VI) zur Verbindung der Formel (VII) umgesetzt wird,
die Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII) reduziert wird,
und die Verbindung der Formel (VIII) mittels eines C1-Bausteins zur Verbindung der Formel (IV) cyclisiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C14)-Alkyl, (C3- C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5- C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, R6R6'N-R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R9)R7, R6N(R9)R7 oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, und Aryl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN oder R6-O-R7,
R5 Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy ist,
R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3- C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl- oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkyl-Reste ein- bis dreimal substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl,
R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkylen oder eine direkte Bindung ist,
R8 (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, CF3, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl ist, und
R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet.
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C14)-Alkyl, (C3- C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5- C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, R6R6'N-R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R9)R7, R6N(R9)R7 oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, und Aryl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN oder R6-O-R7,
R5 Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy ist,
R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3- C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)- alkyl- oder einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch =O, =S oder R8 substituiert sein kann, bedeuten, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkyl-Reste ein- bis dreimal substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl,
R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkylen oder eine direkte Bindung ist,
R8 (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)- alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, CF3, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl ist, und
R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, R6S(O)2N(R9)R7 oder R6OC(O)N(R9)R7 ist, wobei
R5 (C1-C4)-Alkoxy ist, vorzugsweise Ethoxy oder tert-Butoxy,
R6 (C5-C14)-Aryl oder ein (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-Alkyl-Rest ist,
R7 eine direkte Bindung ist, und
R9 Wasserstoff bedeutet.
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, R6S(O)2N(R9)R7 oder R6OC(O)N(R9)R7 ist, wobei
R5 (C1-C4)-Alkoxy ist, vorzugsweise Ethoxy oder tert-Butoxy,
R6 (C5-C14)-Aryl oder ein (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-Alkyl-Rest ist,
R7 eine direkte Bindung ist, und
R9 Wasserstoff bedeutet.
4. Verbindung der Formel (VII),
wobei R1 bis R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre Salze.
wobei R1 bis R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre Salze.
5. Verbindung der Formel (VIII),
wobei R1 bis R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre Salze.
wobei R1 bis R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX-A)
und ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung der Formel (X) mit 2-Aminopyrimidin der Formel (XI) zur Verbindung der Formel (XII) umgesetzt wird,
wobei
PG für eine Aminoschutzgruppe steht, und
L für eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe steht,
und die Verbindung der Formel (XII) zur Verbindung der Formel (XIII) reduziert wird,
oder die Verbindung der Formel (X) mit 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydro pyrimidin der Formel (XIV) zur Verbindung der Formel (XIII) umgesetzt wird,
und die Verbindung der Formel (XIII) zur Verbindung der Formel (IX-A) entschützt wird.
und ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung der Formel (X) mit 2-Aminopyrimidin der Formel (XI) zur Verbindung der Formel (XII) umgesetzt wird,
wobei
PG für eine Aminoschutzgruppe steht, und
L für eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe steht,
und die Verbindung der Formel (XII) zur Verbindung der Formel (XIII) reduziert wird,
oder die Verbindung der Formel (X) mit 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydro pyrimidin der Formel (XIV) zur Verbindung der Formel (XIII) umgesetzt wird,
und die Verbindung der Formel (XIII) zur Verbindung der Formel (IX-A) entschützt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei PG für tert-Butoxycarbonyl oder
Benzyloxycarbonyl steht.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 7, wobei L für eine
Pentafluorphenoxygruppe steht.
9. Verbindung der Formel (XII), wobei PG für eine Aminoschutzgruppe steht,
und ihre Salze.
10. Verbindung der Formel (XIII), wobei PG für eine Aminoschutzgruppe steht,
und ihre Salze.
11. Verbindung der Formel (IX-A) und ihre Salze.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A),
wobei die Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-A) umgesetzt wird.
wobei die Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-A) umgesetzt wird.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A), wobei die
Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, in allen ihren
stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und
ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI)
umgesetzt wird,
die erhaltene Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII) reduziert wird,
die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) mit einem C1-Baustein zur Verbindung der Formel (IV) umgesetzt wird,
und die erhaltenene Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-A) zur Verbindung der Formel (I-A) umgesetzt wird.
die erhaltene Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII) reduziert wird,
die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) mit einem C1-Baustein zur Verbindung der Formel (IV) umgesetzt wird,
und die erhaltenene Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-A) zur Verbindung der Formel (I-A) umgesetzt wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B), wobei die
Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, in allen ihren
stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und
ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird,
die erhaltene Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII) reduziert wird,
die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) mit einem C1-Baustein zur Verbindung der Formel (IV) umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-B) zur Verbindung der Formel (I-B) umgesetzt wird.
die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird,
die erhaltene Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII) reduziert wird,
die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) mit einem C1-Baustein zur Verbindung der Formel (IV) umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-B) zur Verbindung der Formel (I-B) umgesetzt wird.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung von
Arzneimittelwirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der
Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-A) zur Verbindung der Formel
(I-A) umgesetzt wird, wobei die Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1
bis 3 definiert sind.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung von
Arzneimittelwirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der
Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-B) zur Verbindung der Formel
(I-B) umgesetzt wird, wobei die Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1
bis 3 definiert sind,
mit Ausnahme von Verbindungen der Formel (I-B), in denen R1 und R2
gleich Wasserstoff, einer der Reste R3 und R4 gleich Benzyl-OC(O)NH- und
der andere gleich Wasserstoff, und R5 gleich Hydroxy oder tert-Butoxy sind.
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