DE10040110A1 - Verwendung von Triazintrion-Sulfoxiden zur Bekämpfung von Coccidiosen - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung spezieller Derivate von Triazintrionen zur Bekämpfung von Coccidiosen in Tieren, insbesondere Schweinen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung spezieller Derivate von Triazin­ trionen zur Bekämpfung von Coccidiosen in Tieren.

Coccidiosen stellen bei Tieren häufig auftretende Infektionen dar, so sind z. B. durch Protozoen der Gattungen Coccidien, Sarkosporidien und Toxoplasmen verursachte subklinische Infektionen im Schwein weltweit verbreitet. Isospora suis Infektionen beispielsweise wurden jedoch erst in den letzten Jahren als Ursache von Ferkeldurch­ fällen erkannt und intensivst erforscht. In der Regel erfolgt eine Infektion von der Muttersau auf die Ferkel oder von Ferkel zu Ferkel über Oocysten, die jeweils zwei Sporocysten mit je zwei Sporozoiten enthalten. Die Vermehrung der Parasitenstadien erfolgt in den Epithelzellen der Dünndarmzotten, doch werden auch extraintestinale Stadien in Leber, Milz und Lymphknoten nachgewiesen. Zur klinischen Erscheinung der Erkrankung gehört eine nekrotische, entzündliche Zerstörung der Darmepithel­ zellen und dadurch massive Verdauungs- und Resorptionsstörungen. Kennzeichen einer akuten Erkrankung ist ein wässriger, weißlicher bis gelber übelriechender Durchfall, der zumeist in der 2-3 Lebenswoche auftritt. Infizierte Ferkel haben eine reduzierte Gewichtszunahme. Die Behandlung und Therapie der Erkrankung sind bisher unzureichend gelöst. Antibiotika sind unwirksam, Sulfonamide werden zwar empfohlen, doch kommt eine Therapie in der Regel zu spät. Weitere Behandlungs­ möglichkeiten sind widersprüchlich: durch Verabreichung von Monensin, Ampro­ lium oder Furazolidon konnte bei experimentell infizierten Ferkeln eine Erkrankung nicht verhindert werden. Bei neueren Untersuchungen konnte in einzelnen Betrieben trotz guter Hygiene bei bis zu 92% aller Würfe Isospora suis identifiziert werden.

Es ist aus einer Reihe von Veröffentlichungen, u. a. DE-OS 27 18 799, 25 90 37, 25 323 63, 24 137 22, WO 99/62519 bekannt, dass sich verschiedene Derivate der Tri­ azintrione zur Bekämpfung von Coccidiosen in Tieren eignen.

Weiterhin ist aus einer Reihe von Veröffentlichungen, z. B. Driesen et al., Australian Vet. J., 72 (4) 139-141, 1995; Rommel et al., Int.J. of Parasit., 17, 639-647, 1987; Haberkorn und Mundt., Prakt. Tierarzt, 69 (4), 46, 49-51, 1988 bekannt, dass Toltra­ zuril, ein bestimmtes Triazintrion-Derivat, zur Behandlung der Coccidiose (Isospora suis) in Schweinen geeignet ist.

Wegen der vielfältigen Anforderungen an moderne Arzneimittel, beispielsweise was Wirkhöhe, Wirkdauer, Wirkspektrum, Anwendungsspektrum, Toxizität, Kombina­ tion mit anderen Wirkstoffen, Kombination mit Formulierungshilfsmitteln oder die Synthese angeht, und wegen des möglichen Auftretens von Resistenzen kann die Entwicklung solcher Stoffe jedoch nie als abgeschlossen betrachtet werden, und es besteht beständig ein hoher Bedarf an neuen Verbindungen, die zumindest in Teil­ aspekten Vorteile gegenüber den bekannten Verbindungen bringen.

Es wurde nun gefunden, dass Triazintrion-Sulfoxide der Formel (I)

in welcher
R¹ für Halogenalkyl steht,
R² für Alkyl, Alkoxy, Halogen oder SO₂N(CH₃)₂ steht,
sowie ihre physiologisch verträglichen Salze eine sehr gute coccidiocide Wirkung bei erstaunlich geringer Säugetier-Toxizität besitzen.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach den aus DE-OS 27 18 799, 25 090 37, 25 323 63, 24 137 22, WO 99/62519 bekannten Verfahren erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (I) zeigen bei der erfindungsgemäßen Verwendung zur Behandlung von Coccidiosen in Tieren eine im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen überraschend geringe Säugetier-Toxizität und sind daher den bekannten Verbindungen in dieser Verwendung klar überlegen.

Zur Verwendung in der Bekämpfung der Coccidiosen in Tieren werden bevorzugt Verbindungen der Formel (I) eingesetzt,
in welcher
R¹ für C₁-C₄-Halogenalkyl mit 1 bis 5 Halogenatomen steht,
R² für C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen oder SO₂N(CH₃)₂ steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I) einge­ setzt in welcher
R¹ für C₁-C₄-Halogenalkyl mit 1 bis 5 Halogenatomen steht,
R² für C₁-C₄- Alkyl steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.

Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I) eingesetzt, in welcher
R¹ für C₁-C₄-Perhalogenalkyl steht,
R² für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.

Insbesondere ganz besonders bevorzugt wird die Verwendung der Verbindung der Formel

weiterhin als Toltrazuril-Sulfoxid bezeichnet.

Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art und Anzahl der Substituenten als geometrische und/oder optische Isomere bzw. Regioisomere oder deren Isomerengemische in unterschiedlicher Zusammensetzung vorliegen. Sowohl die Verwendung der reinen Isomere als auch der Isomerenge­ mische werden erfindungsgemäß beansprucht.

Bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders bevorzugt, etc. sind Verbin­ dungen, welche die unter bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders bevor­ zugt, etc. genannten Substituenten tragen.

Unter den in der Definition für R¹ angegebenen Halogenalkyl-Resten einschließlich der bevorzugt, besonders bevorzugt, ganz besonders bevorzugt Genannten sind jeweils wiederum die Fluoralkyl-Reste bevorzugt.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefi­ nitionen bzw. Erläuterungen können jedoch auch untereinander, also zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur erfindungsgemäßen Verwendung gegen Coccidiose in alle üblichen Formulierungen gebracht und in verschiedenen Applikationsformen verabreicht werden. Bevorzugt sind dabei orale Applikationen, insbesondere die Applikation als orale wässrige Suspension.

Bevorzugte Dosierungen liegen bei 1-500 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres, besonders bevorzugt sind Dosierungen von 10 bis 200 mg/kg und ganz besonders bevorzugt sind Dosierungen von 20-100 mg/kg.

Für Tiere geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verab­ reichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körper­ höhlen, Aufgussformulierungen, Gele;
Emulsionen und halbfeste Zubereitungen zur oralen oder kutanen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen sind beispielsweise Suspensionen, Pasten.

Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
feste Zubereitungen wie Pulver, Prämixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate.

Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.

Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert oder falls erforderlich aseptisch hergestellt und abgefüllt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, Glycerinformal, Solketal (= Isopropylidenglycerol), Dimethylacetamid, 2-Pyrrolidon, Tetraglykol (= Poly­ ethylenglykolether des Tetrahydrofurfurylalkohols) sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Poly­ vinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.

Konservierungsmittel sind beispielsweise: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p- Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol, sowie organische Säuren mit konservierenden Eigenschaften wie Benzoesäure, Propionsäure oder Sorbinsäure und deren Salze. Die Konservierungsmittel können gegebenenfalls auch als Kombination von zwei oder mehreren Mitteln eingesetzt werden.

Orale Lösungen werden direkt angewandt. Konzentrate werden nach vorheriger Ver­ dünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewandt. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgesprüht, gebadet. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt. Besonders vorteilhaft ist es bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen.

Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose­ derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate, Xanthane.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen ein­ gebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektionslö­ sungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Ver­ dickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.

Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.

Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten haut­ verträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorp­ tionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glykole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl­ ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat;
Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylester, Diethy­ lenglykolmonobutylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxi-methylen-1,3-dioxolan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfördernde Stoffe sind DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.

Antioxidatien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novanti­ solsäure.

Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly­ mere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen können oral, kutan oder als Injektion angewandt werden.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Licht­ schutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflan­ zenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C_8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter, eventuell auch hydroxylgrup­ penhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C₈/C₁₀-Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipro­ pylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₆-C₁₈, Isopropylmyristat, Isopropyl­ palmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch­ säureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl­ alkohol.

Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt: Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), wie

• 1. nichtionogene, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethoyliertes Sorbi­ tan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Ethylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolylglykolether,
• 2. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin,
• 3. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpo­ lyglykoletherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz,
• 4. kationaktive wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Als weitere Hilfsstoffe sind geeignet:
Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethyl­ cellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Co­ polymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Suspensionen können oral, kutan oder als Injektion angewandt werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Entschäumer, Farbstoffe, resorptionsför­ dernde Stoffe, Suspensionsstabilisatoren, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Feuchthaltemittel suspendiert.

Bevorzugt genannt seien oral applizierbare Suspensionen, die sich wie folgt zusam­ mensetzen:

• A) Verbindungen der Formel (I) in Konzentrationen von 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 1 bis 10 Gew.-%.
• B) Suspensionsstabilisatoren wie z. B. Bentonite und/oder Xanthane in Konzen­ trationen von jeweils 0,01 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,05 bis 1 Gew.-%.
• C) gegebenenfalls Netzmittel ionischer oder nichtionischer Art in Konzentratio­ nen von 0,01 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 0,5 Gew.-%.
• D) gegebenenfalls Entschäumer auf z. B. Silikon-Basis in Konzentrationen von 0,01 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,05 bis 0,5 Gew.-%.
• E) gegebenenfalls Feuchthaltemittel in Konzentrationen von 1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%.
• F) gegebenenfalls Konservierungsstoffe oder auch Kombinationen davon in Konzentrationen von 0,001 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 0,5 Gew.-%.
• G) gegebenenfalls saure oder basische Substanzen in den erforderlichen Kon­ zentrationen zur Einstellung des pH-Wertes.

Als Trägerflüssigkeiten seien genannt alle Lösungsmittel und homogenen Lösungs­ mittelgemische.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien genannt:
Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel) wie

• 1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly­ glykoletherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz, Ligninsulfonate oder Dioctylsulfosuccinat,
• 2. kationaktive wie Cetytrimethylammoniumchlorid,
• 3. ampholytische wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin,
• 4. nichtionogene, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbi­ tan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Ethylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Pluronic®.

Als Entschäumer kommen solche auf Silikon-Basis in Frage, beispielsweise Dimethicon oder Simethicon.

Als Suspension sstabilisatoren können beispielsweise die weiter oben aufgeführten viskositätserhöhenden Stoffe eingesetzt werden.

Es können die üblichen Feuchthaltemittel eingesetzt werden, als Beispiele seien genannt: Propylenglykol, Glycerin, Zuckeralkohole wie Sorbit, Zucker wie Rohr­ zucker.

Geeignete Konservierungsmittel sind dem Fachmann bekannt; Beispiele wurden bereits weiter oben genannt. Bevorzugt werden organische Säuren mit konservierenden Eigenschaften eingesetzt, wie z. B. Benzoesäure, Propionsäure oder Sorbinsäure und deren Salze. Die Konservierungsmittel können auch als Kombination von zwei oder mehreren Mitteln eingesetzt werden, als bevorzugtes Beispiel sei eine Kombination von Natriumpropionat und Natriumbenzoat genannt.

Als saure oder basische Substanzen zur Einstellung des pH-Werts kommen die üblichen pharmazeutisch akzeptablen Säuren, Basen und Puffer in Frage.

Als Säure seien beispielsweise genannt: Salzsäure, Zitronensäure und Weinsäure. Als Basen seien beispielsweise genannt: Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat sowie Amine, beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin.

Als Puffersysteme kommen beispielsweise solche auf Phosphatbasis in Frage.

Der pH-Wert liegt bevorzugt im Bereich von 2 bis 10, insbesondere 3 bis 7.

Der Wirkstoff wird in den Suspensionen vorzugsweise in mikronisierter Form eingesetzt, und zwar üblicherweise in Korngrößenverteilungen von 0,1 bis 100 µm, bevorzugt 1 bis 50 µm.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Pasten können oral oder kutan verabreicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen flüssigen bis dickflüssigen Suspensionen und Emulsionen durch ihre höhere Viskosität. Pasten enthaltend Ponazuril (= Toltrazuril-Sulfon) sind bereits in WO 99/62519 beschrieben.

Als bevorzugt genannt seien oral verabreichbare Pasten enthaltend Verbindungen der Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, dass

• a) der Wirkstoff in einer Korngröße von 1.10^-6 m und einer maximalen Korn­ größe von 50.10^-6 m in einer Konzentration von 0,1-20 Gew.-% vorliegt,
• b) Polyacrylsäuren mit einem Acrylsäuregehalt von 56 bis 68 Gew.-% und einem Molekulargewicht von ca. 3.10⁶, die mit Alkali oder Erdalkalibasen neutralisiert sind, in einer Konzentration von 0,1-5 Gew.-% vorliegen,
• c) gegebenenfalls Feuchthaltemittel in einer Konzentration von 5 bis 30 Gew.-% vorliegen,
• d) gegebenenfalls Konservierungsstoffe in einer Konzentration von 0,01 bis 0,5 Gew.-% vorliegen,
• e) und der Rest in 100 Gew.-% mit Wasser aufgefüllt wird.

Der Wirkstoff liegt in den genannten Pasten in Gewichtskonzentrationen von 5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt von 10 Gew.-% bis 15 Gew.-% vor.

Die in den genannten Pasten verwendeten Polyacrylsäuren werden bevorzugt mit Alkalihydroxid oder -carbonat neutralisiert. Polyacrylsäuren sind in der erfindungs­ gemäßen Formulierung in Gewichtskonzentrationen von 0,2% bis 1%, bevorzugt von 0,5% enthalten. Diese sind kommerziell erhältlich und in Arzneibüchern z. B. unter dem Handelsnamen Carbomer 934 P bekannt.

Als Konservierungsmittel werden in den genannten Pasten bevorzugt Para-hydroxy­ benzoesäureester (Parabene) wie 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 4-Hydroxy­ benzoesäureethylester oder 4-Hydroxybenzoesäurepropylester. Die Konservierungs­ mittel können für eine ausreichende Konservierung einzeln oder in Kombination ein­ gesetzt werden. Sie sind üblicherweise in Konzentrationen von 0,01-0,5 Gew.-% enthalten.

Optionsweise können in genannten Pasten auch Feuchtehaltemittel enthalten wie z. B. Glycerin oder 1,2-Propylenglycol. Feuchtehaltemittel werden in Gewichtskonzentra­ tionen von 5% bis 30%, bevorzugt von 10% bis 20% eingesetzt.

Der Wirkstoff liegt in den genannten Pasten in einer Korngröße von 1 bis 10.10^-6 m, bevorzugt von 1 bis 5.10^-6 m vor. Das Maximum der Korngrößen liegt bei 50.10^-6 m, bevorzugt bei 30.10^-6 m. Die Paste wird durch Zusammenmischen der Einzelkomponenten erhalten. Sie kann durch Erhöhen oder Erniedrigen des Wasseranteils in seiner Konsistenz verändert werden. Gewünscht ist eine pastöse Konsistenz. Diese erlaubt die orale Verabreichung des Mittels mit geeigneten Appli­ katoren wie Spritzen, Tuben, Spatel etc.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger­ stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die ge­ wünschte Form gebracht.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate. Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Cellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.

Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesium­ stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellu­ lose.

Die Wirkstoffe können in Form ihrer oben erwähnten festen oder flüssigen Formu­ lierungen auch eingekapselt vorliegen.

Die Wirkstoffe können auch in Form eines Aerosols angewandt werden. Dazu wird der Wirkstoff in geeigneter Formulierung unter Druck fein verteilt.

Es kann auch vorteilhaft sein, die Wirkstoffe in Formulierungen anzuwenden, die den Wirkstoff verzögert freigeben.

Die Verabreichung der Wirkstoffe erfolgt bevorzugt zusammen mit dem Futter und/oder dem Trinkwasser.

Zum Futter zählen Einzelfuttermittel pflanzlicher Herkunft wie Heu, Rüben, Getreide, Getreidenebenprodukte, Einzelfuttermittel tierischer Herkunft wie Fleisch, Fette, Milchprodukte, Knochenmehl, Fischprodukte, ferner die Einzelfuttermittel wie Vitamine, Proteine, Aminosäuren, z. B. DL-Methionin, Salze wie Kalk und Kochsalz. Zum Futter zählen auch Ergänzungs-, Fertig- und Mischfuttermittel. Diese enthalten Einzelfuttermittel in einer Zusammensetzung, die eine ausgewogene Ernährung hinsichtlich der Energie- und Proteinversorgung sowie der Versorgung mit Vitami­ nen, Mineralsalzen und Spurenelementen sicherstellen.

Die Konzentration der Wirkstoffe im Futter beträgt normalerweise etwa 0,01 bis 500 ppm, bevorzugt 0,1 bis 50 ppm.

Die Wirkstoffe können als solche oder in Form von Prämixen oder Futterkonzen­ traten dem Futter zugesetzt werden.

Prämixe und Futterkonzentrate sind Mischungen des Wirkstoffes mit einem geeig­ neten Trägerstoff.

Zu den Trägerstoffen zählen die Einzelfuttermittel oder Gemische derselben.

Sie können darüber hinaus weitere Hilfsmittel enthalten, wie z. B. - Substanzen, wel­ che die Fließfähigkeit und Mischbarkeit regulieren, wie z. B. Kieselsäuren, Bentonite, Ligninsulfonate. Darüber hinaus können Antioxidantien wie BHT oder Konservie­ rungsmittel wie Sorbitansäure oder Calciumpropionat hinzugefügt sein.

Konzentrate zur Applikation über das Trinkwasser müssen so formuliert sein, dass beim Vermischen mit dem Trinkwasser eine klare Lösung oder eine stabile homo­ gene Suspension entsteht.

Als Trägerstoffe sind daher wasserlösliche Substanzen (Futterzusatzmittel) wie Zucker oder Salze (z. B. Citrate, Phosphate, Kochsalz, Na-Carbonat) geeignet.

Sie können ebenfalls Antioxidantien und Konservierungsmittel enthalten.

Die Wirkstoffe eignen sich bei überraschend geringer Warmblütertoxizität zur erfin­ dungsgemäßen Bekämpfung von parasitischen Protozoen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der parasitischen Protozoen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so dass durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.

Zu den parasitischen Protozoen zählen:
Mastigophora (Flagellata) wie z. B. Trypanosomatidae z. B. Trypanosoma brucei, T. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, wie z. B. Trichomonadidae z. B. Giardia lamblia, G. canis.

Sarcomastigophora (Rhizopoda) wie Entamoebidae z. B. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae z. B. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.

Apicomplexa (Sporozoa) wie Eimeridae z. B. Eimeria acervulina, E. adenoides, E.

alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. cran­ dalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flaves­ cens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagri­ mitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E.

stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Neospora cani­ num, N. hugesi, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec. wie Toxoplasmadidae z. B. Toxoplasma gondii, wie Sarcocystidae z. B. Sarcocystis bovicanis, S. boviho­ minis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis wie Leucozoidae z. B. Leucozytozoon simondi, wie Plasmodiidae z. B. Plasmodium berghei, P. falcipa­ rum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., wie Piroplasmea z. B. Babesia argen­ tina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., wie Adeleina z. B. Hepatozoon canis, H. spec.

Ferner Myxospora und Microspora z. B. Glugea spec. Nosema spec.

Ferner Pneumocystis carinii, sowie Ciliophora (Ciliata) wie z. B. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wirksam gegen Protozoen, die als Parasiten bei Insekten auftreten. Als solche seien genannt Parasiten des Stammes Microsporida, insbesondere der Gattung Nosema. Besonders genannt sei Nosema apis bei der Honigbiene.

Ganz besonders hervorzuheben sind diej enigen Protozoen Gattungen und Arten, die beim Schwein zu subklinischen Infektionen führen, insbesondere: Trypanosoma con­ golense simae, T. vivax vivax, T. congolense congolense, T. brucei evansi, Tritri­ chomonas suis, Trichomitus rotunda, Tetratrichomonas buttreyi, Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondü, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.

Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelz­ tiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische. Besonders hervorgehoben seien dabei Schweine in allen Arten, Unterarten und Rassen.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold­ hamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Zu den Fischen gehören Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben. Zu den Nutz- und Zuchtfischen zählen z. B. Karpfen, Aal, Forelle, Weißfisch, Lachs, Brachse, Rotauge, Rotfeder, Döbel, See­ zunge, Scholle, Heilbutt, Japanese yellowtail (Seriola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica), Red seabream (Pagurus major), Seabass (Dicentrarchus labrax), Grey mullet (Mugilus cephalus), Pompano, Gilthread seabream (Sparus auratus), Tilapia spp., Chichliden-Arten wie z. B. Plagioscion, Channel catfish. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Fischbrut, z. B. Karpfen von 2 bis 4 cm Körperlänge. Sehr gut geeignet sind die Mittel auch in der Aalmast.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzu­ schränken:

Herstellbeispiele Allgemeines Herstellungsverfahren

Die nachfolgend angegebenen Suspensionen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Die Substanzen werden jeweils zusammen gerührt, bis eine homogene Suspension entsteht und der pH-Wert wird auf einen gewünschten Bereich eingestellt. Der Suspensionsstabilisator Bentonit bzw. Natriumalginat wird dabei gegebenenfalls bei ca. 80 bzw. ca. 40°C aufgeschlossen. Nach Herstellung kann die Suspension in geeignete Behältnisse abgefüllt werden.

In den Rezepturen sind die Mengen jeweils in Gramm [g] angegeben.

Beispiel 1 (Suspension)

Toltrazuril-Sulfoxid mikrofein	10,000
Polyoxyl-35-Castoröl	5,000
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,075
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,025
Natriumcarboxymethylcellulose	1,000
Wasser entmin.	ad 100,000

Beispiel 2 (Suspension)

Toltrazuril-Sulfoxid mikrofein	1,000
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,075
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,025
Natriumalginat*	1,000
Wasser entmin.	ad 100,000
* Bei 40°C aufgeschlossen

Beispiel 3 (Suspension)

Toltrazuril-Sulfoxid mikrofein	50,0
Bentonit**	3,5
Xanthan	3,0
Dioctylnatriumsulfosuccinat	2,5
Simethicon-Emulsion	1,0
Natriumbenzoat	2,0
Natriumpropionat	2,0
Citronensäurepulver	4,0-10,0
1,2-Propylenglykol	105,0
Wasser entmin.	ad 1030,0
** Wie vom Hersteller empfohlen, wird das Bentonit vorzugsweise zunächst in wässriger Suspension auf 80°C erhitzt und nach dem Quellen mit den übrigen Zutaten zu einer Suspension verarbeitet.

Der pH-Wert wird durch entsprechende Dosierung von Citronensäure auf 3,4 bis 4,2 eingestellt.

Claims (4)

1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R¹ für Halogenalkyl steht,
R² für Alkyl, Alkoxy, Halogen oder SO₂N(CH₃)₂ steht,
sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung der Coccidiose in Tieren.

2. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, zur Her­ stellung von Mitteln gegen Coccidiose.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das die Verbin­ dungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in Form einer wässrigen oralen Sus­ pension appliziert werden.

4. Mittel zur Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine oral applizierbare wässrige Suspension von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch handelt.