DE1088481B

DE1088481B - Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Tetracyclinreihe

Info

Publication number: DE1088481B
Application number: DEA31174A
Authority: DE
Inventors: James Howard Boothe; Raymond George Wilkinson
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1958-01-29
Filing date: 1959-01-22
Publication date: 1960-09-08

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Tetracyclinreihe . Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen der Tetracyclinreihe.
Diese neuen Verbindungen werden durch Mannich-Reaktion, von Verbindungen der Tetracyclinreihe mit Formaldehyd und sekundären Aminen erhalten und können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden In dieser Formel bedeuten R1 und R2 niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das- sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring; X bedeutet Wasserstoff oder Chlor, Y Wasserstoff oder CH, und A Wasserstoff oder die Gruppe N(CH3)2, wobei A und Y nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und X in allen Fällen Wasserstoff ist, außer wenn Y Wasserstoff bedeutet.
Erfindungsgemäß werden diese neuen Verbindungen hergestellt, indem eine Verbindung der Tetracyclinreihe der allgemeinen Formel in der X, Y und A die vorstehende Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise nach Mannich mit Formaldehyd und einem aliphatischen sekundären Amin der Formel oder dem entsprechenden heterocyclischen Amin, bei dem die Reste R1 und R2 zusammen mit den Stickstoffatomen einen heterocyclischen Rest bilden, umgesetzt wird. Es wurde nämlich gefunden, daß die Wasserstoffatome der Carbonsäureamidgruppe in 2-Stellung von Verbindungen der Tetracyclinreihe genügend reaktionsfähig sind, um in die Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und sekundären Aminen einzutreten.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können beispielsweise 6-Desmethyltetracyclin und 7-Chlor-6-desmethyltetracyclin sowie Desdimethylaminotetracyclin, Desdimethylaminochlortetracyclin und Desdimethylaminooxytetracyclin mit Formaldehyd und einem aliphatischen sekundären oder heterocyclischen Amin in der Weise zur Umsetzung gebracht werden, daß ein aktives Wasserstoffatom der Carbonsäureamidgruppe durch eine Aminomethylgruppe ersetzt wird.
Die Umsetzung kann an Hand des folgenden Reaktionsschemas erläutert werden: In diesen Formeln haben X, Y, A, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen:- -Zur Verwendung für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete aliphatische sekundäre und heterocyclische Amine sind beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und Piperazin.- - -Die oben beschriebene Mannich-Reaktion kann bei etwa 0 bis etwa 50°C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei etwa Zimmertemperatur gearbeitet, d. h. bei etwa 20 bis 25°C.
Die. nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen weisen das für Tetracycline im allgemeinen typische breite Spektrum der antibakteriellen Wirkung auf. Ferner sind die neuen Verbindungen bei praktisch allen Wasserstoffionenkonzentrationen wasserlöslich. Dies stellt einen bedeutenden Vorteil dar, da dadurch die Herstellung verhältnismäßig konzentrierter wäßriger Lösungen bei jedem gewünschten pH-Wert möglich ist, die oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden können, wohingegen die Stammtetracycline nur bei niedrigeren oder höheren Wasserstoffionenkonzentrationen, d. h. unter einem p$-Wert von 3 und über einem pH-Wert von 7 und auch da nur in geringem Maße, löslich sind.

Im folgenden werden, die Werte über den Blutspiegel gebracht, die beim Vergleich der Substanz des Beispiels 2 (untere Hälfte) und der Substanz des deutschen Patents 1044 806 (obere Hälfte) im Blut von Hunden erhalten wurden. Die Werte sind in y/ml angegeben. Die angegebene Stundenzahl bezieht sich auf die Zeit, die bis zur Entnahme des Blutes seit der intramuskulären Verabreichung verstrichen war. Die Werte werden auf der Basis eines mikrobiologischen Versuchs als Tetracyclinhydrochlorid ausgedrückt.

Konzentration

Hund des Antibiotikums im Blut y/m1

Antibiotikum

Stunden

1 2 4 7 I 24 I 30 I 48

E-46 1,32 0,90 1,05 0,69 0,29 0,15 0,00

E-45 1,45 1,50 1,24 0,88 0,30 0,18 0,00

K Pyrrolidinomethyltetracyclin 1,59 1,29 0,98 0,70 0,26 0,23 0,18

G-13 1;98 1,95 1,84 1,20 0,38 0,30 0,16

Durchschnitt 1,59 1,41 1,28 0,86 0,31 0,22 0,09

E-46 1,56 1,40 1,43 1,33 0,60 0,42 0,29

E-45 Pyrrolidinomethyl-7-chlor-6-demethyl- 1,22 1,09 1,07 0,96 0,57 0,52 0,36

K-42 tetracyclin 0,83 0,86 0,70 0,62 0,57 0,57 0,47

G-13 1,43 1,22 0,81 1,38 0,75 0,41 0,29

Durchschnitt 1,26 1 1,14 I 1,00 I 1,07 I 0,62 I 0,50 I 0,35

Es ergibt sich eine eindeutige Überlegenheit der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindung nach sämtlichen Zeiten, die 7 Stunden oder darüber betragen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Zu einer Lösung von 2,6g 6-Desmethyltetracyclin (Journ. Amen Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S. 4561) in 10 ml 2-Methoxyäthanol gibt man 0,414m1 37%ige wäßrige Formaldehydlösung und 0,459 ml Pyrrolidin. Man läßt das Gemisch 35 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und tropft die Lösung unter Rühren in etwa 125 ml .Äther. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 g an Pyrrolidinomethyl-6-desmethyltetracyclin. Das Produkt ist bei allen pH-Werten sehr gut wasserlöslich.
500 mg des Produkts werden in 10 ml heißem Äthanol gelöst, aus dem sich beim Abkühlen ein hellgelbes Produkt abscheidet, das in den meisten Fällen kristallin ist und die entsprechenden spektroskopischen Daten zeigt.
Beispiel2 Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch an Stelle des 6-Desmethyltetracyclins 2,6 g 7-Chlor-6-desmethyltetracyclin (Journ. Amen Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S. 4561). Nach Durchführung der Mannich-Reaktion erhält man das entsprechende Pyrrolidinomethyl-7-chlor-6-desmethyltetracyclin.
Die biologische Aktivität der erhaltenen Verbindung entspricht praktisch derjenigen des Desdimethylaminochlortetracyclins, und das Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt Maxima 2, "'lm $c` bei 224,269,367 m#t.
Beispiel 3 Zu einer Lösung von 0,80 g 4-Desdimethylaminotetracyclin in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan von O' C gibt man 1,0 ml äthanolisches Dim.ethylamin, wobei eine klare orangefarbene Lösung entsteht. Nach Zugabe von 0,40 ml 37°/oigem wäßrigem Formaldehyd läßt man das Gemisch 15 Minuten bei 0°C stehen und läßt es dann innerhalb einer Stunde auf Zimmertemperatur erwärmen. Man versetzt es mit 0,4 ml 6 n-HCl, filtriert die nahezu klare _Erwärmen Lösung und und verdünnt Kratzen mit bilden Aceton sich auf Kristalle. etwa 60 ml. Man Beim läßt die Mischung 42 Stunden stehen, filtriert sie und wäscht die Kristalle mit Aceton. Nach 1stündigem Trocknen bei einem Druck von 0,1 mm Hg erhält man 0,50 g des Hydrochlorids des Dimethylaminomethylderivats des 4-Desdimethylaminotetracyclins mit einem Zersetzungspunkt von 175 bis 185°C.
Analyse: C"Hz808Ns ' HCl C H N C1 Berechnet ... 55,80/" 5,50()/" 5,66()/" 7,17 gefunden ... 55,830/" 5,760/" 5,51()/0, 7,14 Das Ultraviolettabsorptionsspektrum entspricht dem des Ausgangsmaterials, und das Produkt hat eine biologische Aktivität, die der von Desdimethylaminotetracyclin vergleichbar ist.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Tetracyclinreihe der allgemeinen Formel in der R, und R2 niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, X Wasserstoff oder Chlor, Y Wasserstoff oder CH, und A Wasserstoff oder die Gruppe N(CHS)2 bedeuten, wobei A und Y nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und X in allen Fällen Wasserstoff ist, außer wenn Y Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Tetracyclinreihe der allgemeinen Formel in der X, Y und A die vorstehende Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise nach Mannich mit Formaldehyd und einem aliphatischen sekundären Amin der Formel oder dem entsprechenden heterocyclischen Amin, bei dem die Reste R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, zweckmäßig bei 0 bis 50°C, vorzugsweise bei 20 bis 25°C, umgesetzt wird. In Betracht gezogene ältere Patente: Deutsches Patent Nr. 1044 806.