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DE1066395T1 - Induzierendes alphavirengen- expressionssystem - Google Patents

Induzierendes alphavirengen- expressionssystem

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Publication number
DE1066395T1
DE1066395T1 DE1066395T DE99909117T DE1066395T1 DE 1066395 T1 DE1066395 T1 DE 1066395T1 DE 1066395 T DE1066395 T DE 1066395T DE 99909117 T DE99909117 T DE 99909117T DE 1066395 T1 DE1066395 T1 DE 1066395T1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
rna
molecule
dna
host cell
vector system
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1066395T
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Boorsma
Lars Nieba
A. Renner
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Cytos Biotechnology AG
Original Assignee
Cytos Biotechnology AG
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Filing date
Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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Claims (27)

EP Application 99 90 9117.6 Cytos Biotechnology AG &Pgr;&Rgr; /PD 1 OCC Our Ref.: E 2490 EP U L / L &Ggr; I U Ö 0 Patentansprüche
1. DNA-Molekül umfassend ein Polynucleotid, welches ein RNA-Molekül codiert, wobei das RNA-Molekül umfasst:
(a) wenigstens ein cis-wirkendes Sequenzelement;
(b) einen ersten offenen Leserahmen mit einer Nucleotidsequenz, welche eine nichtcytopathische, temperatursensitive RNA-abhängige RNA-Polymerase codiert; und
(c) mindestens eine zweite Nucleotidsequenz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) einem zweiten offenen Leserahmen, welcher ein Protein oder einen Teil davon codiert, wobei der zweite offene Leserahmen nach einem oder mehreren RNA-abhängigen RNA-Replikationsereignissen in einem translatierbaren Format vorliegt;
(ii) einer Sequenz, welche komplementär zu dem gesamten oder einem Teil des zweiten offenen Leserahmens nach (i) ist; und
(iii) einer Sequenz, welche ein nicht-translatiertes RNA-Molekül oder den Komplementärstrang dazu codiert.
2. DNA-Molekül nach Anspruch 1 wobei der zweite offene Leserahmen nach 1(c) (i) ein Cytokin, Lymphokin, Tumor-Nekrose-Faktor, Interferon, toxisches Protein, ein Prodrug umwandelndes Enzym, menschliches Erythropoetin, menschliches ß-lnterferon oder ein anderes Protein codiert.
3. DNA-Molekül nach Anspruch 1 wobei die zweite Nucleotidsequenz nach 1(c)(ii) oder 1(c)(iii) ein nicht-translatiertes RNA-Molekül codiert, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Antisense-RNA-Molekül, einem RNA-Molekül, einem tRNA-Molekül, einem rRNA-Molekül oder einem Ribozym.
f 4 * ei ·« · at*
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4 4 4 · 4 4 4 4
4444 44 . 4-4-4 444
0&iacgr;/&Egr;&Rgr;10 86 395 Tl
4. Nucleinsäuremolekül, umfassend ein Polynudeotid mit der Nucleotidsequenz von SEQIDNOM.
5. DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die RNA-abhängige RNA-Polymerase viralen Ursprungs ist.
6. DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die RNA-abhängige RNA-Polymerase alphaviralen Ursprungs ist.
.7. DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die RNA-abhängige RNA-Polymerase von einem Sindbisvirus stammt.
8. DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welches eine RNA-abhängige RNA-Polymerase codiert, welche bei Temperaturen unterhalb 340C eine Replikaseaktivität aufweist und bei 340C und darüber eine niedrige oder nicht nachweisbare Replikaseaktivität hat.
9. DNA-Vektorsystem umfassend ein oder mehrere Polynucleotide, welche RNA-Moleküle gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 8 codieren.
10. RNA-Molekül, transkribiert von dem DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder dem DNA-Vektorsystem nach Anspruch 9.
11. Verfahren zur Herstellung einer rekombinanten Wirtszelle, umfassend das Einführen des DNA-Moleküls nach einem der Ansprüche 1 bis 8, des RNA-Moleküls nach Anspruch 10 oder des DNA-Vektorsystems nach Anspruch 9 in eine Wirtszelle.
12. In vitro-Zellkultur, umfassend eine rekombinante Wirtszelle, enthaltend das DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 8, das RNA-Molekül nach Anspruch 10, das DNA-Vektorsystem nach Anspruch 9 oder hergestellt gemäß dem Verfahren nach Anspruch 11.
13. Zellkultur nach Anspruch 12, wobei einige oder alle der DNA-Sequenzen des DNA-Moleküls nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder des DNA-Vektorsystems nach Anspruch 9 stabil in der Wirtszelle beibehalten werden.
14. Verfahren zur Herstellung von alphaviralen Partikeln, welche die RNA-Moleküle nach Anspruch 10 enthalten, umfassend:
(a) Anzucht von Wirtszellen unter geeigneten Kulturbedingungen;
(b) Einführen von mindestens einem DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder dem DNA-Vektorsystem nach Anspruch 9, wobei das DNA-Molekül oder das DNA-Vektorsystem einen oder mehrere offene Leserahmen hat, welche virale Strukturproteine codieren; und
(c) Gewinnen der viralen Partikel.
15. Alphavirales Partikel, enthaltend mindestens ein RNA-Molekül nach Anspruch 10.
16. Verfahren zur Herstellung eines Proteins oder eines nicht-translatierten RNA-Moleküls in einer rekombinanten Wirtszelle, umfassend:
(a) Anzucht von Wirtszellen unter geeigneten Kulturbedingungen;
(b) Einführung von mindestens einem Nucleinsäuremolekül in die Wirtszelle, wobei das Nucleinsäuremolekül ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(i) dem DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 8; (ii) dem RNA-Molekül nach Anspruch 10; und (iii) dem DNA-Vektorsystem nach Anspruch 9; oder, Infizieren der Wirtszelle mit dem alphaviralen Partikel nach Anspruch 15 oder den alphaviralen Partikeln hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 14; und
(c) Gewinnen des Proteins oder des nicht-translatierten RNA-Moleküls.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Protein Erythropoetin ist.
18. Verfahren zur Regulierung der Expression eines Proteins oder eines nichttranslatierten RNA-Moleküls in einer rekombinanten Wirtszelle, umfassend:
(a) Anzucht von Wirtszellen unter geeigneten Kulturbedingungen;
(b) Einführung von mindestens einem DNA-Molekül nach einem der , Ansprüche 1 bis 8, mindestens einem RNA-Molekül nach Anspruch 10
oder dem DNA-Vektorsystem nach Anspruch 9 in die Wirtszellen; und
(c) Veränderung der Temperatur der Wirtszellenkultur von:
(i) einer permissiven Temperatur zu einer restriktiven Temperatur,
oder
(ii) einer restriktiven Temperatur zu einer permissiven Temperatur.
19. Arzneimittel, umfassend mindestens ein DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 8, mindestens ein RNA-Molekül nach Anspruch 10, das DNA-Vektorsystem nach Anspruch 9, das alphavirale Partikel nach Anspruch 15, das alphavirale Partikel hergestellt gemäß dem Verfahren nach Anspruch 14, die rekombinante Wirtszelle nach Anspruch 12 oder 13 oder die rekombinante Wirtszelle hergestellt gemäß dem Verfahren nach Anspruch 11 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
20. Gentechnisch hergestelltes nicht-menschliches Tier, welches Wirtszellen hat, die mindestens ein DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 8, das RNA-Molekül nach Anspruch 10, das DNA-Vektorsystem nach Anspruch 9 oder die rekombinante Wirtszelle nach Anspruch 12 oder 13 enthalten.
21. Nicht-menschliches Tier nach Anspruch 20, wobei das DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder das DNA-Vektorsystem nach Anspruch 9 stabil in das Wirtszellen-Genom integriert ist.
22. Verwendung von mindestens einem DNA-Molekül nach einem der Ansprüche 1 bis 8, mindestens einem RNA-Molekül nach Anspruch 10, dem DNA-Vektorsystem nach Anspruch 9, der rekombinanten Wirtszelle nach Anspruch 12 oder 13 oder der rekombinanten Wirtszelle hergestellt gemäß dem Verfahren nach Anspruch 11 für die Herstellung eines Arzneimittels zur
DE/EP 1 066 335T1 '"
Regulierung der Expression eines Proteins oder eines nicht-translatierten RNA-Moleküls.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei das Arzneimittel einem Individuum verabreicht werden soll,
24. Verwendung nach Anspruch 22 oder 23, wobei die Regulation der Expression eines Proteins oder eines nicht-translatierten RNA-Moleküls die Änderung der Temperatur von mindestens einem Bereich des Individuums umfaßt von:
(i) einer permissiven Temperatur zu einer restriktiven Temperatur; oder
(ii) einer restriktiven Temperatur zu einer permissiven Temperatur.
25. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, wobei die rekombinanten Wirtszellen aus dem selben Individuum gewonnen werden, in welches die Wirtszellen verabreichet werden sollen.
26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die rekombinanten Wirtszellen Keratinocyten, Epithelzellen oder Fibroblasten sind.
27. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 bis 26, wobei das Individuum ein Mensch ist.
DE1066395T 1998-03-27 1999-03-25 Induzierendes alphavirengen- expressionssystem Pending DE1066395T1 (de)

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