DE1058990B

DE1058990B - Verfahren zur Herstellung eines entzuendungswidrig wirksamen Steroids

Info

Publication number: DE1058990B
Application number: DEU4755A
Authority: DE
Inventors: Frank Harris Lincoln Jun; William Paul Schneider; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1956-09-10
Filing date: 1957-08-27
Publication date: 1959-06-11

Description

Verfahren zur Herstellung eines entzündungswidrig wirksamen Steroids Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines entzündungswidrig wirksamen Steroids, nämlich von 6-Methyl-9a-fluor-llß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, durch Umsetzung von 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion mit einem Reduktionsmittel.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion, das durch Umsetzung von 6-Methyl-9a-fluoi-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (6-Methyl-9a-fluorhydrocortison) mit einem organischen Sulfonyl-halogenid und Behandlung des erhaltenen 21-Sulfonats in Aceton mit einem Allkalijodid erhalten werden kann, in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelgemisch mit einem Thiosulfat, Bisulfit, Sulfit, insbesondere des Natriums oder Kaliums, oder mit Zink und Essigsäure od. dgl. unter Bildung von 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion reduziert. Das gebildete 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion kann gegebenenfalls mit Chromsäureanhydrid, N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid od. dgl. zu 6-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion oxydiert werden.
Das neue 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion und sein 11-Ketoanaloges sind biologisch stark wirksam. Ihre Wirkungsspektren weichen, insbesondere was die Wirksamkeit auf den Mineral- und Wasserstoffwechsel anbelangt, von denen natürlich vorkommender Nebennierenrindenhormone, wie des Hydrocortisons und Cortisons, ab. Die neuen synthetischen Hormone bewirken eine Ausscheidung von Salz und Wasser, was sie für die Behandlung von chronischen kongestiven Herzbeschwerden und für die Behandlung von Leberzirrhos nephrotischem Syndrom und die Behandlung von Eklampsie und Präeklampsie. besonders wertvoll macht. Sie besitzen ferner entzündungswidrige; glucocorticoide, uterine, ovariable, adrenalwachstumshemmende und adrenalcorticoide Wirksamkeit. .

Besonders ausgeprägt ist ihre entzündungswidrige Wirkung, wie aus den nachfolgend aufgeführten Ergebnissen von Vergleichsversuchen hervorgeht.

. 9a-Fluor- 6a-Methyl-9a-fluor- 6a-Methyl-

llß,17a-dioxy- llß,17a-dioxy-

4-pregnen-3,20-dion 4-pregnen-3,20-dion hydrocortison

Entzündungswidrige Wirkung in bezug auf die Hydro-

cortisonwirkung (= 1)

a) Granulomtest (G. T.) oder Wattebauschtest (W. T.) 0,64 (W. T.) 56 (G. T.)

b) Leberglykogenablagerung ....................... 25 4

Das 6ß-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion hat die gleiche Wirksamkeit wie das 6a-Epimere.

Das 6-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-4-piegnen-3,20-dion und sein 11-Ketoanaloges können oral, parenteral und örtlich angewendet werden. Für die orale Verabreichung bevorzugt man Tabletten, die Polyäthylenglykol 4000 oder 6000 als Träger oder Lactose und/oder Sucrose als Verdünnungsmittel enthalten. Für die örtliche Anwendung kann man sie in die Form von Salben (Haut-und Augensalben), flüssigen Präparaten, Pasten, Cremes, Suppositorien, Zäpfchen, wäßrigen Suspensionen usw. bringen. Die Einverleibung von Antibiotika und Sulfonamiden in die oral, parenteral oder örtlich anzuwendenden Präparate verstärkt und ergänzt deren Wirksamkeit.
Zur Herstellung des 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions wird rohes 6-Methyl-9a-fluor- L1ß,17a-dioxy 21-jod-4-pregnen-3,20-dion, das durchUm->etzung von 6-Methyl-hydrocortison mit einem organiachen Sulfonylhalogenid und nachfolgende Behandlung des erhaltenen 21-Sulfönats mit einem Alkalijodid herge-@tellt werden kann, mit Zink und Essigsäure aufge-3chlämmt und das erhaltene Gemisch 5 Minuten bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerülut. Das Produkt wird aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch auf übliche Weise isoliert, z. B. durch Filtrieren oder Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzöl, . Methylenchlorid, Äthylenchlorid,Tetrachloikohlen"stoff"Chloroform, Hexan, Heptan öd. dgl., und Eindämpfen der Extrakte. Die Reinigung des so erhaltenen 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a=dioxy-4-pregnen-3,20-dions geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren aus Äther, Aceton, Methanol, Äthanol, Hexankohlenwasserstoffen oder Gemischen dieser Lösungsmittel oder chromatographisch.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion Zur Herstellung des erfindungsgemäß als Ausgangsstoff verwendeten 6-a-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dions wird von 1 g 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison (George B. Spero und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 79, 1957, S. 1515) und 10 ccm Pyridin eine Lösung hergestellt.
Diese Lösung wird auf O' C gekühlt und mit 0,5 ccm Methansulfonylchlorid behandelt. Hierauf werden Eis und 10 ccm Wasber und anschließend zur Neutralisation des Pyiidins 120 ccm verdünnte Salzsäure (5 °/e) zugegeben. Das Gemischwirdfiltriert, die abgetrennteFüllung mit Wassergewaschen und getrocknet, wobei 1,2 rohes 6a-Methyl-9a-fluor-1lß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 178°C (Zersetzung) erhalten werden.
750 mg des rohen 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonats werden in 15 ccm Aceton gelöst und mit einer Lösung von 750 mg Natriumjodid in 15 ccm Aceton behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Darauf wird bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion erhalten wird.
Das rohe 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy 21-jod-4-pregnen-3,20-dion wird mit 15 ccm Essigsäure aufgeschlämmt und 45 Minuten gerührt. Danach werden 750 mg Zinkstaub zugegeben und das Gemisch weitere 20 Minuten gerührt. Anschließend wird filtriert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt und mit wäßrigem Kaliumcarbonät so lange gewaschen, bis es neutral ist. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, auf 25 ccm konzentriert und über 40 g wasserfreies Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wird mit 100 ccm Fraktionen der folgenden Zusammensetzung-entwickelt

Fraktion Lösungsmittel

1 bis 15 Hexankohlenwasserstoffe

-f- 10 °/e Aceton

16 Aceton

Die Fraktionen 5 bis 16 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 455 mg (80,3 °/e) Kristalle. Nach zweimaligem -Umkristallisieren aus Aceton-Hexakohlenwasserstoffen wurden 0,36 g reines 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-diön mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 239°C und einer optischen Drehung von (a)D = -f- 103° (in Aceton) erhalten. Analyse für C2rH"O,F4: Berechnet ..... C = 69,81,H = 8,26,F = 5,02; gefunden....... C = 70,08,H = 8,66,F = 5,13. Es kann in das 11-Ketoderivat oder z. B. auf mikrobiologischem Wege in das entsprechende 41,4-Derivat umgewandelt werden.
Statt des als Ausgangsstoff für das obige Beispiel. verwendeten 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dions kann auch dessen 6ß-Epimeres verwendet werden.
Hält man während der Reduktion die Reaktionsbedingungen nahe dem Neutralpunkt, so kann aus dem Reaktionsgemisch das 6ß-Epimere, nämlich 6ß-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, isoliert werden. Bei Behandlung mit einer Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, bei Raumtemperatur geht es in das 6a-Epimere über.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines entzündungswidrig wirksamen Steroids, - dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion in an sich bekannter Weise zum 6-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion enthalogeniert. -In Betracht gezogene Druckschriften: Helv. Chim. Act., 23, S. 684 (1940).