-
Verfahren zur Herstellung von haltbaren Vitamin-Bt2-Kombinationspräparaten
in Kapselform Bei Vitamin-Kombinationspräparaten, welche eine größere Anzahl von
Vitaminen, gegebenenfalls neben anderen wirksamen Bestandteilen (z. B. Hormonen
und Mineralsalzen), enthalten, hat es sich gezeigt, daß das wertvolle Vitamin B12
in derartigen Zubereitungen sehr unbeständig war. So ist bekannt, daß Vitamin B12
in Kombination mit anderen Vitaminen, insbesondere den Vitaminen B1, C und E instabil
ist. Zur Beseitigung dieser Unverträglichkeit wurde der Zusatz der verschiedensten
Inhibitoren vorgeschlagen. Abgesehen davon, daß viele dieser Stabilisatoren physiologisch
nicht unbedenklich sind, ergaben praktische Versuche, daß die Haltbarkeit von Vitamin-B
12-Kombinationspräparaten trotz der zugesetzten Inhibitoren noch zu wünschen übrig
läßt.
-
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine einfache
Methode zu finden, die es ermöglicht, selbst unter Tropenbedingungen haltbare Vitamine-Bl2-Arzneimittelkombinationspräparate
herzustellen, die Bestandteile enthalten, die mit Vitamin B12 nicht verträglich
sind, wie z. B. die Vitamine B,: C und/oder E.
-
Es wurde gefunden, daß man dieses Problem dadurch lösen kann, daß
man Gelatinekapseln herstellt, deren Füllung aus den mit Vitamin B12 unverträglichen
Substanzen besteht, während das Vitamin B12 selbst in der als Kapselhülle dienenden
Gelatine untergebracht ist.
-
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren
zur Herstellung von haltbaren Vitamin-Bl2-Kombinationspräparaten in Kapselform,
die noch andere wirksame Bestandteile enthalten, welche wie z. B. die Vitamine B1,
C und/oder E mit mit Vitamin B12 nicht verträglich sind, welches darin besteht,
daß man das Vitamin B12 der Gelatinemasse zusetzt, die zur Herstellung der Kapselhülle
dient, und daß man die übrigen wirksamen Bestandteile, soweit sie das Vitamin B,2
schädigend beeinflussen können, in der Füllmasse der Kapsel unterbringt.
-
Man setzt der Gelatinemasse, die zur Herstellung der Kapselwand dient,
solange sie noch flüssig ist, Vitamin B12 in der notwendigen Menge zu und vereinigt
alle anderen Bestandteile des Kombinationspräparates in der Kapselfüllung. Die Kapsel
wird anschließend nach den dafür üblichen Verfahren hergestellt. Besonders vorteilhaft
ist es, wenn die Gelatinemasse 5 bis 35°/9 Glycerin enthält. Das Gly cerin dient
hierbei nicht nur als Weichmacher für die Gelatine, sondern verbessert in überraschender
Weise noch zusätzlich die Haltbarkeit des Vitamin B12.
-
Aus der deutschen Patentschrift 236 447 war es bekannt, inkompatible
Arzneimittel derart in Kapseln unterzubringen, daß der eine Bestandteil die Kapsel
füllung bildet und der andere in das Kapselmaterial (z. B. Gelatine) eingearbeitet
ist. Der Fachmann konnte indessen nicht annehmen, daß diese Methode sich auch zur
Stabilisierung von Vitamin B12 so gut eignen würde, daß die danach hergestellten
Kombinationspräparate sogar unter Tropenbedingungen völlig haltbar sind. Der auf
dem Vitamin-Bl2-Gebiet versierte Fachmann mußte vielmehr größte Bedenken bezüglich
der Wirksamkeit der angewendeten Methode haben, denn bekantlich sind Vitamin-B12-Lösungen
ausreichend nur im pE-Bereich von 4,5 bis 5 stabil und geringfügige p,-Änderungen
beeinträchtigen die Stabilität derartiger Lösungen (vgl. z. B.
-
Seiten 2, 3 und 5 des Vitamin-B12-Prospektes 1953, herausgegeben von
der Firma Merck & Co. Inc. Rahway, N. J., USA). Da die prWerte der üblicherweise
zur Kapselherstellung verwendeten Gelatinelösung zwischen pH 6,08 und pH6,84, also
außerhalb des für Vitamin B12 günstigen pH-Bereiches liegen, war es überraschend,
daß Vitamin B12 in derartigen Gelatinemassen so hervorragend haltbar ist.
-
Mit vorliegender Erfindung wird somit eine Methode offenbart, haltbare
Vitamin-Bl2-Präparate herzustellen, die auch unter Tropenbedingungen ihre Stabilität
behalten.
-
Beispiel 48 Teile Gelatine erster Qualität werden mit 35 Teilen Wasser
und 17 Teilen Glycerin unter schwachem Erwärmen verflüssigt. Man läßt dieses Mischung
einige Zeit bei Temperaturen um 60 bis 700 C stehen, damit die in der Masse vorhandene
Luft, die die Kapselfabrikation erheblich stört, entweichen kann. Dann wird das
Vitamin B12 - in etwas Wasser gelöst - zugesetzt, und zwar in solcher Menge, daß
auf jede fertige Kapsel t/2 bis beispielsweise 10 Gamma entfällt. Die Füllmasse
besteht aus
einer Lösung bzw. Suspension folgender Vitamine in Erdnußöl
(mit je etwa 2o Lecithin und Bienenwach), wovon auf eine Einheit nachstehende Vitaminmengen
kommen: Vitamin A ............. 2500 I.E.
-
Thiamin ............... 1,0 mg Riboflavin .............. 1,5 mg Nicotinsäureamid
....... 15,0 mg Pantothensaures Calcium 5,0 mg Pyridoxin .............. 2,0 mg Folsäure
.............. 0,25 mg Vitamin C ............. 50,0 mg Vitamin D3 .... ........
500 I.E.
-
Vitamin E ............. 2,0 mg In üblicher Weise werden aus den beschriebenen
Hauptbestandteilen Gelatinekapseln hergestellt. Dies geschieht im Kleinbetrieb durch
Bildung der Gelatinekapsel über einer Form. Die Formumschließende Hülle wird nach
leichtem Erstarren weggenommen, gefüllt und verschlossen. Im großen arbeitet man
z. B. nach einem moderneren Verfahren wie folgt: Die geschmolzene Gelatinemasse
fließt über zwei rotierende, luftgekühlte Zylinder und erstarrt dabei zu zwei endlosen
Bändern. Die Gelatinebänder werden zwei Formwalzen zugeführt, die gegeneinander
rotieren und auf ihrer Mantelfläche halbe Hohlformen der zu fertigenden Kapseln
mit erhabenen Rändern tragen. Die beiden Gelatinefolien laufen zwischen die beiden
Walzen. Durch die Rotation werden dann dort laufend die Kapseln ausgestanzt und
sofort wieder durch eine geeignete Heizvorrichtung miteinander verschweißt. Während
der Verschweißung der Ränder wird mittels besonderer Füllvorrichtung das Füllgut
aus Düsen eingespritzt. Das Füllen und Verschließen der Kapseln ist seitlich so
eingerichtet, daß die Düse in dem Augenblick die Füllung injiziert, in dem die Kapsel
etwa zur Hälfte verschweißt ist. Unmittelbar danach erfolgt die Verschweißung der
restlichen Hälfte. Die fertigen Kapseln werden durch rotierende Bürsten von den
Formwalzen abgestreift und auf Horden durch klimatisierte Umluft getrocknet.
-
In Vergleichsversuchen wurden Kapseln mit der im Beispiel angegebenen
Multivitaminmischung und einem Zusatz von 2 Gamma Vitamin B12 einmal mit der zuletzt
genannten Substanz in der Gelatinehülle,
das andere Mal im Kapselkern hergestellt.
Beide Kapselsorten wurden längere Zeit bei Zimmertemperatur und bei 400 C aufbewahrt.
Der Vitamin-Bl2-Gehalt wurde zu Beginn und nach längerer Lagerung mikrobiologisch
bestimmt. Die Kapseln, welche Vitamin B12 im Kern enthielten, hatten bei Zimmertemperatur
nach t/2j ähriger Lagerung etwa 50 0/o, nach 11/2 Jahren das Vitamin B,2 vollständig
verloren.
-
Bei 400 C (Tropenbrelastanlg) war schon nach t/4jähriger Lagerung
der Gehalt auf etwa die Hälfte gesunken. Demgegenüber war bei den Kapseln, die nach
der Erfindung das Vitamin B12 in der Gelatinehülle enthielten, dieses hochempfindliche
Vitamin nach einem halben Jahr auch bei Tropenbelastung noch quantitativ nachweisbar.
-
Die bei der Fabrikation anfallenden Gelatinenetze werden anteilig
bei neuen Ansätzen von Gelatinemasse mitverarbeitet.
-
PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von haltbaren Vitamin-B12-Kombinationspräparaten
in Kapselform, die noch andere wirksame Bestandteile enthalten, welche wie z. B.
die Vitamine B,, C und/oder E mit Vitamin B12 nicht verträglich sind, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Vitamin B1 der Gelatinemasse zusetzt, die zur Herstellung der Kapselhülle
dient, und daß man die übrigen wirksamen Bestandteile, soweit sie das Vitamin B,2
schädigend beeinflussen können, in der Füllmasse der Kapsel unterbringt.