DE1046039B - Verfahren zur Herstellung von Haloform-Anlagerungsprodukten der 3-Ketosteroide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Haloform-Anlagerungsprodukten der 3-KetosteroideInfo
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Classifications
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Haloforrn-Anlagerungsprodukten der 3-Ketosteroide Es wurde gefunden, daß die 3ständige Ketogruppe von Steroiden befähigt ist, unter bestimmten Bedingungen Chloroform anzulagern. So entstehen mit Chloroform gemäß der allgemeinen Gleichung die entsprechenden bisher noch nicht beschriebenen 3-Trichlormethyl-3-hydroxysteroide.
- Die Umsetzung erfolgt bereits bei der niedrigen Temperatur von etwa -201 C, wenn man 3-Ketosteroide und Chloroform, zweckmäßig gelöst in tertiäreni Butanol-Tetrahydrofuran-Gemisch mit Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, zusammenbringt, und ist anscheinend spezifisch für die 3ständige Ketogruppe, da Ketogruppen in anderer Stellung des Steroidmoleküls, z. B. in 17- oder 20-Stellung, unter den obigen Bedingungen mit Chloroform nicht oder zum mindesten nicht im gleichen Sinne reagieren, wie am Beispiel des Oestrons und des Pregnen- (5) -ol- (3) -ons- (20) festgestellt werden konnte.
- Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden 3-Ketosteroide können jedoch an anderer Stelle des Moleküls weitere Substituenten wie Doppelbindunggen, Hydroxylgruppen in freier oder funktionell abgewandelter Form und vor allem weitere Ketogruppen enthalten. 3,20-Diketosteroide reagieren bemerkenswerter Weise selektiv nur in 3-Stellung. Auch eine in a,p-Stellung zur 3-Ketogruppe vorliegende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung verhindert die Chloroformanlagerung nicht, obwohl nach E k e 1 y, Journ. Amer. Chem. S oc., 76, (1954), S. 6162, eine Reaktion mit der Doppelbindung zu befürchten war. Lediglich gleichzeitige Anwesenheit zweier zur 3ständigen Ketogruppe a,fl-ständiger Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen beeinträchtigt die erfindungsgemäße Umsetzung.
- Die neuen 3-Trichlormethyl-3-hydroxysteroide sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für Synthesen in der Steroidreihe verwendet werden. Durch die Chloroformanlagerung lassen sich bei Verwendung von Steroidhormonen als Ausgangsstoffe deren Wirkungen in technisch verwertbarer Weise modifizieren. Beispielsweise läßt sich die androgene Wirksamkeit des Testosterons zugunsten seiner anabolen Eigenschaften zurückdrängen. Andererseits kann man die neuen 3-Trichlorrnethyl-3-hydroxysteroide im Wege alkalischer Verseifung sehr leicht gemäß folgender Gleichung in die entsprechenden 3-Hydroxy-3-carbonsäuren überführen.
- Der erfindungsgemäße Reaktionsverlauf war an Hand des bekannten Standes der Technik nicht vorherzusagen.
- Es war zwar bekannt (vgl. Ekely, Journ. Amer. Chern. Soc., Bd. 46, 1944, S, 1253), daß einfache aliphatische Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon in analogem Sinne, jedoch unter ganz anderen Bedingungen Chloroform, Broinoform oder Jodoform anlagern.
- Ein Rückschluß auf das erfindungsgemäße Verhalten der Steroidketone war jedoch angesichts des komplizierten Aufbaues dieser Verbindungen nicht möglich. Das vorliegende Verfahren bedeutet daher eine wertvolle Bereicherung der Technik.
- Beispiel 1 288,4 mg dI-Androsten-17ß-ol-3-o#n werden in 9 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und dazu 0,59m1 alkoholfreies Chloroform gegeben. Unter Stickstoff wird bei -20'C innerhalb von 20 Minuten unter Rühren eine Lösung von 673,3 mg Kaliurn-tert.-butylat in 5 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Butylalkohol zugetropft. Danach wird 10 Minuten unter Erwärmung auf 0' C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch -wird in 100 ml Wasser gegeben, mit Methylenchlorid ausgezogen und diese Lösung mit Wasser neutral ge- waschen. AnschließendwirddieLösungüberNatriumsulfat getrocknet und bei 30'C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man in feinen Nadeln 3 e-Trichlormethyl-A1-androsten-3,17ß-diol vom Schmelzpunkt F.= 238,5 bis 239,5' C (Zersetzung); 4' C'/ Minute.
- IR: Ketogebiet frei von Banden, Bandengruppe bei 12 bis 14 u (C C13).
- T-TV: e,207 = 2700.
- Zur Überführung des Reaktionsproduktes in die entsprechende 3-Hydroxy-S-carbonsäure kann man wie folgt verfahren: 814 mg 3 e-Trichlormethyl-,dl-androsten-3,17ß-diol werden in 440 ml C H3 0 H, die 3,6 g K OH enthalten, 90 Minuten am Rückfluß erhitzt. Im Vakuum wird die Lösung dann auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit 1 n-HCl auf pl, 5 gebracht. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit Methylenehlorid ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wird in 40 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 10 ml Methanol, 112 mg K OH zugegeben.
- Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt und das erhaltene Öl in heißem Wasser gelöst. Die trübe Lösung wird filtriert und die nach Ansäuern ausgefallene Säure abgesaugt und neutral gewaschen. F. = 179 bis 181,5' C; 4' C/Minute.
- IR: 2.max bei 5,86 (COOH); 12 bis 14#L keine Banden (CCl.). Beispiel 2 332,5mg Pregnan-3,20-dion-21-ol werden in 6m1 absolutem Tetrahydrofuran gelöst und 0,59 ml alkoholfreies C H Cl. zugegeben. Die Lösung wird, wie irnersten Beispiel beschrieben, mit 673,3 mg Kaliumtert.-butylat behandelt und aufgearbeitet. Das nach Umkristallisieren aus Essigester erhaltene 3 e-Trichlormethylpregna,n-3,21-diol-20-on schmilzt bei F. = 232' C (Zersetzung); 4' C/Minute.
- IR.- 20-Ketogruppe vorhanden, 3-Ketogruppe nicht vorhanden. Bandengruppe bei 12 bis 14 It (C C13). Beispiel 3 314,5 mg A4-Pregnen-3,20-dion- werden in 7,5 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und 0,59 ml Chloroform zugegeben. Die Lösung wird, wie im ersten Ab- schnitt des Beispiels 1 beschrieben, mit 673,3 mg Kalium-tert.-butylat behandelt und aufgearbeitet. Das erhaltene 3e-Trichlormethyl-A4-pregnen-3-ol-20-on schmilzt bei F. = 174 bis 276- C (Zersetzung); 4' C/ Minute.
- TD 11#: 20-Ketogruppe vorhanden, 3-Ketogruppe nicht vorhanden. OH-Bande vorhanden, Bandengruppe bei 12 bis 14 #t (C C13).
- UV: e 211 = 4500. Beispiel 4 288,4mg A4-Amdrosten-17ß-ol-3-on werden in 6ccm absolutem Tetrahydrofuran gelöst und 0,59 ml akoholfreies Chloroform zugegeben. Die Lösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 673,3 mg Kalium-tert.-butylat behandelt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird nochmals in gleichen Mengen gelöst und analog mit Kalium-tert.-butylat behandelt und aufgearbeitet.
- Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man als Nadeln das 3 e-Trichlc>rmethyl-A4-androsten-3,17ß-diol vom Schmelzpunkt F. = 182' C (Zersetzung); 4' C/Minute.
- IR: Ketogebiet frei von Banden, Bandengruppe bei 12 bis 14 R (C C13).
- T-TV: 621:L = 4950.
Claims (2)
- PATENT ANS PR GCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Haloform-Anlagerungsprodukten der 3-Ketosteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Ketosteroide, die an anderer Stelle des Moleküls gewünschtenfalls weitere Substituenten, wie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, mit Ausnahme gleichzeitiger Anwesenheit zweier zur 3ständigen Ketogruppe o"ß-ständiger Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und/oder Hydroxylgruppen in freier oder funktionell abgewandelter Form und/oder weitere Ketogruppen enthalten können, mit Chloroform bei niederen Temperaturen, zweckmäßig gelöst in tert.-Butanol-Tetrahydrofuran-Gemisch, mit Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise Kaliumtert.-butylat, zusammenbringt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als 3-Ketosteroide Steroidhormone verwendet werden.
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|---|---|---|---|
| DESCH22755A DE1046039B (de) | 1957-09-07 | 1957-09-07 | Verfahren zur Herstellung von Haloform-Anlagerungsprodukten der 3-Ketosteroide |
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| DE1046039B true DE1046039B (de) | 1958-12-11 |
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ID=7429412
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| DESCH22755A Pending DE1046039B (de) | 1957-09-07 | 1957-09-07 | Verfahren zur Herstellung von Haloform-Anlagerungsprodukten der 3-Ketosteroide |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1046039B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591733A (en) * | 1987-08-25 | 1997-01-07 | University Of Southern California | Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series |
-
1957
- 1957-09-07 DE DESCH22755A patent/DE1046039B/de active Pending
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