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DD299427A5 - Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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DD299427A5
DD299427A5 DD90343353A DD34335390A DD299427A5 DD 299427 A5 DD299427 A5 DD 299427A5 DD 90343353 A DD90343353 A DD 90343353A DD 34335390 A DD34335390 A DD 34335390A DD 299427 A5 DD299427 A5 DD 299427A5
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DD
German Democratic Republic
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general formula
group
oxo
above meaning
oxa
Prior art date
Application number
DD90343353A
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English (en)
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Bela Hegedues
Laszlo Szporny
Bela Kiss
Eva Palosi
Dora Groo
Istvan Laszlovszky
Erzsebet Lapis
Adam Sarkadi
Andras Ambrus
Judit Laszy
Original Assignee
�������@������@����������@����@��Kk��
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Publication date
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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind * der allgemeinen Formel * worin X fuer Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR - worin R Wasserstoffatom, eine C1-12-Alkyl- oder C6-10-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische C6-10-Aryl- oder eine carbozyklische * ist, die gegebenenfalls in ihrem aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome oder durch eine oder mehrere C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppen substituiert sind - steht, R1 und R2 zusammen fuer Methylengruppe stehen oder wenn X fuer eine Gruppe der allgemeinen Formel NR - worin R die obige Bedeutung hat - steht, von den Substituenten R1 und R2 der eine fuer Hydroxyl-, der andere hingegen fuer Methylgruppe stehen kann, Z fuer Wasserstoff- oder Halogenatom, fuer eine Trihalogenmethyl oder eine C2-4-Alkanoylgruppe steht und n eine ganze Zahl 2 oder 3 ist, sowie ihre Saeureadditions- und Quarternaersalze. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaeszen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel * worin die Substituenten die obige Bedeutung haben, sowie der Saeureadditions- und Quarternaersalze dieser Verbindungen. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen koennen als Wirkstoff in Arzneimittelpraeparaten mit psychotroper und antiallergischer Wirkung Verwendung finden. Formel (I)

Description

Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wirksame 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin
(CH2Jn
X fürSauerstoffatomodereineGruppederallgemelnenFormel Üs
R Wasserstoffatom, ein 9 C|-12-Alkyl- oder Ce-io-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische C».to-Aryl- oder eine carbozyklische Ce.to-Ar\'l-(C,_4)-alkylgruppe ist, die gegebenenfalls in ihrem aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome oder durch eine oder mehrere Ci_»-Alkyl- oder Ci^-Alkoxygruppen substituiert sind-steht,
R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen oder wenn X für eine Gruppe der allgemeinen Formel ^s NR -worin R die obige Bedeutung hat-steht, von den Substituenten R1 und R2 der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe stehen kann,
Z für Wasserstoff- oder Halogenatom, für eine Trihalogenmethyl oder eine C2-«-Alkanoylgruppe steht
η eine ganze Zahl 2 oder 3 ist,
deren therapeutisch vertragliche Säureadditons- und Quarternarsalze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen und von diesen Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparaten.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung die Behandlungsverfahren, bei denen in wirksamer Dosis bzw. Dosen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Säureadditions- oder Quarternarsalze in den Organismus von Kranken gegeben werden, um die psychische Funktion zu beeinflussen bzw. allergische Symptome zu behandeln. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen Stereoisomer-Formen vorkommen. Diese können geometrische Isomere und Racemate, getrennte optische Isomere sowie deren Gemische sein. All diese Formen können auch In Form von Solvaten oder Hydraten vorkommen und sind selbstverständlich In den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingeschlossen.
In der Literatur sind zahlreiche Beschreibungen von therapeutisch wirksamen 1 -Oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5)dekan-Derivaten zu finden. Solche Verbindungen werden z. B. in den folgenden Publikationen beschrieben:
C.A.71,91359d(1969); CA. 7871968t (1973); CA. 78,23876q; C. A. 81,33153cund105368b(1974); CA. 95,161765e; weiterhin die DE-PS Nr.2013729,2013668 und 2163000, die belgischen Patentschriften Nr.775984,774170,786631 und 825444, die GB-PS Nr. 1100218, die holländische Patentschrift Nr.7 214689 sowie die US-PS Nr.3555033,3594386,4244961 und 4255432. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden sich von den bisher bekannten Derivaten grundlegend in der Natur der sich an die Stelle 4 des Spirodekan-Gerüstes bindenden Substituenten und weichen gegebenenfalls auch in Hinsicht auf das Atom an Stelle 3 von diesen ab. >
Die erfindungsgemäßen neuen 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt, indem man
a) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel >NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R1, R2 und Z die obige Bedeutung haben, ein 2-Oxo-3,8-diaza-spiro(4,5)dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II),
(II)
R1 R2
worin R, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Phenothiazin-Derivat der allgemeinen Formel (III),
(III)
(CH2Jn-Y
worin η und Z die obige Bedeutung haben und Y für Halogenatom, C^-Alkyl-sulfonyloxy- oder Aryl-sulfonyloxygruppe steht, umsetzt, oder
b) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ΙΞ= NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R', R2 und Z die obige Bedeutung haben, ein 2-Oxo-3,8-diaza-spiro(4,5)dekan-Derivat der allgemeinen Formel (IV),
.0
(IV)
worin R, n, R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Y für Halogenatom, C^-Alkyl-sulfonyloxy- oder Aryl-sulfonyloxygri'ppe steht, mit einem Phenothiazin-Derivat der allgemeinen Formel (V),
(V)
worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R' und R2 zusammen für Methylengruppe stehen und X, R, η und Z die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, ein 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (Vl),
(Vl)
C=CH
worin η und 2. die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, dann das entstandene 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII),
(VII)
worin R, η und Z die obige Bedeutung haben,
α) zur Herstellung von ale X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R1, R2 und Z die obige Bedeutung besitzen, in saurem Medium zykiisiert und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derlvat der allgemeinen Formel (VIII),
(VIII)
worin R, η und Z die obige Bedeutung besitzen, mit Wasser umsetzt, oder
ß) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin R, n, R1, RJ und Z die obige Bedeutung haben, in basischem Medium zykiisiert, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, X für Sauerstoffatom steht und η und Z die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-carhamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII), worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zykiisiert, dann das in Form eines Sah'.es entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (VIII), worin R, η und Z die obige Bedeutung besitzen, mit Wasser umsetzt, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für eine Gruppe der allgemeinen Formel U= NR steht, R, n, R', R2 und Z die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperldin-Derivat der allgemeinen Formel (VII), worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zykiisiert, oder
f) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel J^= NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R1 und R2 einer für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R, η und Z die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-De ivat der allgemeinen Formel (X),
OH
worin η und Z die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, dann das entstandene 4-Acety!-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IX),
0-CO-NHR
worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, zykiisiert oder
g) zu. Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^= NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R1 und R2 der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R, η und Z die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-plperidin-D3rlvat der allgemeinen Formel (IX), worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, zyklisiert, dann gewünschtenfalls
eine erhaltene, als X ein Sauerstoffatom enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, η und Z die obige Bedeutung besitzen, zur Herstellung einer als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^= NR und als R1 und RJ eine Hydroxyl- beziehungsweise Methylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, mit einem AmIn der allgemeinen Formel R-NH2, worin R die obif β Bedeutung besitzt, umsetzt und/oder
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R1, R2 und Z die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R', R2 und Z die obige Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine In Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formal (I), worin X, R, n, R1, R2 und Z die obige Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer Base aus Ihrem Salz freisetzt und/oder in ihr Quarternärsalz überführt.
In den Schritten a) und b) wird die Kondensationsreaktion vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer zur Bindung der in der Reaktion freiwerdenden Säure geeigneten Base durchgeführt. Als Lösungsmittel können z. B. aliphatische Alkenole, wie Äthanol, Isopropanol, Butanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. To'luol, Xylol, Benzol; Äther wie Dibutyläther, Dioxan; tertiäre aliphatische Säureamide, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid; Ketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutyiketon; oder ein Gemisch der obigen Lösungsmittel verwendet werden. Als Säurebindemittel können anorganische Basen oder organische Tertiärbasen, z. B. Alkalimetall- oder Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, Alkalimetallhydroxyde, Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, verwendet werden, es kann aber auch der Überschuß einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (V) als Säurebindemittel genutzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, vorgenommen werden. Als Katalysator können z. B. Alkalimetalljodide verwendet werden. Es wird vorzugsweise in ineiter Gasatmosphäre, in Stickstoff oder Argon, gearbeitet. Im ersten Schritt des Verfahrens c) werden durch Umsetzen von 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel (Vl) und von Isocyanaten der allgemeinen Formel R-NCO auf an sich bekannte Weise (Houben Weyl: Methoden der Organischen Chemie VIII/3,137-147(1952]) 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII) hergestellt, die dann entsprechend Schritt α) oder ß) in saurem oder basischem Medium zyklisiert werden. Entsprechend dem Schritt α) werden die erhaltenen 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII) in saurem Medium zyklisiert, und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (VIII) wird mit Wasser versetzt. DieZyklisationsmaktion wird in einem wasserfreien, in Hinsicht auf die Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer geeigneten Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffhalogenid, durchgeführt. Als Lösungsmittel können z. B. aliphatische oder alizyklische Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; aliphatische Carbonsäuren mit wenig Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure, verwendet werden.
Als Wasserstoffhalogenid können Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluorwasserstoff, vorzugsweise Chlor- oder Bromwasserstoff, verwendet werden. Nach Behandlung des entstandenen 2-imino-1,3-dioxolan-wasserstoffhalogenid-Salzes mit Wasser erhält man das 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)dekan-Derivat der allgemeinen Formel (I) in Form seines Säureadditionssalzes, aus dem gewünschtenfalls mittels bekannter Methoden die Base freigesetzt werden kann.
Entsprechend dem Schritt ß) werden die erhaltenen 4-Äthinyl-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII) In Gegenwart einer Base zyklisiert. Beim Zyklisieren können als basischer Katalysator z. B. Alkalimetallacetate, -carbonate, -alkoholate, -hydroxyde und/oder organische Tertiärbasen, z. B. Pyridin, Tripropylamin, Pikolin, verwendet werden. Letztere können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Weitere geeignete Lösungsmittel sind z. B. die aliphatischen Alkohole wie das Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol; die aliphatischen, alizyklischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, z. B. das Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol; die Säureamide wie beispielsweise das Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon; die Äther wie der Dibutyläther, Dioxan; die Säurenitrile, beispielsweise das Acetonitril; die Sulfoxyde wie das Dimethylsulfoxyd, oder die Gemische der obigen Lösungsmittel. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel, z. B. in einer Schmelze, stattfinden. Um die Zyklisation zu beschleunigen, ist es zweckmäßig, die Temperatur zu erhöhen. So erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 4O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z. B. in Argon oder Stickstoff, gearbeitet. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform kann auch so verfahren werden, daß das bei der Reaktion des 4-Äthinyl-4-hydroxv-piperidin-Derivates der allgemeinen Formel (Vl) und des Isocyanats der allgemeinen Formel R-NCO entstehende 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin Derivat der allgemeinen Formel (VII) nicht isoliert, sondern in Gegenwart einer geeigneten Base direkt im Reaktionsgemisch zyklisiert wird. Gemäß den Schritten α) und ß) wird auch in den Verfahren d) und e) vorgegangen.
Beim Verfahren f) wird ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (X) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO umgesetzt, dann wird das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin Derivat der allgemeinen Formel (IX) zyklisiert. Die Kondensationsreaktion gemäß dem ersten Schritt wird auf an sich bekannte Weise (Houben Weyl: Methoden der Organischen Chemie, VIII/3,137-147 (1952)) vorgenommen. Das erhaltene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IX) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base zyklisiert. Für die Zyklisation können die beim Schritt ß) des Verfahrens c) beschriebenen Reaktionsbedingungen angewandt werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens kann auch so vorgegangen werden, daß das bei der Reaktion des 4-Acetyl-4-hydroxypiperidin-Derivates der allgemeinen Formel (X) und des Isocyanats der allgemeinen Formel R-NCO entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IX) nicht isoliert, sondern in Gegenwart der entsprechenden Base direkt im Reaktionsgemisch zyklisiert wird
Im Verfahren g) kann sinngemäß wie im zweiten Schritt des Verfahrens f) vorgegangen werden.
Die in den Verfahren a) bis g) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls unter Anwendung
von an sich bekannten Methoden in eine andere, in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführtwerden.
So erhält man z. B. beim Umsetzen von als X ein Sauerstoffatom und ale R* und R2 eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen de.* allgemeinen Formel (I) und eines Amins der allgemeinen Formel R-NH2 Verbind' ingen der allgemeinen Formel (ι), in denen X für eine Gruppe der allgemeinen Formel ΞΞ: NR steht und von den Substituenten R1 und R1 der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem beliebigen
geeigneten Lösungsmittel stattfinden. Geeignete Lösungsmittel können z. B. die aliphatischen, alizyklischen oder araliphatischen
Alkohole wie das Äthanol, Butanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol; die aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wla
das Hexan, Heptan, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol; die Äther wie beispielsweise der Dibutyläther, Dioxan; die organischen
Tertiärbasen wie beispielsweise das Pikolin, Triäthylamin, Pyridin, sein, es kann aber auch der Überschuß des Amins der
allgemeinen Formel R-NH2 als Lösungsmittel genutzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen der
Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Es wird vorzugsweise in Inerter Gasatmosphäre, z.B. in Argon oder Stickstoff, gearbeitet. Die als R1 und R2 eine Hydroxyl· und Methylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können
gewünschtenfalls zu als R1 und R2 eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dehydratiertwerden. Der Wasserentzug kann mittels aus der Literatur allgemein bekannter Verfahren bei atmosphärischem odererniedrigtem Druck erfolgen. Beim Dehydratieren können z. B. Isocyanate, aliphatische Carbonsäuren, aliphatische oderaromatische Carbonsäureanhydride, Lewis-Säuren, Schwefelsäure oder aromatische Sulfonsäuren verwende* werden. Die
Reaktion erfolgt vorzugsweise in organischem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kommen in erster Linie z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol; Äther wie Dioxan, di-n-Butyläther; aliphatische Carbonsäuren, ζ. Β. Essigsäure, in Frage. Gegebenenfalls wird das in der Reaktion entstandene Wasser azeotrop herausdestilliert. An die als R1 und R2 eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann gewünschtenfalls zur Herstellung von als R1 und R2 eine Hydroxyl- beziehungsweise Methylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Wasser addiert werden. Die Hydratierung erfolgt in wäßrigem Medium in Gegenwart von Mineral- und/oder
organischen Säuren. Als Säure können z.B. Wasserstoffhalogenide, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure,aromatische Sulfonsöui en, Oxalsäure, Trifluoressigsäure usw. verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperaturzwischen 5°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mittels an sich bekannter Methoden in Säureadditionssalze oder quarternäre Ammoniumsalze überführt werden. Für die Herstellung von Säureadditionssalzen können
organische oder anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Wasserstoffhalogenide wie die Salzsäure und der
Bromwasserstoff; Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsteinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salizylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure.N-Acetyl-glutaminsäureiAlkylsulfonsäuren
wie beispielsweise die Methansulfonsäure; Arylsulfonsäuren wie beispielsweise die p-Toluolsulfonsäure usw.
Die Salzbildung kann z. B. so erfolgen, daß der mit inertem Lösungsmittel, beispielsweise mit Äthanol, bereiteten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) die entsprechende Säure zugesetzt wird, und das Salz mit einem vorzugsweise sich nicht
mit Wasser vermischenden organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, ausgefällt wird. Zur Bildung desqiK.rternären Ammoniumsalzes kann vorzugsweise ein Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylhalogenid mit wenig Kohlenstoffatomenoder ein Alkylsulfat verwendet werden. Die Reaktion karr ι in organischem Lösungsmittel, vorzugsweise z. B. in Aceton,
Acetonitril, Äthanol oder in deren Gemischen bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel stattfinden. Die entstandenen Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze können beispielsweise durch Filtrieren isoliert und nötigenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden. Umgekehrt können aus den Salzen durch Behandlung mit Basen die entsprechenden Basen freigesetzt werden. Von den Ausgangsstoffen sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V) sowie R-NCO und R-NH2 bekannt oder
können analog zu aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der allgemejnen Formeln (Vl),
(VII), (IX) und (X) sind neu und weisen auch selbst biologische Aktivität auf.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) können z. B. die in den Publikationen J. Heterocycl. Chem., 21,613 (1984) oder J. Med. Chem., 11,622 (1968) beschriebenen Methoden bzw. die aus der Literatur gut bekannten Verfahren zur Alkylierung von Sekundäraminen angewandt werden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird in der gleichzeitig eingereichten ungarischen Patentanmeldung Nr. 4094/89 beschrieben. Die verbindungen der allgemeinen Formel (Vl) können beispielsweise durch Äthinylierung der entsprechend substituierten
4-Piperidon-Derivate, z.B. gemäß den in der ungarischen Patentschrift Nr. 166769 oder in Farmaco (Pavia) Ed. Sei., 12,34 (1957)beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Carbamate der allgemeinen Formeln (VII) und (IX) werden z. B. durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formeln (Vl) bzw. (X) und eines Isocyanats der allgemeinen Formel R-NCO auf die oben beschriebene Weise gewonnen. Die 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (X) können z. B. durch Hydratieren der entsprechenden
4-Hydroxy-4-äthinyl-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (Vl) (z.B. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie
Vll/2a, 826-835 {1973]) oder durch Behandlung der entsprechenden i^-Dioxa^-oxo^-methylen-e-aza-splroM.B/dekan- Derivate der allgemeinen Formel (I) mit Laugen hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine psychotrope und antiallergische Wirkung. Sie haben ein breites therapeutisches Anwendungsspektrum. Sie können z. B. zur Behandlung von sogenannten
funktioneilen Psychosen, von organischen psychiatrischen Krankheitsbildern wie Demencia, Delirium, durch Stimulatorenverursachten Psychosen usw., von Bewegungsanomalitäten, Oppression, Juckreiz, Brechreiz und Erbrechen oderunerträglichem Schluckauf, angewendet werden.
Für die pharmakologischen Untersuchungen wurden 18-25g schwere männliche CFLP-Mäuse und 160-18Og schwere
männliche Hannover-Wistar-Ratten verwendet. Die zu untersuchenden Stoffe wurden in 2%lger Tween-80-Lösung oralverabreicht. Die Untersuchungsmethoden werden im folgenden beschrieben.
1. Untersuchung de· Schutzes gegenüber der AmpheUmln-Toxlzltlt an aggreglerten Mausen (Arch. Int. Pharmacodyn, 103,79 [1966])
Die Mäuse wurden mit verschiedenen Dosen des iu untersuchenden Stoffes behandelt. Eine Stunde nach der Behandlung erhielten die Tiere intraperitoneal 21 mg/kg d-Amphetamln, dann wurden aus jeweils 10 Tieren bestehende Gruppen in Plaxiglas-Kästen eines Ausmaßes von 15cm x 16cm χ 10cm zusammengedrängt. 24 Stunden nach der Amphetamin· Behandlung wurden die lebenden Tiere gezählt. Aus dem Prozentwert der lebenden Tiere wurde der ED60-Wert der Stoffe erreicht. Der EDH-Wert Ist die Dosis, welche 50% der Tiere vor dem Verenden bewehrte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
2. Untersuchung der den bedingten Ahwehrreflex hemmenden Wirkung an Ratten
(Bovet, D., et al.: In Neuropsychopharmacology, ed.: Rothlin, R., 2, p. 142, Elsevier Publishing Co. N. Y. 1961) 160-180 g schwere männliche Ratten wurden in einer automatischen Shuttle box mit 6 Kanälen 10 Tage lang täglich In BO Zyklen angolernt. Ein Zyklus dauerte 40 Sekunden. Innerhalb des Zyklus wurde als bedingter Reflex ein 16 Sekunden dauernder intermittierender Lichtreiz, als unbedingter Reflex ein 10 Sekunden dauernder, 0,8mA starker elektrischer Reiz angewendet, dann wurden 16 Sekunden Pause eingelegt. Wenn das Tier während des bedingten Reflexes die Raumhälfte wechselte, erlosch der Reiz, und das Tier wahrte auch den Schlag durch den elektrischen Strom ab (conditioned avoidance response = CAR)1An den 8-10 Tagen des Anlernens wurden die Tiere, die mindestens 80% Leistung brachten, als für den Versuch geeignet befunden. 3 Stunden vor dem Versuch wurden die Tiere mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Stoffe behandelt, und es wurde die Dosis bestimmt, welche die Abwehrhaltung (CAR) der Tiere um 50% herabsetzte (EDw-Wert). Für die Untersuchungen wurden pro Dosis aus 10 Tieren bestehende Gruppen verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.
3. Spontane Temperaturmessung
Aus 10 Mäusen bestehende Gruppen wurden oral mit Dosen von 30mg/kg des zu untersuchenden Stoffes behandelt. Nach der Behandlung wurde 5 Stunden lang stündlich die Rectaltemperatur an männlichen Mäusen gemessen. In Tabelle 1 wurde der Durchschnittswert der Temperaturabnahme im Vergleich zur Körpertemperatur der unbehandelten Kontrolltiere (37,1 ± 0,8"C), 5 Stunden nach der Behandlung angegeben.
4. Messung des antiaggressiven Verhaltens an Mäusen (J. Pharmacol. Expt. Therap., 125,28 (1959))
20-25 g schwere, ausgewählte männliche Mäuse wurden nach der Behandlung mit den zu untersuchenden Stoffen paarweise In Käfige gesperrt, und 3 Stunden nach der Behandlung wurde bei den Tiaren durch elektrische Reizung aggressives Verhalten ausgelöst. Jeweils eine Gruppe bestand aus 5 Paaren. Aus dem Prozentsatz der Paare, die infolge der Behandlung kein aggressives Verhalten zeigten, wurde der ED60-Wert berechnet (die Dosis, welche bei 50% der Tiere die Aggressivität hemmt). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angeführt.
5. Bestimmung der aktuellen Toxlzität
Ratten wurden oral mit verschiedenen Dosen der Stoffe behandelt. Ihr Verenden wurde 14 Tage lang registriert. Aus dem Prozentsatz der verendeten Tiere wurde der LD60-WeIi, d. h. die Dosis, die das Verenden von 50 % der Tiere zur Folge hat,
bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 enthalten. Bei den Untersuchungen wurde als Referenz Chlorpromazin (2-Chlor-|10-(3-dimethyl-aminopropyl)-phenothiazin) verwendet. Bedeutung der In den Tabellen verwendeten Abkürzungen: CPZ = Chlorpromazin A =1-Οχ8·2·οχο·3-ηιβΐΗνΙ·4-η-.θΐΗν!βη·8-(3·(2-εΗ!οΓ·13Η·ρΗβηο(>ιΐ82ΐη·10·νΙ)·ρΓθρνΙ|·3<8·(Ι!8ΐ8-8ρ!Γθ[4,5)αβΚ8η, B = 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-meth.ylen-8-[3-(2-chlor-10 l-phenothiazln-10-yl)-prc>pyl|-3,8-diaza-spiro[4,5|dekan, C = 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-(3-(2-triflur :rnethyM0-phenoth!azin-10-yl)-prop,'l)-3,8-diaza-spiro[4,5|dekan, , D = 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-8-|3(2-trlfl,i·- -ethyl-10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-3,8-dioza-8plro[4,5]dekan, E = 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-|3-(2-chl uH-phenotnlazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-8plro[4,51dekan, F = 1-Oxa-2-oxo-3,4-dimelhyl-4-hydroxy-8-[3-(2-ciiior-10H-phenothla2in-10-yl)-propyl]-3,8-dIa2a-8piro[4,5)dekan, G = 1-Oxa-2-oxo-3-Sthyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[3-(2-chlor-10H-phenothia2in-10-yl)-propyl|-3,8-diaza-8piro(4<5ldekan, H = 1-Oxa-2-oxo-3,4-d!methyl-4-hydroxy-8-(3-(2-tr!fluormethyl-10H-phenothfailn-10-yl)-propyl|-3,8-dlaza-8piro[4,5)dekan, I = 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-hydroxy-4-melhyl-8-|3-(2-trifluor-melhyl-10-phenoth[ajln-10-yl)-propylJ-3,8-diaza-8piro(4,5]dekan,
p.o. =oral
Amf. = Amphetamin (DL-I -Phenyl-2-aminopropan)
tox. = ToxizitSt
CAR = conditioned avoidance response Tabelle 1
Zeichen der Amf.tox.-Schutz CAR LD60 Spontane
Verbindung ED60 ED60 Temperaturabnahme
[mg/kg] p. o. (mg/kg) p. o. [mg/kg] p. o. CC)
A 0,6 6,0 353 -8,8
B 1.6 1,6 500 -7,4
C 0,7 1,9 235 -9,9
D 4,1 6,8 500 -8,2
E 1,8 10,6 — -5,6
F 0,7 4,6 225 -9,1
Q 2,4 6,9 -8,1
H 0,9 3,1 -9,6
I 4,2 5,6 -7,0
CPZ 7,2 17,1 -7,9
Tabelle 2
Zeichen der Antiaggressive Wirkung
Verbindung ED60
[mg/kg] p. o.
A 1,7
B 10,9
C 1,2
D 2,5
E 2,0
CPZ 4,3
Aus den Tabellen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) den Referenzstoff in der Wirkungsstärke bedeutend übertreffen und ihre therapeutische Breite günstiger als die des CPZ ist. Gleichzeitig haben sie in wirksamen Dosen keine sedative, mi'skelrelaxierende, anticholinergo Wirkung, auch verursachen sie selbst bei ständiger Behandlung keine Supersensitivierung des Dopaminerg-Systems des Nervensystems, was im Klinikum im Vergleich zur Referenz eine Verringerung der Nebenwirkungen wahrscheinlich macht. Als wirksame Antipsychotika eignen sich die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von psychotischen Zuständen bei Säugern, Die wirksamen Dosen hängen vom Zustand dos Patienten, vom Grad der zu behandelnden Anomalität ab und können bei oraler Verabreichung auf die Körpermasse berechnet bei 0,01-5mg/kg liegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gewünschtenfalls zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Das Arzneimittelpräparat kann oral, rectal und/oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Eingabe wird das Präparat in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln hergestellt. Zur Herstellung von oralen Präparaten kann als Füllstoff z. B. Milchzucker oder Stärke verwendet werden. Als Binde- oder Granuliermittel können z. B. Gelatine, Carboxymethyl-celluloseiiatrlum, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkekleister Verwendung finden. Als den Zerfall begünstigende Stoffe fügt man in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline Zellulose zu, es kann aber auch Ultraamylopectin oder Formaldehydcasein usw. verwendet werden.
Als Antiadhäsions- und Gleitmittel können Talcum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Kalzium- und Magnesiumste^rat verwendet werden.
Die Tabletten können z. B. durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden. Die vermischten Wirk- und Füllstoffe sowie gegebenenfalls ein Teil der den Zerfall begünstigenden Zusätze werden mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer entsprechenden Vorrichtung granuliert, dann wird das Granulat getrocknet. Danach werden dem getrockneten Granulat die übrigen den Zerfall begünstigenden, Gleit- und Antiadhäsionsmittel beigemischt, und das Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Gegebenenfalls werden die Tabletten zur Erleichterung der Dosierung mit einem Teilungsspalt versehen. Die Tabletten können auch aus dem Gemisch aus Wirkstoff und geeigneten Hilfsstoffen direkt durch Pressen hergestellt werden. Die Tabletten können gewünschtenfalls durch Anwendung von bei der Arzneimittelherstellung allgemein gebräuchlichen Schutz-, Geschmacks- bzw. Farbstoffen wie beispielsweise Zucker, Zollulosederivate (Methyl- oderÄthylcellulose, Carboxymethyl-cellulosenatrium usw.), Polyvinylpyrrolidon, Kalziumphosphat, Kalziumcarbonat, Lebensmittelfarben, Lebensmittelfarblacke, Aromastoffe, Eisenoxydpigmente usw. dragiert werden. Bei der Herstellung von Kapseln werden die Wirk- und Hilfsstoffe in Kapseln gefüllt.
Für die rectale Verabreichung wird das Präparat in Form von Suppositorien hergestellt. Zur Herstellung von Suppositorien können neben dem Wirkstoff als Trägerstoff pflanzliche Fette wie z. B. gehärtete pflanzliche Öle, Triglyceride von Ci2-u-Fettsäuren, vorzugsweise unter dom Markennamen Witepsol geschützte Träger, verwendet werden. Der Wirkstoff wird homogen in der geschmolzenen Trägerstoff-Masse verteilt, und es werden durch Gießen Suppositorien hergestellt. Für die parenteral Verabreichung wird das Präparat in Form von Injektionen hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionslösungen werden clio Wirkstoffe gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsvermittlern wie beispielsweise Polyoxyäthylensorbitan-monolaural, -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) in destilliertem Wasser und/oder in verschiedenen organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise in Glycoläthern gelöst. Die Injektionslösung kann außerdem noch verschiedene Hilfsstoffe, und zwar Konserviermittel wie z.B. Benzylalkohol, p-Oxybenzoesäure-methyl- oder -propylester, Benzalkoniumchlorid oder Phonyl-mercuriborat usw., weiterhin Antioxydationsmittel wie beispielsweise Ascorbinsäure, Tocoferol, Natriumpyrosulfat und gegebenenfalls zur Bindung von Metallspuren komplexbildende Stoffe
wie ζ. B. Äthylendiamin-tetraessigsäure, weiterhin den pH einstellende und Puffermaterialien sowie gegebenenfalls Localanästhetica wie beispielsweise Lidocain |2-(Diathylamino)-N-(2,6-dlmethylphenyl)-acetamid] enthalten. Die das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat enthaltende Injektionslösung wird vor Einfüllen in Ampullen filtriert und nach dem Abfüllen sterilisiert.
Weitere Details des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in den folgenden Ausführungsbeispielen dargelegt, ohne daß dabei der SchuUumfang auf diese Beispiele eingeschränkt wird.
Beispiel 1
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[3-(2-trlfluormethyl-10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-splro[4,5]dekan
Das Gemisch aus 11,0g 1-Oxa-2-oxo-2-methyl-4-methylen-3,8-rliaza-spiro[4,5ldekan, 41,3g 3-(2-Trifluormethyl-10H-
phenothiazin-10-yD-propylchlorid, 16,6g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,6g Kaliumiodid und 110ml Methyl-isobutylketon wirdin Stickstoffatmosphäre unter Rühren 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druckabdestilliert. Dem Eindampfrest werden Benzol und Wasser zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser biszum pH = 7 gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das feste
Produkt wird mit Hexan erhitzt, nach Abkühlen herausfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 116-117°C.
Ausbeute: 75,3%.
Elementaranalyse auf die Formel CIeH2(F3O2S berechnet:
errechnet: C = 61,33%; H = 5,35%; F=11,e4%; N = 8,58%; S=-6,55%;%gefunden: C = 61,50%; H = 5,38%; F= 11,68%; N = 8,34%; . S = 6,34%.
Beispiel 2
1-Uxa>2-oxo-3-propyl-4-hydroxy-4'methy}-8-[3-(2'Chlor-10H-phenothlazin-t0-yl)-propyl]-3,8-dlaza-spiro[4,5]dekan9,7g 10xa-2-oxo-3 propyM-methylen-8-(3-(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl)-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan werden in120ml Salzsäure-Lösung einer Konzentration von 0,5 M/l 3 Stunden lang bei 5-100C gerührt, dann wird das Reaktionsgemischmit wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wird mit Wasserneutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfatgetrocknet undbei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Eindampfrestwird aus Benzol umkristallisiert. Die erhaltene Base gemäß dem Titel hat einen Schmelzpunkt von 174-1760C. Ausbeute: 88%.
Elementaranalyse auf die Formel C28H32CIN3O3S berechnet:
errechnet: C = 62,19%; H = 6,42%; Cl = 7,06%; N = 8,37%; S = 6,39%;gefunden: C = 62,10%; H = 6,58%; Cl = 6,91%; N = 8,40%; 8 = 6,60%.
Durch Behandlung der äthanolischen Lösung der Base mit Chlorwasserstoff-Lösung erhält man das Hydrochloridsalz, dessen Gchmelzpunkt bei 157-160 °C liegt.
Beispiel 3
1-Oxa-2-oxo-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[3-(2-chlor-10H-phenothiazln-10-yl)-propyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dekanhydrochlorld
5,3g 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-(3-(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propyll-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan werden bei
Raumtemperatur in 5,3ml mit 98%lger Ameisensäure gelöst, dann werden innerhalb von 20 Minuten unter Rühren 53ml Salzsäurelösung einer Konzentration von 3 M/l zugetropft. Das abgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Der Zerfallspunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 246-248°C. Ausbeute: 98%.
Aus dem salzsauren Salz wird die Base mit wäßriger Ammoniumhydroxyd-Lösung freigesetzt. Elementaranalyse auf die Formel C2SH38CIN3O3S berechnet:
errechnet: C = 64,25%; H = 6,69%; Cl = 6,54%; N = 7,75%; S = 5,91%
gefunden: C = 64,28%; H = 8,82%; Cl = 6,63%; N = 7,57%; S = 6,12%. ,
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu den Beispielen 2,3 oder dem späteren Beispiel 12 die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(3-(2-acetyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekanhydrochloric Zerfallspunkt: 154-1570C;
1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-[3-(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 172-1730C; Zerfallspunkt des Hydrochloride: 232-2350C;
1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-hydioxy-4-methyl-3-[3-(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propyll-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan, Schmelzpunkt: 108-1100C; Zerfallspunkt des Hydrochlorids: 12/-13O0C;
1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-hydroxy-4-methyl'8-(3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekanhydrochlorid, Zerfallspunkt: 147-1500C;
1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 148-1490C; Zerfallspunkt des Hydrochlorids: 186-1890C;
1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-l3-(10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 169-1710C.
Beispiel 4
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[3-(2-acetyl-10H-phenothlazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan
Das Gemisch aus 7,3g i-Oxa^-oxo-S-methyl^-methylen-S.e-diaza-spiroM.ö/dekan, 9ml wasserfreiem Triäthylamin, 22,0g
3-(2-Acetyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propylbromid und 80ml Methyl-isobutylketon wird in Argonatmosphäre unter Rühren6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an einer Sillkagel-Säule
chromatographiert. Als Eluiermittel wird Chloroform, dann Äthylacetat verwendet. Die Äthylacetat-Eluate werden vereint, im
Vakuum eingedampft, der Rest wird aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt
105-1060C. Ausbeute: 84,5%.
Elementaranalyse auf die Formel C2SHnN3O3S berechnet:
errechnet: C = 67,36%; H = 6,30%; N = 9,06%; S = 6,92%;
gefunden: 'J = 67,48%; H = 6,51%; N = 9,01%; S = 7,11%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsverbindungen können analog zu den Beispielen 1,4 und zu dem später aufgeführten Beispiel 14 die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-|3-(2-acetyl-10H-
phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5|dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 165-168 0C;1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[3-(2-chlor-10H-phenothiazir-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt:
1-Oxa-2-oxo-3-n-propyl-4-methylen-8-I3-(10H-phenothiazin-10-yl)-propyl)-3,8-diaza-spiroI4,5]dekan, Schmelzpunkt: 98-990C;1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[3-(10H-phenothiazin-10-yl)-propyl|-3,8-diaza-spiro(4,5)dekan, Schmelzpunkt: 159 bis
1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-(3-(10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-splro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 96-970C;1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-(3-(2-chlor-10H-phenothlazin-10-yl)-propyl]-3,8-djaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt:
1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-|3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propylI-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan,
Schmelzpunkt: 119-121°C;
1-Oxa-2-oxo-3-n-decyl-4-methylen-8-[3-(2-acetyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyll-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan-hydrogenmaleat,
Schmelzpunkt: 108-1100C;
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[3-(10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, das aus der Reaktion von1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro(4,5jdekan und 3-(10H-Phenothiazin-10-yl)-propyl-p-toluolsulfonat gewonnenwird, Schmelzpunkt: 132-1330C;
1-Oxa-2-oxo-3-n-butyl-4-methylen-8-[3-(2-chlor-10H-phonothiazin-10-yl)-propyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]de!:an, Schmelzpunkt:
1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-(3-{2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propyll-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan, Schmelzpunkt:
1-Oxa·2-oxo-3·äthyl·4-hydroxy-4-mθthyl-8 |3-(2-chlor-10H-phθnothiazin-10-yl)-proρyl]-3,8-diaza-spiro[4,5)dθkaπ,
Schmelzpunkt: 155-1560C; Zerfallspunkt des Hydrochlorids: 220-222°C;
1-Oxa-2-oxo-3-n-propyl-4-methylen-8-[3-(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propylJ-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:
1-Oxa-2-oxo·3-äthyl·4·methylen-8-[3·{2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10·yl)-propyl]-3,8-diaza-spiroI4,5]dekan,
Schmelzpunkt: 117-1190C;
1-Oxa-2-oxo-3-n-butyl-4-methylen-8-[3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-8piro[4,5]dekan,
Schmelzpunkt: 104-105°C;
1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan,
Schmelzpunkt: 129-13O0C;
1-Oxa-2-oxo-3-n-butyl-4-methylen-8-[(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-äthyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 108 bis
Beispiel 5
1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-[3-(10H-phanothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan12,0g 1 -[3-(1 OH-Phenothiazin-IO-yO-propylM-athyl^-iphenyl-carbamoyloxyJ-piperidin werden in 120ml 0,05'molarermethanolischer Natriummethylat-Lösung in Argonatmosphäre 3-4 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird das Alkoholat mitwäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgebaut, die Lösung wird bei erniedrigtem Druck auf ein Zehntel ihres Volumenseingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzol-Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und überwasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Eindampfrest wird aus
Äthylacetat umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titeiverbindung beträgt 98-990C. Ausbeute: 85,4%. Elementaranalyse auf die Formel CnHnN3O2S berechnet:
errechnet: C = 72,02%; H = 6,04%; N = 8,69%; S = 6,63%;
gefunden: C = 72,12%; H = 6,19%; N = 8,48%; S = 6,70%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsverbindungen kann analog zu dem obigen Beispiel die folgende Verbindung hergestellt
werden:
1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[3-(10H-phenothiazin-10-y!)-propyl]-3,8-diaza-splro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 113 bis
Beispiel β
1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-[3-(2-trlfluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,3-diaza-splro[4,5]dekan 10,8g 1-[3-(2-Trifluormethyl-10Hphenothiazin-10-yl)-propyl]-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidin, 0,12g Kaliumacetat, 3,6g Phenylisocyanat und 35ml 2-Pikolin werden unter Rühren 4,5 Stunden lang in Argonatmosphäre erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdest'iliert. Dem Eindampfrest wird Wasser zugegeben, dann wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Klären mit Knochenkohle aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 154-1550C. Ausbeute: 74,6%.
Elementaranalyse auf die Formel 03OH]BNaOiS berechnet:
errechnet: C = 65,32%; H = 5,12%; F= 10,33%; N = 7,62%; S = 5,81%;gefunden: C = 65,40%; H = 5,31%; F=10,12%; N = 7,57%; S = 5,88%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt
werden:
1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-[3-(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propylJ-3,8-dlaza-splro|4,5jdekan/ Schmelzpunkt:
Schmelzpunkt: 175-1760C. Beispiel 7
1·Oxa·2·oxo·3·lsopropyl·4·hydroxy·4·mθthyl·8·[3·{2·trlfluor·methyl·10H·phθnothiazln·10·yl)·propyll·3,8-dlaza·spiro[4,5]dθkan5,4g 1-[3-(2-TrifluGrmethyM0H-phenothlazin-10-yl)-propylI-4-acetyl-4-(isopropyl-carbamoyloxy)-piperidin werden in 54ml 0,55molarer äthanolischer Natriumäthylat-Lösung in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch mit wäßriger Essigsäurelösung zerlegt, dann wird der größte Teil des Alkohols bei erniedrigtem Druck
abdestilliert. Der Eindampfrest wird mit Wasser verdünnt, und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Phasewird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuumabdestilliert. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 187 bis1890C. Ausbeute: 85,7%.
Elementaranalyse auf die Formel C27H32F3N3O3S berechnet:
errechnet: C = 60,54%; H = 6,02%; F = 10,64%; N = 7,84%; S = 5,99%;gefunden: C = 60,65%; H = 6,22%; F=10.45%; N = 7,63%; S = 6,07%.
Durch Behandlung der äthanolischen Lösung der Base mit ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung scheidet sich das Hydrochloric) kristallin ab. Dieses wird nitriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 212-2140C.
Beispiel 8
1-Oxa-2-oxo-3-n-butyl-4-methylen-8-[3-(10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
Das Gemisch von 7,6g 1 -(3-(1 OH-Phenothiazin-1O-yU-propylM-hydroxy^-acetyl-piperidin, 1,5 ml Triäthylamin und 11,5ml
n-Butylisocyanat wird in Argonatmosphäre 6-7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird dem Reaktionsgemischr.-Kexan zugesetzt, das abgeschiedene Produkt wird filtriert, in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird durch eine Silikagel-
Schicht gegeben. Das Lösungsmittel wird bei erniedrigtem Druck abdestilliert, der Eindampfrest wird aus Äthanol
umkristallisiert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 82-830C. Ausbeute: 67,4%.
Elementaranalyse auf die Formel C27H33N3O2S berechnet:
errechnet: C = 69,94%; H = 7,17%; N = 9,06%; S = 6,92%;
jefunden: C = 70,17%; H = 7,28%; N = 7,28%; S = 6,77%.
Beispiel 9
1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-8-[3-(2-chlor-10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan9,8g 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(3-(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan werdenmit 0,8g p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat in 150ml Xylol in einem mit einem Wasserabscheider ausgestatteten Kolben erhitzt,währenddessen das in der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird. Nach Ablauf der Reaktion (2-3 Stunden)wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung basisch gemacht, dann wird die organische Phasenach Abtrennen mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck
eingedampft. Der Eindampfrest wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelvqrbindung beträgt145-1460C. Ausbeute: 87,5%.
Elementaranalyse auf die Formel C26H28CIN3O2S berechnet:
errechnet: C = 63,88%; H = 6,00%; Cl = 7,54%; N = 8,94%; S = 6,82%;gefunden: C = 64,02%; H = 5,86%; Cl = 7,37%; N = 8,83%; S = 6,60%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt
werden:
1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[3-(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:
1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-(3-(trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan,
Schmelzpunkt: 129-13O0C. Beispiel 10
1,3-Dloxa-2-oxo-4-methylen-8-i3-(2-trlfluormethyl-10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-8-aza-splro[4,5]dekan-hydrochlorid In die mit 50ml wasserfreiem Dioxan bereitete Lösung von 10,0g 1-(3-(2-Trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-4-(butyl-carbamoyloxy)-4-äthinyl-piperidin wird bei 15-2O0C bis zur Sättigung der Lösung trockenes Chlorwasserstoff-Gas geleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch eine Nacht lang stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druckabdestilliert. Dem Eindampfrest wird Wasserzugegeben, das abgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Zerfallspunkt des Hydrochlorids gemäß dem Titel beträgt 230-2330C. Ausbeute: 88,5%
Die Base wird aus dem Hydrochlorid mit Natriumhydrogencarbonat freigesetzt.
Elementaranalyse der Base auf die Formel C]4H2]FjN]O]S berechnet:
errechnet: C-60,49%; H-4,86%; F =11,96%; N = 5,88%; S = 6,73%;gefunden: C = 60,60%; H = 4,99%; F=11,78%; N = 6,03%; S = 6,70%.
Beispiel 11
1Oxe-2-oxo-3.propyl-4-methvlen-8-[3-(10H-phenothlazln-10.yl)-propyl]-8-methyl-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan-8-lum-Jodld 6,Og 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-I3-(10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan und 2,9g Methyljodid werden in 60ml Methyl-isobutylketon 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das abgeschiedene kristalline Produkt filtriert, mit Isopropyläther (Temperatur: O0C) gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt des erhaltenen quarternären Ammoniumsalzes gemäß dem Titel beträgt 192-1930C. Ausbeute: 98%. Analog zu dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren wird die folgende Verbindung hergestellt: i-Oxa^-oxo-S-butyM-methylen-e-IS-dOH-phenothiazin-IO-yD-propyll-e-allyl-S.e-diaza-spiroKeidekan-e-ium-bromid, Schmelzpunkt: 200-2020C.
Beispiel 12
1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[3-(2-trUluormethyl-10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan 4,8g 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[3-(2-trlfluormethyl-1 OH-phenothiazin-10-yl)-propyl]-8-aza-spiro(4,5]dekan werden in 50ml n-Propylamin eine Nacht lang gerührt, dann wird das Amin bei erniedrigtem Druck abdjastilliert. Der Eindampfrest wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 170,5-172°C. Ausbeute: 89,8%. Elementaranalyse auf die Formel CnHjjFjNjOjS berechnet:
errechnet: C = 60,54%; H = 6,02%; F= 10,64%; N = 7.84%; S = 5,99%; gefunden: C = 60,47%; H = 6,11%; F=10,71%; N = 7,89%; S = 6,15%.
Durch Behandlung der äthanolischen Lösung der Base mit ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung erhält man das Hydrochloride Sb!z, dessen Zerfallspunkt bei 129-1330C liegt. Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe kann analog zu dem obigen Beispiel die folgende Verbindung hergestellt
werden:
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-8-[3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan,
Schmelzpunkt: 102-1030C. Beispiel 13
1-Oxa-2-oxo-3,4-dlmethyl-4-hydroxy-8-[3-(2-trlfluormethyl-10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spIro[4,5]dekan
Der mit 20ml Xylol bereiteten Lösung von 4,8g 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-I3-(2-trifluormethyl)-10H-phenothiazin-10-yl]-8-
aza-spiro[4,5]dekan läßt man inter Rühren die mit 10ml Xylol bereitete Lösung von 0,4g Methylamin (Temperatur der Lösung:
O0C) zulaufen. Dann wird das Reaktionsgemisch 60 Minuten lang auf 70-800C erwärmt, und das Lösungsmittel wird bei
erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Eindampf rest wird aus einem Äthanol-n-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Der Schmelzpunktder erhaltenen Titelverbindung beträgt 164-1650C. Ausbeute: 81,5%.
Elementaranalyse auf die Formel C2OHj8F3N3O3S berechnet:
berechnet: C = 59,15%; H = 5,56%; F=11,23%; N = 8,28%; S = 6,32%;gefunden: C = 59,32%; H = 5,39%; F=11,14%; N = 8,43%; S = 6,50%.
Zerfallspunkt des Hydrochlorids: 194-1970C. Beispiel 14
1-Oxa-2-oxq-3-athyl-4-methylen-8-[(10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
Der mit 20ml wasserfreiem Dimethylformamid bereiteten Lösung von 3,0g Phenothiazin wird in Argonatmoephäro die 60%ige,
ölige Dispersion von 0,6g Natriumhydrid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 50-600C gerührt. Dannwird die mit 20 ml Dimethylformamid bereitete Lösung von 3,9 g i-Oxa^-oxo-S-äthyM-methylen-e-P-chlorpropyO-S.e-diazaspiro[4,5]dekan zugegeben, und das Rühren wird 6-7 Stunden lang bei 40-50°C fortgesetzt. Nach Abkühlen wird dem
Reaktionsgemisch in Argonatmosphäre gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt, und das Lösungsmittel wird bei
erniedrigtem Druck abdestilliei i. Der Eindampfrest wird in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung wird mit Wassergewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rest wird aus Äthanolumkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Titelverbindung beträgt 122-1230C.
Ausbeute: 57,6 %.
Elementaranalyse auf die Formel C]$H?gN)Oj berechnet:
errechnet: C = 68,93%; H = 6,71%; N = 9,65%; S = 7,36%;
gefunden: C = 69,08%; H = 6,77%; N = 9,78%; S = 7,23%.
Beispiel 15
1-[3-(2-TrIfluormethyl-10H-phenothlazln-10-yl)-propyl]-4-hydroxy-4-8thlnyl-plperldlnDurch die mit 46ml Tetrahydrofuran bereitete Lösung von 7,7g Kalium-tert.-butylat wird bei 0 bis -50C unter Rühren 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Dann wird die mit 40ml Tetrahydrofuran bereitete Lösung von 18,4g 1-[3-(2-Trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-piperidon zugesetzt, und das Einleiten des Acetylens wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Argonatmosphäre bei O0C mit gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt, und das Lösungsmittel wird bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Eindampfrest wird mit Benzol extrahiert, die benzolische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Eindampfrest erhaltene Rohprodukt wird durch Klären mit Knochenkohle aus Diisopropyläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen kristallinen Titelverbindung beträgt 94-960C. Ausbeute: 89%.
Etementaranalyse auf die Formel C23H2)F3N2OS berechnet:
errechnet: C = 63,87%; H = 5,36%; F= 13,18%; N = 6,48%; S = 7,41%; gefunden: C = 63,84%; H = 5,40%; F=13,31%; N = 6,50%; S = 7,58%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1-[3-(2-Chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propyll-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidin, Schmelzpunkt: 113-1140C; 1-[3-(10H-Phenothiazin-10-yl)-propyll-4-hydroxy-4-äthinyl-piperldin, Schmelzpunkt: 118-12OX.
Beispiel 16
Das Gemisch von 21,6g 1 -l3-(2-Trifluormethyl-10H-phenothlazin-10-yl)-propyl]-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidin, 7,4 ml Butylisocyanat und 100ml Triäthylamin wird in Stickstoffatmosphäre unter Röhren 7-8 Stunden lang leicht erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Eindampfrest wird in Methanol mit Knochenkohle geklärt, dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das als Eindampfrest erhaltene Rohprodukt wird durch Klären mit Knochenkohle aus Isopropyläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen kristallinen Titelverbindung beträgt 109-11O0C. Ausbeute: 74%.
Elementaranalyse auf die Formel C28H32F3N2O2S berechnet: <
errechnet: C = 63,25%; H = 6,07%; F = 10,72%; N = 7,90%; S = 6,03%; gefunden: C = 63,11%; H = 6,26%; F= 10,66%; N =7,71%; S = 6,07%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe kann auf ähnliche Weise wie im obigen Beispiel die folgende Verbindung hergestellt werden:
1-[3-(2-Trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyll-4-acetyl-4-(phenyl-cerbamoyloxy)-piperidin, Schmelzpunkt: 156-1570C.
Beispiel 17
1-[3-(2-Trifluormethyl-10H-phenothiazln-10-yl)-propyl]-4-hydroxy-4-acetyl-plperldin Das Gemisch der mit 50ml Benzol bereiteten Lösung von 9,5g 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan und 100ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung wird in Argonatmosphäre bei 70-80°C kräftig gerührt. Nach Ablauf der Reaktion (der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt) wird das heterogene Reaktionsgemisch abgekühlt. Der benzolische Teil wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Eindampfrest wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 75-76X. Ausbeute: 56%.
Elementaranalyse auf die Formel C23H2SF3N2O2S berechnet:
errechnet: C = 61,31%; H = 5,59%; F= 12,65%; N = 6,22%; S = 7,12%; gefunden: C = 61,33%; H = 5,70%; F = 12,60%; N = 6,11%; S = 7,00%.
Beispiel 18
Tabletten von 100mg mit 10mg Wirkstoffgehalt 50,0 g Wirkstoff, 285,0 g Lactose, 100,0g Kartoffelstärke, 2,5g Natriumdodecylsulfat, 5,0 g Polyvinyl-pyrrolidon (Kollidon-K90·), BO1Og mikrokristalline Zellulose (Avicel·),
7,5g Pflanzenöl (Sterotex·) '
werden in üblicherweise durch Naßgranulieren und Pressen zu 100mg schweren Tabletten formuliert. Jede Tablette enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel 19
Dragees von 125 mg mit 10 mg Wirkstoff gehalt
Die auf die obige Weise hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talcum bestehenden Schicht überzogen. Die Dragees werden mit einem Gemisch aus Bienenwachs und Karnaubawachs poliert.
Beispiel 20
Kapseln mit 20 mg Wirkstoff gehalt 40,0 g Wirkstoff, 12,0g Natriumlaurylsulfat, 102,0 g Lactose, 102,0g Kartoffelstärke, 2,4g Magnesiumstearat und 1,6 g kolloides Siliziumdioxyd
werden gründlich miteinander vermischt, und das erhaltene Gemisch wird in harte Gelatinekapseln gefüllt. Eine Kapsel enthält 20mg Wirkstoff.

Claims (13)

  1. Patentansprüche:
    worin ,
    X für Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel I^NR-worin
    R Wasserstoffatom, eine C1^2-AIkYl- oder C^o-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische Ce-10-Aryl- oder eine carbozyklische Ce-io-Aryl-IC^-alkylgruppe ist/ die gegebenenfalls in ihrem aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome oder durch eine oder mehrere C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen substituiert sind-steht,
    R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen oderwennXfür eine Gruppe derallgemeinen Formel ^ NR-worin R die obige Bedeutung hat- steht, von den Substituenten R1 und R2 der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe stehen kann,
    Z für Wasserstoff-oder Halogenatom, für eine Trihalogenmethyl oder eine
    C2-4-AI kanoylgruppe steht
    η eineganzeZahl2oder3ist,
    sowie die Säureadditions- und Quarternärsalze dieser Verbindungen.
  2. 2. 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[3-(2-chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-(3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-0-[3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-8-[3-(2-chlor-10H-p!ienothiazin-10-yl)-propyl]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-[3-(2-chlor-irH-phenothiazin-10-yl)-propyl)y3,8-diazaspiro(4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3/4-dimethyl-4-hydroxy-8-[3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyll-3,8-diaza-spiro[4,5]-dekan; 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[3-(2-trifluormethyl-10H-phenothiazin-10-yl)-propyl]-8-azaspiro[4,5]dekan.
  3. 3. Arzneimittelpräparate mit psychotroper und antiallergischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein oder mehrere 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I) - worin X, R, n, R1, R2 und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen - oder die Säureadditions-oder Quarternärsalze dieser Verbindungen in einer effektiven Dose enthalten.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivaten der allgemeinen • Formel (I),
    (D
    worin
    X für Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel H^NR-worin
    R Wasserstoffatom, eine C1-I2-AIlCyI- oder C^o-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische Ce_10-Aryi- oder eine carbozyklische Ce_io-Aryl-(C1^4)-alkylgruppe ist, die gegebenenfalls in ihrem aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome oder durch eine oder mehrere C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen substituiert sind-steht,
    R1 undR2 zusammenfürMethylengruppestehenoderwennXfüreineGruppederallgemeinen Formel Ξ^ NR-worin R die obige Bedeutung hat- steht, von den Substituenten R1 und R2 der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe stehen kann,
    Z für Wasserstoff-oder Halogenatom, für eine Trihalogenmethyl-oder eine
    C2_4-Alkanoylgruppe steht
    η eineganzeZahl2oder3ist,
    sowie der Säureadditionssalze und Quarternärsalze dieser Verbindungen, dadurch
    gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel I=NR enthaltenden
    Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, n, R1, R2 und Z die obige Bedeutung haben, ein 2-Oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II),
    (II)
    worin R, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Phenothiazin-Derivat der allgemeinen Forme! (Ill),
    (III)
    (CH2Jn-Y
    worin η und Z die obige Bedeutung haben und Y für Halogenatom, C^-Alkyl-sulfonyloxy- oder Aryl-sulfonyloxygruppe steht, umsetzt, oder
    b) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel 2Ü=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R1, R2 und Zdie obige Bedeutung haben, ein 2-Oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (IV),
    (IV)
    worin R, η, R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Y für Halogenatom, Ci-4-Alkyl-sulfonyloxy- oder Aryl-sulfonyloxygruppe steht, mit einem Phenothiazin-Derivat der allgemeinen Formel (V),
    (V)
    worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt,
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen und X, R, η und Z die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene
    Bedeutung besitzen, ein 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (Vl),
    (Vl)
    C=CH
    worin η und Z die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, dann das entstandene 4-Äthinyl-4-carbamoyloxypiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII),
    (cH2>n
    0-CO-NHR
    C=CH
    (VIl)
    worin R, η und Z die obige Bedeutung haben,
    α) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R1, R2 und Z die obige Bedeutung besitzen, in saurem Medium zyklisiert und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino- 1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (VIII),
    (VIII)
    worin R, η und Z die obige Bedeutung besitzen, mit Wasser umsetzt, oder ß) zur Herstelung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel J^=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R1, R2 und Z die obige Bedeutung haben, in basischem Medium zykiisiert, oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, X für Sauerste ffatom steht und η und Z die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII), worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zykiisiert, dann das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (VIII), worin R, η und Z die obige Bedeutung besitzen, mit Wasser umsetzt, oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für eine Gruppe der allgemeinen Formel Z^ NR steht, R, n, R1, R2 und Z die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII), worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zykiisiert, oder
    f) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel Z^ NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R1 und R2 einer für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R, η und Z die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (X),
    (X)
    C-CH3
    Il ö
    worin η und Z die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO,
    worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt,
    dann das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IX),
    0-CO-NHR
    (ix)
    worin R, η und ζ die obige Bedeutung haben, zykiisiert oder
    g) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel 2Ξ= NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R1 und R2 der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R, η und Z die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-pipe. idin-Derivat der allgemeinen Formel (IX), worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, zyklisiert,
    dann gewünschtenfalls
    eine erhaltene, als X ein Sauerstoffatom enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I),* worin R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, η und Z die obige Bedeutung besitzen, zur Herstellung einer als X eine Gruppe der allgemeinen Formel 3=NR und als R1 und R2 eine Hydroxyl- beziehungsweise Methylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH2, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und/oder
    eine erhaltene Verbindung der allger;·: .nen rormel (I), worin X, R, n, R1, R2 und Z die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Beaeutung besitzen, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt und/oder
    eine erhalte Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R1', R2 und Z die obige Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Forrr el (I), worin X, R, n, R1, R2 und Z die obige Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ihr Quarternärsalz überführt.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Y ein Halogenatom enthaltende Phenothiazin-Derivate der allgemeinen Formel (III), worin η und Z die obige Bedeutung haben, verwendet werden.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Y ein Chlor- oder Bromatom enthaltende Phenothiazin-Derivate der allgemeinen Formel (III), worin η und Z die obige Bedeutung haben, verwendet werden.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß als Y eine p-Toluolsulfonyloxygruppe enthaltende Phenothiazin-Derivate der algemeinen Formel (III), worin η und Z die obige Bedeutung haben, verwendet werden.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß als Y ein Halogenatom enthaltende 2-Oxo-3,8-diaza-spiro-[4,5)dekan-Derivate der allgemeinen Formel (IV), worin, R, n, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, verwendet werden.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Y ein Chloratom enthaltende 2-Oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (IV), worin R, n, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, verwendet werden.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante c) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^=NR, als R1 und R2 eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel· (I), worin R, η und Z die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzen der4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (Vl), worin η und Z die obige Bedeutung haben, und der Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, und das Zyklisieren der entstandenen 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII), worin R, η und Z die obige Bedeutung haben, in basischem Medium in einem Schritt, ohne Isolierung der letzteren Verbindungen erfolgt.
  11. 11. Verfahren α) gemäß Anspruch 4, Variante d), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren der 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII), worin R, η und Zdie im Anspruch 4angegebene Bedeutung haben, im Dioxan in Gegenwart von Chlorwasserstoff erfolgt.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 4, Variante e), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren der 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII), worin R, η und Z die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben, in methanolischem Medium in Gegenwart von Natriummethylat stattfindet.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit psychotroper und antiallergischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R1, R2 und Z die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben - oder die Säureadditions- oder Quarternärsalze dieser Verbindungen mit bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Füll-, Verdünnungs- und Stabilisierungsmitteln, den pH und den osmotischen Druck einstellenden und/oder die Formulierung erleichternden Hilfsstoffen vermischt zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.
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