DD298997A7 - Verfahren zur reinigung von rohdigoxin - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Reinigung von rohem Digoxin. Ziel der Erfindung war es, das nach der Trennung der Hauptglykoside Digitoxin und Digoxin anfallende rohe Digoxin in einem technisch einfachen Arbeitsgang und mit hoher Ausbeute in mindestens 96%iges, praktisch fremdglykosidfreies Digoxin zu ueberfuehren. Dieses Ziel wird dadurch erreicht, dasz rohes Digoxin mit einem Mindestgehalt von 60% in einem Gemisch von Methylenchlorid und AEthanol im Verhaeltnis von vorzugsweise 1:2 geloest, anschlieszend mit der etwa 2fachen Menge Wasser versetzt, geruehrt und das ausgefallene Digoxin abgesaugt wird. Nach einer Variante der Erfindung werden zur Entfernung faerbender Bestandteile in die Methylenchlorid-AEthanol-Loesung des Glykosids 10-20% einer Aktivkohle/Aluminiumoxid-Mischung (Mischungsverhaeltnis bevorzugt 1:1) eingeruehrt und anschlieszend abfiltriert.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Das Verfahren zur Herstellung von reinem Digoxin findet in der pharmazeutischen Industrie bei der Isolierung des Reinglykosids Digoxin aus Digitalis lanata-Droge Anwendung. Das danach hergestellte rein Digoxin wird zur Behandlung von Herzkrankheiten, insbesondere der Herzinsuffizienz, verwendet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösung

Zur Gewinnung des Digoxins aus dam Pflanzenmaterial von Digitalis lanata sind eine Anzahl von Verfahren bekannt, die ausgehend von Drogen mit einem Digoxin-Gehalt von 0,1-0,6% Digoxin durch Extraktion und Entfernung eines großen Teiles der Ballasts; '.(te, wie Flavone, Gerbstoffe, Zucker, Farbstoffe usw. durch Fällungs- oder Extraktionsverfahren ein angereichertes Glykosidgemisch ergeben, welches in der Hauptsache Digitoxin und Digoxin enthält, die mittels Verteilungsverfahren getrennt werden können. Diese für die Therapie wichtigen Glykoside sind jedoch stets begleite! von Nebenglykosiden, die auf Grund sehr ähnlicher physikalischer Eigenschaften durch einfache Verteilungsverfahren, wie z. B. kontinuierlicher Gegenstromverteilung oder auch Kristallisation nicht oder nur schwer zu trennen sind. Es ist bekannt, daß derartige Glykoside wie z. B. Gitoxin, Gitoxigeninbis- und Monodigitoxosid, Diginatin, Neodigoxin, Digoxigeninbis- und Monodigitoxosid sich durch Säulenchromatographie oder auch durch Craig-Verteilung in geeigneten Lösungsmittelsystem abtrennen lassen.

So wird durch Verteilung gewonnenes technisches Digoxin durch Filtration über eine Aluminiumoxid-Säule und wiederholte fraktionierte Kristallisation aus Chloroform/Benzol gereinigt, wobei über die Verluste und die Reinheit nichts Näheres ausgeführt wird. (Chim.farm. Jorunal 7 [1973) 9, S.33, Makarevic et al.)

Nach der DE-AS 1183627 wird das Rohdigoxin durch Saulenchromatographie über Aluminiumoxid in Chloroform-Benzol getrennt, wobei nähere Angaben über die Reinheit nicht gemacht werden.

In der HU-PS 164706 werden die rohen Glykoside, insbesondere Digoxin, das durch Verteilung und fraktionierte Kristallisation aus Octan-Dimethylformamid-Äthanol-Chloroform gewonnen wurde, anschließend mittels mehrfacher Umkristallisation aus Dioxan-Äthanol-Heptan gereinigt. Über die erhaltene Reinheit und die Nebenglykoside wird nichts Näheres ausgesagt, sondern nur auf den Gehalt an Gitoxin und Digitoxin bezogen.

In der HU-PS 151897 wird Digoxin von Gitoxin durch fraktionierte Kristallisation aus chlorierten Kohlenwasserstoffen und niedrigen aliphatischen Alkoholen und anschließender Säulenchromatographie auf Kieselgel/Formamid mit Gemischen von aromatischen Kohlenwasserstoffen und Ketonen gereinigt. Im speziellen FaI! wird für die fraktionierte Kristallisation Methylenchlorid/Methanol 1:1 und für die Chromatographie Benzol/Aceton verwendet.

Die angeführten Vorfahren zur Herstellung von reinem Digoxin erfordern einen erheblichen Aufwand an zum Teil teuren Lösungsmitteln, bzw. einen hohen Arbeitsaufwand. Die mehrstufige diskontinuierliche Arbeitsweise, wie z. B. fraktionierte Kristallisation oder durch Säuhnchromatographie, die einer laufenden Überwachung bedarf, erweist sich ebenfalls als Nachteil.

Zi\ii der Erfindung

D."s Ziel der vorliegenden Erfindung war es, das aus dem Aufarbeitungsgang nach der Trennung der beiden Hauptglykoside Digitoxir. und Digoxin durch kontinuierliche Gegenstromverteilung anfallende rohe Digoxin, welches einen Digoxin-Gehalt von 60-90% besitzt, durch einen technisch einfachen Arbeitgang in ein reines Digoxin von international geforderter Arzneibuchqualität von mindestens 96% Digoxin zu überführen. Die Ausbeuten sollten dabei möglichst über 80% liegen.

-2- 298 997 Dailegung des Wesens der Erfindung

Das aus der Digitalis lanata Droge durch unterschiedliche Extraktions- und Aufarbeitungsschritte anfallende rohe Glykosidgemisch der Sekundärglykoside besteht in der Hauptsache aus Digitoxin, Gitoxin und vor allem Digoxin. Die Auftreimung dieses Gemisches erfolgt überwiegend durch Ausnutzung der verschiedenen Polarität der Glykoside, oft kombiniert mit der Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln.

Eine bewährte Methode zur Auftrennung der Komponenten ist dabei die kontinuierliche Gegenstromverteilung. Das dabei aus der polaren, meist wäßrig-alkoholischen Phase, gewonnene Digoxin enthält stets noch wechselnde Mengen an Begleitglykosiden ähnlicher Polarität, vor allem Gitoxin, Gitoxigeninmono- und -bisdigitoxosid, Diginatin, Neodigoxin und Digoxigeninbis- und Monodigitoxosid. Diese Begleitglykoside lassen sich nur schwierig entfernen, so dcrch mehrfache Kristallisation (Fraktionierung) oder aufwendige Verteilungsverfahren, wie Säulenchromatographie.

Die Hauptverunreinigungen sind Diginatin und Digoxigeninbisdigitoxosid, die oft mehr als 10% der Gesamtmenge ausmachen. Es wurde nun gefunden, daß sich diese Verbindungen überraschend leicht und fast vollständig durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid-Äthanol-Wasser entfernen lassen. Färbende Anteile können leicht durch Behandlung dieser Lösung mit einer Mischung von Aktivkohle/Aluminiumoxid entfernt werden.

Erfindungsgemäß wird danach das nach bekannten Verfahren, insbesondere durch Gegenstromverteilung von Digitoxin abgetrennte Digoxin, welches einen Gehalt von 60-90% an Digoxin hat und noch neben färbenden Verunreinigungen in der Hauptsache Gitoxin, Diginatin und Digoxigeninbisdigitoxosid sowie eine Anzahl weiterer Nebenprodukte in einer Menge von unter 1 % enthält, in dem 20- bis 40fachen Volumen (bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Menge rohen Digoxins) . rzugsweise 30fachem Volumen einer Mischung von Methylenchlorid/Äthanol im Volumenverhältnis 1:5 bis 3:1, vorzugsweise 1:2 gelöst, zur Entfernung färbender Anteile eine Mischung von Aluminiumoxid/Aktivkohle im Verhältnis 2:1 bis 1:3, vorzugsweise 1:1, in einer Menge von 0,1 -0,5 Gewichtsanteile, bezogen auf das eingesetzte rohe Digoxin zusetzt, 15-30 Minuten gerührt, das Aluminiumoxid/Aktivkohle-Gemisch abfiltriert und die klare, evtl. noch leicht gefärbte Lösung, mit der 1,5- bis 5fachbn, vorzugsweise 2fachen Volumenlänge an destilliertem Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt. Nach Stehen der Lösung über 2-20 Stunden wird das ausgefallene Digoxin abgesaugt, mit reinem Methylenchlorid und Wasser nachgewaschen und getrocknet. Die Substanz enthält über 95% Digoxin und an Nebenglykosiden praktisch nur noch maximal 2% Diginatin und maximal 3% Digoxigeninbisdigitoxosid. Das so erhaltene Glykosid entspricht hinsichtlich Farbe, optischer Drehung, Gehalt an Digoxin allen Anforderungen internationaler Pharmakopoen.

Beispiel 1

100g Digoxin mit einem Gehalt von 87% Digoxin, 3% Diginatin, 2% Gitoxin und 7% Digoxigeninbisdigitoxosid werden in 11 Methylenchlorid und 21 Äthanol unter Rühren gelöst und von evtl. vorhandenen mechanischen Verunreinigungen abfiltriert.

Zu der klaren, farblosen Lösung wird unter starkem Rühren 6I destilliertes Wasser zugegeben und 1 Stunde gerührt. Man läßt die Lösung noch 3 Stunden stehen und filtriert das ausgefallene Digoxin ab. Das weiße, feinkristalline Digoxin wird bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 85g Rein-Digoxin-95% der Theorie

Die analytische Untersuchung ergab

Digoxin 98%

Diginatin 1 %

Digoxigeninbisdigitoxosid 2%

keine weiteren Glykoside

optische Drehung: 13,9° (Pyridin) nach (USP XIX)

Trockenverlust: 0,1 %

Beispiel 2

0,5kg rohes Digoxin mit einem Digoxingehalt von 75%, 3% Diginatin, 2% Gitoxin, 1 % Digitoxin und 9% Digoxigeninbisdigitoxosid wird in 51 Methylenchlorid und 81 Äthanol gelöst und mit 50g Aktivkohle sowie 50g Aluminiumoxid (neutral) versetzt und 15 Minuten gerührt. Anschließend wird die Lösung filtriert und die klare nahezu farblose Lösung mit 5Ol destilliertem Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt.

Die Lösung läßt man anschließend noch 2-3 Stunden stehen und saugt das ausgefallene Digoxin ab. Die Substanz wird danach im Vakuum bei 50-€0°C getrocknet.

Ausbeute: 350g Digoxin = 90% der Theorie

Die analytische Untersuchung ergab

97% Digoxin

< 2% Diginatin

< 2% Digoxigeninbisdigitoxosid keine anderen Glykoside nachweisbar optische Drehung: 13,8° (Pyridin) nach (USP XIX) Trockenverlust: 0,25%

Beispiel 3

50g rohes Digoxin mit einem Digoxingehalt von 70%, 2% Digitoxin, 3% Diginatin, 2% Gitoxin und 7% Digoxigeninbisdigitoxosid wurden in 550 ml Methylenchlorid und 1000 ml Äthanol gelöst und mit je 25 g Aktivkohle und Aluminiumoxid versetzt und 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde über ein Feinfilter klar filtriert und mit 3,51 dest. Wasser unter Rühren versetzt. Die Kristallisation setzte nach 5 Minuten ein. Nach 1 Stunde wurde das Rühren unterbrochen und nach 3stündigem Stehen das ausgeschiedene Kristallisat abgesaugt, mit 100ml Methylenchlorid und anschließend 200ml Wasser nachgewaschen und die Substanz bei 60°C im Vakuum getrocknet:

Ausbeute: 32g mit einem Gehalt von 98% Digoxin (89,5%)

Nebengiykoside: Diginatin; 1 %

Digoxigeninbisdigitoxosid 1 % Optische Drehung: 13,8° (Pyridin) 25⁰C Trockenverlust: 0,13%

Claims (5)

1. Verfahren zur Reinigung von Rohdigoxin durch Umkristallisation und Behandlung mit oberflächenaktiven Adsorbentien, gekennzeichnet dadurch, daß man rohes Digoxin mit einem Mindestgehalt von 60% in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthanol im Verhältnis Ί :5 bis 3:1 löst, anschließend mit der 1,5-bis4fachen Menge an Wasser versetzt, mindestens 2 Stunden rührt und das ausgefallene Digoxin absaugt und trocknet.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Verhältnis Methylenchlorid zu Äthanol vorzugsweise 1:2 beträgt.

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Methylenchlorid-Äthanol-Lösung vorzugsweise die 2fache Menge Wasser zugesetzt wird.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Entfernung färbender Bestandteile zusätzlich die Methylenchlorid-Äthanol-Lösung des Glykosides mit 10-20% (bezogen auf die eingesetzte Glykosidmenge) einer Aktivkohle/Aluminiumoxid-Mischung im Verhältnis 5:1 bis 1:5 versetzt, 10 Minuten rührt und filtriert.

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Verhältnis Aktivkohle zu Aluminiumoxid vorzugsweise 1:1 beträgt.