DD298784A5 - 3-(mercaptoalkyl)chinazolin-2,4(1h,3h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft die neue Stoffklasse der * deren Vertreter aufgrund ihrer immunmodulatorischen und antiviralen Wirkung gute Aussichten als Wirkstoffe fuer Arzneimittel haben. Die Erfindung betrifft unterschiedliche Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Bei den * der allgemeinen Formel I bedeuten R1H, F, Cl, I oder CH3 in 6- oder 8-Stellung oder 6,7(OCH3)2; R2H, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, den Phenyl- oder den Benzylrest; R3H oder CH3, und n1 oder 2. Formel{potentiell biologisch aktive Verbindungen; potentiell immunstimulatorisch/immunregulatorisch wirkende Verbindungen; potentiell virostatisch wirksame Substanzen; Ausgangsverbindungen fuer potentielle Wirkstoffe; Bis(chinazolinylalkyl)disulfane}
Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur 3ehandlung von Immunerkrankungen und/oder Virusinfoktionen bei Mensch und Tiere, welche 3-(Mercaptoalkyl)chinazolin-2,4{1 H,3H)-dione der allgemeinen Formel I enthalten, worin R1 Wasserstoff oder F, Cl, Br, I, CH3 in 6- oder 8-Stellung oder 6,7- (OCH3J2 und R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, den Phenyl- oder den Benzylrest und R3 Wasserstoff oder CH3 und η 1 oder 2 bedeuten, oder deren Tautomere.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind In der Fach· und Patentliteratur bislang noch nicht beschrieben.
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimulierender und/oder immunrestaurativer Wirkung bekannt, die einen niedermolekularen Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel werden derzeit vor allem Levamisole-hydrochloride und Inosine-benzoate verwendet.
Andere Wirkstoffe wie NPT 15392 (Erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)-hypoxanthin), Aiimexon und Ditiocarbum weisen ebenfalls immunstimulierende und/oder immunrestaurative Wirkungen auf. Arzneimittel, die diese letztgenannten Wirkstoffe enthalten, sind jedoch bisher nicht eingeführt.
Eine Standardisierung von bekannten und neuartigen Wirkstoffen, die im Sinne einer Stimulierung und/oder Restaurierung auf das Immunsystem wirken, ist derzeit nur schwer möglich. Das ergibt sich einmal aus der Komplexizität des Immunsystems mit seinen vielfältigen Regulations- und Gegenregulationsmechanismen und hängt zum anderen auch mit fehlenden, international verbindlich vereinbarten Versuchsbedingungen bei Labortieren bzw. ebensolchen Bedingungen für klinische Untersuchungen am Menschen zusammen.
Ferner werden die eingangs erwähnten Wirkstoffe hinsichtlich ihres immunstimulierenden und/oder immunrestaurierenden Wirkungsmechanismus weiterhin vertieft untersucht.
Einer umfassenden Vergleichbarkeit immunstimulierend und/oder immunrestaurierend wirkender Verbindungen steht auch die unterschiedliche Beeinflussung der verschiedenen immunkompetenten Zellen durch die betreffenden Wirkstoffe entgegen, woraus sich eine nicht gleichartige Einflußnahme auf spezifische und unspezifische Abwehrmechanismen ergibt.
So wirkt zum Beispiel Levamisole hydrochloride vorwiegei id immumrestaurierend bei immunsupprimierten Organismen. Bei nur geringem Einfluß auf die humorale Antwort werden vorwiegend T-Zellen stimuliert. Eine Aktivierung unspezifischer Abwehrmechanismen ist durch Stimulierung der Phagoz*, tose sowie der Proliferation und Bakterizid'^ von Makrophagen gegeben.
Inosine-benzoate dagegen zeigt vor allem eine immunstimulierende Wirkung unter anderem durch Steigerung der humoralen Immunantwort. Die Proliferation und Differenzierung der T-Lymphozyten werden ebenso gesteigert wie die über Lymphokin-Induktion vermittelte Makrophagenfunktion.
Trotz der erzielten Fortschritte auf dem Gebiet der Entwicklung von immunstimulierend und/oder immunrestaurierend wirkenden Substanzen weisen die wenigen bislang bekannten Verfahren zur Bereitstellung derartiger Arzneistoffe Nachteile auf.
So ruft das durch Diastereomerentrennung des racemischen Tetramisole hydrochloride erhältliche optische Isomer Levamisole hydrochloride nach oraler Applikation beim Menschen einen bittermetallischen Geschmack hervor und kann zum Erbrechen, Nausea, Leukopenie und Agranulozytose führen. Weiterhin weist Levamisole hydrochloride eine bemerkenswerte Abhängigkeit in der Wirkung von genetischen Faktoren, Alter und Geschlecht der Patienten auf.
Das in relativ hohen Dosen zu verabreichende Inosine-benzoate (50mg/kg/d) kann zum Erbrechen, Hyperurikämie und Haematokritanstieg führen. Beim Azimexon werden Kopfschmerz, Erbrechen, Hb- und Erythrozyten-Abnahme als Nebenwirkung beobachtet.
Gründe für die genannten Nachteile sind in der Art der bisher verwendeten Wirkstoffe zu suchen.
Ziel der Erfindung
Es ist das Ziel der Erfindung, Arzneimittel zur Behandlung von Immunerkrankungen und/oder Virusinfektioneitbei Mensch und Tier zu entwickeln sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere wird das Ziel verfolgt, neue Arzneimittel mit immunstimuüerender und/oder immunrestaurativer Wirkung für Mensch und Tier bereitzustellen, die zu einer erhöhten spezifischen und unspezifischen Abwehrlage führen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung hat die Aufgabe, neue chemische Substanzen aufzufinden, die immunstimulierende und/oder immunrestaurative und/oder antivirale Wirkungen besitzen, wenn sie dem menschlichen oder einem tierischen Körper zugeführt werden. Es ist weiter die Aufgabe dieser Erfindung, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen als auch entsprechender Arzneimittel zu entwickeln, welche diese Verbindungen enthalten.
Als pharmazeutische Zubereitungen im Sinne dieser Erfindung eignen sich alle üblichen Darreichungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Lösungen oder Ampullen.
Ihre Herstellung, erfolgt nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein üblichen Methoden, gegebenenfalls unter Einbeziehung von inerten, pharmazeutisch üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Ein weiterer Bestandteil dieser Erfindung besteht in der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Tautomere sowie deren pharmazeutisch unbedenklicher Alkali- oder Ammoniumsalze.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Tautomere kann auf unterschiedliche Weise erfolgen.
So kann man entweder 2H-3,1 -Benzoxazin-2,4(1 H)-dione der allgemeinen Formel III, worin R' die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel IV, worin R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, in vorzugsweise wäßrigbin Reaktionsmilieu zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, Umsätzen, anschließend eine Reaktionslösung aus einem C,-C3-Alkanol, Schwefelkohlenstoff und Kalium- oder Natriumhydroxid, beziehungsweise Natrium- oder Kaliumethylxanthogenat, zugeben, das Reaktionsgemisch erhitzen, vorzugsweise bis zum Rückfluß, anschließend abkühlen, ansäuern, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Vl, worin R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, zunächst mit konzentrierten Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder Mischungen dieser Mineralsäuren mit Eisessig und/oder Ameisensäure erhitzen und durch nachfolgende Zugabe von Wasser zum Reaktionsansatz und erneutes Erhitzen unter Rückfluß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren Tautomere, worin R2 Wasserstoff bedeutet und R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzen.
Weiterhin können 4H-3,1-Bonzothiazin-2,4(1H)-dithione der allgemeinen Foimel VII, worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel IV, worin R3 und π die oben genannten Bedeutungen besitzen, in einem polaren organischen Lösungsmittel erhitze werden, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, in wäßrig-alkanolischem Reaktionsmilieu in Gegenwart eines Säureacceptors wie Alkalihydroxid oder Triethylamin mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IX, worin R4 Ci-C3-Alkyl und X - I oder Br bedeutet, bei Raumtemperatur umgesetzt werden, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R', R3, R4 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit alkanolischen Mineralsäuren, vorzugsweise mit absoluter ethanolischer Salzsäure, in die tricyclischen Chinazoliniumsalze der allgemeinen Formel Xl, worin R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen und Y ein Säureanion, vorzugsweise Cl, bedeutet, umgesetzt werden und diese durch Behandlung in ethanolisdi-wäßriger Natronlauge, nachfolgende Filtration und Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Mineralsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren Tautomere, worin R2 Wassersxoff bedeutet und R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen haben, übergeführt werden.
Man kann aber auch 2H-3,1 -Benzoxazin-2,4(1 H)-dione der allgemeinen Formel XII, worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Bis(aminoalkyl)disulfa, en der allgemeinen Formel XIII, oder doren Salzen, vorzugsweise deren Dihydrochloriden, worin R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel umsetzen, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, worin R', R2, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Chlorameisensäurealkylestern der allgemeinen Formel XV, worin R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3C-Atomen bedeutet, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzen und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin R1, R2, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls gereinigt oder getrocknet, in einem Lösungsmittel oder Lösunysmittelgemisch mit nascierendem Wasserstoff in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren Tautomere, worin R1, R2, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, überführen.
Die einzelnen Verfahrensstufen dieser genannten Synthesewege lassen sich im allgemeinen in weiten Grenzen variieren. So lassen sich zum Beispiel die aus den Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl mit konzentrierte;i Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder Mischungen dieser Mineralsäuren mit Eisessig und/oder Ameisensäure resultierenden Feststoffgemische separieren und nachfolgend durch Erhitzen in verdünnten Mineralsäuren zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren Tautor.... .,'orin R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen und R2 Wasserstoff bedeutet, umsetzen.
Die Position des Restes beziehungsweise der Reste R' in den Ve. windungen der allgemeinen Formel V, Xl, XIV ergibt sich aus der angegebenen Position des Restes beziehungsweise der Reste R1 in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, III, Vl, VII, VIII, X, XII, XVI.
Cherbuliez et al. (HeIv. chim. Acta 50 [1967] 1440) haben drei Verbindungen der allgemeinen Formel Vl zweistufig zu (tautomeren) 2-(o-Carboxyphenylamino)-4,5-dihydro-thiazolen beziehungsweise -5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin umgesetzt und strukturanalytisch (Elementaranalyse, 'H-NMR, UV, IR) gesichert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV weisen immunstimulierende und/oder immunrestaurative Wirkungen auf. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI weisen antivirale Wirkungen auf.
Ein weiterer Bestandteil der Erfindung besteht in den 3-(Mercaptoalkyl)chinazol!n-2,4(1H,3H)-dionen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wassarstoff oder F, Cl, Br, I, CH3 in 6- oder 8-Stellung oder 6,7- (OCH3I2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, den Phenyl- oder den Benzylrest und R3 Wasserstoff oder CH3 und η -· 1 oder 2 bedeuten, oder deren Tautomere, sowie deren Alkali- oder Ammoniumsalzen.
Weitere Bestandteile der Erfindung bestehen in den Bis[2-(2-amino-benzoylamino)-alkyl)disulfanen der allgemeinen Formel XiV, worin R1 Wasserstoff oder F, Cl, Br, I, CH3 in 5- oder 3-Stellung oder 4,5- (OCH3J2 und R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3C-Atomen, den Phenyl-oder den Benzylrest und R3 Wasserstoff oder C!!-, und η = 1 oder 2 bedeuten, und in den Bis|2-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)alkyl]disulfanender»·. !gemeinen Formel XVI, worin R1 Wasserstoff oder F, Cl, Br, I, CH3 in 6- oder 8-Stellung oder 6,7- (OCH3)2 und R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3C-Atomen, den Phenyl- oder den Benzylrest und R3 Wasserstoff oder CH3 und η = 1 oder 2 bedeuten.
3-(2-Mercaptoethyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion (I; R' = H, R2 = H, R^ = H, η = 1)1.1. 3-(2-Hydroxyethyl)-2-methylthio-chinazolin-4(3H)-thion (X; Π1 = H, R3 = H, R4 = CH3, η = 1)2,4g dOmmol) 3-(2-Hydroxyethyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dithion (VIII; R1 = H, R3 = H, η = 1) werden in methanolischer Natronlauge (20ml 0,5 N NaOH und 7ml CH3OH) gelöst, mit 1,6g Methyliodid (IX; R4 = CH3, X = I) versetzt und 30min im
verschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur intensiv mechanisch geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig 50%igem Methanol gewaschen und getrocknet. Gelbe Kristalle. CH12N2OS2 (252.4). Schmelzpunkt: 117-1180C (CH3OH). Ausbeute: 92%.
1.2. 2,3-Dihydro-5-oxo-6M-thiazolo/3,2-c/chinazolin-4-iumchloridhydrat (XI;R1 = H,R3 = H,n = 1, Y-Cl)
505mg der nach 1.1. hergestellten, dc-reinen Verbindung werden in 9ml methanolischer Salzsäure (30g HCI-Gas/200ml absolutem Methanol) gelöst und im verschlossenen Gefäß zunächst 24h bei Raumtemperatur und weitere 24h bei -20°C aufbewahrt. Der gebildete Niederschlag wird mit absolutem Diethylether gewaschen und im Vakuumexsikkator (KOH/ H2SO4) getrocknet. Es werden 340-380 mg 2,3-Dihydro-5-oxo-thiazolo/3,2-c/chinazolin-4-ium-chloridhydrat erhalten. Gelbe Kristalle. C10HeCIN2OS H2O (258,7). IR: CO-Bande bei 1740cm~'. MS: m/e 204 (Molekülionenpeak der zugrunde liegenden Base).
1.3. 3-(2-Mercaptoethyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion (I; R' = H, R2 = H, R3 = H, η = 1)
700mg der nach 1.2. erhaltenen Verbindung werden in ethanolischer Natronlauge (5ml 3N NaOH, 35ml Wasser und 20ml Ethanol) unter Rühren gelöst. Nach etwa 15 Minuten wird die Reaktionslösung filtriert und zu dem farblosen Filtrat unter Rühren bis zur Beendigung der Niederschlagsbildung verdünnte Salzsäure zugefügt. Der gebildete Niederschlag wird gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator (konzentrierte H2SO4) getrocknet. Es werden 610mg dc-reines (Fließmittel: Toluen/Aceton/Methanol [7:3:1; v/v/v]) Finalprodukt erhalten. Farblose Kristalle. C10Hi0N2O2S (222,2). Schmelzpunkt: 192-1930C (CHCI3/Petrolether).
Ein weiterer Anteil an Finalprodukt, mit geringen Teilen Bis[2-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]-disulfan (XVI; R' = H, R2 = H, H3 = H, η = 1) verunreinigt, kann dadurch gewer nen werden, indem das nach Abtrennung des kristallinen Thiazolochinazoliniumchloridhydrates erhaltene Filtrat bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand in analoger Weise, wie unter 1.3. beschrieben, behandelt wird.
S-ß-Mercapto-prop-i-yll-ej-dimethoxy-chinazolin^^-OH.SHl-dion (I; R' = 6,7-Dimethoxy, R2 = H, R3 = H, η = 2)
2.1. 6,7-Dimethoxy-2-thioxo-3,1-benzoxazin-4(1 Η)·οη
12,5g (0,15rr,ol) Thiophosgen werden als 10%ige Dioxanlösung zur Mischung aus 19,9g (0,1 mol) 2-Amino-4,5-dimethoxybenzoesäure, 200ml Dioxan und 32g (0,3mol) Triethylamin unter Eiskühlen und Rühren zugetropft. Das Rühren wird 3h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Anschließend wird der Reaktionsansatz mit 1000ml Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird aus Dioxan/Wasser umkristallisiert. Gelbe Kristalle. C10H9NO4S (239,2). Schmelzpunkt: 211-213°C(Dioxan/Wasser). Ausbeute: 75%.
2.2. 6,7-Dimethoxy-3,1 -benzothiazin-2,4(1 H)-dithion (VII; R1 = 6,7-Dimethoxy)
2,0g des nach 2.1. erhaltenen 3,1-Benzoxazin Derivates werden in der gerade ausreichenden Menge Pseudocumen heiß gelöst, mit 2,0g Phosphor(V)-sulfid versetzt und 20min rückfließend erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 1,0g Phosphor(V)-sulf'id wird weitere 15 min am Rückflußkühler erhitzt. Die noch heiße Reaktionslösung wird filtriert. Nach 12stündigem Stehen wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und in 0,5 N Natronlauge gelöst. Danach wird ohne Verzug die alkalische Lösung in überschüssige verdünnte Salzsäure filtriert und der gebildete Niederschlag mit Wasser gewaschen
Rote Kristalle. C10H3NO2S3 (271,4). Schmelzpunkt: 247-2490C (Ethylacetat). Ausbeute: 60%.
2.3. 3-(3-Hydroxy-prop-1-yl)-6,7-dimethoxy-chinazolin-2,4(1H,3H)-dithion (VIII; R1 = 6,7-Dimetoxy, R3 = H, η = 2)
2,7g (lOmmol) des nach 2.2. erhaltenen 3,1-Benzothiazin-Derivates werden zusammen mit 1,2g Triethylamin, 0,82g(11mmol)3-Amino-propan-1-ol(IV; R3 = H, η = 2) und 12ml Ethanol 2h bei 6O0C am Rückflußkühler erhitzt. Nachdem
unter 1.1. bis 1.3. aufgeführt:
2.4. S-O-Hydroxy-prop-i-yD-ej-dimethoxy^-methylthio-chinazolin^OHl-thion (X; R' = 6,7-Dimothoxy, R3 = H, R4 = CH3, η = 2)
2.5. SADihydro-g.iO-dimethoxy-e-oxo^HJH-I.S-thiazino/S^-c/chinazolin-ö-iumchlond (Xl; R1 = 9,10-Dimethoxy, R3 = H, η = 2, Y = Cl)
Gelbliche Kristalle. C13H15CIN2O3S (314,8). IR: CO-Bande bei 1720cm"1. Schmelzpunkt: 137-1980C (nach Waschen mit Diethylether). Ausbeute: 74%.
2.6. S-O-Mercapto-prop-i-yD-ej-dimethoxy-chinazolin^MH.SHl-dion (I; R1 = 6,7-Dimethoxy, R2 = H, R3 = H, η = 2)
3-(2-Mercaptoethyl)-6,7-dimethoxy-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
(I; R1 = 6,7-Dimethoxy, R2 = H, R3 = H, η = 2)
den Beispielen 1 und 2. Dabei wurden folgende Zwischenstoffe isoliert und charakterisiert:
3.1. 3-(2-Hydroxyethyl)-e,7-dimethoxy-chlnazolln-2,4-(1 H,3H)-dithion (VIII; R' = 6,7-Dimethoxy, R3 = H, η = 1)
3.2. S-li-HydroxyethyD-ej-dimethoxy^-methylthio-chinazolin^OHHhion (X; R1 = 6,7-Dimethoxy, R3 = H, R4 = CH3, η = 1)
3.3. e^-Dimethoxy-S-oxo^.S-dihydro-eH-thiazolo/S^-cAchinazolin^-ium-chlorid (Xl; R1 = 8,9-Dimethoxy, R3 = H, η = 1, Y ··= Cl)
3-(2-Mercaptoethyl)-chingzolin-2,4(1H,3H)-dion (l;R' = H,R2 = H,R3 = H,n = 1)
4.1. Bis(2-(2-amino-benzoylamino)-ethyl]disulfan (XIV; R1 = H, R2 = H, R3 = H, π = 1)
6,5g (40mmol) 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion (XII; R1 = H, R2 = H) werden in 30ml Dimethylformamid und damit der aus 4,5g (20mmol) Cystaminiumchlorid (Cystamindihydrochlorid; XIII; R3 = H, η = 1 · 2HCI), 20ml Dimethylformamid und 6g (60mmol)Triethylamin bereiteten Suspension versetzt. Der Ansatz wird 45min im Wasserbad auf 70°C erwärmt. Nachdem Erkalten wird der Niederschlag abgetrennt und mit 20ml Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und in 150ml H2O gegossen. Nach mehrstündiger Aufbewahrung im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Es werden 7,0g (90% der Theorie) dc-reines Bis[2-(2-aminobenzoylamino)ethyl]disulfan erhalten, das ohnu weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmelzpunkt: 129-1310C (Ethanol/HjO).
4.2. Bis[2-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-ethyl]disulfan (XVI; R1 = H, R2 = H, R3 = H, η = 1)
0,98g (2,5mmol) Bis 2-(2-amino-benzoylamino)ethyl disulfan werden in 10ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung wird 1 ml dOmmol) Chlorameisensäureethylester (XV, R6 = C2H6) zugetropft. Der Ansatz wird 1 h rückfließend erhitzt und nach dem Erkalten zu der aus 15 ml HCI (1 mol/l) und 10ml Eiswasser bereiteten Mischung gegeben. Nach längerer Aufbewahrung im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Zwischenprodukt wird in gepulverter Form in der Mischung aus 8ml NaOH (3mol/l) und 1,6ml Ethanol suspendiert, 6h in einem verschlossenen Reaktionsgefäß geschüttelt und weitere 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es werden 30 ml warmes H2O zugegeben und der Ansatz filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter HCI angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 0,85 g (77 % der Theorie) dc-reines Bis-[2-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]-disulfan erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmelzpunkt: 270-2720C (Propan-1-ol).
4.3. 3-(2-Mercaptoethyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion (l;R' = H,R2 = H,R3 = H,n = 1)
200 mg des nach Beispiel 4.2. erhaltenon Produktes, 200mg Zinkstaub und 12 ml Essigsäure werden 3h rückfließend erhitzt. Der Ansatz wird mit der aus 16ml HCI (1 mol/l) und 28ml Wasser bereiteten Mischung versetzt und erneut zum Sieden gebracht. Es wird filtriert und das Filtrat 1-2 Tage in einem verschlossenen Gefäß im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 150mg (75% der Theorie) dc-reines Produkt. Schmelzpunkt: 193-195°C.
3-(2-Mercaptoethyi)-1-methyl-chinazo!in-2,4(1H,3H)-dion ·
(I; R1 = H, R2 = CH3, R3 = H, η = 1)
5.1. Bis[2-(2-methylamino-benzoylamino)ethyl]disulfan (XIV; R1 = H, R2 = CH3, R3 = H, η = 1)
Zu7,1g(40mmol)1-Methyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4[1H)-dion(XII;R' = H, R2 = CH3) in30ml Dimethylformamid wird dieaus 4,5g (20mmol) Cystaminiumchlorid, 20ml Dimethylformamid und 4g (40mmol) Triethylamin bereitete Suspension gegeben. Der Ansatz wird 45min im Wasserbad auf 7O0C erwärmt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgetrennt und mit 20ml Dimethylformamid gewaschen.
Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und in 150ml Wasser gegossen. Nach mehrstündiger Aufbewahrung im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,3g (87% der Theorie) dc-reines Bis[2-(2-methylamino-benzoylamino)ethyl]disulfan erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmelzpunkt: 110-110,50C (Ethanol).
5.2. Bis(2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethylldisulfan (XVI; R1 = H, R2 = CH3, R3 = H, η = 1)
1,05g (2,5mmol) der in Beispiel 5.1. erhaltenen Verbindung werden in 10ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung wird 1 ml (1 OmmoDchlorameisensäureothylester zugetropft. Der Ansatz wird 1 hn'-kfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird filtriert und das Filtrat unter Kühlung mit 50ml HCI (0,3mol/l) versetzt. Es wird zweimal mit je 8ml Chloroform ausgeschüttelt und der organische Extrakt viermal mit je 15ml HCI (1 mol/l) undzweimal mit je 15ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Nach Abtrennung des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 8ml NaOH Clmol/l) und 1,6ml Ethanol versetzt. Der Ansatz wird 6h geschüttelt und weitere 24h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,97g (82% der Theorie) dc-reine>Bis[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]-disulfan erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmelzpunkt: 186-1870C (Methylgiycol/Propan-1-ol).
5.3. S-tf-MercaptoethylM-methyl-chinazolin^OH.SHl-dion (I; R1 = H, R2 = CH3, R3 = H, η = 1) 200 mg des nach Boi-piel 5.2. erhaltenen Produktes, 200mg Zinkstaub und 12 ml Essigsäure werden 3 h lückfließend erhitzt. Der Ansatz wird mit der aus 16ml HCI (1 mol/l) und 32 ml Wasser bereiteten Mischung vorsetzt und erneut zum Sieden gebracht. Es wird filtriert und das Filtrat 1-2 Tage in einem verschlossenen Gc 'aß im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 165 mg (82% der Theorie) dc-reines 3-(2-Mercaptoeihyl)-1 -methylchinazolin-2,4(1 H,3H)-dion erhalten
Schmelzpunkt: 128-129°C.
1-Benzyl-3-(2-mercaptoethyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion (I; R1 = H, R2 = Benzyl, R3 = H, η = 1)
6.1. Bis[2-(2-benzylamino-benzoylamino)ethyl]disulfan (XIV; R1 = H, R2 = Benzyl, R3 = H, η = 1)
2,5g dOmmol) 1-Benzyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion(XII; R1 = H, R2 = Benzyl) werden in 12,5ml Wasser suspendiert und mit der aus 1,1g (5mmol)Cystaminiumchlorid, 2,5ml Wasser und 1g(10mmol) Triethylamin bereiteten Lösung versetzt. Die Mischung wird 45 min auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, im Kühlschrank aufbewahrt und der Niederschlag wird abgesaugt. Nach Umkristallisation aus Ethanol werden 1,7g (60% der Theorie) dc-reines Bis[2-(2-benzylaminobenzoylamino)ethyl|disulfan erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmelzpunkt: 126-127°C.
6.2. Bis[2-(1 -benzyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfan {XVI; R1 = H, R2 = Benzyl, R3 = H, η = 1)
1,42 g (2,5mmol) des nach Beispiel 6.1. erhaltenen Produktes und 14ml Chlorameisensäureethylester werden 2h rückfließend erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach dem Erkalten mit 8ml NaOH (3 mol/l) und 1,6 ml Ethanol versetzt. Der Ansatz wird 6 h geschüttelt und weitere 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Propan-1-ol umkristallisiert. Es werden 1,26g (81 % der Theorie) dc-reines Bis[2-(1-benzyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfan erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann
Schmp.: 174-1760C (Propan-1-cl)
6.3. 1-ΒβηζνΙ·3-(2-ηΐθΓθ3ρΙοβΙηνΠ-οηίη3ΖθΙΐη-2,4(1Η,3Η)-αίοη (I; R1 = H, R2 = Benzyl, R3 = H, η = 1)
200 mg des nach Beispiel 6.2. erhaltenen Produktes, 200mg Zinkstaub und 12 ml Essigsäure werden 2 h rückfließend erhitzt. Der Ansatz wird mit der aus 16ml HCI (1 mol/l) und 4ml Wasser bereiteten Mischung versetzt und erneut zum Sieden gebracht. Es wird filtriert \ind das Filtrat 1-2 Tage in einem geschlossenen Gefäß im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 155 mg (77% der Theorie) dc-reines 1 -Benzyl-3-(2-mercaptoethyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion erhalten
Schmelzpunkt: i43-145°C.
3-(2-Mercaptoethyl)-1-phenyl-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
(I; R' = H, R2 = Phenyl, R3 = H, η = 1)
Schmelzpunkt: 208-2100C.
Ausbeute: 65% (bezogen auf den letzten Syntheseschritt).
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog den Beispielen 4,5 und 6. Dabei wurden folgende Zwischenstoffe isoliert und charakterisiert:
7.1. Bis[2-(2-phenylamino-benzoylamino)ethyljdisulfan (XIV; R1 = H, R2 = Phenyl, R3 = H, η = 1)
Ausbeute: 50% (nach Umkristallisation aus Ethanol/Diethylether). Schmelzpunkt: 130-1310C (Ethanol).
7.2. Bis|2-(1 -phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfan (XVI; R1 = H, R2 = Phenyl, R3 = H, η = 1)
Ausbeute: 74% (nach Auskochen mit Methylglycol).
Schmelzpunkt: 277-2800C (Methylglycol). ^
3-(2-Mercaptoethyl)-8-methyl-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
(I; R1 = 8-CH3, R2 = H, R3 = H, η = 1)
Schmelzpunkt: 234-2350C.
Ausbeute: 73% (bezogen auf den letzten Syntheseschritt).
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog den Beispielen 4,5 und 6. Dabei wurden folgende Zwischenstoffe isoliert und charakterisiert:
8.1. Bis[2-(2-amino-3-methyl-ben.7oylamino)ethyl]disulfan (XIV; R1 = 3-CH3, R2 = H, R3 = H, η = 1)
Ausbeute: 72%. Schmelzpunkt: 152-1540C (Ethylacetat/Cyclohexan [1:1]).
8.2. Bis[2-(8-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfan (XVI; R1 = 8-CH3, R2 = H, R3 = H, η = 1)
Ausbeute: 68%. Schmelzpunkt: 280-2820C (Methylglycol/Propan-1-ol [1:1]).
6-Brom-3-(2-mercaptoethyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
(l;R' = 6-Br,R2 = H,R3 = H,n = 1)
Schmelzpunkt: 298-300°C.
Ausbeute: 52% (bezogen auf den letzten Syntheseschritt).
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog den Beispielen 4,5 und 6. Dabei wurden folgende Zwischenstoffe isoliert und charakterisiert:
9.1. Bis[2-(2-amino-5-brom-benzoylamino)othyl]disulfan (XIV; R' = 5-Br, R2 = H, R3 = H, η = 1) Ausbeute: 47% (nach Umkristallisation aus Ethanol)
Schmelzpunkt: 190-1950C (CHCI3/n-Hexan |1:1]).
9.2. Bis[2-(6-brom-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-vl)ethyl]disulfan (XVI; R' = 6-Br, R* = H, R3 = H, η = 1)
Ausbeute: 60% (nach Umkristallisation aus Dimethylformamid)
Schmelzpunkt: 334-3360C (Dimethylformamid).
3 (3-Mercaptopropyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion
(I; R' = r2 = rs = H, η = 2)
24,5g 2H-3,1-Benzoxazin-2,4 (1H)-dion (III; R' = H) werden innerhalb von 20min in eine Lösung aus 12,3g 3-Amino-propan-i-ol (IV; R3 = H,n = 2) und 45ml Wasser unter Rühren eingetragen und anschließend 10min auf dem siedenden Wasserbad erwärmt (= Lösung 1).
17,0g Kaliumhydroxid werden in 225ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Zu der erkalteten Lösung werden 36ml Schwefelkohlenstoff hinzugefügt. Danach wird der Ansatz 15min im verschlossenen Gefäß stehengelassen, mit der Lösung 1 vereinigt und anschließend unter einem Abzug 3,5h rückfließend erhitzt. Danach werden ca. 70-8OmI des Lösungsmittelgemisches abdestilliert, der Reaktionsansatz nach dem Erkalten mit Eisessig angesäuert und mindestens 3h zur Kristallisation stehengelassen. Es werden 24,3g dc-reines Rohprodukt Vl (R = R3 = H, η - 2) vom Schmp. 174-1760C erhalten.
Nach Zugabe von ca. 200ml Wasser zur Mutterlauge können weitere 4,0g de nahezu reines Rohprodukt gewonnen werden. Eine Umkristallisation ist aus Ethanol möglich. 30,0g des vorstehend erhaltenen trockenen Rohproduktes werden unter einem Abzug zusammen mit 300ml konz. Salzsäure 2,5 h rückfließend erhitzt. Dabei ist für eine Entsorgung der entweichenden HCI-Dämpfe zu sorgen. Anschließend werden zu dem Reaktionsansatz 2,71 hinzugefügt und weitere 20 h am Rückflußkühler im Sieden gehalten.
Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, an der Luft oder bei ca. 30-400C im Trockenschrank getrocknet. Die Umkristallisation erfolgt aus Propan-1-ol. Ausbeute Reinprodukt: 83%. Schmp.: 165-167°C.
In einer zweiten Verfahrensvariante können 30,0g Vl (R1 = R3 = H, η = 2) mit der Mischung aus 30ml Eisessig und 12ml konz.
Schwefelsäure erhitzt werden. Nach Zugabe von ca. 330ml Wasser wird das Erhitzen unter Rückfluß 15h fortgesetzt. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie bei obiger Variante. Die Ausbeute an nahezu dc-reinem Rohprodukt beträgt 85%.
Schmp. Reinprodukt: 165-1670C (Propan-1-ol).
Analog dieser zweiten Verfahrensvariante wurden u. a. auch dargestellt:
6·ΒΓθ(τι·3-(3·ίΤ)θΓ08ρΚ)ρΓθργΙ)·(;Μη8.!θΜη·2,4(1Η,3Η)-αΙοη
(I; R1 = 6-Br, R2 = R3 = H, η = 2) Schmp.: 220-2210C (Eisessig). Ausbeute: 84%.
3-(2-Mercaptopropyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion (I; R1 = R2 = H, R3 = CH3, η = 1) 24,5g2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion(lll;R' = H) werden analog Beispiel 10mit12,3g2-Aminopropan-1-ol(IV;R3 = CH3, η = 1) zur Lösung 2 umgesetzt.
Unter Verwendung von 17,0g Kaliumhydroxid, 225ml Ethanol und 36ml Schwefelkohlenstoff (es kann auch die entsprechende Menge Kaliummethylxanthogenat zum Einsatz gelangen) wird entsprechend Beispiel 10 verfahren; mit der Lösung 2 vereinigt und erneut analog Beispiel 10zum de nahezu reinen Produkt VI(R1 = R2 = H, R3 = CH3, η = 1 lumgesetzt. Eine Umkristallisation ist aus Methanol möglich.
30,0 g vorstehend erhaltenen trockenen Rohprodukts werden in völliger analoger Weise wie im Beispiel 10 beschrieben, zu dem Mercaptopropylchinazolin I (R1 = R2 = H, R3 = CH3, η = 1) umgesetzt. Erhitzungsdauer mit konz. Salzsäure 2 h, nach Wasserzugabe nochmals 15h. Nach Umkristallisation des trockenen Rohrprodukts aus Toluen werden 22,4g Reinprodukt
(Ausbeute: 69%) vom Schmp. 206-2080C erhalten. ·>
6-Chlor-3-(3-mercaptopropyl)-chinazolin-2,4 (1 H,3H)-dion
(I; R1 = 6-CI, R2 = R3 = H, η = 2)
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 10 aus 12,5g 6-Chlor-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion, 5,8g 3-Amino-propanol, 40ml Wasser sowie 7,0g Kaliunii.ydroxid, 100ml Ethanol und 7,5ml Schwefelkohlenstoff. Reaktionszeit: 4-4,5h. Es werden 35-4OmI des Lösungsmittelgemischs abdestilliert und die Reaktionslösung filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Es werden 9,6g Rohprodukt Vl (R1 = 6-CI, R2 = R3 = H, η = 2) erhalten. Nach Zugabe von ca. 150g Eis zum Filtrat werden weitere 1,1g Rohprodukt gewonnen. Eine Umkristalüsation des Rohprodukts kann aus Propan-1-ol erfolgen. Schmp. (Reinprodukt):
255-257°C. 3,0g vorstehend hergestelltes Reinprodukt werden analog Beispiel 10 bzw. 11 zum Rohprodukt I (R1 = 6-CI, R2 = R3 = H, η = 2) umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Propan-1-ol werden 1,96g Reinprodukt mit einer Ausbeute von 66% erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von zwei pharmazeutischen Anwendungsformen:
Tabletten mit 45,0mg 3-(2-Mercaptoethyl)chinazolin-2,4-(1H,3H)-dion
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält 45,0g Wirkstoff, 35,0mg Lactose, 25,0mg Kartoffelstärke, 3,5mg Polyvinylpyrrolidon und 1,5mg Magnesiumstuarat.
Horstellungsvei fahren:
Der mit Kartoffelstärke und Lactose vermischte gepulverte Wirkstoff wird mit einer 20%igen ethanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone gleichmäßig durchfeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5mm gedrückt, bei 40°C getrocknet und erneut durch ein Sieb (Maschenweite 1,0mm) gepreßt. Das erhaltene Granulat wird mit Magnosiumsiearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 110mg
Dragees mit 30,0mg 3-(2-Mercaptoethyl)chinzolin-2,4-(1 H,3H)-dion
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält: 30,0mg Wirkstoff, 30,0mg Lactose, 16,Fmg Maisstärke, 2,8mg Polyvinylpyrrolidon und 0,7mg Magnesiumstearat.
Herstellungsvei fahren:
Die mit Lactose und Maisstärke vermischte pulverförmige Wirksubstanz wird mit einer 20%iyen ethanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone gleichmäßig durchfeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm gedruckt, bc i 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb (Maschenweite 1,0mm) gepreiK.
Das erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und auf übliche Weise zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 80,0mg
Die hergestellten Drageekerne werden nach üblichen Verfahren mit einer Hülle überzogen und auf übliche Weise poliert.
Untersuchungen zur immunregulatorischen Wirksamkeit von 3-(Mercaptoalkyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dionen der allgemeinen Formel I
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf immunregulatorische Wirksamkeit getestet.
Der Nachweis einer immunregulatorischen Wirksamkeit wurde am Meerschweinchen (Albino-Koloniezucht) und u.a. mit Hilfe folgender Techniken geführt:
- Perkutaner Test zum Nachweis einer Kontaktüberempfindlichkeit vom verzögerten Typ (Effektor-T-Lymphozyten-Aktivität)
- Takatsy-Test zum Nachweis DNP-spezifischer Serumantikörper (Humorale Immunantwort)
Der Nachweis immunstimulierender Effekte wurde weiterhin an der Maus (Inzuchtstamm CBA) und u.a. mit Hilfe folgender Nachweismethoden geführt:
- Plaque-Test zum Nachweis von SE-spezifischen IgM- und IgG-PBZ
- Rosettentest
1. Perkutaner Test zum Nachweis einer Kontaktüberempflndllchkelt
Die epikutane Applikation von DNFB führt beim Meerschweinchen und bei der Maus zur Entwicklung einer verzögerten Überempfindlichkeit, eines Immunstatus, der an die klonale Vermehrung TNP-spezifischer T-Lymphozyten (T0TH-Ly) gebunden ist. Erfolgt nach einer Latenzperiode von mindestens 5 Tagen eine erneute DNFB-Applikation, kommt es zu einer Freisetzung von Ly/nphokinen durch Reaktion mit den To-m-Ly dieses Hautbereiches und dadurch zu einer lokal begrenzten EntzUndungsreaktion. Sieben Tage nach der Immunisierung mit 1%igem DNFB wurden die Flanken der Versuchstiere enthaart und durch Aufbringen je eines Tropfens 0,5%, 0,1 %, 0,05%, 0,025% und 0,01%iger DNFB-Lösung getestet. Die noch positive Konzentration ist dem Grad der Sensibilisierung umgekehrt proportional. Die Testergebnisse ergeben sich aus Stärke und Anzahl der positiven Hautreaktionen, der Stimulierungsindex (SI) aus dem Vergleich der Test- und Kontrolltiere.
Die Substanzbehandlung erfolgte peroral. Mittels Schlundsonde wurde eine tägliche Dosis von 2 mg/kg Körpermasse als Suspension in Wasser gegeben. Behandlungsdauer: Tag +1 (ein Tag nach der Immunisierung) bis +6. Die Kontrolltiere erhielten nur die eingesetzte Lactose.
2. Takatsy-Test
Nach Immunisierung mit Dinitrofluorbenzen kommt es beim Meerschweinchen auch zur Bildung DNP-spezifischer humoraler Antikörper, die bevorzugt der lgG,-Subklasse angehören. 14 Tage nach primärer epikutaner Applikation von DNPB wurde den Versuchstieren Blut durch Herzpunktion entnommen. Die Bestimmung der Antikörperkonzentration erfolgte nach einer von Takatsy beschriebenen Methode (Takatsy, G.: A new method for the preparation of serial dilutions in a quick and accurate way. Kiserletes Orvostudomany 2 [1950] 263-396). Als Indikatorzellen wurden TNP-beladene Schaferytrozyten verwendet (Kopplung nach Rittenberg und Pratt; Rittenberg, M. B. and Pratt, K. L.: Antitrinitrophenyl (I NP) plaque assay. Primary response of BALB/c mice to soluble and particulate immunogen. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 132 (1969] 575-579).
3. Ergebnisse
Tahelld: Sensibilisierungsgrad (%) und Serumantikörperkonzentration (AK-Titer-Differenz) gegenüber der jeweiligen
Kontrollgruppe (Sceening-Werte)
| 3-(Mercaptoelkyl)" | Kontaktdermatidis | 48-h-Reaktion | DNP- |
| chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion | (Kontrolle: 100) | 40 | sper. |
| derallgemeinen | Anti | ||
| Formell | 24-h-Reaktion | 130 | körper |
| R' = R' = R3 = H,n = 2 | 70 | 60 | -1,5 |
| R' = R2 = H, R3 = CH3, η = 1 | 230 | 100 | +1,8 |
| qI ο PLJ q2 q3 μ _ λ Π — 0-ΟΠ3, Π — Π — Π, Π — £. | 120 | 130 | +0,3 |
| R1 = 6-H3, Π2 = R3 = H, η = 1 | 60 | 115 | -1,9 |
| Dl _ O PU q2 _ d3 _ U r» — 1 π — O-Urlj, Π — Π — Π/ Π — I | 120 | 120 | +0,3 |
| R1 = 6-Cl, R2 = R3 = H, η = 1 | 120 | 100 | ±0 |
| qI _ ρ pi d2 _ ο3 __ LJ η _ ο Π — U"L»I/ η — Π — Π/ Π — L. | 100 | 105 | +0 |
| D^ a Dr d2 q3 lj η 1 π — ο·ογ, π = π — π, η — ι | 150 | 150 | -0,6 |
| R == 6"Bf/ R = R 2^ H/ Π = 2 | 105 | +2,2 | |
| qI „cc d1 ο2 „ u n λ π — Ο"Γ/ π — η — Π/ Ii — ι | 90 | +0 | |
| ηΐ „ β γ η2 q3 U η „ O π — ο-Γ, π —π — π, η — ά | 100 | ±0 | |
| R' = 6,7-(OCH3)2, | 100 | 150 | +1,0 |
| R' = 6,7-(OCH3)2, | 180 | 150 | +0 |
| R' = 6,7-(OCH3I2, | 100 | ±0 | |
| rjl _ LJ q2 pil d3 LJ γ» 1 η — π, π — Lri3f η — π# π — I | 150 | 100 | +1,4 |
| R' = H, R2 = CH2C6H6, | 160 | +1,9 | |
| R3 = H, η = 1 | |||
| R1 = H,R2 = CeH6,R3 = H,n = 1 | 120 | + 1,0 | |
Aus den Werten wird deutlich, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I einen gut nachweisbaren Effekt auf die Effektor-T-Lymphozyten-abhängige verzögerte Überempfindlichkeit haben. Kontaktdermatidis-Werte ab 120 (= 20% Steigerung gegenüber der Kontrolle) bzw. unter 80 werden als Nachweis eines stimulatorischen bzw. suppressorischen Effektes
angesehen.
Antikörpertiter-Differenzen von > +1 bzw. < -1 verdeutlichen den stimulatorischen bzw. suppressorischen Effekt der
Substanzen auf die humorale Immunantwort.
4. Plaque-Test zum Nachweis von SE-spezifischen IgM- und IgG-PBZ
Zur Prüfung immunstimulierender Effekte wurde u.a. auch der Einfluß von Verbindungen der allgemeinen Formel I auf dir humorale Immunantwort an Mäusen des Inzuchtstammes CBA und mittels Hämolyse-Plaque-Test (HPT) untersucht. Diese Technik erlaubt die quantitative und getrennte Erfassung IgM- und IgG-Antikörper produzierender Zellen (= Plaque Bildende Zellen; PBZ). Die Immunisierung mit Schaferythrozyten (SE) erfolgte am Tag 0, die Substanzapplikation (Tagesdosis 1 · 10"6mol/kg Körpermasse; peroral) an den Tagen -1 bis+3 (zur Erfassung der IgM-PBZ) bzw. an den Tagen +1 bis +Ii (zur
Erfassung der IgG-PBZ).
5. Ergebnisse
Tabelle: Anzahl der IgM- bzw. lgG-ΡβΖ/Ι
10e kernhaltige Zellen (KHZ) im Vergleich zur Kontrollgruppe
3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion derallgemeinen Formel I
Anzahl lgM-PBZ/1 KHZ (Tag+4)
Anzahl lgG-PBZ/1 KHZ (Tag +6)
10e
R1 = H,R2 = CH2C6H5,
Kontrolle
1 050 + 344» 1 228 + 490*
650 ± 274
7098 + 1346* 4792 + 1444*»
3040 ± 1320
Aus den Werten wird deutlich, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I eine signifikante Erhöhung der Zshl der IgM- bzw. IgG-PBZ hervorrufen (Irrtumswahrscheinlichkeit für Unterschiede zur Kontrollgruppe: * P < 0,1 %; ** P < 1 %).
Zur Prüfung auf immunstimulierende Effekte wurde u.a. auch der Einfluß der Verbindung der allgemeinen Formel I (R1 = R2 = R3 = H, η = 1) auf die humorale Immunantwort an Mäusen des Inzuchtstammes CBA und mittels Hämolyse-Plaque-Technik untersucht. Die Immunisierung der Versuchstiere erfolgte durch intraperitoneale Injektion von 4 · 10e Schaferythrozvten (SE) in 0,2 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS).
Durch tägliche und über 5 Tage gehende Gabe von 0,2 mg I (R1 = R2 = R3 = H, η = 1 )/kg Körpermasse konnte die Zahl der IgM-PBZ auf einen Durchschnittswert von 352% im Vergleich zur Kontrolle (= 100%) gesteigert werden. Die gleiche Form der
Behandlung führte zu einer Erhöhung der IgG-PBZ auf 497% (Kontrolle: 100%). In beiden Fällen erwies sich die Differenz zur Kontrolle im t-Test mit ρ < 0,001 als signifikant. Es wird deutlich, daß eine über 5 Tage gehende tägliche Behandlung mit der Verbindung der allgemeinen Formel I (R1 = R1 ·= R3 = H, η = 1) bei der CBA-Maus eine hochsignifikante Steigerung SE-spezifischer IgM- und IgG-PBZ hervorruft.
6. .Rosettentest (SU-spezifische Rosetten)
Nach der BURNETschon Theorie tragen die Lymphozyten auf ihrer Oberfläche Immunglobulin-Rezeptoren, die gegen ein bestimmtes Antigen gerichtet und durch eine Reaktion mit dem spezifischen Antigen nachweisbar sind. Die Bestimmung der Anzahl an rosettenbildenden Zellen (RBZ) kann als Maß für die Stärke einer anlaufenden Immunreaktion dienen und folgend auch Effekte im Sinne einer Suppression oder Stimulierung zellproliferativer Prozesse widdergeben. Drei Tage nach der intravenösen Immunisierung mit 2 · 105 Schaforytrozyten (SE) in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung wurden die Versuchstiere durch Überstrecken getötet, die Milz entnommen und unter Zugabe von Parker-Medium (pH 7,4) durch Müller-Gaze gerieben. Die Arbeiten zur Gewinnung der Zellsuspension wurden im Eiswasserbad (ca. 0-40C) durchgeführt. In einer Zählkammer nach Neubauer erfolgte die Bestimmung der Zelldichte und anschließend wurde die für alle Versuchsansätze konstante Zellzahl von 1 10'kernhaltige Zellen (KHZVmI Medium eingestellt. 0,9ml der Milzzellsuspension (1 10'KHZ/ml) wurden dann mit 0,1 ml einer 5%igen gewaschenen Schaferytrozytensuspension versetzt und 24h bei 4°C inkubiert. Als Rosette wurde gewertet, wenn eine KHZ von mindestens 4 Erythrozyten umgeben war und die kernhaltige Zelle zu identifizieren war.
7. Ergebnisse
Nach oraler Gabe von Verbindungen der allgemeinen Formel I u. a. mit R' = R2 = R3 = H, η = 2; R1 = 6,7-(OCH3Ij, R2 = H, R3 = CH3, η = 1 sowie R1 = 6,7-(OCH3I2, R2 = R3 = H, η = 2 konnte eine signifikante Förderung SE-spezifischer rosettenbildender Zellen festgestellt werden.
8. Nachweis von Immunrestaurativen Effekten
Der Nachweis der immunrestaurativen Wirksamkeit von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde u.a. dadurch geführt, daß das Immunsystem der Versuchstiere (CBA-Inzuchtmäuse) durch Chemotherapie (Zyklophosphamid, Carageenan, Moprost) bzw. Behandlung geschädigt wurde. Die Prüfung erfolgte u.a. mittels folgender, oben erläuterter Techniken:
- Plaque-Test zum Nachweis von SE-spezifischen IgM- und IgG-PBZ
- Rosettentest
9. Ergebnisse
Der Nachweis immunrestaurativer Effekte der Verbindung der allgemeinen Formel I (R1 = R2 = R3 = H, η = 1) wurde u. a.
dadurch vorgenommen, daß das Immunsystem der Versuchstiere durch Zyklophosphamid (ZY) geschhdigt wurde und die Prüfung anhand SE-spezifischer PBZ erfolgte.
Die Schädigung wurde durch Injektion von 150mg ZY/kg Körpermasse am Tag vor der Immunisierung (-1) vorgenommen (Test-und Kontrollgruppe). Die Immunisierung erfolgte durch intraperitoneale Injektion von 4 108SE in 0,2ml PBS.
Die Versuchstiere der Testgruppe erhielten je 2 mg I (R' = R2 = R3 = H, η = 1)/kg Körpermasse an den Tagen -2, -1,0, +1 und +2 durch orale Gabe. Mittels Plaque-Test wurden die SE-spezifischen IgM- und IgG-PBZ nachgewiesen.
Tabelle: Resultate (IgM-PBZ)
lgM-PBZ/106Milzzellen
Kontrolle Test
Tag der (nurZY,keinl[R1 = (ZY + I [R1 = R2 =
Testung R2 = R3 = H,n = 1)) R3=H,n = 1])
+3 37,5 ± 27,1 31,7 ± 26,6
+4 49,7 + 32,9 59,8 ± 26,6
+ 5 56,8+27,6 125,2 ± 32,7 •!-6 74,7 ± 73,4 47,8 ± 31,2
Unter dem Einfluß von I (R' = R2 = R3 = H, η = 1) kommt es zu einer meßbaren Erholung der immunologischen Reaktivität, die am Tag +5 mit ρ < 0,05 signifikant ist.
| Tabelle: | Resultate (IgG-PBZ) | lgG-PBZ/10e Milzzellen |
| Test (ZY + I (R' = R2 = U) R3=H,n = 1]) | ||
| Tag der Testung | Kontrolle (nur ZY, kein I [R1 | 88,3 ± 24,8 128,3 ±28,6 58,3 ± 43,6 |
| +6 +7 +8 | 26,7 ± 12,1 46,7 ± 16,3 63,3 + 24,2 | |
I (R' = R2 = R3 = H, η = 1) steigert die Anzahl der IgG-PBZ bei ZY-supprimierten Versuchstieren an den Tagen +6 und +7 signifikant (p < 0,05 bzw. ρ < 0,01).
Der Nachweis der antihumanviralen und antizooviralen Wirkung erfolgte nach Auflösen der Testsubstanz in DMSO (50mMol/l) und nachfolgender Verdünnung der Stammlösung von 1:200 bis 1:1600 mit üblichen physiologischen Medien. Bei dieser Verfahrensweise konnte eine unspezifische Wirkung des organischen Lösungsmittels vermieden werden.
Die antivirale Testung erfolgte in In-vitro-Hühnerembryonalzellen mit Vertretern der Virusgruppen Pox-, Influenza-, Herpes simplex- und Rhabdoviren sowie MDBK-Zellen (Rindernierenzellen), humane Fibroblasten/Rhabdo- und Coxsackieviren wie auch RH (Zellen) (Menschliche Nierenzellen) und Pox-, Herpes simplex- und Adenoviren in Einstufenreplikationszyklusvorsuchen
- nach Tonew und Tonew (Arch. ges. Virusforsch. 33,319-329,1971),
Plaquereduktionstesten durchgeführt nach Tonew und Tonew (ZbI. Bakter. Hyg. I. Orig. 211,437-444,1969) wie auch im Mikrotitersystem Dynatech. nach Tonnw und Glück (J. basic Microbiol. 1986; im Druck).
Die Untersuchung der Zellverträglichkeit der Substanz wurde mit denselben Zellen durchgeführt (s. Beispielreihen 1,2,3,4 und 5). Wie die Beispielreihen 1 bis 5 zeigen, sind die getesteten Verbindungen der allgemeinen Formel I in therapeutischen Konzentrationen zellverträglich und hemmen eine Reihe von Human- und Zooviren außerordentlich stark.
Beispielreihe 1
Bestimmungen der Zellverträglichkeit von 3-(2-Mercapto-ethyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion auf primären Hühnerembryonalzellen (2 Tage alt), RH (humane Nierenzellen Permanentzellinie), MDBK (bovine Nierenzellen Permanentzellinie) und Human Fibroblasten (2 Tage alt)
Zellen Konzentration der Substanz in pmol/l im Erhaltungsmedium
1000 500 250 125 62,5
HEZ RH MDBK
HFi ++ 0
0 = Am 5.Tag der mikroskopischen Ablesung keine morphologischen Veränderungen der Zellen.
+ + + + = Komplette Veränderungen der Zellschicht in Form von Abrundung, Granulierung und Ablösen der Zellen von der Glaswand;
+ + + = analogeVeränderungenbeiVidesZellrasens;
+ + = analoge Veränderungen bei Vi des Zellrasens;
+ = analogeVeränderungenbei</4desZellrasens.
Beispielreihe 2
Ergebnisse antiviraler Wirkung von 3-(2-Mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion auf Hühnerembryonalzellen (HEZ) im Einstuf enreplikationszyklus
| 0 | 0 | 0 |
| 0 | 0 | 0 |
| 0 | 0 | 0 |
| 0 | 0 | 0 |
| Virus- | Konz. | Senkung des Virusertrages im Ver | % |
| Stamm | in pmol/l | gleich zur unbehandelten Kon | Hemmung |
| trolle in logioTCID6o/0,2 ml | |||
| Vaccinia | 250 | 5,67 | > 99,99 |
| Lister | 125 | 4,0 | 99,99 |
| 62,5 | 2,5 | 99,68 | |
| 31,25 | 1,0 | 99,0 | |
| Influenza | 250 | 6,23 | > 99,99 |
| A/WSN | 125 | 4,67 | > 99,99 |
| 62,5 | 4,25 | > 99,99 | |
| 31,25 | 2,5 | 99,50 | |
| Herpes | 250 | 1,0 | 99 |
| simplex | 125 | 0,33 | n.s. |
| Typ1 | |||
| Vesicular- | 250 | 3,0 | 99,9 |
| stomatitis | 125 | 0,5 | n.s. |
| Indiana |
Die Ergebnisse sind Mittelwerte aus drei Versuchen. Gegenüber Coxsackie A 9-Virus und Adeno-Virus Typ 4 erwies sich die Substanz als nicht antiviral wirksam.
Therapeutischer Index = Verhältnis zwischen maximal verträglicher und minimal wirksamer Dosis: für Vaccinia-Virus = 8; für Influenza-Virus = >8.
Ergebnisse antiviraler Wirkung von 3-(2-Mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion auf humanen Nierenzellen-Permanentzellinie im Einstufenreplikationszyklus
| Virus- | Konz. | Senkung des Virusertrages im Ver | % |
| Stamm | ϊημιηοΙ/Ι | gleich zur unbehandelten Kon | Hemmung |
| trolle in log,oTCIDM/0,2ml | |||
| Vaccinia | 250 | >4,0 | > 99,99 |
| Lister . | 125 | >4,0 | > 99,99 |
| 62,5 | 4,0 | 99,99 | |
| 31,25 | 3,5 | >99,9 | |
| Herpes | 250 | 6,0 | > 99,99 |
| simplex | 125 | 5,5 | > 99,99 |
| Typ1 | |||
| Kupka | 62,5 | 0,75 | n.s. |
Die Ergebnisse sind Mittelwerte aus zwei Versuchen, n.s. = nicht signifikant.
Belsplelreihe4
Ergebnisse der antiviralen Vt/irkung von 3-(2-Mercapto-ethyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion im Plaquereduktionstest
Virus- Konz. in Plaquereduktion in % zur Viruskon-
Stamm μπιοΙ/Ι trolle auf primären HEZ
| Vaccinia | 250 | 100 |
| Lister | 125 | 96 |
| 62,5 | 92 | |
| 31,25 | 87 | |
| Influenza | 250 | 100 |
| A/WS N | 125 | 98 |
| 62,5 | 92 | |
| 31,25 | 85 | |
| Vesicular- | 250 | 45 |
| stomatitis | 125 | 15 |
| Indiana | 62,5 | 0 |
Die Ergebnisse sind Mittelwerte aus zwei Versuchen; * = keine signifikante Wirkung.
Beispielreihe 5 a
Ergebnisse antivirafer Wirkung von 3-(3-Mercapto-prop-1-yl)-6,7-dimethoxy-chinazolin-2,4(1H,3H)dion auf humanen Nierenzellen Permanentzellinie im Einstufenreplikationszyklus
| Virus- | Konz. in | Senkung des Virusertrages im Ver | % |
| Stamm | μιτιοΙ/Ι | gleich zurunbehandelten Kon | Hemmung |
| trolle in 1Og10TCID60AU ml | |||
| Vaccinia | 250 | 5,0 | > 99,99 |
| Lister | 125 | 5,0 | > 99,99 |
| 62,5 | 5,0 | > 99,93 | |
| 31,25 | 2,84 | 99,84 | |
| Herpes | 250 | 6,5 | > 99,99 |
| simplex | 125 | 6,5 | > 99,99 |
| Typ1 | 62,5 | 5,0 | > 99,99 |
| 31,25 | 3,67 | 99,97 | |
| Influenza | 250 | 6,17 | 99,99 |
| A/WSN | 125 | 2,0 | 99,0 |
| 62,5 | 0,5 | n.s. | |
| 31,25 | 0 |
n.s. = nicht signifikant.
Beispielreihe 5 b
Ergebnisse antiviraler Wirkung von S-fS-Mercapto-prop-i-yll-e.y-dimethoxy-chinazolin^^MH.SHldion auf Hühnerembryonalfibroblasten im Einstufenreplikationszyklus
| Virus- | Konz. in | Senkung des Virusertrages im Ver | % |
| Stamm | μιηοΙ/Ι | gleich zurunbehandelten Kon | Hemmung |
| trolle in log,0TCID60/0,2 ml | |||
| Vaccinia | 250 | 5,0 | > 99,99 |
| Lister | 125 | 5,0 | > 99,99 |
| 62,5 | 3,5 | 99,93 | |
| 31,25 | 3,0 | 99,9 | |
| Influenza | 250 | 5,0 | > 99,99 |
| A/WSN | 125 | 5,0 | > 99,99 |
| 62,5 | 2,0 | 99,0 |
Jd8 ?8H
-CH-OH
*-X
λ W
'Z
/ζ-
CL- coot:
s-
Claims (11)
1. Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Immunerkrankungen und/oder Virusinfektionen bei Mensch und Tier, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1 = HoderF,CI,Br,loderCH3in6-oder8-Stellungoder6,7-(OCH3)2 R2 = H,einenAlkylrestmit 1 bis 3 C-Atomen, den Phenyl-oder den Benzylrest R3 = H oder CH3
η = 1 oder 2
bedeuten
oder deren Tautomere enthalten und erwünschtenfalls inerte, pharmazeutisch übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
2. Pharmazeutische Zubereitungen mit immunstimulierender und/oder immunrestaurativer Wirkung zur Behandlung von Immunerkrankungen bei Mensch und Tier, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder deren Tautomere enthalten und erwünschtenfalls inerte, pharmazeutisch übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
3. Pharmazeutische Zubereitungen mit antiviraler Wirkung zur Behandlung von Virusinfektionen bei Mensch und Tier, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder deren Tautomere enthalten und erwünschtenfalls inerte, pharmazeutisch übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
4. Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Immunerkrankungen und/oder Virusinfektionen bei Mensch und Tier, gemäß der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, oder deren Tautomere enthalten und erwünschtenfalls inerte, pharmazeutisch übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
5. Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Immunerkrankungen und/oder Virusinfektionen bei Mensch und Tier gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-(2-Mercapto-ethyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion oder dessen Tautomeres enthalten und erwünschtenfalls inerte, pharmazeutisch übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Immunerkrankungen und/oder Virusinfektionen bei Mensch unü Tier nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder deren Tautomere und/oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Alkali- oder Ammoniumsalze in an sich bekannter Weise in eine für die medizinische Verabfolgung geeignete Darreichungsform wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Lösungen oder Ampullen bringt, erwünschtenfalls zusammen mit inerten, pharmazeutisch üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
7. Verfahren zur Herstellung von insbesondere immunstimulierend und/oder immunrestaurativ und/oder antiviral wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, worin die Reste R1 bis R3 und η die oben genannte Bedeutung besitzen oder deren Tautomere, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dione der allgemeinen Formel III, worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel IV, worin R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, in vorzugsweise wäßrigem Reaktionsmilieu zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt, anschließend eine Reaktionslösung aus einem Cr-C3-Alkanol, Schwefelkohlenstoff und Kalium- oder Natriumhydroxid, beziehungsweise Natrium- oder Kaliumethylxanthogenat, zugibt, das Reaktionsgemisch erhitzt, vorzugsweise bis zum Rückfluß, anschließend abkühlt, ansäuert, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, zunächst mit konzentrierten Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder Mischungen dieser Mineralsäuren mit Eisessig und/oder Ameisensäure erhitzt und im Regelfall durch nachfolgende Zugabe von Wasser zum Reaktionsansatz und erneutes Erhitzen unter Rückfluß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren Tautomere, worin R2 Wasserstoff bedeutet r :id R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder daß man
b) 4H-3,1-Benzothiazin-2,4(1 H)-dithione der allgemeinen Formel VII, worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel IV, worin R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, in einem polaren organischen Lösungsmittel erhitzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, in wäßrig alkanolischem Reaktionsmilieu in Gegenwart eines Säureacceptors wie Alkalihydroxid oder Triethylamin mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IX, worin R4 C1-C3-AIkYl und X = I oder Br bedeutet, bei Raumtemperatur umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R1, R3, R4 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit alkanolischen Mineralsäuren, vorzugsweise absoluter ethanolischer Salzsäure, in die Acyclischen Chinazoliniumsalze der allgemeinen Formel Xl, worin die Reste R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen und Y ein Säureanion, vorzugsweise Cl, bedeutet, umsetzt und diese durch Behandlung in alkanolisch-wäßriger Natronlauge, nachfolgende Filtration und Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Mineralsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 oder deren Tautomere, worin R2 Wasserstoff bedeutet und R1, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, überführt, oder daß man
c) 2H-3,1 -Benzoxazin-2,4(1 H)-dione der allgemeinen Formel XII, worin die Reste R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen besitzen,
mit Bis(aminoalkyl)disulfanen der allgemeinen Formel XIII, oder deren Salzen, vorzugsweise deren Dihydrochloriden, worin R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, worin R1, R2, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Chlorameisensäurealkylestem der allgemeinen Formel XV, worin R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3C-Atomen bedeutet, in einem Lösungsmittel- oder Lösungsmittelgemisch umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin R1, R2, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls gereinigt oder getrocknet, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit nascierendem Wasserstoff in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren Tautomere, worin R1, R2, R3 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7 a, dadurch gekennzeichnet, daß die aus den Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl mit konzentrierten Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder Mischungen dieser Mineralsäuren mit Eisessig und/oder Ameisensäure resultierenden Feststoffgemische separiert und nachfolgend durch Erhitzen in verdünnten Mineralsäuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren Tautomere, übergeführt werden.
9. 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dionederallß'3meinen Formel I, worin R1 = HoderF,CI,Br,loderCH3in6-oder8-Stellungoder6,7-(OCH3)2 R2 = H, einen Alkylrest mit 1 bis 3C-Atomen, den Phenyl-oder den Benzylrest R3 = H oder CH3
η =1 oder 2
bedeuten oder ihre Tautomere.
10. Bis[(2-amino-bb .^oylamino)-alkyl]disulfane der allgemeinen Formel XIV, worin R1 = HoderF,CI,Br,loderCH3in5-oder3-Stellungoder4,5-(OCH3)2 R2 = H, einen Alkylrest mit 1 bis3C-Atomen,denPhenyl-oderden Benzylrest R3 = H oder CH3
η = 1 oder 2
bedeuten.
η = 1 oder 2
bedeuten.
11. Bis[(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkyl)disulfane der allgemeinen Formel XVI1 worin
R1 = HoderF,CI,Br,lod6rCH3in6-oder8-Stellungoder6,7-(OCH3)2 R2 = H, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, den Phenyl- oder den Benzylrest R3 = H oder CH3
η =1 oder 2
bedeuten.
Hierzu 3 Seiten Formeln
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| PL91289988A PL165856B1 (pl) | 1990-04-24 | 1991-04-22 | Sposób wytwarzania nowych 3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-/1 H,3H/-dionów-2,4 PL |
| AT91106519T ATE140000T1 (de) | 1990-04-24 | 1991-04-23 | 3-(mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1h,3h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen |
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| DE59107970T DE59107970D1 (de) | 1990-04-24 | 1991-04-23 | 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
| EP91106519A EP0454060B1 (de) | 1990-04-24 | 1991-04-23 | 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
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| DE10046728C1 (de) * | 2000-09-21 | 2001-09-27 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Tricyclische mercaptomethylsubstituierte 2,3-Dihydro-chinazolin-5-one und 2,3-Dihydro-benzo[1,2,4,]-thiadiazin-5,5-dioxide als Matrix Metalloproteinase (MMP) Inhibitoren |
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-
1991
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| WO2002024710A1 (de) * | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Ibfb Gmbh Privates Institut Für Biomedizinische Forschung Und Beratung | Tricyclische mercaptomethylsubstituierte 2,3-dihydro-chinazolin-5-one und 2,3-dihydro-benzo-[1,2,4]-thiadiazin-5,5-dioxide als matrix metalloproteinase (mmp) inhibitoren |
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