DD297555A5 - Antimykotische gelformulierungen - Google Patents

Abstract

Eine antimykotische Gelformulierung, die mit 0,2 bis 2 * eines antimykotisch wirkenden Imidazols und mit 0,01 bis 2,5 * eines antiinflammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Corticosteroids wirksam ist, wird fuer die topische Verabreichung vorgesehen. Diese Zusammensetzung ist hochwirksam bei der Behandlung von Pilzinfektionen und kann ohne Kuehlung lange Zeit gelagert werden, ohne die therapeutische Wirksamkeit einzubueszen, wobei Gleichfoermigkeit und Stabilitaet des Gels bewahrt wird.

Description

Kombinationen von Steroiden von schwacher Wirksamkeit mit Imidazolen. Solche Kombinationsprodukte erbringen niemals eine schnelle Linderung der inflammatorischen Symptome, was normalerweise bei der Behandlung einer Pilzinfektion erwünscht ist.

Eine Kombination eines nichthalogenierten Steroids von mittlerer Wirkungsstärke mit einem antimykotisch wirkenden Imidazol würde als ideale Möglichkeit für die lokale Behandlung von Pilzerkrankungen erscheinen. Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein solches Kombinationsprodukt zu entwickeln.

Das Steroid von mittlerer Wirkungsstärke, das für das Kombinationsprodukt der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein in 17-Stellung verestertes Steroid, welches eine verstärkte Wirksamkeit im Vergleich zum zugrundeliegenden Alkohol besitzt, aber weniger unerwünschte Nebenwirkungen als die hinsichtlich der Wirkungsstärke vergleichbaren halogenierten Steroide aufweist. Beispiele für erfindungsgemäße in 17-Stellung veresterte Corticosteroide sind Hydrocortison-17-acetat, Hydrocortison-17-butyrat, Hydrocortison-17-valerat, Hydrocortison-17-propionat, Betamethason-17-valerat, Cortison-17-acetat, Prednison-17-acetat und Prednison-17-valerat,

Die in 17-Stellung veresterten Steroide weisen per se eine hervorragende Stabilität in den üblichen Formulierungen für die topische Anwendung auf. In unseren Untersuchungen wurde die Stabilität topischer Formulierungen durch Bestimmung ihrer tsovWerte geprüft, wobei tgo% die Zeit in Tagen darstellt, in der eine Formulierung 10% ihrer chemischen und/oder ihrer biologischen Wirksamkeit einbüßt. Eine 0,2%ige Öl/Wassercreme von Hydrocortison-17-valerat hatte in diesem Test einetso* von 536 Tagen bei Raumtemperatur (25"C ± 2°C). Die Verwendung eines Standardüberschusses von 10% des Wirkstoffs in der Creme würde bedeuten, daß das Produkt bei Raumtemperatur eine hinreichende Lagerfähigkeit (das ist die Zeit, in der die Wirkungsstärke auf 90% der auf der Packung angegebenen absinkt) von 1072 Tagen oder mehr als von 2,9 Jahren besitzt. Eine Cremeformulierung ist im allgemeinen für den Patienten aus ästhetischen Gründen und wegen der leichteren Anwendbarkeit angenehmer als andere topische Darreichungsformen wie Lösungen, Paraffinsalben, Öl usw. Wenn man jedoch versucht, ein in 17-Stellung verestertes Steroid mit einem antimykotisch wirkenden Imidazol zu kombinieren, wird unglücklicherweise die Stabilität des in 17-Stellung veresterten Steroids in fast allen üblichen Cremeformulierungen auf ein nicht mehr hinnehmbares Niveau drastisch reduziert. Wir haben, um eine Cremevehikel für ein Kombinationsprodukt eines in 17-Stellung veresterten Steroids mit einem Imidazol zu entwickeln, für die Stabilitätsbestimmung mehr als 60 verschiedene Typen von Cremevehikeln hergestellt, unter anderen Öl/Wassercremes, Wasser/Ölcremes, Cremes mit hohem oder niederem Paraffingehalt, mit einem niederen oder hohen Gehalt eines oberflächenaktiven Mittels, mit einem hohen oder niederen Wassergehalt und mit verschiedenem Gehalt von Propylenglykol. Fast alle Cremes bestanden nicht unseren Stabilitätstest, entweder wegen der chemischen Instabilität des in 17-Stellung veresterten Steroids oder wegen der physikalischen Instabilität der Emulsion infolge des Aussalzungseffekts des Imidazolsalzes, wenn letzteres in einer Konzentration von 1 % oder höher eingesetzt wird. Für die Cremeformulierungen ist oft die Verwendung von Emulgatoren oder von oberflächenaktiven Mitteln erforderlich, um ihre physikalische Stabilität aufrechtzuerhalten, sowie die Verwendung von Konservierungsmitteln, um eine mikrobielle Kontamination zu verhindern. Diese Zusätze neigen dazu, ein unerwünschtes Milieu zu erzeugen, das die Hydrolyse der in 17-Stellung veresterten Steroide und die physikalische Trennung wegen der Aussalzung beschleunigen kann. Zusätzlich ist noch bekannt, daß Imidazole auch die Hydrolyse der Ester katalysieren können³*⁷. Ein solcher Abbau wartatsächlich in unseren Voruntersuchungen beobachtet worden (siehe die nachstehende Tabelle I).

Tabelle I Spaltungsgeschwindigkeiten von Hydrocortison-17-valerat (HC 17-V) in Gegenwart von 1 % eines Imidazole in verschiedenen Cremes für die topische Anwendung bei 25°C ± 2,0⁰C. Formulierungen k,Tage"^1#***

1. Sulconazolnitrat1%/ 3,07 x 10"³ 24 HC 17-V0,2%in wäßrigalkoholischer Lösung

2. Sulconazolnitrat1%/ 5,96 x 10~³ 18 HC17-V0,2%inÖI/

Wasser Creme bei pH 4,7 ,

3. Sulconazolnitrat1%/ 7,40 χ 10~³ 14 HC 17-V0,5% in Salbe

gem. USP XXI bei pH 4,7

4. Sulconazolnitrat1%/ 6,50 χ 10"³ 16 HC17-V0,2%in

Carbopol*Gel

5. Sulconazolnitrat1%/ physikalisch HC17-V0,2%in getrennt Methocel**Gel

6. Sulconazolnitrat1%/ 2,24x10~³ 47 HC 17-V 0,2% in reiner

Paraffingrundlage

7. Econazolnitrat1%/ 1,34 x10"² 7,8 HC 17-V 0,2% in hydrophil. Salbe gem. USP XXI

Formulierungen k,Tage '»···

8. Miconazolnitrat1%/ 2,99 x 10~² 3,5 HC17-V0.2%inÖI/

Wassercreme

9. Miconazolnhrat1%/ 4,28 x10~² 2,5 HC 17-V0,2%in hydrophil. Salbe gem. USP XXI

10. Clotrimazol 1%A 4.39 x 10"³ 24 HC17-V0,2%inÖt/

Wassercreme

11. Clotrimazol 1%/ 2,26 XlO"² 4,6 HC17-V0,2%inhydro-

phit.Salbegem.USPXXI

* Carbopol Gel TstelnCarboxyvinylpolymeresmithohem Molekulargewicht (CTFA [Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association,

NewYorkJNamen:Carbomer-934p,-940,-961).

* MethCMrelGelistderMethylätherderCellulosetCrTANamenrMethylcellulose.HamlelsnameniMethocelMC.Cellulosemethyläther).

*** t_M%istdiefürdie Reduzierung des Gehaltes von Hydrocortison-17-valeratauf90%desursprünglichenbenötigteZeit.

**·* kistdieZerseUungsgeschwmdigkeitderKomponenteHydrocortIson-17-vaterat.

Aufgrund unserer Untersuchungen ist anzunehmen, daß die Notwendigkeit der Verwendung von Emulgatoren und

oberflächenaktiven Mitteln in den meisten Cremeformulierungen eine erhöhte Reaktivität des in 17-Stellung veresterten Steroidsmit Wasser und den Imidazolmolekülen bewirkt, wodurch eine schnelle Hydrolyse des in 17-Stellung veresterten Steroids erfolgt(siehe die Formulierungen 2,3 und 7—11 in der Tabelle I).

Mehrere allgemein benutzte Gelformulierungen, die ohne jeden Emulgator und ohne jedes oberflächenaktive Mittel mit einem Gelierungsmittel hergestellt werden, nämlich Carbonsäurepolymere, die unter den Handelsnamen Carbopol 934 und Carbopol 940 erhältlich sind, und ein Methyläther der Cellulose, erhältlich unter dem Handelsnamen Methocel MC, wurden für

die Kombinationsprodukte verwendet. Wie aus Tabelle I ersichtlich, wurde immer noch eine schnelle Spaltung an dem

Kohlenstoffatom in 17-Stellung des Steroidesters beobachtet. Ebenso zeigte sich in einem nachfolgenden Versuch, daß eine Mischung eines Imidazols mit Hydrocortison-17-valerat selbst in

reinem Paraffin rasch hydrolysiert wird. Es wird angenommen, daß eine ungenügende Dispergierbarkeit die mangelnde

Stabilität im reinen Paraffin verursacht (siehe Tabelle I, Formulierung 6). Da bekanntlich die Esterhydrolyse durch den pH-Wert beeinflußt wird, wurde die Stabilität eines Imidazols und eines in

17-Stellung verestertenSteroidsineinemÖI/Wasser-Crernesystem, das aufverschiedene pH-Werte eingestellt war, untersucht.

Die Resultate (Tabelle II} zeigen, daß eine einfache pH-Änderung nicht die erforderliche Stabilität gewährleistet. Tabelle Il Spaltungsgeschwindigkeiten von Hydrocortison-17-vaIerat 0,2%ig in Gegenwart von 1 % Sulconazolnitrat in einer hydrophilen Salbe gemäß USP XXl (eine Öl/Wassercreme) bei 25"C ± 2°C bei verschiedenen pH-Werten

pHkTage"

2,10 2,10 χ 10"³ 50

4,00 3,8OxIO"³ 28

4,70 4.45 X10"³ 24

6,50 5,20 X 10~³ 20

Es warvorgeschlagen worden, das wirksame Steroid in Verbindung mit bestimmten Stabilisatoren (z.B. EDTA, Antioxidantien) oder die Menge des Propylenglykols, das in den Formulierungen verwendet wurde, zu reduzieren*"¹⁰, um die Spaltung des Hydrocortisons und seiner Derivate zu verhindern. Mit den Steroidformulierurjgen des Standes der Technik ist es trotz Verwendung von Stabilisatoren und trotz Reduzierung der Konzentration des Propylenglykols nicht möglich gewesen, lokal applizierbare Lösungen, Gele oder Cremes eines Kombinationsprodukts zu erhalten, die eine ausreichende Langzeitstabilität (2 Jahre oder mehr) aufweisen.

Es blieb also höchst wünschenswert, um einen noch nicht befriedigten Bedarf zu erfüllen, eine Kombination eines antimykotisch wirkenden Imidazols mit einem a ntiinftammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Corticosteroid in einertopisch anwendbaren Formulierung zu erhalten, die für mindestens 2 Jahre bei Raumtemperatur (25°C ± 2"C) stabil bleibt. Es war also die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine solches stabiles Kombinationsprodukt zurVerfügung zu stellen, aus dem sich das Imidazol und das in 17-Stellung veresterte Steroid ohne weiteres durch die Haut absorbieren läßt. Zur Aufgabe gehört es auch, eine Formulierung des Kombinationsprodukts zur Verfugung zu stellen, das auf den befallenen Teil der Haut, nämlich auf die wunde Stelle, appliziertwerden kann, ohne daß es auf die gesundenTeile der Haut fließt. Diese letztgenannte Eigenschaftwürde die unerwünschten Nebenwirkungen, die durch Absorption durch das Gewebe im Umfeld hervorgerufen werden könnte, auf ein Mindestmaßbeschränken. Einsolches Kombinationsprodukt würde dann nicht nur eine schnelle Linderung der Symptome und eine vollständige Behebung der Pilzinfektion bewirken, sondern würde auch das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß beschränken.

Durch die vorliegende Erfindung soll demnach eine topische antimykotische Behandlung ermöglicht werden, welche wirksam eine schnelle Linderung der Symptome und eine vollständige Behebung der Pilzinfektion herbeiführt, während das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß beschränkt bleibt.

Im Rahmen der Aufgabe der Erfindung soll auch eine lokal anwendbare Gelformulierung eines in 17-Stellung veresterten Steroids von mittlererWirkungsstärkeund eines antimykotisch wirkenden Imidazols entwickeltwerden, die sich gut dispergieren läßt und die eine gute physikalische und chemische Stabilität besitzt, ohne daß sie gekühlt aufbewahrt werden muß und ohne daß sie spezielle Zusätze wie Emulgatoren, oberflächenaktive Mittel oder antimikrobielle Konservierungsmittel benötigt.

Diese lokal anwendbaren Gelformulierungen von in 17-Stellung veresterten Steroiden und Imidazolen sollen zweckmäßigerweise auch andere wünschenswerte Eigenschaften aufweisen, nämlich eine kosmetische Verträglichkeit und die Möglichkeit einer genauen Dosierung der wirksamen Mengen der beiden Wirkstoffe auf die betreffende erkrankte Stelle. Im Rahmen der Aufgabe der Erfindung liegt es auch, lokal anwendbare Gelformulierungen zur Verfugung zu stellen, die die Abgabe eines in 17-Stellung veresterten Steroids und eines Imidazols an die betreffenden erkrankten Stellen beschleunigen und so einen maximalen therapeutischen Vorteil herbeiführen.

Die vorliegende Erfindung wird durch die speziellen Beispiele und die nachfolgende Beschreibung noch näher erläutert. Die vorliegende Erfindung betrifft also eine stabile Gelformulierung für die lokale Verabreichung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Mischung eines antimykotisch wirkenden Imidazols und eines antiinflammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Steroids enthält, in einem Vehikel, das (a) aus einem Lösungsmittelgemisch für das Imidazol und das in 17-Stellung veresterte Steroid, im wesentlichen ein niederes Alkanol in Kombination mit einem Dihydroxyalkohol oder einem Trihydroxyalkohol oder einem Gemisch der beiden, und (b) aus einer für die Bildung eines Gels ausreichenden Menge von Hydroxypropylcellulose oder Hydroxyethylcellulose besteht. Diese Formulierungen können 0 bis 20Gew.-% Wasser enthalten. Kurze Beschreibung der Zeichnungen:

Figur 1 zeigt die Menge des pro Zeiteinheit in die Haut penetrierten Hydrocortison-17-valerats aus einer erfindungsgemäßen wäßrigen oder wasserfreien Gelformulierung im Vergleich zu der Menge pro Zeiteinheit von Hydrocortison-17-valerat aus einer Creme- oder Salbenformulierung.

Figur 2 zeigt die Menge des pro Zeiteinheit in die Haut penetrierten Sulconazolnitrats aus einer erfindungsgemäßen wäßrigen oder wasserfreien Gelformulierung im Vergleich zu der Menge pro Zeiteinheit von Sulconazolnitrat aus Cremes oder wäßrigen Lösungen.

Im Laufe verschiedener durchgeführter Versuche war festgestellt worden, daß die Stabilität von Formulierungen, die sowohl Imidazole als auch in 17-Stellung veresterte Steroide enthalten, von der Dispergierbarkeit abhängig zu sein schien. Beispielsweise wurde die Stabilität in Cremes oder Lösungen verbessert, wenn die Konzentration des Wassers in diesen Formulierungen abnahm. Auch viskose Cremes und reine Paraffingrundlagen zeigten keine gute Stabilität. Es können also nur Cremeformulierungen, in denen die in 17-Stellung veresterten Steroide und die Imidazole eine bessere Löslichkeit besitzen, eine zufriedenstellende Stabilität infolge ihrer besseren Dispergierbarkeit, welche die gegenseitige Einwirkung dieser beiden Verbindungen verringert, erreichen.

Imidazole sind in den meisten wäßrigen und nichtwäßrigen Lösungsmitteln einschließlich Wasser unlöslich. Sie können in wäßrigen Mitteln nur löslich gemacht werden, wenn diese hohe Konzentrationen von oberflächenaktiven Stoffen (mehr als 10%) enthalten. Bei einer hohen Konzentration dieser oberflächenaktiven Mittel werden aber die in 17-Stellung veresterten Steroide rasch hydrolysiert.

Es wurde nun festgestellt, daß die einzigen Mittel, in denen die in 17-Stellung veresterten Steroide und die Imidazole löslich, gleichförmig dispergiert und stabil sind, bestimmte organische Lösungsmittel sind. Im einzelnen sind das Lösungsmittelgemische für beide aktive Komponenten, die im wesentlichen aus einem niederen Alkanol in Kombination mit einem Dihydroxyalkohol oder einem Trihydroxyalkohol oder Mischungen dieser beiden bestehen. Beispiele für geeignete Dihydroxyalkohole sind Hexandiole wie 2-Ethyl-1,3-hexandiol und Glykole wie Ethylenglykol, Propylenglykol und 1,3-Butylenglykol. Das am meisten bevorzugte Glykol ist Propylenglykol. Beispiele für Trihydroxyalkohole sind Hexantriole wie 1,2,6-Hexantriol. Die Bezeichnung „niedere Alkanole" schließt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und ähnliche mit ein. Die am meisten bevorzugten niederen Alkanole sind Isopropanol und Ethanol oder Mischungen dieser beiden. Vorzugsweise wird der Dihydroxyalkohol in einer Menge von 0 bis 45Gew.-% und/oder der Trihydroxyalkohol in einer Menge von 0 bis 40 Gew.-% und das niedere Alkanol in einer Menge von etwa 30 bis 65 Gew.-% eingesetzt Die Menge des in die Haut penetrierenden Imidazols und Steroids pro Zeiteinheit kann durch Variierung der Konzentrationen des Lösungsmittelgemisches in der Formulierung eingestellt werden. Höhere Konzentrationen von Alkohol ergeben einen höheren Depoteffekt und eine erhöhte Penetration in die Haut pro Zeiteinheit. Höhere Alkoholkonzentrationen verstärken jedoch Hautreizungen, die bei Konzentrationen über 60 Gew.-% sehr stark werden. Es muß daher ein Ausgleich gefunden werden zwischen dem Wunsch, die Geschwindigkeiten der Aufnahme der Wirkungskomponenten durch die Haut zu erhöhen, besonders der Imidazol-Komponente, und dem Wunsch, ein reizfreies Produkt zu erhalten.

Wie in der Tabelle III gezeigt wird, steigern die Formulierungen der vorliegenden Erfindung die Stabilität der in 17-Stellung veresterten Steroide fast 5- bis 40mal, ausgedrückt in t9o%-Einheiten. Die wesentliche Verbesserung der Stabilität, die hier zu sehen ist, steht in einem auffallenden Gegensatz zu der Instabilität, die bei anderen Creme- und Gelformulierungen gefunden werden konnte. 10% Überschuß des in 17-Stellung veresterten Steroids ermöglichen die Angabe von 2 Jahren Ablaufzeit bei Raumtemperatur auf den Packungen. AlletgovWerte der nachstehenden Tabelle III wurden bei 25°C ± 2°C bestimmt.

Tabelle III Abbaugeschwindigkeiten des Hydrocortison-17-valerats in Gegenwart von 1 % eines Imidazoles in den Gelformulierungen der

vorliegenden Erfindung bei 25°C ± 2°C>

1) R & D Produkt No.30159-b-19-A (FN7-969-06}

Inhaltsstoffe	Gew.-%	tM%.Tage	t9o%.Tage	t9o%,Tage
Sulconazolnitrat	1
Hydrocortison-17-valerat	0,2	440	477	506
SD Alkohol 40	50
Propylenglykol	30	Gew.-%	Gew.-%
PPG-ö-Ceteth-20	12,3	1	1
(Polykondensationsprodukt aus PoIy-		0.2	0.2
propylenglykol und Cetytalkohol)		35	50
Isopropylmyristat	5	40	30
Hydroxypropylcellulose	0,9	12,3	12.45
Salizylsäure	0.5	5	5
Ascorbinsäurepalmitat	0,1	5	0.75
FN 7-969-06 klage"1	0,9	0.5
Ergebnis der	0,5	0,1
chemischen Stabilität 2,39 χ 10"*	0,1
2) R & D Produkt No.30159-B-23-A (FN7-994-02}
Inhaltsstoffe
Sulconazolnitrat
Hydrocortison-17-valerat
SD Alkohol 40
Propylenglykol
PPG-5-Ceteth-20
Wasser
Isopropylmyristat
Hydroxypropylcellulose
Salizylsäure
Ascorbinsäurepalmitat
FN7-994-02 IcTage"1
Ergebnis der
chemischenStabilrtät 2,20 x 10"*
3) (FN7-944-18)
Inhaltsstoffe
Miconazolnitrat
Hydrocortison-17-valerat
SD Alkohol 40
Propylenglykol
PPG-5-Ceteth20
Isopropylmyristat
Hydroxypropylcellulose
Salizylsäure
Ascorbinsäurepalmitat
FN7-994-18 k.Tage"1
Ergebnis der
chemischen Stabilität 2,08 x 10"*

Fortsetzung Tabelle III

4) (FN 7-994-19) Inhaltsstoffe Econazolnitrat Hydrocortison-17-valerat SD Alkohol 40 Propylenglykol PPG-5-Ceteth-20 Isopropylmyristat Hydroxypropylcellulose Salizylsäure Ascorbinsäurepalmitat

Gew.-%

0,2 50 30

12,45 "

0,75

0,5

0,1

FN7-994-19 k.Tage"1	tgos.Tage	W, Tage
Ergebnis der
chemischen Stabilität 3,33 χ 10"*	316	434
5) (FN 7-944-20)
Inhaltsstoffe	Gew.-%	Gew.-%
Clotrimazol	1	1
Hydrocortison-17-valerat	0,2	0,2
SD Alkohol 40	50	50
Propylenglykol	30	22
PPG-5-Ceteth-20	12,45	15
Isopropylmyristat	5	5
Hydroxypropylcellulose	0,75	4,99
Salizylsäure	0,5	0,9
Ascorbinsäurepalmitat	0,1	0,5.
FN 7-944-20 k.Tage"1	0,2
Ergebnis der
chemischen Stabilität 2,42 x 10"4	0,2
7) (FIM 8-1094-20)	0,01
Inhaltsstoffe
Sulconazolnitrat
Hyd roco rtiso n-17-va lerat	t9o*,Tage
SD Alkohol 40
2-Ethyl-1,3-hexandiol	316
1,2,6-Hexantriol
Isopropylmyristat ·· -
Wasser
Hydroxypropylcellulose
Salizylsäure
BHT(2,6-di-tert.Butyl-4-methyI-phenol)
BHA(2-tert.Butyl-4-methylphenol +
S-tert.ButyM-methylphenol)
Dinatriumsalzvon EDTA
(Ethylendiamintetraessigsäure)
1 η NaOH zur Einstellung des pH auf 4
FN 8-1094-20 k.Tage"1
Ergebnisse der
chemischen Stabilität 3,33 x 10"4

Zusätzlich zu den beiden Komponenten und dem Lösungsmittelgemisch ist bei den vorliegenden Gelformulierungen eine für die Bildung eines Gels ausreichende Menge von entweder Hydroxypropylcellulose oder von Hydroxyethylcellulose erforderlich. Wie bereits erwähnt ergeben andere gelbildende Mittel wie Methylcellulose oder Gele von Carboxyvinylpolymeren instabile Gelformulierungen. Im allgemeinen wird das gelbildende Mittel in einer Konzentration von 0,1 bis 5% eingesetzt. Eine allgemeine Rezeptur, die Gelformulierungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt, ist nachstehend angegeben. Alle Mengenangaben sind in Gewichtsprozenten ausgedrückt.

-9- 297 Allgemeine Gelrezepturin Gewichtsprozenten

Komponente	Menge in Gew.-%
Antimykotisch wirkendes Imidazol	0,2-2,0
In 17-Stellung verestertesSteroid	0,01-2,5
Niederes Alkanol	30-65
Dihydroxyalkohol	0-45
Trihydroxyalkohol	0-40
Gelbildendes Mittel	0,1-5
Wasser	0-20
Weichmacher	0-30
Duftstoff	0-2,0
Konservierungsmittel	0-1,5

Sowohl wasserfreie als auch wäßrige Gelformulierungen werden von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt. Wasserfreie Formulierungen enthalten als wesentliche Komponenten die beiden Wirkstoffe, den Dihydroxyalkohol und/oder den Trihydroxyalkohol, das niedere Alkanol und das gelbitdende Mittel. Sie können auch andere Komponente enthalten, wie sie gewöhnlich in Gelformulierungen verwendet werden, z.B. WeichmacherwiePPG-5-Ceteth-20,PPG-10-glucosemethyläther, PPG-20-gtucosemethyläther, PG-dioctanat, Methyfgluceth-10, Methyfgluceth-20, Neopentansäureisodecylester, Glycerin, Mineralöl usw. (vorzugsweise in einer Menge von bis zu 30%, besonders bevorzugt 5-30%), Antioxidantien wie Ascorbinsäurepalmitat, BHT, BHA usw.. Chelatbildner wie EDTA und andere Konservierungsmittel Salizylsäure, Duftstoffe (bis etwa 2%), Farbstoffe, Mittel, die die Penetration in die Haut beschleunigen, usw.

Die bevorzugten Gelformulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten, gleichgültig ob sie wäßrig oder wasserfrei sind, einen Weichmacher. Die am meisten bevorzugten Weichmacher sind Isopropylmyristat, PPG-5-Ceteth-20, PPG-20-glucosemethyläther, oder Mischungen hiervon.

Eine bevorzugte wasserfreie Gelformulierung dervorliegenden Erfindung enthält 1%Sulconazolnitrat und 0,2% Hydrocortison-17-valeratderfoIgenden Zusammensetzung:

Komponente Gew.-% Sufconazolnitrat 1

Hydrocortison-17-vaIerat 0,2 Ethyralkohol 61,3 Propylenglykol 25 Isopropylmyristat 5 Hydroxypropylcellulose 2 Salizylsäure 0,5

PPG-5-Ceteth-20 5

Eine andere bevorzugte wasserfreie Gelformulierung ist die nachstehende mit folgender Rezeptur:

Komponente Gew.-% Sulconazplnitrat 1

Hydrocortison-17-vaferat 0,2 Ethylalkohol 50 Propylenglykol 30

PPG-5-Ceteth-20 17,45

Hydroxypropylcellulose 0,75 Salizylsäure 0,5 Ascorbinsäurepalmitat 0,1

Wäßrige Gelformulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten, zusätzlich zu den Komponenten, die oben für die wasserfreien Formulierungen beschrieben wurden. Wasser in einer Menge bis zu 20%, besonders bevorzugt eine Menge von etwa 5 bis 10%. Bei der wäßrigen Gelformulierung ist es erforderlich, den pH der Formulierung innerhalb von 3-5 zu halten. Dies kann, falls nötig, unter Verwendung der üblichen pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen erfolgen. Eine bevorzugte wäßrige Gelformulierung dervorliegenden Erfindung hat folgende Rezeptur:

Komponente Gew.-% Sulconazolnitrat 1 Hydrocortison-17-vaIerat 0,2

Ethanol 61,3

Propylenglykol 20

Wasser TO

Isopropylmyristat 5 Hydroxypropylcellulose 2 Salizylsäure 0,5

Die Gelformulierungen dervorliegenden Erfindung können durch herkömmliches Mischen der oben beschriebenen Komponenten erhalten werden. Die Herstellung einer wäßrigen Formulierung läßtsich folgendermaßen beschreiben: Ethanol, Propylenglykol und Wasser werden gemischt, und in dem Lösungsmittelgemisch werden Salizylsäure, der Weichmacher, das

Konservierungsmittel und/oder das Antioxidans gelöst. 25% der Lösung werden zum Auflösen des Sulconazolnitrats verwendet, in weiteren 25% wird das Hydrocortison-17-valerat gelöst. Das gelbildende Mittel wird dann zu den restlichen 50% hinzugefügt und mehr als 45 Minuten heftig gerührt, um das Gel zu hydratisieren. Nach Beendigung des Gelierungsprozesses werden die Lösungen von Sulconazolnitrat und von Hydrocortison-17-valerat getrennt zu dem Gel hinzugefügt und so das endgültige Produkt erhalten.

Die Gelformulierungen der vorliegenden Erfindung sind klar und stabil; wenn von den Wirkstoffen ein 10%iger Überschuß eingesetzt wird, besitzen die Präparate bei Raumtemperatur ein Ablaufdatum von 2 Jahren und mehr.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Gelformulierungen der vorliegenden Erfindung auch eine wünschenswerte erhöhte Penetration pro Zeiteinheit des Imidazols und des in 17-Stellung veresterten Steroids in die Haut ermöglichen. Beispielsweise kann in dem Kombinationsprodukt die Penetration des in 17-Stellung veresterten Steroids in die Haut so eingestellt werden, daß sie derjenigen der bekannten Salben und Cremes mit in 17-Stellung veresterten Steroiden entspricht, während bei den antimykotisch wirkenden imidazolen eine wesentlich erhöhte Penetration in die Haut pro Zeiteinheit erreicht werden kann, verglichen mit den gegenwärtig erhältlichen Imidazollösungen und -cremes (siehe Figur 1 und 2). Dieses hervorstechende Merkmal der Gelformulierungen ermöglicht es, eine wirksame Konzentration der Imidazole gegen Pilzerkrankungen zu erreichen, wobei immer noch eine ausreichende Konzentration des in 17-Stellung veresterten Steroids beibehalten wird. Figur 1 zeigt, daß bei einem Vergleich mit auf dem Markt befindlichen Cremes und Salben von Hydrocortison-17-valerat mit dem wäßrigen Gel der vorliegenden Erfindung eine mindestens gleich starke Penetration in die Haut pro Zeiteinheit erreicht wird, während das wasserfreie Gel einen etwas gesteigerten Effekt erbringt. Figur 2 zeigt bei einem Vergleich mit Lösungen und Cremeformulierungen von Sulconazolnitrat, daß sowohl mit den wäßrigen als auch mit den wasserfreien Gelformulierungen der vorliegenden Erfindung eine wesentlich gesteigerte Penetration des antimykotisch wirkenden Imidazols pro Zeiteinheit in die Haut erreicht wird. Wie bereits früher erwähnt, kann die Penetration der Gelformulierungen der vorliegenden Erfindung in die Haut durch den Gehalt an dem niederen Alkanol in den Formulierungen beeinflußt werden, wobei höhere Alkanolkonzentrationen die Penetration in die Haut pro Zeiteinheit beschleunigen. Wir haben gefunden, daß das niedere Alkanol in einer Menge von etwa 30-65% und der Dihydroxyalkohol in einer Menge von 0-45% und/oder derTrihydroxyalkohol in einer Menge von 0-40% eingesetzt werden sollte, um eine optimale Stabilität, Aufnahme durch die Haut und Reizfreiheit zu erreichen.

Die Vorschriften für eine lokale Behandlung mit den Formulierungen der vorliegenden Erfindung bestehen darin, daß die Formulierungen direkt auf die Haut an der Stelle der Pilzinfektion aufgetragen werden. Die Häufigkeit der Verabreichung und deren Dauer wird von der Schwere und Art der Infektion, der Reaktion des einzelnen Patienten und von damit zusammenhängenden Faktoren im Rahmen der medizinischen Beurteilung durch den beigezogenen Arzt und durch den Patienten abhängen. Ganz allgemein wird die Gelformulierung bis zur völligen Abheilung der Pilzinfektion mindestens täglich verabreicht, vorzugsweise zwei- oder dreimal pro Tag.

Die nachfolgenden Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sollen diese näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung eines wäßrigen Gels mit 1 % Sulconazolnitrat und 0,2% Hydrocortison-17-valerat

Gew.-%

Sulconazolnitrat 1

Hydrocortison-17-valerat 0,2

Ethanol 50

Propylenglykol 33 Isopropylmyristat 5

Wasser 5

PPG-5-Ceteth-20 4,2

Hydroxypropylcellulose 0,9

Salizylsäure 0,5

Ascorbinsäurepalmitat 0,2

1 η NaOH zur Einstellung auf pH 4

5,1 kg Ethanol, 3,3kg Propylenglykol und 0,5kg Isopropylmyristat wurden in ein geeignetes Mischungsgefäß gebracht. Dann wurden unter heftigem Rühren 0,420kg PPG-5-Ceteth-20 hinzugefügt und das Mischen wurde fortgesetzt, bis die Reaktionsmischung einheitlich war. Dann wurden unter heftigem Rühren langsam 0,020kg Ascorbinsäurepalmitat, 0,105kg Sulconazolnitrat und 0,050 kg Salizylsäure hinzugefügt und das Mischen wurde fortgesetzt, bis alles gelöst war. In ein getrenntes Mischungsgefäß wurden 0,075kg Wasser gegeben, dann wurden langsam 0,004 kg NaOH hinzugefügt und geröhrt, bis die Lösung klar war. In das ursprüngliche Mischungsgefäß wurden dann 0,004 kg Wasser und die NaOH-Lösung unter weiterem 5-bis 10minütigem Rühren zugegeben, bis eine gleichmäßige Konsistenz erreicht war. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit 4,1 bestimmt. In das Mischungsgefäß wurden dann 0,025kg Wasser und 0,022 kg Hydrocortison-17-valerat zugegeben, und das heftige Rühren wurde für 15 Minuten fortgesetzt. Dann wurden, wieder unter heftigem Rühren, 0,090 kg Hydroxypropylcellulose hinzugefügt, das Rühren wurde etwa 2 Stunden lang fortgesetzt und so das gewünschte Gel erhalten.

Beispiel 2

Gew.-%

Sulconazolnitrat 1 Hydrocortison-17-valerat 0,2

Ethanol 5°

Propyienglykol ³⁰

PPG-5-Ceteth-20 12.3

Isopropylmyristat ⁵ Hydroxypropylcellulose 0,9 Salizylsäure 0,5 Ascorbinsäurepalmitat 0,1 Beispiel 3

Gew.-%

Sulconazolnitrat 1 Hydrocortison-17-valerat 0,2

Ethanol ³⁵

Propyienglykol ⁴⁰

PPG-5-Ceteth-20 ¹²'³

Wasser ⁵

Isopropylmyristat 5 Hydroxypropylcellulose 0,9 Salizylsäure °·⁵ Ascorbinsäurepalmitat °<¹ Beispiel 4

Gew.-%

Miconazol nitrat 1 Hydrocortfson-17-vaIerat 0,2

Ethanol ⁵⁰

Propyienglykol ³⁰

PPG-5-Ceteth-20 12,45

Isopropylmyristat 5 Hydroxypropylcellulose 0,75 Salizylsäure 0,5 Ascorbinsäurepalmitat 0,1 Beispiel 5

Gew.-%

Econazolnitrat 1 Hydrocortison-17-valerat 0,2

Ethanol ⁵⁰

Propyienglykol ³⁰

PPG-5-Ceteth-20 12.45

Isopropylmyristat 5 Hydroxypropylcellutose 0,75 Salizylsäure °-^& Ascorbinsäurepalmitat 0.1 Beispiele

Gew.-%

Sulconazolnitrat 1 Hydrocortison-17-valerat 0,2 Isopropanol ^O Propyienglykol ³⁰

PPG-5-Ceteth-20 12'⁴⁵

Isopropylmyristat 5 Hydroxyethylcellulose 0.75

Salizylsäure °·⁵

Ascorbinsäurepalmitat °»1

Beispiel 7

	Gewichtsprozente
Sulconazolnitrat	1
Hydrocortison-17-valerat	0,2
Ethanol	50
2-Ethyl-1,3-hexandiol	22
Propylenglykol	15
Isopropylmyristat	5
Wasser	4,99
Hydroxypropylcellulose	0,9
Salizylsäure	0,5
BHT	0,2
BHA	0,2
Dinatriumsalzvon EDTA	0,01
1 η NaOH zur Einstellung des pH auf 4,0
Beispiel 8
	Gewichtsprozente
Sulconazolnitrat	1
Hydrocortison-17-valerat	0,2
Ethanol	50
1,2,6-Hexantriol	27
2-Ethyl-1,3-hexantriol	7,5
Isopropylmyristat	7,5
PPG-20-glucosemethyläther	5
Hydroxypropylcellulose	0,9
Salizylsäure	0,5
BHT	0,2
BHA	0,2

Übersicht der Literaturreferenzen

1. Wortzel, M.Y., H., A double blind study comparing the superiority of a combination anti-fungal (clotrimazole/steroidal (betamethasone dipropionate)) product. Cutis 30:258 (1982).

2. Katz, H.I., Bard, J., Cole, G.W., Fischer, S., McCormick, G.E., Medansky, R.S., Nesbitt, L.T.,and Rex, I.H., SCH 370 (clotrimazole-betamethasone dipropionate) cream in patints with tinea cruri ortinea corporis. Cutis, 34 (2), 183-188 (1984).

3. Bruice,T.C, and Schmir, G.L,Arch. Biochem. Biophys. 63:484 (1956).

4. Bruice, T. C, and Schmir, G.L, Imidazole catalysis. I. The catalysis of the hydrolysis of phenyl acetates by imidazole. J. Am. Chem.Soc.79:1663-1669(1957).

5. Bruice, T. C, and Schmir, G. L., Imidazole catalysts. II. The reaction of substituted imidazoles with phenyl acetates in aqueous solution. J. Am. Chem. Soc. 80:148-156 (1958).

6. Bender, M. L., and Turnquest, B.W., General Basic catalysis of ester hydrolysis and its relationship to enzymatic hydrolysis. J. Am. Chem. Soc. 79:1656-1662 #(1957).

7. Richter Gedeon Vegy, Stable antifungal and antiinflammatory ointment. JP 76576.

8. Yip, Y.W., Po, LW. and Irwin, W. J., Kinetics of decomposition and formulation of hydrocortisone butyrate in semi-aqueous and gel systems. J. Pharm. Sei. 72: 776-781 (1983).

9. Gupta V. D., Effect of vehicles and other active ingredients on stability of hydrocortisone. J. Pharm. Sei. 67:299 (1978).

10. Hansen, J., and Bundgaard, H., Studies on the stability of corticosteroids. V. The degradation pattern of hydrocortisone in aqueous solution. Int. J. Pharm. 6:307-319 (1980).

Claims (23)

1. Eine stabile Gelformulierung zurtopischen Verabreichung, gekennzeichnet durch (a) eine therapeutisch wirksame Menge einer Mischung von einem antimykotisch wirkenden Imidazol und einem antiinflammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Steroid, (b) ein Lösungsmittelsystem, das im wesentlichen auseinem niederen Alkanol in Kombination mit einem Dihydroxyalkohol oder einem Trihydroxyalkohol oder einem Gemisch der beiden und (c) eine zur Gelbildung ausreichenden Menge von Hydroxypropylcellulose oder Hydroxyethylcellulose.

2. Eine Gelformulierung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wasser bis zu einer Menge von etwa 20Gew.-% und durch einen pH-Wert von etwa 3 bis etwa 5.

3. Eine Gelformulierung zurtopischen Verabreichung, gekennzeichnet durch (a) etwa 0,2 bis 2Gew.-% eines antimykotisch wirkenden Imidazole, (b) etwa 0,01 bis 2,5Gew.-% eines antiinflammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Steroids, (c) etwa 0 bis 20Gew.-% Wasser, (d) etwa 30 bis 65Gew.-% eines niederen Alkanols als Lösungsmittel für das Imidazol und den Steroid-17-ester, (e) etwa 0 bis 45Gew.-% eines Dihydroxyalkohols als Lösungsmittel für das Imidazol und den Stereoid-17-ester oder etwa 0 bis 40Gew.-% eines Trihydroxyalkohols, oder einer Mischung der beiden, und (f) etwa 0,1 bis 5Gew.-% Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxyethylcellulose als gelbildendes Mittel, wobei diese Formulierung in Gegenwart von Wasser einen pH-Wertvon etwa 3 bis etwa 5 aufweist.

4. Eine Gelformulierung gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch (a) etwa 0,2 bis 2Gew.-% eines antimykotisch wirkenden Imidazole, (b) etwa 0,01 bis 2,5Gew.-% eines antiinflammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Steroids, (c) etwa 0 bis 20 Gew.-% Wasser, (d) etwa 30 bis 65Gew.-% eines niederen Alkanols als Lösungsmittel für das Imidazol und den Steroid-17-ester, (e) etwa 0 bis 45 Gew.-% eines Dihydroxyalkohols als Lösungsmittel für das Imidazol und den Steroidesterund (f) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxyethylcellulose als gelbildendes Mittel.

5. Eine Gelformulierung gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch (a) etwa 0,2 bis 2Gew.-% eines antimykotisch wirkenden Imidazols, (b) etwa 0,01 bis 2,5 Gew.-% eines antiinflammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Steroids, (c) etwa 0 bis 20 Gew.-% Wasser, (d) etwa 30 bis 65Gew.-% eines niederen Alkanols als Lösungsmittel für das Imidazol und den Steroidester,

(e) etwa 0 bis 40 Gew.-% eines Trihydroxyalkohols als Lösungsmittel für das Imidazol und den Steroidesterund (f) etwa 0,1 bis5Gew.-% Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxyethylcellulose afs gelbildendes Mittel.

6. Eine Gelformulierung gemäß den Ansprüchen 1,2,3,4 oder/und 5, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt von bis zu etwa 30 Gew.-% eines im Gelvehikel löslichen Weichmachers.

7. Eine Gelformulierung gemäß den Ansprüchen 1,2,3,4,5 und/oder 6, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt einer wirksamen Menge eines Konservierungsmittels.

8. Eine Gelformulierung gemäß den Ansprüchen 1,2,3,4,5,6 und/oder 7, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt eines Duftstoffes.

9. Eine stabile Gelformulierung zurtopischen Verabreichung, gekennzeichnet durch (a) etwa 0,2 bis 2Gew.-% eines antimykotisch wirkenden Imidazols, (b) etwa 0,01 bis 2,5Gew.-% eines antiinflammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Steroids, (c) etwa 30 bis 65 Gew.-% von Ethanol oderlsopropanol oder einer Mischung der beiden, (d) etwa 0 bis45Gew.-%von Propylenglykol oder von 2-Ethyl-1,3-hexandiol oder einem Gemisch der beiden, (e) etwa 0 bis 40Gew.-%von 1,2,6-Hexantriol und (f) 0,1 bis 5Gew.-% Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxyethylcellulose als gelbildendes Mittel.

10. Eine Gelformulierung gemäß Anspruch 9, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt von bis zu 30% eines im Gelvehikel löslichen Weichmachers.

11. Eine Gelformulierung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher Isopropylmyristat, PPG-5-Ceteth-20, PG-dioctanat, Methylgluceth-10, Neopentansäureisodecylester, Glycerin, Mineralöl, Methylgluceth-20, PPG-10-glucosemethyläther, PPG-20-glucosemethyläther oder eine Mischung der genannten ist.

12. Eine Gelformulierung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher Isopropylmyristat, PPG-5-Ceteth-20 oder PPG-20-glucosemethyläther oder eine Mischung der genannten ist.

13. Eine Gelformulierung gemäß den Ansprüchen 9,10,11 und/oder 12, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt einer wirksamen Menge eines Konservierungsmittels.

14. Eine stabile wasserfreie Gelformulierung zur topischen Verabreichung, gekennzeichnet durch die nachstehende Rezeptur:

16. Eine stabile Gelformulierung zur topischen Verabreichung, gekennzeichnet durch (a) etwa 0,2 bis 2Gew.-% eines antimykotisch wirkenden Imidazole, (b) etwa 0,01 bis 2,5Gew.-% eines antiinflammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Steroids, (c) etwa 30 bis 65Gew.-% eines niederen Alkanols als Lösungsmittel für das Imidazol und den Steroidester, (d) etwa 0 bis 45Gew.-% eines Dihydroxyalkohols als Lösungsmittel für das Imidazol und den Steroidester,

(e) etwa 0 bis 40% eines Trihydroxyalkohols als Lösungsmittel für das Imidazol und den Steroidester, (f) Wasser bis zu einer Menge von 20Gew.-% und (g) etwa 0,1 bis 5Gew.-% von Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylcellulose, wobei diese Formulierung einen pH-Wert von 3 bis 5 aufweist.

17. Eine stabile Gelformulierung gemäß Anspruch 16, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt von bis zu etwa 30Gew.-% eines im Gelvehikel löslichen Weichmachers.

18. Eine Gelformulierung gemäß Anspruch 16 oder 17, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt einer wirksamen Menge eines Konservierungsmittels.

19. Eine Gelformulierung gemäß den Ansprüchen 16,17 und/oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß das niedere Alkanol Ethanol, Isopropanol oder eine Mischung der beiden ist.

20. Eine Gelformulierung gemäß den Ansprüchen 16,17,18 und/oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydroxyalkohol Propylenglykol, 2-EthyM,3-hexandiol oder eine Mischung der beiden ist.

21. Eine Gelformulierung gemäß den Ansprüchen 16,17,18,19 und/oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß derTrihydroxyalkohol 1,2,6-Hexantriol ist.

22. Eine Gelformulierung gemäß den Ansprüchen 17,18,19,20 und/oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher Isopropylmyristat, PPG-5-Ceteth-20, PG-dioctanat, Methylgluceth-10, Neopentansäureisodecylester, Glycerin, Mineralöl, Methyl-gluceth-20, PPG-10-glucosemethyläther, PPG-20-glucosemethyläther oder ein Gemisch der genannten ist.

23. Eine Gelformulierung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher Isopropylmyristat, PPG-5-Ceteth-20, PPG-20-glucosemethyläther oder eine Mischung der genannten ist.

24. Eine stabile wäßrige Gelformulierung zur topischen Verabreichung, gekennzeichnet durch die nachstehende Rezeptur:

Hierzu 2 Seiten Zeichnungen

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Gelformulierung für die lokale Verabreichung einer Kombination eines

antimykotisch wirkenden Imidazols und eines antiinflammatorisch wirkenden in 17-Stellung veresterten Steroids. Das Produktistbesonders zur/Behandlung von Pilzerkrankungen, wie Tinea capitis. Tinea corporis oder Tinea cruris geeignet. Die Zersetzungdes in 17-Stellung veresterten Steroids durch Wasser und durch das antimykotisch wirkende Imidazol während der Lagerungwird durch die vorliegende Gelformulierung drastisch verringert.

Ein Fungus oder Pilz ist ein mikroskopisch kleiner Typ von Pflanzenzellen, weiche auf der Haut wachsen und unter bestimmten

Bedingungen eine Infektion herbeiführen können. Solche durch Pilze verursachte Infektionen gehören zu den ältesten dem

Menschen bekannten Infektionen und sind seit langem als sehr wesentliches Problem des öffentlichen Gesundheitswesens

erkannt worden. Wenn die Pilzinfektion den Kopf betrifft, ist sie als Tinea capitis bekannt; wenn sieden Fuß betrifft, ist sie als

Tinea pedis LAthletenfuß", Dermatophytose der Fuße) bekannt; wenn sie am Körper auftritt, ist sie alsTinea corporis und wenn

sie an der Leiste auftritt, alsTinea cruris bekannt.

Eine Vielzahl von Methoden ist zur Behandlung von Pilzinfektionen benutzt worden einschließlich der Verwendung von

Kaliumiodid, von Whitfields Salbe, von Undecylensäure, von Antibiotika (z.B. Nystatin oder Amphotericin B), von Griseofulvin

und von den antimykotischen Imidazolen wie Miconazol, Clotrimazol, Econazol und Sulconazol.

Obwohl die systemische Verabreichung von Antibiotika wie Nystatin oder Amphotericin B mit einigem Erfolg verwendet worden

ist, haben die geringe Bioverfügbarkeit und die systemische Toxizität dieser Mittel ihre Verwendbarkeit bei der Behandlung von

Pilzinfektionen eingeschränkt

DieImidazole waren die ersten Breitspektrumantimykotika und sie sind von beträchtlicher Bedeutung in der klinischen Praxis. Ihr

breites Spektrum der antimykotischen Wirksamkeit, das sich auf die meisten pathogenen Pilze erstreckt, hat einen wichtigen

Fortschritt in der antimykotischen Therapie erbracht.

Mit der hier verwendeten Bezeichnung ,antimykotisch wirkendes Imidazo!" ist Jedes Mittel gemeint, das im Molekül einen

Imidazolring als funktionell Gruppe aufweist und eine lokale antimykotische Wirkung besitzt. Eine große Zahl von geeigneten

Imidazolen wurde in der Literatur beschrieben, sie sind der Fachwelt wohlbekannt. Beispiele von geeigneten antimykotisch

wirkenden Imidazolen sind unteranderen Sulconazoinitrat, Econazolnitrat, Miconazolnitrat und Clotrimazol.

Die Pilzinfektionen sind im allgemeinen von Anzeichen einerHautrötung und Schuppenbildung undvon Symptomen wie Jucken

und schmerzhaftes Brennen begleitet. Die klinische Behandlung von Pilzerkrankungen benötigt mindestens 2 bis 4 Wochen biszur völligen Befreiung von den Symptomen.

Kürzlich wurde gefunden, daß Pilzinfektionen wirksam mit einem Kombinationsprodukt behandelt werden können, das

Corticosteroide und antimykotisch wirkende Imidazole enthält. Es ist bekannt, daß sich die Empfindlichkeit der Pilzorganismen

mit ihrem Lebenszyklus ändert; Sporen sind gegen eine Behandlung widerstandsfähiger als Myzele. Steroide können Pilzsporenveranlassen, Myzele zu produzieren und sie so für eine Behandlung empfindlicher zu machen. Es ist ebenfalls bekannt, daß

Steroide an der Stelle der Verabreichung eine Vasokonstriktion herbeiführen. Diese Wirksamkeit kann die Ausscheidung des

antimykotischen Mittels vom Ort derVerabreichung verzögern oderverhindern, wodurch das antimykotische Mittel langer in der

Epidermis bleibt Man glaubt daher, daß ein lokal verabreichtes antiinflammatorisches Mittel eine direkte und sofortige

Besserung der inftammatorischen Komponente der Affektion herbeiführen werde. Das Kombinationsprodukt sollte dann eine

schnelle Linderung der Symptome erbringen und die Infektion völlig beseitigen. Aufgrund dieses Konzepts wurden kürzlichbestimmte Kombinationen eines antimykotischen Mittels und eines antiinflammatorischen Mittels zur Behandlung von

Pilzerkrankungen entwickelt. ZurZeit sind im Handel erhältliche Kombinationspräparate, die auf diesem Konzept beruhen,

Lotrisoncreme (Clotrimazol 1 %/Betamethasondipropionat0,05%), Daktocortcreme (Miconazolnitrat 2%/Hydrocortison 1 %)

und Canestan-HC-creme (Clotrimazol 1 %/Hydrocortison 1 %).

Katz und andere Dermatologen¹*² fanden, daß Lotrisoncreme besser war als 1 % Clotrimazol und 0,05%

Betamethasondipropionat allein. Ungeachtet seiner klinischen Vorteile besitzt Lotrisoncreme einige unerwünschte

Eigenschaften. Sie enthält ein ziemlich stark fluoriertes Steroid, Betamethasondipropionat, das kosmetisch ziemlich gefährlich

sein kann, wenn es an wundert Stellen angewendet wird. Andere unerwünschte Wirkungen sind Hautatrophie,

Reboundphänomen und Telengiektasie.

Andere Kombinationsprodukte dieses Typs, die sich im Handel befinden, z.B. Daktocortcreme und Canistan-HC-creme, sind