DD297164A5

DD297164A5 - Langkettige di(acyloxy)dialkylsilane, di(acyloxy)diarylsilane, di(acyloxy)dialkoxysilane und tetra(acyloxy)silane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung zur herstellung von vesikeln, aus ihnen hergestellte vesikel (siosomen) und deren verwendung als traeger von wirkstoffen

Info

Publication number: DD297164A5
Application number: DD34328190A
Authority: DD
Inventors: Zoser B Salama; Heinrich Richter; Horst Nindel; Helmut-Walter Meyer; Ute Kunath; Michael Strube; Peter Nuhn
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1990-08-07
Filing date: 1990-08-07
Publication date: 1992-01-02

Abstract

Die Erfindung betrifft neue langkettige Di(acyloxy)dialkylsilane, Di(acyloxy)diarylsilane, Di(acyloxy)dialkoxysilane und Tetra(acyloxy)silane, der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 und R2 langkettige und die Reste R3 und R4 verhaeltnismaeszig kurzkettige Reste gemaesz der Definition in der Beschreibung darstellen. Diese Verbindung eignet sich zur Herstellung von Vesikel (Siosomen)n, die den Liposomen verwandt sind und als Siosome bezeichnet werden. Diese Vesikel (Siosomen) eignen sich als Traeger verschiedenartiger Wirkstoffe. Formel I{langkettige Di(acyloxy)dialkylsilane; Di(acyloxy)diarylsilane; Di(acyloxy)dialkoxysilane; Tetra(acyloxy)silane; Di(alkyl)peptidylsilylester; Di(aryl)peptidylsilylester; Vesikel; Siosomen; uni-, multi-, heterolamellar; Traeger fuer Wirkstoffe}

Description

Hierzu 2 Seiten Zeichnungen

Die Erfindung betrifft neue langkettige Di(acyloxy)dialkylsilane, Di(acyloxy)diarylsilane, Di(acyloxy)dialkoxysilane und Tetra(acyloxy)silane, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Vesikeln, aus den langkettigen Di(acyloxy)dialkylsilanen, Di(acyloxy)diarylsilanen, Di(acyloxy)dialkoxysilanen und Tetra(acyloxy)silanen, bestehende Vesikel (Siosomen) und deren Verwendung als Träger verschiedenartiger Wirkstoffe.

Bilayer-Vesikel aus Phospholipiden (Lecithinen), die konzentrische, in sich geschlossene Anordnungen aufweisen, sind unter dem Begriff Liposomen bekannt. Sie bestehen aus bimolekularen Schalen, die im Inneren, d. h. in ihrem Kern und zwischen den Schalen, wäßrige Kompartimente aufweisen. In diesen wäßrigen Kompartimenten können sich auch Substanzen befinden, die in dem Wasser vorher bereits gelöst waren, das bei der Herstellung der Liposomen verwendet wurde. Die Liposomen können also dazu dienen, Wirkstoffe einzuschließen und stellen Träger für diese Wirkstoffe dar. Die Wirkstoffe können niedermolekulare Stoffe sein, beispielsweise Arzneistoffe, oder auch hochmolekulare Stoffe, beispielsweise Proteine. Die Liposomen auf Phospholipid-Basis weisen den Nachteil einer unzureichenden Stabilität gegen äußere Einflüsse, wie Temperaturerhöhung oder Licht auf. Außerdem sind sie nicht leicht reproduzierbar in definierter chemischer Zusammensetzung herzustellen (Dietrich Arndt und Iduna Fichtner: Liposomon, Darstellung - Eigenschaften - Anwendung in Fortschritte der Onkologie Band 13 Akademie-Verlag, Berlin 1986 [1-141]).

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Bekannt sind lediglich Verfahren zur kontinuierlichen Veresterung von Chlorsilanen, wobei als Ausgangssubstanz immer Trichlorsilan bzw. Vinyltrichlorsilan verwendet werden und die Alkylreste nur Kettenlängen bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Veresterungen erfolgen dabei immer mit entsprechenden Alkoholen.

DDRC07F7/02120024 DDRC07F7/02106388 DDRC07F7/04118432 DDRC07F7/0479473 DDRC07F7/08210281 DDR C 07 F 7/18125707 DDR C 07 F 7/18 4173576 DDR C 07 F 7/18 2532887

Die von uns aus den Di(acyloxy)dialkylsilanen, Di(acyloxy)diaryxlsilanen, Di(acyloxy)dialkoxysilanen und Tetra(acyloxy)silanen hergestellten geordneten Vesikel (Siosomen) sind bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben.

-4- 297 1o4

Vesikel aus Organo-Sillzlum-Verbindungen sind bisher weder bekannt noch hergestellt, noch beschrieben worden. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue chemische Verbindungen bereitzustellen, die sich zur Herstellung von Nicht- Phospholipid-Vesikeln eignen. Eine v/eitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung neuer Nlcht-Phospholipld- Vesikel, die chemisch stabil, gegen Einflüsse wie Temperaturerhöhung oder Uchteinwlrkuiig unempfindlich und mit definierter Zusammensetzung herstellbar sind. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst. Gegenstand der Erfindung sind somit neue langkettige Dl(acyloxy)dlalkylsilano, Di(acyloxy)diarylsilane, Di(acyloxy)dlalkoxysilane und Tetra(acyloxy)sllano, der allgemeinen Formel I

Si R° R⁴

in der R' und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Acyloxyrest der Formel R-COO- oder einen Peptidrest der Formel

-O-CO-CH-N-[-CO-CH-N-]_n-CO-CH-f!| R⁵ X R⁵ X R⁵ X

bedeuten, wobei R einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 6 bis 29 C-Atomen bedeutet, die durch ein bis drei Halogenatome, Alkoxyreste mit 1 bis 18C-Atomen oder Aminogruppen substituiert sein können, die Resto R⁵, die gleich oder verschieden sein können, den nach der Entfernung der Gruppe

H₂N-CH-COOH

von einer in der Natur vorkommenden Aminosäure verbleibenden Rest darstellen, die Reste X, die gleich oder verschieden seinkönnen, ein Wasserstoffatom oder eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe darstellen und η eine ganze Zahl von 1bis 12 bedeutet, und R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6C-Atomen, eine

Arylgruppe mit 3 bis 14C-Atomen, beispielsweise eine Phenylgruppe, den nach Entfernung eines Wasserstoffatoms

verbleibenden Rest eines Monosaccharids, Disaccharide, Aminozucker oder einer Hydroxycarbonsäure, einen Alkoxyrest mit 1bis 5C-Atomen eine Acylrest, einer in der Natur vorkommenden Aminosäure mit freier oder geschützter Aminogruppe odereinen Di-, Tri- oder Tetrapeptidrest aus einer in der Natur vorkommenden Aminosäure mit freien oder geschützten

Aminogruppen darstellen oder die Bedeutung R' und R² haben, wobei R einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl-, Alk' nyl-

oder Alkinylrest darstellt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Vesikel η

auf Nicht-Phospholipid-Basis.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Vesikel auf Nicht-Phospholipid-Basis, die aus mindestens einer konzentrischen, in sich

geschlossenen Schicht von langkettigeri Di(acyloxy)dialkylsilanen, Di(acyloxy)diarylsilanen, Di(acyloxy)dialkoxysilanen und

Tetra(acyloxy)silanen, der allgemeinen Formel I bestehen. Die Vesikel der Erfindung werden als „Siosomen" bezeichnet. Sie

können in ihren Kompartimenten - ebenso wie die bekannten Liposomen - eine Vielzahl von Wirkstoffen eingeschlossenenthalten.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb schließlich auch die Verwendung der Siosomen-Vesikel als Träger von Wirkstoffen, wie Pharmazeutika, Kosmetika, Lebens- und Futtermitteln, Enzymen, Vitaminen und Agrochemikalien. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten zwei an das Si-Atom gebundene langkettige und zwei ebenfalls an das S'-Atom gebundene verhältnismäßig kurzkettige Reste. Die langkettigen, in der Formel I mit R¹ und R² bezeichneten Reste

können Acyloxyreste der Formel R-COO- oder Peptidreste der Formel

-0-CO-CH-N-I-CO-CH-N-I_n-CO-CH-N Il Il Il

R⁵ X R⁵ X R⁵ X

Die Acyloxyreste der Formel R-COO- weisen β bis 30C-Atome auf, d. h. die Reste R enthalten 5 bis 29 C-Atome. Bevorzugt sind Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste mit 6 bis 18 C-Atomen. Die Reste R können 1 bis 3 Substituenten tragen, nämlich Halogenatome, Alkoxyreste mit 1 bis 18 C-Atomen oder Aminogruppen. Die Reste R selbst können unverzweigt oder verzweigt sein.

In einer zweiten Ausführunysform bedeuten die Reste R' und R² Poptidroste der vorstehend angegobenon Formel. In dieser Formel ist der Rest

-CO-CH-N-R^e

der Rest einer in der Natur vorkommenden Aminosäure der allgemeinen Formel

H₂N-CH-COOH, R⁵

also beispielsweise von Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan, Valin, Alanin, Arginin,

Asparagin, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Hydroxylsin, Hydroxyprolin, Prolin, Serin oder Thyrosin. Die Peptidreste der vorstehend angegebenen Formel in der Bedeutung von R¹ und R² können Homopolymer sein, d. h. alle Reste R⁵ haben die gleiche Bedeutung, oder Copolymere, bei denen die Reste R⁶ unterschiedliche Bedeutung haben, oder Sequenzcopolymere, in donen die aufeinanderfolgenden Aminosäureeinheiten regelmäßig angeordnet sind. In den Peptidreston der vorstehend angegebenen Formel können die Aminogruppen in freier Form vorliegen, d. h. X hat dir Bedeutung Wasserstoffatom, oder sie können die auf dem Gebiet der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen tragen,

beispielsweise Alkyl· odsr Acylreste.

Die verhältnismäßig kurzkettigen Reite R¹ und R⁴ in der Formol I können in einer Ausführungsform Alkylreste mit 1 bis 6,

vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen oder Arylgruppen mit 3 bis 14 C-Atomen, vorzugsweise Phenylgruppen sein. In einer weiteren

Ausführungsform können diese Reste die nach Entfernung eines Wasserstoff atoms verbleibenden Reste eines Monosaccharids, Disaccharids, Aminozuckers oder einer Hydroxycarbonsäure sein. Spezielle Beispiele für geeignete Monosaccharide sind Pentosen, wie Arabinose, Ribose und Xylose, sowie Hexosen, wie Glucose, Mannose, Galactose und Fructose. Beispiele für geeignete Disaccharide sind Saccharose, Lactose und Maltose. Beispiele für geeignete Aminozucker sind Glucosamin und Galactosamin. Ein Beispiel für eine geeignete Hydroxycarbonsäure

ist Glucuronsäure. Die Hydroxygruppen der Hydroxycarbonsäuren können dabei in freier, teilderivatisierter oder vollständigderivatisierter Form (Schutzgruppen) vorliegen.

Spezielle Beispiele für langkettige Di(acyloxy)dialkylsilane, Di(acyloxy)diarylsilane, Di(acyloxy)dialkoxysilane und Tetrafacyloxyjsilane der Erfindung sind in der nachstehenden Auflistung angegeben.

Name	Summenformel	Molekulargewicht
Di(cctanoyloxy)dimethylsilan*	C₁₈H₃₆O₄Si	(344)
Di(decanoyloxy)dimethylsilan *	C₂JH₄₄O₄Si	(400)
Di(dodecanoyloxy)dimethylsilan^#	C₂₈H₆₂O₄Si	(456)
. Di(tetradecanoyloxy)dimethylsilan*	C₃₀H₆₀O₄Si	(512)
Di(hexadecanoyloxy)dimethylsilan*	C_MH_MO₄Si	(568)
Di(octadecanoyloxy)dimethylsilan*	CSaH₇₆O₄Si	(624)
Di(nonanoyloxy)dimethylsilan	C₂₀H₄₀O₄Si	(372)
Di(undecanoyloxy)dimethylsilan	C₂₄H₄₈O₄Si	(428)
Di(tridecanoyloxy)dimethylsilan	C₂₈H₆₈O₄Si	(484)
Di(pentadecanoyloxy)dimethylsilan	C₃₂H₆₄O₄Si	(540)
Di(K' Madecanoyloxy)dimethylsilan	C₃₆H₇₂O₄Si	(596)
Di(octanoyloxy)diethylsilan	C₂₀H₄₀O₄Si	(372)
Di(nonanoyloxy)diethylsilan	C₂₂H₄₄O₄Si	(400)
Di(decanoyloxy)diethylsilan	C₂₄H₄₈O₄Si	(428)
Di(undecanoyloxy)diethylsilan	C₂₈H₆₂O₄Si	(456)
Di(dodecanoyloxy)diethylsilan	C₂₈H₆₆O₄Si	(484)
Di(tridecanoyloxy)diethylsilan	C₃₀H₆₀O₄Si	(512)
Di(tetradecanoyloxy)diethylsilan	C₃₂H₈₄O₄Si	(540)
Di(pentadecanoyloxy)diethylsilan	C₃₄H₆₈O₄Si	(568)
Di(hexadecanoyloxy)diethylsilan	C₃₆H₇₂O₄Si	(596)
Di(heptadecanoyloxy)diethylsilan	C₃₈H₇₆O₄Si	(624)
Di(octadecanoyloxy)diethylsilan	C₄OH₈₀O₄Si	(652)
Di(octanoyloxy)dipropylsilan	C₂₂H₄₄O₄Si	(400)
Di(nonanoyloxy)dipropylsilan	C₂₄H₄₉O₄Si	(428)
Di(decanoyloxy)dipropylsilan	C₂₆H₆₂O₄Si	(456)
Di(undecanoyloxy)dipropylsilan	C₂₈H₆₆O₄Si	(484)
Di(dodecanoyloxy)dipropylsilan	C₃₀H₆₀O₄Si	(512)
Di(tridecanoyloxy)dipropylsilan	C₃₂H₆₄O₄Si	(540)
Di(tetradecanoyloxy)dipropylsilan	C34HC9O4SI	(568)
Di(pentadecanoyloxy)diVopylsilan	C₃₆H₇₂O₄Si	(596)
Di(hexadecanoyloxy)dipropylsilan	C₃₈H₇₆O₄Si	(624)
Di(heptadecanoyloxy)dipropylsilan	C40 H 80O4S1	(652)
Di(octadecanoyloxy)dipropylsilan	C₄₂H₈₄O₄Si	(680)
Di(octanoyloxy)diisopropylsilan	C₂₂H₄₄O₄Si	(400)
Di(nonanoyloxy)diisopropylsilan	C₂₄H₄₈O₄Si	(428)

	Summenformel	-β- 297 164	Molekulargewicht
Name	C₂₉H₆₂O₄Si	(456)
Dl(decanoyloxy)diisopropylsilan	C₂₈H₆₄O₄Si	(484)
Di(undecanoyloxy)dÜ8opropylsilan	C₃₀H₄₀O₄Si	(512)
Di(dodecanoyloxy)diisopropylsllan	C₃₂H_MO₄Si	(540)
Di(tridecanoyloxy)diisopropylsilan	C₃₄H₆₈O₄Si	(568)
ri(tetradecanoyloxy)diisopropylsilan	C₃(H₇₂O₄Si	(596)
Di(pentadecanoyloxy)dilsopropylsllan	C₃₈H₇₈O₄Si	(624)
Di(hexadecanoyloxy)diisopropylsilan	C₄₀H₈₀O₄Si	(652)
Dl(haptadecanoyloxy)diisopropylsilan	C₄₂H₈₄O₄Si	(680)
OKoctadecanoyloxyldiisopropylsilan	C₃₈H₆₈O₄Si	(616)
Di(lnoylooxy)dimethylsilan		(612)
Di(inolenoylooxy)dimethylsilan	C33H72O4S1	(620)
Dl(oleylooxy)dimethylsllan	C₄₀H₇₂O₄Si	(644)
Di(inoylooxy)diethylsilan	C₄₀H₆₈O₄Si	(640)
Di(inolenoylooxy)diethylsilar)	C₄₀H₇₈O₄Si	(648)
Di(oleylooxy)diethylsilan	C₄₂H₇₈O₄Si	(672)
Di(inoylooxy)dipropylsilan	C₄₂H₇₂O₄Si	(668)
Di(inolenoylooxy)dipropylsilan	C₄₂H₈₀O₄Si	(676)
Di(oleylooxy)dipropylsilan	C₄₂H₇₆O₄Si	(672)
Di(inoylooxy)di!sopropylsilan	C₄₂H₇₂O₄Si	(668)
Di(inolenoylooxy)diisopropylsilan	C42H80O4SI	(676)
Di(oleylooxy)diisopropylsilan	C₁₄H₂₆O₈N₆Si	(434)
Dimethyl bis(trlglycyl)silylester	C₁₈H₃₂O₁₀N₈Si	(548)
Dimethyl bis(tetraglycyl)silylester	C₂₂H₃₈O₁₂N₁₀Si	(662)
Dimethyl bis(pentaglycyl)silylester	C₂₆H₄₄O₁₄N₁₂Si	(776)
Dimethyl bis(hexaglycyl)silylester	C₃₀H₆₀O₁₆N₁₄Si	(890)
Dimethyl bis(heptaglycyl)silylester	C₃₄H₅₆O₁₈N₁₆Si	(1004)
Dimethyl bis(octaglycyl)silylester	C₃₈H₈₂O₂₀N₁₈Si	(1118)
Dimethyl bis(nonaglycyl)silylester	C₄₂H₈₈O₂₂N₂₀Si	(1 232)
Dimethyl bis(decaglycyl)silylester	C₁₆H₃₀O₈N₆Si	(402)
Diethyl bis(triglycyl)silylester	C₂₀H₃₆O₁₀N₈Si	(576)
Diethylbis(tetraglycyl)silylester	C₂₄H₄₂O₁₂N₁₀Si	(690)
Diethylbis(pentaglycyl)silylester	C₂₈H₄₈O₁₄N₁₂Si	(804)
Diethylbis(hexaglycyl)silylester	C₃₂H₆₄O₁₈N₁₄Si	(918)
Diethylbis(heptaglycyl)silylester	C₃₆H₆₀O₁₈N₁₆Si	(1 032)
Diethyl bis(octaglycyl)silylester	C₄₀H₆₆O₂₀N₁₈Si	(1146)
Diethylbis(nonaglycyl)silylester	C₄₄H₇₂O₂₂N₂₀Si	(1 260)
Diethyl bis(decaglycyl)silylester	C₁₈H₃₄O₈N₆Si	(490)
Dipropylbis(triglycyl)silylester	C₂₂H₄₀O₁₀N₈Si	(604)
Dipropylbis(tetraglycyl)silylester	C₂₆H₄₆O₁₂N₁₀Si	(718)
Dipropylbis(pentaglycyl)silylester	C₃₀H₆₂O₁₄N₁₂Si	(832)
Dipropylbis(hexaglycyl)silylester	C₃₄H₆₈O₁₆N₁₄Si	(946)
Dipropylbis(heptaglyr.yl)silylester	C₃₈H₈₄O₁₈N₁₈Si	(1 060)
Dipropylbis(octaglycyl)silylester	C₄₂H₇₀O₂₀N₁₈Si	(1174)
Dirropylbis(nonaglycyl)silylester	C₄₆H₇₆O₂₂N₂₀Si	(1 288)
Dipropylbis(decaglycyl)silylester	C₁₈H₃₄O₈N₆Si	(490)
Diisopropylbis(triglycyl)silylester	C₂₂H₄₀O₁₀N₈Si	(604)
Diisopropylbis(tetraglycyl)silylei1er	C₂₆H₄₈O₁₂N₁₀Si	(718)
Diisopropylbis(pentaglycyl)silylester	C₃₀H₆₂O₁₄N₁₂Si	(832)
Diisopropylbis(hexaglycyl)silylester	C₃₄H₆₈O₁₆N₁₄Si	(946)
Diisopropylbis(heptaglycyl)silylester	C₃₈H₆₄O₁₈N₁₆Si	(1 060)
DiisopropylbisfoctaglycyDsilylester	C₄₂H₇₀O₂₀N₁₈Si	(1174)
Diisopropylbis(nonaglycyl)silylester	C₄₆H₇₆O₂₂N₂₀Si	(1 288)
DiisopropylbisfdecaglycyDsilylester	C₂₀H₃₈O₈N₆Si	(518)
Dimethyl bis(trialanyl)silylester	C₂₆H₄₈O₁₀N₈Si	(660)
Dimethyl bis(tetraalanyl)silylester	C₃₂H₆₈O₁₂N₁₀Si	(802)
Dimethyl bis(pentaalanyl)silylester	C₃₈H₆₈O₁₄N₁₂Si	(944)
Dimethyl bis(hexaalanyl)silylester	C₄₄H₇₈O₁₆N₁₄Si	(1 086)
Dimethyl bis(heptadanyl)silylester	C₆₀H₈₈O₁₈N₁₆Si	(1 228)
Dimethyl bis(octaalanyl)silylester	C₆₈H₀₈O₂₀N₁₈Si	(1 370)
Dimethyl bis(nonaalanyl)silylester	C₆₂H₁₀₈O₂₂N₂₀Si	(1512)
Dimethyl bis(decaalanyl)silylester	C₂₂H₄₂O₈N₆Si	(546)
Diethyl bis(trialanyl)silylester	C₂₈H₆₂O₁₀N₈Si	(688)
Diethylbis(tetraalanyl)silylester	C₃₄H₈₂O₁₂N₁₀Si	(830)
Diethyl bis(pentaalanyl)silylester	C₄₀H₇₂O₁₄N₁₂Si	(972)
Oiothylbis(hexaalanyl)silylester	C₄₆H₈₂O₁₈N₁₄Si	(1114)
D'athylbis(heptaalanyl)silylester

Name

Summunformel Molekulargewicht Diethyl bls(octaalanyl)silylester C₅₂H₉₂Oi₈Ni₆SI (1256) Diethyl bis(nonaalanyl)8ilylester CuH₁₀₂O₂ON₁₈Si (1398) Diethyl bl8(decaa!anyl)silyleoter C_MH,_l2O₂₂N₂₀Si (1540) Dlpropylbis(trialanyl)silyle8ter C₂₄H₄₁₁OeNeSi (574) DipropylbisjtetraalanyDsilylester C₃₀H₆₆O₁₀N₈Si (716) Dipropyl bis(pentaalanyl)silylester C₃₆H₆₆O₁₂N₁₀Si (858) Dipropylbis(hexaalanyl)8ilylester C₄₂H₇₆Ot₄Ni₂Si (1000) Diprupylbl8(heptaalanyl)silylester C₄₈H₆₆O₁₆N₁₄Si (1142) Dipropyl bis(octaalanyl)silylester C_MHeeO|_BN_teSi (1284) Dipropyl bis(nonaalanyl)silyle.3ter C₆₀HtOeO₂₀N₁₈Si (1426) Dipropyl bis(decaalanyl)sllylester CeeHtt₆O₂₂N₂₀Si (1568) Diisopropylbis(tr!alanyl)silylester C₂₄H₄₆O₈N₆Si (574) Diisopropylbis(tetraalanyl)silylester C₃OHs₆Ot₀NeSi (716) Diisopropylbis(pentaalanyl)silylestar C₃₆H₆₆Ot₂Nt₀Si (858) D!isopropylbis(hexaalanyl)silylester C₄₂H₇₆O₁₄N₁₂Si (1000) DiisopropylbisjheptaalanyDsilylester C₄₈H₆₆O₁₆N₁₄Si (1142) Diisopropylbls(octaalanyl)silylester C₆₄Hg₆O₁₈N₁₆Si (1284) Diisopropylbis(nonaalanyl)silylester C₆₀H₁₀₆O₂ON₁₈Si (1426) Diisopropylb!s(decaalanyl)silylester C₆₆Hi₁₆O₂₂N₂₀Si (1568) Dimethyl bis(trivalyl)silylester C₃₂H₆₂O₈N₆Si (686) Dimethyl bisftetravalyDsilylester C₄₂He₀O₁₀N₈Si (884) Dimethyl bis(pentavalyl)silylester C₆₂H₉₈O₁₂N₁₀Si (1082) Dimethyl bis(hexavalyl)silylester C₆₂H₁₁₆O₁₄N₁₂Si (1280) Dimethyl bis(heptavalyl)silylester C₇₂H₁₃₄O₁₆N₁₄Si (1478) Dimethyl bis(octavalyl)silylester C₆₂H₁₆₂O₁₈N₁₆Si (1676) DimethylbisfncnavalyDsilyleeter Ce₂H₁₇₀O₂₀N₁₈Si (1874) Dimethyl bis(decavalyl)silylester C₁₀₂H₁D₈O₂₂N₂OSi (2072) Dlethylbis(trivalyl)silylester C₃₄H₆₆O₈N₆Si (714) Diethyl bis(tetravalyl)silylester C₄₄H₈₄Oi₀N₈Si (912) Diethyl bislpentavalyDsilylester C₆₄Ht₀)Oi₂N₁₀Si (1110) Diethyl bis(hexavalyl)silylester C₆₄H₁₂₀O₁₄N₁₂Si (1308) Diethyl bis(heptavalyl)silylester C₇₄Hi₃₈O₁₆Ni₄Si (1506) Diethyl bis(octavalyl)silylester C₈₄H₁S₆O₁₈N₁₆Si (1704) Diethyl bis(nonavalyl)silylester C₉₄H₁₇₄O₂₀N₁I₁Si (1902) Diethyl bis(decavalyl)silylester C₁₀₄H₁₉₂O₂₂N₂₀Si (2100) Dipropy I bisftrivaly Dsily Lister C₃₆H₇₀O₈N₆Si (7Ί2) Dipropylbis(tetravalyl)s^;lylester C₄₆H₈₈O₁₀N₈Si (940) DipropylbisjpentavalyDsilylester C₆₆HiO₆Oi₂Ni₀Si (1138) Dipropylbis(hexavalyl)silylester C₆₆Hi₂₄Oi₄Ni₂Si (1336) Dipropyl bis(heptavalyl)silylester C₇₆H₁₄₂O₁₆NuSi (1534) Dipropylbis(octavalyl)silylester Ce₆Hi₆₀O₁₆N₁₆Si (1732) Dipropylbis(nonavalyl)silylester C₈₆Hi₇₈O₂₀Ni₈Si (1930) Dipropylbis(decavalyl)silylester Ci₀₆Hi₉₆O]₂N₂₀Si (2128) Dimethyl bis(triphenylalanyl)silylester C₆₆H₆₂O₈N₆Si (974) Dimethyl bis(tetraphenylalanyl)si!ylester C₇₄H₈₀Ot₀N₈Si (1268) Dimethyl bis(pentaphenylalanyl)silylester C₉₂H₉₈Oi₂N₁₀Si (1562) Dimethyl bis(hexaphenylalanyl)silylester Cn₀HtI₆O₁₄N₁₂Si (1856) Dimethyl bis(heptaphenylalanyl)silylester Ct₂₈H₁₃₄O₁₆N₁₄Si (2150) Dimethyl bis(octaphenylalanyl)silylester CH₆Hi₆₂Oi₈Nt₆Si (2444) Dimethyl bis(nonaphenylalanyl)silylester Ci₆₄Ht₇PO₂₀N₁₈Si (2738) Dimethyl bis(decaphenylalanyl)silylester Ct₈₂H₁₆₆O₂₂N₂₀Si (3032) Diethyl bis(triphenylalanyl)silylester C₆₈H₆₆O₈N₆Si (1002) Diethyl bis(tetraphenylalanyl)silylester C₇₆H₈₄Ot₀N₈Si (1296) Diethyl bis(pentaphenylalanyl)silylester Cs₄H₁₀₂Ot₂Nt₀Si (1590) Diethylbis(hexaphenylalanyl)silylester Cn₂Ht₂₀O₁₄N₁₂Si (1884) Diethylbis(heptaphenylalanyl)silylester C₁₃₀H₁₃₈O₁₆N₁₄Si (2178) Diethyl bis(octaphenylalanyl)silylester C₁₄₈H₁₆₆O₁₈N₁₆Si (2472) Diethyl bis(nonaphenylalanyl)silylester C₁₆₆H₁₇₄O₂₀N₁₈Si (2766) Diethyl bis(decaphenylalanyl)silylester C₁₈₄H₁₉₂O₂₂N₂₀Si (3060) Dipropylbis(triphenylalanyl)silylester C₆₀H₇₀O₈N₆Si (1030) Dipropylbis(tetraphonylalanyl)silylester C₇₈H₈₈O₁₀N₈Si (1324) Dipropylbis(pentaphenylalanyl)silylester C₉₆HiO₆O₁₂N₁₆Si (1618) Dipropylbis(hexaphenylalanyl)silylestor Cn₄Hi₂₄Oi₄N₁₂Si (1912) Dipropyl bis(heptaphenylalanyl)silylester C₁₃₂H₁₄₂Oi₆Ni₆Si (2 206) Dipropyl bis(octaphenylalanyl)silylester Ci₅₀Ht₆₀O₁₈Nt₆Si (2500) Dipropyl bis(nonaphenylalanyl)silylester C₁₆₈H₁₇₈O₂₀Nt₈Si (2794)

	-8- 297 164	Molekarg 3 wicht
Summenformel	(3088)
C₁₈₆H₁₉₆O₂₂N₂₀Si	(468)
C₂₈H₄₀O₄Si	(524)
C₃₂H₄₈O₄SI	(581)
C₃₆HwO₄SI	(637)
C₄₀H₆₄O₄Si	(693)
C₄₄H₇₂O₄SI	(749)
CieHaoC^Si	(496)
C30H44O4S1	(5ΰ2)
C₃₄H₆₂O₄Sl	(608)
C3gHeo0₄Si	(664)
C₄₂H₆₈O₄Si	(720)
C₄₆H₇₆O₄Si	(740)
C₄₈H₇₂O₄Si	(736)
C₄₈H₆₈O₄Si	(744)
C₄₈H₇₆O₄Si	(558)
C₂₄H₃₀O₈N₆Si	(672)
C₂₈H₃₆O₁₀N₈Si	(786)
C₃₂H₄₂O₁₂N₁₀Si	(900)
C₃₆H₄₈O₁₄N₁₂Si	(1014)
C₄₀H₆₄O₁₆N₁₄Si	(1128)
C₄₄H₆₀O₁₈N₁₆Si	(1 242)
C₄₈H₆₆O₂₀N₁₈Si	(1 356)
C₅₂H₇₂O₂₂N₂₀Si	(642)
C₃₀H₄₂O₈N₆Si	(756)
C₃₄H₄₈O₁₀N₈Si	(870)
C₃₈H₅₄O₁₂N₁₀Si	(984)
C₄₂H₆₀O₁₄N₁₂Si	(1098)
C₄₆H₆₆O₁₆N₁₄Si	(1212)
C₅₀H₇₂O₁₈N₁₆Si	(1326)
C₅₄H₇₈O₂₀N₁₈Si	(1440)
C₅₈H₈₄O₂₂N₂₀Si	(810)
C₄₂H₆₆O₈N₆Si	(924)
C₄₆H₇₁O₁₀N₈Si	(1038)
C₆₀H₇₈O₁₂N₁₀Si	(1152)
C₅₄H₈₄O₁₄N₁₂Si	(1 266)
C₆₈H₉₀O₁₆N₁₄Si	(1380)
C₆₂H₈₆O₁₈N₁₆Si	(1494)
C₆₆Ht₀₂O₂₀N₁₈Si	(1 608)
C₇₀H₁₀₈O₂₂N₂₀Si	(1458)
C₉₄H₉₀O₈N₆Si	(1 572)
Cs₈H₉₆O₁₀N₈Si	(1 686)
C₁₀₂H₁₀₂O₁₂N₁₀Si	(1800)
C₁₀₆H₁₀₈O₁₄N₁₂Si	(1914)
C₁₁₀H₁₁₄O₁₆N₁₄Si	(2028)
C₁₁₄Hi₂₀O₁₈N₁₆Si	(2142)
Cn₈H₁₂₆O₂₀N₁₈Si	(2256)
C₁₂₂H₁₃₂O₂₂N₂₀Si

Name

Dipropylbls(decaphenylalanyl)sllylester Dijoctanoyloxyldiphenylsilan* Di(decanoyloxy)diphenylsilan* Dl(dodecanoyloxy)diphenylsilan* Dl(tetradecanoyloxy)diphenylsllan* Di(hexadecanoyloxy)dlphenylsila·*)* Dl(octadecanoyloxy)diphenylsilan* Di(nonanoyloxy)diphenylsilan Di(undecanoyloxy)dlphenylsllan Diltridecanoyloxyldiphenylsilan Di(pentadecanoyloxy)diphenylsilan Di(heptadecanoyloxy)diphenylsilan Dl(inoyloxy)diphenylsilan Di(inolenoylooxy)diphenylsilan Di(oleylooxy)diphenylsilan Diphenylbis(triglycyl)silylester Diphenyl bis(tetraglycyl)silylester Diphenyl bls(pentaglycyl)silylester Diphenyl bis(hexaglycyl)silylester Diphenylbls(heptaglycyl)silylester DiphenylbisfoctaglycyDsilylester Diphenylbis(nonaglycyl)silylester Diphenyl bis(decaglycyl)silylester Diphenylbis(trialanyl)silylester Diphenylbis(tetraalanyl)silylester Diphenylbis(pbntaalanyl)silyleste/- Diphenylbis(hexaalanyl)silylester Diphenyl bis(heptaalanyl)silylester Diphenylbis(octaalanyl)silylester Diphenyl bis(nonaalanyl)silylester Diphenylbis(decaahnyl)silylester Diphenyl bis(trivalyl)silylester Diphei*ivlbis(tetravalyl)silylester Diphenyl bis(pentavalyl)silylester Diphenylbis(hexavalyl)silyle8ter Diphenyl bis(heptavalyl)8ilylester Diphenyl bis(octavalyl)sily tester Diphenyl bis(nonavalyl)silylester Diphenylbis(decavalyl)silylester Diphenylbis(triphenylalanyl)silylester Diphenylbis(tetraphenylalanyl)silylester Diphenylbis(pentaphenylalanyl)silylester Diphenyl bis(hexaphenylalanyl)silylester Diphenylbis(heptaphenylalanyl)silylester Diphenylbis(octapheny!alanyl)silylester Diphenyl bis(nonaphenylalanyl)silylester Diphenylbis(decaphenylalanyl)silylester

* Angaben Ober Schmelzpunkt und Ausbeute sind in den Ausführungsbeispielen enthalten

Zur Herstellung der langkettigen Di(acyloxy)dialkylsilane, Di(acyloxy)diarylsilane, Di(acyloxy)dialkoxysilane und Tetra(acyloxy)silane der Erfindung kann beispielsweise ein Dichlorsiian der allgemeinen Formel Il

Cl R³

er R⁴

in der R³ und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel R¹H bzw. R²H oder einem reaktiven Derivat davon, umgesetzt werden. R¹ und R² haben dabei die vorstehend angegebenen Bedeutung an. Beispielsweise kann man die Dichlorsilane (II) in wasserfreiem Ether mit den Natriumsalzen entsprechender Carbonsäuren mit den Acyloxyresten oder Peptidketten umsetzen. Die Umsetzung verläuft unter Rühren innerhalb einiger Stunden. Zur Aufarbeitung wird zunächst überschüssiges Dichlorsiian durch Hinzufügen von Wasser hydrolysiert. Danach wird mehrmals mit Ether oder einem anderen Lösungsmittel extrahiert, die vereinigten Extrakte gesammelt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltenen Silane der Erfindung können dann aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden. Die disubstituierten Diphenylsilane als Vertreter der disubstituierten Diaryisiiane werden aus Dichiordiphenylsiianen und den

Natriumsalzen entsprechender Alkan· und Alkonsäurer. sowie durch Umsetzung mit Peptldketten erhalten. Die Umsetzung erfolgt in stöchiometrischen Anteilen in Ether oder einem anderen Lösungsmittel bei eiiitr Temperatur von ca, 4O⁰C unter Rühren. Anschließend wird ca. 4 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Das ausfallende Produkt wird mit Wasser versetzt und dreimal mit je 10ml Ether oder einem anderen Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Die Verbindungen der Formel I bilden beim Übergang aus einer organischen Phase in eine wäßrige Phase geordnete Strukturen aus, die in Analogie zu den Liposomen aus Phospholipiden als Siosomen bezeichnet werden. Somit eignen sich die langkettigen Di(acyloxy)dialkylsilane, Di(acyloxy)diarylsilane, Di(acyloxy)dialkoxysÜ8ne und Tetra(acyloxy)silane der Erfindungen zur Herstellung von stabilen Vesikeln auf Nlcht-Phospholipid-Basls, den sogenannten Siosomen, die reproduzierbare Eigenschaften aufweisen und gegenüber äußeren Einflüssen, wie Temperatur und Licht, unempfindlich sind. Die Slosomon können ils Träger verschiedenartiger Wirkstoffe, wie Pharmazeutika, Enzyme, pflanzliche Wirkstoffe, Kosmetika u.a. ei:.θ breite Anwendung finden.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb die Verwendung der langkettigen Di(acyloxy)dialkylsila;-.3, Di(acyloxy)diarylsilane, Dl(acyloxy)dialkoxysilane und Tetra(acyloxy)silane zur Herstellung von Vesikeln (Siosomen).

In Abhängigkeit von subsianzspezifischen Eigenschaften, wie Kettenlänge der Seitenketten der Verbindungen der allgemeinen Formel I, Injektionsgeschwindigkeit, Temperatur und Rührgeschwindigkeit, können Siosomon unterschiedlicher Größe und Struktur (unilamellar, multilamsllar und heterolamellar) erhalten werden, die gegenüber Lipasomen der Phospholipide den Vorteil besitzen, chemisch stabil zu sein, und die eine definierte Zusammensetzung aufweisen. Siosomen mit heterolamellarer Struktur sind entweder unilamellare Vesikol, die in den größeren multilanellaren Vesikeln eingeschlossen sind oder es handelt sich um multilamellare Vesiktl, die in größeren unilamellaren Vesikeln eingeschlossen sind. Ebenso kann bei der Herstellung der Siosomen eine heterogene Mischung von uni- und multilamellaren Vesik jln entstehen. Die Siosomen der Erfindung besitzen gute Einschlußkapazitäten, sind stabil und lassen sich leicht und reproduzierbar herstellen. Es werden Einschlußparameter erreicht, die die Siosomen zu bevorzugten Trägern für verschiedenartige Wirkstoffe machen. Zur Herstellung der Siosomen aus den langkettigen Di(ncyloxy)dialkylsilanen der Erfindung wird beispielsweise eine modifiziei te Injektionsmethode benutzt, bei der die wäßrige Phase, die die einzuschließenden Verbindungen enthalten kann, gerührt w. rd, um das organische Lösungsmittel, das die Siosomen bildenden Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält, schneller iu verdampfen. Je nach Löslichkeit kann die einzuschließende Substanz sich entweder in der wäßrigen oder in der organische η Phase befinden.

Die Bereitung dor Siosomen-Dispersionen in der oben beschriebenen Form erfolgt vorzugsweise in doppelwandirgen, temperierbaren Gefäßen, wobei die Temperatur nahe der Siedetemperatur des verwendeten organischen Lösungsmittels. Von den Herstellungsbedingungen, unter anderem Rührgeschwindigkeit, Injektionsgeschwindigkeit und Temperatur, ist es abhängig, ob unilamellare, und/oder multilamellare oder/und heterolamellare, kleine oder/und große Siosomen erhalten werden.

Die Verwendung von Siosomen

1. Die Verwendung von Siosomen als Wirkstoff, Wirkstoff-Prodrug, Wirkstoffe-Pro-Prodrug oder Hilfsstoffe für Humanarzneistoffe, Tierarzneistoffe, Impfstoffe, Enzyme, Coenzyme, Isoenzyme, Vitamine, Hormone, Proteine, Peptide, Kohlenhydrate, Naturstoffe, Kosmetika, Zahnpflegemittel, Haut- und Haarpflegemittel, Hauttalg und Reinigungsmitte!, Lebensmittel oder Lebensmittelzusätze, Futtermittel, Konservierungsmittel und andere Zusätze, Riechstoffe, strukturverwandte Riechstoffe wie Pheromone und Aromastoffe, für landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte wie Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide oder Fungizide, Micellenbildner (Detergentien), Desinfektionsmittel, Metallprodukte, Nicht-Metallprodukte, chemische Produkte, Umweltprodukte.

2. Die Verwendung von Siosomen als Pro-Träger und/oder Träger im festen, im flüssigen oder im gasförmigen Zustand als Suspensionen/Dispersionen, als multilamellare Vesikel, unilamellare Vesikel und heterolamellare Vesikel, Reverse-phase Evaporation Vesicles, große einschichtige Vesikel, heterogene Vesikel (multilamellare, unilamellare, heterolamellare, kleine, große).

3. Die Verwendung von Siosomen als Pro-Träger (Pro-Siosomen) mit denen man feste, flüssige oder gasförmige Dispersionen oder Suspensionen aus diesen Silicium-Verbindungen (den Verbindungen im einzelnen oder als Gemisch mit einem anderen Stoff/Stoffen nach Zugabe und/oder im Beisein von Wasser, wäßrigen Lösungen. Lösungsgemischen, Suspensionen, physiologischen Flüssigkeiten) und Vesikel jeder Art und Größe erhält (multüamellare, unilamellare, heterolamellare, einschichtige, Reverse-phase Evaporation Vesicles).

4. Die Verwendung von Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von parenteralen Arzneiformen, rektalen und vaginalen Arzneiformen, perkutanen, subkutanen und transdermalen Arzneiformen, Arzneiformen zur Anwendung am Auge, Arzneiformen zur Anwendung in der Nase und dem Ohr, perorale Arzneiformen mit rascher Wirkstofffreisetzung, perorale Arzneiformen mit langsamer Wirkstofffreisetzung, peroral j Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, dentale Applikation oder topische Applikationsformen.

5. Die Verwendung von Siosomen als Bestandteil oder in Mischung mit natürlichen und/oder synthetischen Polymeren aller Art wie Stärke, Stärkehydrolyse- und andere Stärkeabbauprodukte, Polyethylenglycol und andere lösliche, schwerlösliche und unlösliche Polymere.

β. Die Verwendung von Siosomen als Bindemittel, osmotisches Agens, Stabilisator, Antioxidantien, „Penetrationsenhancer", Adjuvantien.

7. Die Verwendung von Siosomen als Pro-Träger, Träger, Bindemittel, Verankerungsmittel für die Vorbereitung, Lagerung und Herstellung von Antigenen, Ar.tigenkonjugaten und Antigenpräparaten, Antikörpern, Antikörperkonjugaten und Antikörperpräparaten, Haptenen, Haptenkonjugaten und Haptenpräparaten, Bakterien, Bakterienkonjuga'sn und Bakterienpräparaten, Virus, Viniskonjugaten und Viruspräparaten, Heparin, Heparinkonjugaten, Heparinformulierungen und Präparaten, Immunostimul.intien, Immunostimulantienkonjugaten und Präparaten, Humanarzneistoffen, Tierarzneistoffen, Impfstoffen, Enzymen, Coenzymen, Isoenzymen, Vitaminen, Hormonen, Proteinen, Peptiden, Kohlenhydraten, Naturstoffen, Kosmetika, Zahnpflegemitteln, Haut- und Haarpflegemitteln, Hauttalg und

Reinigungsmitteln, Lebensmitteln, Lebenjmlttelzueitzen, Futtermitteln, Konservierungsmitteln und anderen Zusätzen, Riechstoffen, strukturverwandten Riechstoffen wie Pheromone und Aromastoff"), für landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte wie Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide oder Fungizide, Mlcellenblldnern (Detergentien), Desinfektionsmitteln, Metellprodukten, Nicht-Metallprodukten, chemischen Produkten und umweltorientierten Produkte.

8. Die Verwendung von Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von Diagnostika, Kontrastmitteln und Radiotracern für die Krebsdiagnostik.

9. Die Verwendung von Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von Kapseln, Microkapseln, Microhohlkugeln, Membranen, Membran-controlled Systems, Hyrirogeien, Minipumps für Implantationen, Matrizes.

10. Die Verwendung von Siosomen bei der Vorbereitung, Erstellung und Herstellung von Mitteln für gentechnologische Methoden und Verfahren, analytische Methoden und Verfahren, immunologische Methoden und Verfahren, für In-vivo-Untersuchur.gen und für In-vitro-Untersuchungen.

11. Die Verwendung zur Herstellung von pulverförmigen Mischungen zur Herstellung von Siosomen für pharmazeutische, medizinische, diagnostische, kosmetische, chemische, umweltorientierte und/oder technische Zwecke.

12. Die Verwendung zur Herstellung von Controlled Release Systems für Arzneimittel, Kosmetika, Pflanzenwirkstoffe, landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte (Düngemittel, Biozide wie Pestizide), Herbizide, Fungizide).

13. Die Verwendung von Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von Implantierungsmaterlalion und Prothesen.

Die Erfindung toll nachstehend an fünf Autführungsbelsplelen nlher erläutert werden. A. Beispiele für dlo Herstellung von langkettlgen Dl(acyloxy)dlalkylsllanen, Dl(acy loxy)dlarylsllanen, Dl(acyloxy)dlalkoxysllanen und Tetra(acyloxy)sllanen: Beispiel 1 Herstellung von Dl(decanoyloxy)dlmethylsllon

0,012 mol Dimethyldichlorsilari werden in BOmI wasserfreiem Ether aufgenommen und unter Rühren mit 0,02 mol

Natriumdecanoat bei 40⁰C versetzt. Um die Ausbeute zu erhöhen, wird ein Überschuß an Dimethyldichlorsilan zugegeben. Anschließend wird ca. drei Stunden bei 4O⁰C weitergerührt. Zur Hydrolyse des überschüssigen Dimethyldichlorsilans wird mit Wasser versetzt und 3- bis 5mal mit ca. je 10ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Di(decanoyloxy)dime!hylsilan wird

aus Heptan umkristallisiert.

Summenformel: C22H44O4S1

Molmasse: 400,4

Schmelzpunkt: 32-33⁰C

Ausbeute: 92%

Beispiel 2 Herstellung von Dlloctadecanoyloxyldimethylsllan

0,012 mol Dimethyldichlorsilan werden in 50ml wasserfreiem Ether aufgenommen und unter Rühren mit 0,02 mol

Natriumoctadecanoat bei 40°C versetzt. Anschließend wird wiederum ca. drei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach

der Zersetzung des überschüssigen Dimethyldichlorsilans mit Wasser, wird wie bei Beispiel 1 aufgearbeitet. Aus Heptan wirdumkristallisiert.

Summenformel: C₃₈H₇₉O₄Si

Molmasse: 624,7

Schmelzpunkt: 62-64⁰C

Ausbeute: 68%

Beispiel 3 Herstellung von Dl(octanoyloxy)dlphenylsllan

0,01 mol Dichlordiphenylsllan werden In 50ml wasserfreiem Ether aufgenommen und unter Rühren mit 0,02mol

Natriumoctanoat bei 4O⁰C versetzt. Es wird ca. 5 Stunden nachgerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit dreimal je

10ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Summenformel: C₂SH₄₀O₄Si

Molmasse: 468,4

Schmelzpunkt: 88-9O⁰C

Ausbeute: 88%

Folgende Substanzen wuHen nach den aufgeführten Beispielen synthetisiert: Di(decanoyloxy)dlphenylsilan: Summenformel: C₇₃H₄₈O₄SI Molmasse: 524,4

Schmelzpunkt: 90-92⁰C Ausbeute: 88%

Di(dodecanoyloxy)diphenylsilan: Summenformel: CSeHa₈O₄Si Molmasse: 580,5

Schmelzpunkt: 92-95⁰C Ausbeute: 86%

Dl((etrad«canoyloxy)dlphenyltllan: Summenformel: C₄₀HmO₄SI Molmasse: 636,6

Schmolzpunkt: 95-98⁰C Ausbeute: 80%

Dl(hexadecatioyloxy)dlphenylsllan: Summenformei: C₄₄H₇]O₄Si Molmasse: 692,6

Schmelzpunkt: {/»-101 "C Ausbeute: 82%

Dl(o3tad6canoyloxy)dlphonylallan: Summenformel: 644H₈₀O₄Si fttolmasse: 748,7

Schmelzpunkt: 101-104⁰C Ausbeute: 80%

Dl(octanoyloxy)dlmethyl»llan: Summenformel: Ci₈H₃IjO₄Si Molmasse: 344,4

Schmelzpunkt: <25°C Ausbeute: 82%

Di(dodocanoylo>.y)dlmethylsllan: Summenformel: C₂JH₆₂O₄Si Molmasse: 456,5

Schmelzpunkt: 38-40⁰C Ausbeute: 88%

Dl(tetradecanoyloxy)dlmethylsilan: Summenformel: C₃₀Hg₀O₄Si Molmasse: 512,6

Schmelzpunkt: 49-51⁰C Ausbeute: 81 %

Dl(hexadecanoyloxy)dlmethylsllan: Summonformel: Cj₄HuO₄Si Molmasse: 568,6

Schmelzpunkt: 56-58⁰C Ausbeute: 75%

B. Beispiele for die Herstellung von Siosomen Beispiel 4 Darstellung von Siosomen aus Dl(decanoyloxy)dimethylsllan

lOpmol Di(decanoyloxy)dimethylsilan werden in 2ml Ethanol gelöst und über 4 Stunden langsam dosierend einer dieeinzuschließenden Verbindungen enthaltenden wäßrigen Phase (Volumen ?.m\), die auf 80⁰C temperiert wurde, zugesetzt. Dieeinzuschließende Verbindung kann auch, entsprechend ihrer Löslichkeit, Bestandteil der organischen Phase sein. Die Injektionerfolgt dann in reines Wasser.

Die eingeschlossenen Verbindungen werden beispielsweise durch Dialyse, Gelfiltration oder durch Zentrifugation von den

nichteingeschlossenen Verbindungen abgetrennt und der Inhalt der Piosomen bestimmt. Die Rührgeschwindigkeit betrug hier± 200 U/min.

Die so r eryestellten Siosomen besaßen eine e nheitliche Größe von 300 bis 500nm und sind offenbar alle unilamellar

[Abbildung 1, elektronenmikroskopische Gefrierbruchpräparation von Siosomen aus Di(decanoyloxy)dimethylsilan). Die

Stabilität der Siosomen war gut. Beispiel 5 Darstellung von Siosomen aus Dl(octadecanoyloxy)dimethylsilan Die Siosomen wurden unter den Bedingungen des Beispieles 1 bereitet. Die elektronenmikroskopische Gefrierbruchpräparation

(Abbildung 2) zeigt große Siosomen bis zu 2 μηι, die meist Mehrschichtstrukturen (multilamellar) aufweisen.

Folgende Siosomen wurden außerdem nach der beschriebenen Methode hergestellt: Dl(octanoyloxy)dimethyls!lan weitgehend unilamellar einheitliche Größe 200nm

Di(dodecanoyloxy)dimethylsilan

multilamellar

unterschiedliche Größen bis zu 1,4pm

Di(tetrad«canoyloxy)dimethylsllan

multllamellar

unterschiedliche Größen bis zu 1,5μΓΠ

DI(hexadecanoyloxy)dlmethylslLn

multllamellar

unterschiedliche Größen bis zu 1,5μιη

Mit steigendor Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Seitenkette (von C = 8 bis C = 18) nimmt die Größe der Siosomen zu (200nm bis 2Mm). Während bei Dl(octanoyloxy)dimethylsilan und bei Di(decanoyloxy)dimethylsilan weitestgehend unilamellare Siosomen einheitlicher Größe entstehen (siehe auch Abb. 1), sind bei den anderen erfindungsgemäß hergestellten Siosomen (Anzahl der Kohlen»'offatome In der Seltenkette C = 12 bisC = 18) multllamellare Strukturen vorherrschend (siehe auch Abb. 2). Diese Siosomen sind bis zu 2μιτι groß und weisen hohe Einschlußkapazitäten auf. Siosomen aus Di(dec°anoyloxy)dimethylsilan besitzen hohe Stabilität (über mehrere Wochen).

Claims

1. Langkettige Di(acyloxy)dialkylsllane, Di(acyloxy)diarylsilane, Di(acy'oxy)di-alkoxysilane und Tetra(acyloxy)silane, der allgemeinen Formel I

R' R³

R⁸^ R⁴

in der R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Acyloxyrest der Formel R-COO- oder einen Peptidrest der nachstehenden Formel

-O-CO-CH-N-[-CO-CH-N-]_n-CO-CH-N

R⁵ X R⁵ X R^s X

bedeuten, wobei R einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 5 bis 29 C-Atomen bedeutet, die durch ein bis drei Halogenatome, Alkoxyreste mit 1 bis 18C-Atomen oder Aminogruppen substituiert sein können, die Reste R^B, die gleich oder verschieden sein können, den nach der Entfernung der Gruppe

H₂N-CH-COOH

von einer in der Natur vorkommenden Aminosäure verbleibenden Rest darstellt, die Reste X, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe darstellen und η eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeutet, und R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sind, jeweils einer Alkyl rest mit 1 bis 6C-Atomen, eine Arylgruppe, beispielsweise Phenylgruppe, oder den nach Entfernung eines Wasserstoffatoms verbleibenden Rest eines Monosaccharide, Disaccharids, Aminozuckers oder einer Hydroxycarbonsäure oder Alköxyreste mit 1 bis 5 C-Atomen oder Acylreste einer in der Natur vorkommenden Aminosäure mit freier oder geschützter Aminogruppe oder Di-, Tri- oder Tetrapeptide aus in der Natur vorkommenden Aminosäuren mit freien oder geschützten Aminogruppen oder entsprechend R¹, R², wobei R einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest darstellen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, ine.. R¹ und R² jeweils einsn Rest der Formel R-COO- darstellen, wobei R einen Alkylrest mit 5 bis 17C-Atomen oder einen ein- odnr mehrfach ungesättigten Alkenylrest mit 5 bis 17C-Atomen, oder einen ein- oder mehrfach ungesättigten Alkinylrest mit 5 bis 17C-Atomen bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R¹ und R² jeweils eine Polypeptidkette der Formel

-O-CO-CH-N-[-CO-CH-N-]_n-CO-CH-N
R⁵ X R⁵ X R⁵ X

bedeuten, in der η einen Wert von 1 bis 12 aufweist und die Reste R⁶ und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 3 der allgemeinen Formel I, in der die Reste R⁵ die gleiche Bedeutung haben.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 3 der allgemeinen Formel I, in der die Reste R⁵ verschiedene Bedeutungen haben.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der die Rüste R³ und R⁴ Alkylreste mit 1 bis 4C-Atomen oder Phenylgruppen bedeuten.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 derallgemeinen Formel I, in denen die Reste R¹ und R² sowie die Reste R³ und R⁴ jeweils die gleiche Bedeutung haben.

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8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekannzolchnet, daß man ein Dichl jrsilan der allgemeinen Formel Il

C, R'

•^{Si (l}"

c(

in der R³ und R⁴ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel R¹H bzw. R²H oder einem reaktiven Derivat davon, wobei R¹ und R² die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben, umsetzt.

9. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung von Vesikeln.

10. Vesikel (Siosom), bestehend aus mindestens ein3r Schicht von langkettigen Di(acyloxy)dialkylsilanen, Di(acy!oxy)darylsilanen, Di(acyloxy)dialkoxysilanen und Tetra(acyloxy)silanen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.

11. Vesikel (Siosom) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie unilamellar sind.

12. Vesikel (Siosom) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie multilamellar sind.

13. Vesikel (Siosom) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie heterolamellar sind.

14. Verfahren zur Herstellung der Vesikel (Siosomen), dadurch gekennzeichnet, daß man ein langkettiges Di(acyloxy)dialkylsilan, Di(acyloxy)diarylsilan, Di(acyloxy)dialkoxysilan und Tetra(acyloxy)silan der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel, einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst, die Lösung in eine wäßrige P!. ^se oder organische Phase oder Mischphase einbringt und das Lösungsmittel entfernt.

15. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen als Wirkstoff, Wirkstoff-Prodrug, Wirkstoffe-Pro-Prodrug oder Hilfsstoffe für Humanarzneistoffe, Tierarzneistoffe, Impfstoffe, Enzyme, Coenzyme, Isoenzyme, Vitamine, Hormone, Proteine, Peptide, Kohlenhydrate, Naturstoffe, Kosmetika, Zahnpflegemittel, Haut- und Haarpflegemittel, Hauttalg und Reinigungsmittel, Lebensmittel oder Lebensmittelzusätze, Futtermittel, Konservierungsmittel und andere Zusätze, Riechstoffe, strukturverwandte Riechstoffe wie Pheromone und Aromastoffe, für landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte wie Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide oder Fungizide, Micellenbildner (Detergentien), Desinfektionsmittel, Metallprodukte, Nicht-Metallprodukte, chemische Produkte, Umweltprodukte.

16. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen als Pro-Träger und/oder Träger im festen, im flüssigen oder im gasförmigen Zustand als Suspensionen/Dispersionen, als multilamellare Vesikel (Siosomen), unilamellare Vesikel (Siosomen) und heterolamellare Vesikel, Reverse-phase Evaporation Vesicles, große einschichtige Vesikel (Siosomen), heterogene Vesikel (Siosomen) (multilamellare, unilamollare, heterolamellare, kleine, große).

17. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen als Pro-Träger (Pro-Siosomen) mit denen man feste, flüssige oder gasförmige Dispersionen oder Suspensionen aus diesen Silicium-Verbindungen (den Verbindungen im einzelnen oder als Gemisch mit einem anderen Stoff/Stoffen nach Zugabe und/oder im Beisein von Wasser, wäßrigen Lösungen, Lösungsgemischen, Suspensionen, physiologischen Flüssigkeiten) und Vesikel (Siosomen) jeder Art und Größe erhält (multilamellare, unilamellare, heterolamellare, einschichtige, Reverse-phase Evaporation Vesicles).

18. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von parenteralen Arzneiformen, rektalen und vaginalen Arzneiformen, perkutanen, subkutanen und transdermalen Arzneiformen, Arzneiformen zur Anwendung am Auge, Arzneiformen zur Anwendung in der Nase und dem Ohr, perorale Arzneiformen mit rascher Wirkstofffreisetzung, perorale Arzneiformen mit langsamer Wirkstofffreisetzung, perorale Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, dontale Applikation oder topische Applikationsformen.

19. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen als Bestandteil oder in Mischung mit natürlichen und/oder synthetischen Polymeren aller Art wie Stärke, Stärkehydrolyse- und andere Stärkeabbauprodukte, Polyethylenglycol und andere lösliche, schwerlösliche und unlösliche Polymere.

20. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen als Bindemittel, osmotisches Agens, Stabilisator, Antioxidantien, „Penetrationsenhancer", Adjuvantien.

21. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen als Pro-Träger, Träger, Bindemittel, Verankerungsmittel für die Vorbereitung, Lagerung und Herstellung von Antiyenen, Antigenko'.ijugaten und Antigenpräparaten, Antikörpern, Antikörperkonjugaten und Antikörperpiäparaten, Haptenen, Haptenkonjugaten und Haptenpräparaten, Bakterien, Bakterienkonjugaten und Bakterienpräparaten, Virus, Viruskonjugaten und Viruspi Jparaten, Heparin, Heparinkonjugaten, Heparinformulierungen und Präparaten, Immunosti .lulantien, Immunostimulantienkonjugaten und Präparaten, Humanarzneistoffen, Tierarzneistoffen, Impfstoffen, Enzymen, Coenzymen, Isoenzymen, Vitaminen, Hormonen, Proteinen, Peptiden, Kohlenhydraten, Naturstoffen, Kosmetika, Zahnpflegemitteln, Haut- und Haarpflegemitteln, Hauttalg und Reinigungsmitteln, Lebensmitteln, Lebensmittelzusätzen, Futtermitteln, Konservierungsmitteln und anderen Zusätzen, Riechsteffen, strukturverwandten Riechstoffen wie Pheromone und Aromastoffe, für landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte wie Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide oder Fungizide, Micellenbildnern (Detergentien), Desinfektionsmitteln, Metallprodukten, Nicht-Metallprodukten, chemischen Produkten und umweltorientierten Produkte.

22. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von Diagnostika, Kontrastmitteln und Radiotracern für die Krebsdiagnostik.

23. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von Kapseln, Microkapseln, Microhohlkugeln, Membranen, Membrancontrolled Systems, Hydrogelen, Minipumps für Implantationen, Matrizes.

24. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Erstellung und Herstellung von Mitteln für gentechnologische Methoden und Verfahren, analytische Methoden und Verfahren, immunologische Methoden und Verfahren, für In-vivo-Untersuchungen und für In-vitro-Untersuchungen.

25. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen zur Herstellung von pulverförmigen Mischungen zur Herstellung von Siosomen für pharmazeutische, medizinische, diagnostische, kosmetische, chemische, umweltorientierte und/oder technische Zwecke.

26. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen zur Herstellung von Controlled Release Systems für Arzneimittel, Kosmetika, Pflanzenwirkstoffe, landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte (Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide, Fungizide).

27. Verwendung der nach den Ansprüchen 10 bis 13 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von Implantierungsmaterialien und Prothesen.