DD295852A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF ACYLUREIDO BENZYLPENICILLINES AND THEIR SALTS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acylureido-benzylpenicillinen der Formel I. Ampicillin, Natrium-Ampicillin, das Triethylammoniumsalz von Ampicillin oder der Trimethylsilylester von Ampicillin der Formel II wird mit dem Azolid der Formel III umgesetzt und danach die Trimethylsilyl-Schutzgruppe gegebenfalls wieder abgespalten. Die Verbindung der Formel I mit MH wird durch Neutralisation in die pharmazeutisch anwendbaren Salze ueberfuehrt.{Acylureido-benzylpenicillin; Azolid; Benztriazolid; Ampicillin; Piperacillin; Azlocillin; Mezlocillin}The invention relates to a process for preparing acylureido benzylpenicillins of the formula I. Ampicillin, sodium ampicillin, the triethylammonium salt of ampicillin or the trimethylsilyl ester of ampicillin of the formula II is reacted with the azolide of the formula III and then the trimethylsilyl protective group is optionally cleaved off again , The compound of formula I with MH is converted by neutralization into the pharmaceutically acceptable salts. {Acylureido-benzylpenicillin; Azolid; Benztriazolid; ampicillin; piperacillin; azlocillin; mezlocillin}
Description
Hierzu 1 Seite FormelnFor this 1 page formulas
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acylureido-benzylpenicillinen und deren Salze der Formel I. Die erfindungsgomäßen Verbindungen zeigen ein breites antibakterielles Spektrum sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien.The invention relates to a process for the preparation of acylureido-benzylpenicillins and their salts of the formula I. The erfindungsgomäßen compounds show a broad antibacterial spectrum against both gram-positive and against gram-negative bacteria.
Eine besonders starke antibakterielle Aktivität entfaltet D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-Säure gegenüber Pseudomonas aeruginosa, Klebsieila pneumoniae und Proteus-Vertretern.Particularly strong antibacterial activity is exhibited by D-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid over Pseudomonas aeruginosa, Klebsieila pneumoniae and Proteus representatives.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind somit sehr gut geeignet zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten in der Human- und der Veterinärmedizin.The compounds which can be prepared according to the invention are thus very well suited for combating infectious diseases in human and veterinary medicine.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bereits bekannt. In der Patentschrift DD 117882 wird die Synthese von D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-Säure aus Ampicillin, bzw. dessen reaktionsfähigen Abkömmlingen, wie beispielsweise dessen Salzen oder Estern, durch Umsetzung mit reaktiven Derivaten der Verbindung der Formel IV beschrieben. Als reaktive Derivate dieser Carbonsäure werden Säurehalogenide, Säureazide, Säurerecyanide, gemischte Anhydride, aktive Ester und aktive Amide genannt. Dieses sind reaktive Derivate, welche normalerweise bei der Synthese von Säureamid-Verbindungen aus Carbonsäuren eingesetzt werden.The compounds of the invention are already known. In the patent DD 117882, the synthesis of Da- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonylamino) benzylpenicillin acid from ampicillin, or its reactive derivatives, such as its salts or esters, by reaction with reactive derivatives of the compound of formula IV. Acid halides, acid azides, acid cyanides, mixed anhydrides, active esters and active amides are mentioned as reactive derivatives of this carboxylic acid. These are reactive derivatives which are normally used in the synthesis of acid amide compounds from carboxylic acids.
Im Falle aktiver Säureamide sind speziell N-Acylsaccharine, N-Acylimidazole, N-Acylbenzoylamide, N-Acyl-N,N'-dicyclohexylharnstoffe und Acylsulfonamide als reaktionsfähige Abkömmlinge obiger Carbonsäure in der Patentschrift DD 117882 benannt.In the case of active acid amides, N-acylsaccharines, N-acylimidazoles, N-acylbenzoylamides, N-acyl-N, N'-dicyclohexylureas and acylsulfonamides are specifically named as reactive derivatives of the above carboxylic acid in patent specification DD 117882.
Ein großer Teil der aufgeführten reaktiven Derivate zeigt jedoch eine unzureichende Stabilität bei der Lagerung: Besonders das Säurechlorid zerfällt beim Stehen an der Luft relativ rasch und ist aus diesem Grunde zeitlich nur begrenzt verwendbar. Der Einsatz anderer Vertreter, wie der Säureazide oder der Säurecyanide ist auf Grund der von ihnen ausgehenden Gefahrenmomente, wie Explosionsgefahr und großer Giftigkeit für diese pharmazeutische Anwendung ausgeschlossen. In den Patentschriften DD 91497 und DD 91496 wird die Synthese von D-a-(1-lmidazolidin-2-onyl-carbonylamino)-benzylpenicillin als Natriumsalz aus Ampicillin und N-Chlorcarbonyl-imidazolidin-2-on oder aus 6-Aminopenicillansäure und dem Umsetzungsprodukt von D(-)-Phenylglycin und N-Chlorcarbonyl-imidazolidin-2-on beschrieben.However, a large part of the listed reactive derivatives shows insufficient stability during storage: In particular, the acid chloride decomposes when standing in the air relatively quickly and is therefore limited in time use. The use of other agents such as the acid azide or the acid cyanides is excluded for this pharmaceutical application due to the hazards emanating from them, such as danger of explosion and great toxicity. In the patents DD 91497 and DD 91496, the synthesis of Da- (1-imidazolidin-2-onyl-carbonylamino) benzylpenicillin as the sodium salt of ampicillin and N-chlorocarbonyl-imidazolidin-2-one or 6-aminopenicillanic acid and the reaction product of D (-) - phenylglycine and N-chlorocarbonyl-imidazolidin-2-one described.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Das Ziel der Erfindung besteht in der Schaffung eines neuen Syntheseweges zur Herstellung von Acylureido-benzylpenicillinen und deren Salze ohne die oben genannten Nachteile eines reaktiven Derivates der Carbonsäure der Formel IV.The object of the invention is to provide a novel synthesis route for the preparation of acylureido-benzylpenicillins and salts thereof without the abovementioned disadvantages of a reactive derivative of the carboxylic acid of the formula IV.
Die einzusetzende Verbindung soll reaktionsfähig, gut zugänglich, hinreichend lagerungsstabil und sich problemlos handhaben lassen.The compound to be used should be reactive, readily accessible, adequately storage-stable and easy to handle.
Wesen der ErfindungEssence of the invention
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man die erfindungsgemäßen Acylureido-benzylpenicillinu der Formel I, wobei M ein Wasserstoffatom und ein nichttoxisches, pharmazeutisch anwendbares Kation, R ein niederer Alkyl- oder Alkylsulfonyl-Rest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III, wobei R und η die obige Bedeutung besitzen, erhält.The object is achieved by reacting the inventive Acylureido-benzylpenicillinu of the formula I, wherein M is a hydrogen atom and a non-toxic, pharmaceutically acceptable cation, R is a lower alkyl or alkylsulfonyl radical having one to four carbon atoms and η the numbers 1 or 2 by reacting a compound of formula II with a compound of formula III, wherein R and η have the above meanings.
Pharmazeutisch anwendbare Kationen sind beispielsweise Alkalimetalle, Erdalkalimetalle und Ammonium, welches gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Alkylreste substituiert sein kann.Pharmaceutically applicable cations are, for example, alkali metals, alkaline earth metals and ammonium, which may optionally be substituted by one or more identical or different alkyl radicals.
In der Formel Il bedeutet Z Wasserstoff, M, welches die oben bereits aufgeführte Bedeutung besitzt, und eine Blockierungsfunktion für eine Carboxylgruppe,In formula II, Z represents hydrogen, M, which has the meaning already mentioned above, and a blocking function for a carboxyl group,
Als Blockierungsfunktionen für eine Carboxylgruppe sind Ester bevorzugt, die sich in situ darstellen und nach Umsetzung mit der Verbindung der Formel III leicht wieder hydrolytisch abspalten lassen.As blocking functions for a carboxyl group, preference is given to esters which are present in situ and can easily be split off again hydrolytically after reaction with the compound of the formula III.
Als Blockierungsgruppen sind besonders siliciumhaltige Ester, wie beispielsweise der Trimethylsilylester, bevorzugt. Unter Bedingungen einer Aufarbeitung im Sauren oder durch Umsetzung mit niederen Alkoholen ist eine Abspaltung dieser Blockierungsfunktion gegeben.As blocking groups, especially silicon-containing esters, for example the trimethylsilyl ester, are preferred. Under conditions of working up in acidic or by reaction with lower alcohols, a cleavage of this blocking function is given.
Wird im Verlaufe der Umsetzung die Verbindung der Formel I, wobei M Wasserstoff bedeutet, erhalten, so wird diese Verbindung durch übliche Neutralisations-Verfahren in ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze überführt.If, in the course of the reaction, the compound of the formula I where M is hydrogen is obtained, this compound is converted by customary neutralization processes into its pharmaceutically acceptable salts.
Derartige Neutralisationsverfahren bestehen beispielsweise im Auflösen von D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-Säure in einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Sterilfiltration und einer sich anschließenden Lyophilisiorung. Man erhält auf diese Weise die Natriumsalze der Verbindung der Formel I.Such neutralization processes consist for example of dissolving D-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid in an aqueous solution of sodium bicarbonate, sterile filtration and subsequent lyophilization. This gives the sodium salts of the compound of formula I.
Anstelle von Natriumhydrogencarbonat kann gegebenenfalls auch Natriumhydroxid verwendet werden.Sodium hydroxide may optionally be used instead of sodium bicarbonate.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III kann beispielsweise mit Ampicillin, Ampicillin-Trihydrat, Natrium-Ampicillin, dem Triethylammoniumsalz von Ampicillin oder mit einem Ester von Ampicillin in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in Gemischen von organischen Lösungsmitteln mit Wasser im Temperaturbereich von -3O0C bis +8O0C gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder einer Pufferlösung vorgenommen werden.The reaction of the compound of the formula III can be carried out, for example, with ampicillin, ampicillin trihydrate, sodium ampicillin, the triethylammonium salt of ampicillin or with an ester of ampicillin in an organic solvent, in water or in mixtures of organic solvents with water in the temperature range of -3O 0 C to + 8O 0 C are optionally carried out in the presence of a base or a buffer solution.
Die Darstellung der Azolide der Formel (III) ist auf verschiedene Weise möglich:The preparation of the azolides of the formula (III) is possible in various ways:
Die Synthese von 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazino-1-carbonyl-1 '-benztriazol der Formel III, wobei η 2 und R Ethyl bedeuten, ist durch Reaktion von Benztriazol-1-carbonylchlorid der Formel V mit 1-Ethyl-2,3-dioxopiperazin der Formel Vl, wobei η 2 und R Ethyl bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Base möglich.The synthesis of 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazino-1-carbonyl-1'-benzotriazole of the formula III, where η 2 and R are ethyl, is by reaction of benzotriazole-1-carbonyl chloride of the formula V with 1- Ethyl-2,3-dioxopiperazine of formula Vl, wherein η 2 and R are ethyl, possible in an organic solvent in the presence of a tertiary base.
Anstelle von 1 Ethyl-2,3-dioxopiperazin kann für die Umsetzung auch das Reaktionsprodukt von 1-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin mit Trirnethylchlorsilan der Formel VII, wobei R Ethyl und η 2 bedeuten, eingesetzt werden.Instead of 1-ethyl-2,3-dioxopiperazine can be used for the reaction, the reaction product of 1-ethyl-2,3-dioxo-piperazine with Trirnethylchlorsilan of formula VII, wherein R is ethyl and η 2, are used.
Die Verwendung einer zusätzlichen tertiären Base ist dann für die obige Reaktion nicht erforderlich.The use of an additional tertiary base is then not required for the above reaction.
Die Darstellung von 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazino-1 -carbonyl-1 '-benztriazol der Formel III, wobei η2 und R Ethyl bedeuten, ist ferner durch Umsetzung des aus der Verbindung der Formel IV sich ableitenden Säurechlorids, 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carbonylchlorid, mit Benztriazol in Gegenwart einer Base oder mit dem Umsetzungsprodukt von Benztriazol mitTrimethylchlorsilan möglich.The preparation of 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazino-1-carbonyl-1'-benzotriazole of the formula III, where η 2 and R is ethyl, is further by reacting the acid chloride derived from the compound of the formula IV, 4 Ethyl 2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl chloride, with benzotriazole in the presence of a base or with the reaction product of benzotriazole with trimethylchlorosilane.
Die Herstellung von lmidazolidin-2-on-1-carbonyl-1'-benztriazol der Formel III, wobei R Wasserstoff und η 1 bedeuten, kann durch Reaktion von Benztriazol-1-carbonylchlorid der Formel V mittrimethylsilyliertem Ethylenharnstoff der Formel VII, wobei R Wasserstoff und n1 bedeuten, erfolgen.The preparation of imidazolidin-2-one-1-carbonyl-1'-benzotriazole of the formula III, wherein R is hydrogen and η 1, can by reaction of benzotriazole-1-carbonyl chloride of the formula V mittrimethylsilyliertem ethyleneurea of the formula VII, wherein R is hydrogen and n1 mean, take place.
Auf analogem Wege ist auch 3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl-1'-benztriazol der Formel III, wobei R Methylsulfonyl und η 1 bedeuten, zugänglich:3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl-1'-benzotriazole of the formula III, where R is methylsulfonyl and η 1, can also be obtained analogously.
Hierzu wird Benztriazol-1 -carbonylchlorid der Formel V mit der Verbindung VII, wobei R Methylsulfonyl und η 1 bedeuten, zur Reaktion gebracht.For this purpose, benzotriazole-1-carbonyl chloride of the formula V is reacted with the compound VII, where R is methylsulfonyl and η 1.
Zur Umsetzung der die Trimethylsilyl-Gruppe enthaltenden Verbindungen der Formel VII mit Benztriazol-1-carbonylchlorid kommen wasserfreie organische Lösungsmittel zum Einsatz.For the implementation of the trimethylsilyl group-containing compounds of the formula VII with benzotriazole-1-carbonyl chloride, anhydrous organic solvents are used.
Die Darstellung der Trimethylsilyl-Verbindungen der Formel VII gelingt durch Reaktion der betreffenden Verbindung der Formel Vl mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer tertiären Base, wie beispielsweise Triethylamin, N-Methylmorpholin, Trimethylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, und Pyridin und dessen Substitutionsprodukten in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel.The preparation of the trimethylsilyl compounds of formula VII is achieved by reaction of the relevant compound of formula VI with trimethylchlorosilane in the presence of a tertiary base such as triethylamine, N-methylmorpholine, trimethylamine, tributylamine, dimethylaniline, and pyridine and its substitution products in an anhydrous organic solvent ,
Nach der Überführung der Verbindungen der Formel Vl in die trimethylsilylierten Verbindungen der Formel VII arbeitet man vorteilhaft sofort weiter und setzt, ohne die Verbindungen der Formel VII in Substanz zu fassen, mit Benztriazol-1-carbonylchlorid der Formel V um:After the conversion of the compounds of the formula VI into the trimethylsilylated compounds of the formula VII, the reaction is advantageously continued immediately and, without taking the compounds of the formula VII in substance, reacted with benzotriazole-1-carbonyl chloride of the formula V:
Die dabei entstehenden Benztriazolide der Formel III kann man in Substanz isolieren.The resulting benzotriazolides of the formula III can be isolated in substance.
Es ist abei auch möglich, auf ihre Isolierung zu verzichten, sofort mit einer Verbindung der Formel Il umzusetzen, um im Ergebnis die Verbindungen der Formel I zu erhalten.It is also possible, however, to dispense with their isolation, to react immediately with a compound of formula II to obtain the result of the compounds of formula I.
Bevorzugt ist derTemperaturbereich zwischen O0C und +400C für die Reaktion der Verbindung der Formel Il mit der Verbindung der Formel III.Preferably, the temperature range between O 0 C and + 40 0 C for the reaction of the compound of formula II with the compound of formula III.
Als Basen werden gegebenenfalls tertiäre organische Basen wie Triethylamin, Trimethylamin, N-Me;hylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin und dessen Substitutionsprodukten, wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, Tributylamin, Dimethylanilin, Diethylanilin oder anorganische Basen, wie die Hydroxide der Elemente der 1. oder 2. Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente, oder quartäre Ammoniumhydroxide eingesetzt.Tertiary organic bases such as triethylamine, trimethylamine, N-Me; hylmorpholin, N-methylpiperidine, pyridine and its substitution products, such as 4-dimethylaminopyridine, tributylamine, dimethylaniline, diethylaniline or inorganic bases such as the hydroxides of the elements of the 1. or 2nd main group of the Periodic Table of the Elements, or quaternary ammonium hydroxides used.
Arbeitet man in Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln, so werden die Basen in der Weise zugesetzt, daß die Umsetzung der Verbindung Il mit der Verbindung III in einem pH-Bereich zwischen 6 und 10, vorzugsweise zwischen pH 7 und pH 9, erfolgt.Working in water or aqueous solvents, the bases are added in such a way that the reaction of the compound II with the compound III in a pH range between 6 and 10, preferably between pH 7 and pH 9, takes place.
Dieser pH-Bereich ist ebenfalls für den Einsatz von Pufferlösungen oder puffernd wirkender Stoffe, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, geeignet.This pH range is also suitable for the use of buffer solutions or buffering substances, such as sodium or potassium bicarbonate.
Als organische Lösungsmittel sind besonders chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlormethan und Dichlorethan zu nennen. Aber auch Dimethylformamid, Essigsäureester, insbesondere Ethylacetat, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan und Diethylenglycoldimethylether sind einsetzbar, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser.Particularly suitable organic solvents are chlorinated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane and dichloroethane. But also dimethylformamide, acetic acid esters, in particular ethyl acetate, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, acetone, dioxane and diethylene glycol dimethyl ether can be used, if appropriate in the presence of water.
Das Arbeiten ausschließlich in Wasser ist ebenfalls möglich.Working exclusively in water is also possible.
AusfOhrungsbelspleleAusfOhrungsbelsplele
Die IR-Spektren wurden aufgenommen an einem Specord IR-75, VEB Carl Zeiss Jena.The IR spectra were recorded on a Specord IR-75, VEB Carl Zeiss Jena.
D-a-M-Ethyl^.S-dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenicillin-SäureD-a-M-Ethyl ^ .S-dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenicillin acid
1,44g 4-Etnyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonyl-V-benztriazol werden eingetragen in eine Suspension von 1,75g Ampicillin und 1g Natriumhydrogencarbonat in 30ml Wasser. Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden und filtriert anschließend von nicht umgesetzten Produkten ab. Man gibt anschließend 15ml Essigsäureethylester zu und säuert die Reaktionslösung bis zu einem pH von 2,5 an und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur.1.44 g of 4-ethenyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonyl-V-benzotriazole are introduced into a suspension of 1.75 g of ampicillin and 1 g of sodium bicarbonate in 30 ml of water. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then filtered from unreacted products. 15 ml of ethyl acetate are then added and the reaction solution is acidified to a pH of 2.5 and stirred for 2 hours at room temperature.
Die ausgefallene Substanz saugt man ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Essigsäureethylester und trocknet im Vakuum über PhosphorpentoxM.The precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and then with ethyl acetate and dried in vacuo over PhosphorpentoxM.
Man erhält 1,5g weiße Kristalle.1.5g of white crystals are obtained.
IR-Spektrum, Mineralölverrreibung: 3430,3300,1780 (Beta-Lactam), 1745,1710,1690,1675,1520,1320,1210,1200,1005,845, 720,6951/cm.IR Spectrum, Mineral Oil Extraction: 3430.3300, 1780 (beta-lactam), 1745, 1710, 1690, 1675, 1520, 1320, 1210, 1200, 1005, 845, 720, 6551 / cm.
Dünnschichtchromatogramm, silufol UV 254; Platte zuvor mit Phosphatpuffer pH 7,0 imprägnieren und 30 Minuten bei 8O0C trocknen,Thin layer chromatogram, silufol UV 254; Impregnate plate previously with phosphate buffer pH 7.0 and dried at 8O 0 C for 30 minutes,
Fließmittel: n-Butylacetat-n-Butanol-Essigsäure-Phosphatpuffer pH 7,0 (n/15 molar), ausgeschüttelt, = 20:3,6:10:6, Auftrag: 10 Mikroliter einer 1%igen Lösung in Methanol, Detektion: UV, lodkammer; RF-Wert 0,26.Plasticizer: n-butyl acetate-n-butanol-acetic acid-phosphate buffer pH 7.0 (n / 15 molar), extracted, = 20: 3.6: 10: 6, application: 10 microliters of a 1% solution in methanol, detection : UV, iodine chamber; RF value 0.26.
Beispiel 2 D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-NatriumExample 2 D-a- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonylamino) benzylpenicillin sodium
1 g 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperf>.zin-1-carbonyl-1'-benztriazol wird eingetragen in eine Lösung von 1,25g Ampicillin-Natrium in 5ml absolutem Dimethylformamid.1 g of 4-ethyl-2,3-dioxo-piperf> .zin-1-carbonyl-1'-benzotriazole is introduced into a solution of 1.25 g of ampicillin sodium in 5 ml of absolute dimethylformamide.
Man rührt die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur, gibt anschließend 10ml Methylenchlorid zu und fällt das Reaktionsprodukt schließlich durch langsame Zugabe von absolutem Ethei unter Rühren.The mixture is stirred for 20 minutes at room temperature, then 10 ml of methylene chloride and the reaction product finally drops by slow addition of absolute Ethei with stirring.
Nach einer Stunde saugt man unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit ab undAfter one hour, one sucks off under the exclusion of humidity and
wäscht mit Methylenchlorid und trockenem Aceton.Washes with methylene chloride and dry acetone.
Ausbeute: 1,6gYield: 1.6g
IR-Spektrum, Kapillarfilm aus Methanol: 1765 (Beta-Lactam), 1715,1675,1610,1 515,1455,1390,1365,1185,6951/cm, identisch mit Piperacillin-NatriumIR spectrum, capillary film from methanol: 1765 (beta-lactam), 1715.1675, 1610.1, 515.1455, 1390, 1365, 1155.6551 / cm, identical to piperacillin sodium
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-SäureD-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid
2,9g 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonyl-1 '-benztriazol werden zu einer Lösung von 3,7 g Ampicillin-Natrium in 50 ml Wasser gegeben. Man rührt bei Raumtemperatur 3 Stunden und filtriert anschließend von nicht umgesetzten Produkten ab. Man setzt 20 ml Essigsäureethylester zu und säuert die Reaktionslösung bis zu einem pH von 2,5 an und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur.2.9 g of 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonyl-1'-benzotriazole are added to a solution of 3.7 g of ampicillin sodium in 50 ml of water. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours and then filtered from unreacted products. 20 ml of ethyl acetate are added and the reaction solution is acidified to a pH of 2.5 and stirred for 2 hours at room temperature.
Die ausgefallene Substanz saugt man ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Essigsäureethylester und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid.The precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and then with ethyl acetate and dried in vacuo over phosphorus pentoxide.
Man erhält von 4,1 g, weiße Kristalle.4.1 g of white crystals are obtained.
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-SäureD-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid
1,44 g 4-ΕΐηγΙ·2,3-αΐοχο-ριρβΓ8ζΐη-1-ο8^οηνΙ-1 '-benztriazol werden eingetragen in eine Suspension von 2 g Ampicillin-Trihydrat und 1g Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Wasser.1.44 g of 4-γ-γ-2,3-α-amino-ριρβΓ8ζΐη-1-ω-οηνΙ-1'-benzotriazole are introduced into a suspension of 2 g of ampicillin trihydrate and 1 g of sodium bicarbonate in 30 ml of water.
Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden und filtriert anschließend von nicht umgesetzten Produkten ab.The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then filtered from unreacted products.
Man gibt anschließend 15ml Essigsäureethylester zu und säuert die Reaktionslösung bis zu einem pH von 2,5 an und rührt15 ml of ethyl acetate are then added, and the reaction solution is acidified to a pH of 2.5 and stirred
2 Stunden bei Raumtemperatur. Die ausgefallene Substanz saugt man ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Essigsäureethylester und2 hours at room temperature. The precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and then with ethyl acetate and
trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxiddries in vacuo over phosphorus pentoxide
Man erhält 1,5g, weiße Kristalle. 1.5g of white crystals are obtained.
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-SäureD-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid
1,75g Ampicillin und 1,65ml Triethylamin werden unter Rühren in 15ml Methylenchlorid gelöst. Anschließend tropft man unter Eiswasserkühlung 0,505g Trimethylchlorsilan in 5ml Methylenchlorid zu.1.75 g of ampicillin and 1.65 ml of triethylamine are dissolved with stirring in 15 ml of methylene chloride. Then, while cooling with ice-water, 0.505 g of trimethylchlorosilane in 5 ml of methylene chloride are added dropwise.
Nach 15 Minuten Rühren im Eiswasserbad werden 1,44g 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonyl-1'-benztriazol eingetragen und eine Lösung von 1,4ml Triethylamin in 10ml Methylenchlorid zugegeben.After stirring for 15 minutes in an ice-water bath, 1.44 g of 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonyl-1'-benzotriazole are added and a solution of 1.4 ml of triethylamine in 10 ml of methylene chloride is added.
Man rührt bei 20 bis 250C 3,5 Stunden, gibt 1 ml Methanol zu, rührt weitere 30 Minuten und engt das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 3O0C ein.The mixture is stirred at 20 to 25 0 C for 3.5 hours, 1 ml of methanol, stirred for a further 30 minutes and concentrated the reaction mixture in a water jet vacuum at a maximum bath temperature of 3O 0 C a.
Der verbleibende Rückstand wird in 30ml Wasser und 15 ml Essigsäureethylester aufgenommen und auf pH 2,5 eingestellt. Nach 2-3stündigem Rühren im Eiswasserbad wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Wasser und Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet.The remaining residue is taken up in 30 ml of water and 15 ml of ethyl acetate and adjusted to pH 2.5. After stirring for 2-3 hours in an ice-water bath, the reaction product is filtered off with suction, washed with water and ethyl acetate and dried in vacuo.
Man erhält 2g eines weißen, kristallinen Reaktionsproduktes.2 g of a white, crystalline reaction product are obtained.
D-a-t/l-Ethyl^.S-dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenlcillin-Natrium D-a-I^Ethyl^.S-dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenlcillin-Säure wird in der äquivalenten Menge einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung bei 0 bis 50C unter Rühren gelöstDat / 1-ethyl-1,3,5-dioxo-piperazine-i-carbonylaminol-benzylpenlcillin sodium DaI ethyl-.S-dioxo-piperazine-i-carbonylaminol-benzylpenlcillin acid is dissolved in the equivalent amount of an aqueous sodium bicarbonate solution dissolved to 5 0 C with stirring
Nach Sterilfiltration wird die Lösung lyophilisiert. After sterile filtration, the solution is lyophilized.
D-a-M-Ethyl^.S-dioxopiperazin-i-carbonylamlnol-benzylpenicillin-NatriumD-a-M-Ethyl ^ .S-dioxopiperazin-i-carbonylamlnol-benzylpenicillin sodium
0,2870g 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonyl-1'-benztriazol und 0,450g Ampicillin-Trlethylammoniumsalz werden in 3ml Dimethylformamid unter Rühren gelöst.0.2870 g of 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonyl-1'-benzotriazole and 0.450 g of ampicillin-trlethylammonium salt are dissolved in 3 ml of dimethylformamide with stirring.
Bei 20 bis 25°C wird die Lösung 15 Minuten gerührt.At 20 to 25 ° C, the solution is stirred for 15 minutes.
Anschließend gibt man 1 mmol Natrium-2-ethylhexanoat, hergestellt durch Verdampfen von 1 ml einer 1 molaren methanolischen Natrium-2-ethylhexanoat-Lösung im Wasserstrahlvakuum am Rotationsverdampfer und Lösen des erhaltenen Rückstandes in 5ml absolutem Methylenchlorid, zu.Subsequently, 1 mmol of sodium 2-ethylhexanoate, prepared by evaporation of 1 ml of a 1 molar methanolic sodium 2-ethylhexanoate solution in a water-jet vacuum on a rotary evaporator and dissolving the residue obtained in 5 ml of absolute methylene chloride to.
Diese Lösung wird anschließend zum Reaktionsgemisch gegeben und man erhält eine klare Lösung.This solution is then added to the reaction mixture and a clear solution is obtained.
Man gibt unter starkem Rühren portionsweise insgesamt etwa 20ml Diethylether zu, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Man läßt 15 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, saugt ab und wäscht mehrmals mit Essigsäureethylester unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit.20 ml of diethyl ether are added in portions with vigorous stirring, the reaction product precipitating. It is allowed to stand for 15 to 30 minutes at room temperature, filtered off with suction and washed several times with ethyl acetate, with the exclusion of atmospheric moisture.
Man trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid.It is dried in vacuo over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 0,535g, nahezu quantitativ.Yield: 0.535 g, almost quantitative.
IR-Spektrum, Kapillarfilm aus Methanol: 1765 (Beta-Lactam), 1715,1675,1610,1515,1455,1390,1365,1185,6951/cm.IR spectrum, capillary film of methanol: 1765 (beta-lactam), 1715, 1675, 1610, 1515, 1455, 1390, 1365, 1151, 655/95.
Dünnschichtchromatogram.Ti, silufol UV 254: Platte zuvor mit Phosphatpuffer pH 7,0 imprägnieren und 30 Minuten bei 8O0C trocknen.Dünnschichtchromatogram.Ti, Silufol UV 254: previously impregnating with phosphate buffer pH 7.0 plate and dried at 8O 0 C for 30 minutes.
Fließmittel: n-Butylacetat - n-Butanol - Essigsäure - Phosphatpuffer pH 7,0 (n/15 molar), ausgeschüttelt, = 20:3,6:10:6, Auftrag: 10 Mikroliter einer 1%igen Lösung in Methanol, Detektion: UV, lodkammer; RF-Wert 0,26Plasticizer: n-butyl acetate - n-butanol - acetic acid - phosphate buffer pH 7.0 (n / 15 molar), shaken, = 20: 3.6: 10: 6, application: 10 microliters of a 1% solution in methanol, detection : UV, iodine chamber; RF value 0.26
identisch mit Piperacillin-Natriumidentical to piperacillin sodium
D-a-(lmidazolidin-2-on-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-NatriumD-a- (imidazolidin-2-on-1-carbonylamino) -benzylpenicillin sodium
0,2310g lmidazolidin-2-on-1-carbnyl-1'-benztriazol und 0,450g Ampicillin-Triethylammoniumsalz werden in 3ml Dimethylformamid unter Rühren gelöst. Bei 20 bis 25°C wird die Lösung 30 Minuten gerührt.0.2310 g imidazolidin-2-one-1-carbyl-1'-benzotriazole and 0.450 g ampicillin triethylammonium salt are dissolved in 3 ml dimethylformamide with stirring. At 20 to 25 ° C, the solution is stirred for 30 minutes.
Anschließend gibt man 1 mmol Natrium-2-ethylhexanoat, hergestellt durch Verdampfen von 1 ml einer 1 molaren methanolischen Natrium-2-ethylhexanoat-Lösung im Wasserstrahlvakuum am Rotationsverdampfer und Lösen des erhaltenen Rückstandes in 5 ml absolutem Methylenchlorid, zu. Diese Lösung wird anschließend zum Reaktionsgemisch gegeben und man erhält eine klare Lösung.Subsequently, 1 mmol of sodium 2-ethylhexanoate, prepared by evaporation of 1 ml of a 1 molar methanolic sodium 2-ethylhexanoate solution in a water-jet vacuum on a rotary evaporator and dissolving the residue obtained in 5 ml of absolute methylene chloride to. This solution is then added to the reaction mixture and a clear solution is obtained.
Man gibt unter starkem Rühren portionsweise insgesamt etwa 20 ml Diethylether ^u, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Man läßt 15 bis 30 Minuten bei Raumtemporatur stehen, saugt ab und wäscht mehrmals mit Essigsäureethylester unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit.With vigorous stirring, a total of about 20 ml of diethyl ether is added in portions, whereby the reaction product precipitates. It is allowed to stand for 15 to 30 minutes at room temperature, filtered off with suction and washed several times with ethyl acetate, with the exclusion of atmospheric moisture.
Man trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid.It is dried in vacuo over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 0,4544g, 93,98%.Yield: 0.4544 g, 93.98%.
IR-Spektrum, Kapillarfilm aus Methanol: 1775 (Beta-Lactam), 1715,1650,1595,1540,1480,1400,1275,755,6901/cm.IR Spectrum, capillary film of methanol: 1775 (beta-lactam), 1715.1650, 1595, 1540, 1480, 1400, 1275, 755, 6901 / cm.
Dünnschichtchromatogramm, silufol UV 254: Platte zuvor mit Phosphatpuffer pH 7,0 imprägnieren und 30 Minuten bei 8O0C trocknen.Thin-layer chromatogram, silufol UV 254: Pre-impregnate plate with phosphate buffer pH 7.0 and dry at 8O 0 C for 30 minutes.
Fließmittel: n-Butylacetat-n-Butanol- Essigsäure -Phosphatpuffer pH 7,0 (n/15 molar), ausgeschüttelt, = 20:3,6:10:6, Auftrag: 10 Mikroliter einer 1%igen Lösung in Methanol, Detektion: UV, lodkammer; RF-Wert 0,34.Plasticizer: n-butyl acetate-n-butanol-acetic acid-phosphate buffer pH 7.0 (n / 15 molar), shaken, = 20: 3.6: 10: 6, application: 10 microliters of a 1% solution in methanol, detection : UV, iodine chamber; RF value 0.34.
identisch mit Azlocillin-Natriumidentical to azlocillin sodium
D-a-O-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium 1 mmol 3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl-1'-benztriazol und 0,450g Ampicillin-Triethylammoniumsalz werden in 3ml Dimethylformamid unter Rühren gelöst.D-α-O-Methylsulfonyl-imidazolidine-1-i-carbonylaminolbenzylpenicillin sodium 1 mmol of 3-methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl-1'-benzotriazole and 0.450 g of ampicillin triethylammonium salt are dissolved in 3 ml of dimethylformamide with stirring.
Bei 20 bis 25°C wird die Lösung 30 Minuten gerührt.At 20 to 25 ° C, the solution is stirred for 30 minutes.
Anschließend gibt man 1 mmol Natrium-2-ethylhexanoat, hergestellt durch Verdampfen von 1 ml einer 1 molaren methanolischen Natrium-2-ethylhexanoat-Lösung im Wasserstrahlvakuum am Rotationsverdampfer und Lösen des erhaltenen Rückstandes in 5 ml absolutem Methylenchlorid, zu. Diese Lösung wird anschließend zum Reaktionsgemisch gegeben und man erhält eine klare Lösung.Subsequently, 1 mmol of sodium 2-ethylhexanoate, prepared by evaporation of 1 ml of a 1 molar methanolic sodium 2-ethylhexanoate solution in a water-jet vacuum on a rotary evaporator and dissolving the residue obtained in 5 ml of absolute methylene chloride to. This solution is then added to the reaction mixture and a clear solution is obtained.
Man gibt unter starkem Rühren portionsweise insgesamt etwa 20ml Diethylether zu, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Man läßt 15 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, saugt ab und wäscht mehrmals mit Essigsäureethylester unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit.20 ml of diethyl ether are added in portions with vigorous stirring, the reaction product precipitating. It is allowed to stand for 15 to 30 minutes at room temperature, filtered off with suction and washed several times with ethyl acetate, with the exclusion of atmospheric moisture.
Man trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid.It is dried in vacuo over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 0,50g, 89% der TheorieYield: 0.50 g, 89% of theory
IR-Spektrum, Kapillarfilm aus Methanol: 1765 (Beta-Lactam), 1735,1675,1605,1530,1475,1395,1350,1255,1170,1125,980, 755,700,545,5201/cm.IR Spectrum, capillary film of methanol: 1765 (beta-lactam), 1735, 1675, 1605, 1530, 1475, 1395, 1350, 125, 1170, 1125, 980, 755, 700, 515, 5201 / cm.
Dünnschichtchromatogramm, silufol UV 254: Platte zuvor mit Phosphatpuffer pH 7,0 imprägnieren und 30 Minuten bei 80°C trocknen.Thin-layer chromatogram, silufol UV 254: Pre-impregnate plate with phosphate buffer pH 7.0 and dry at 80 ° C for 30 minutes.
Fließmittel: n-Butylacetat-n-Butanol-Essigsäure-Phosphatpuffer^H 7,0(n/15 molar),ausgeschüttelt, = 20:3,6:10:6, Auftrag: 10 Mikroliter einer 1%igen Lösung In Methanol, Detektion: UV, lodkammer; RF-Wert 0,44Plasticizer: n-butyl acetate-n-butanol-acetic acid-phosphate buffer ^ H 7.0 (n / 15 molar), shaken, = 20: 3.6: 10: 6, application: 10 microliters of a 1% solution in methanol, Detection: UV, iodine chamber; RF value 0.44
identisch mit Mezlocillin-Natriumidentical to mezlocillin sodium
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-ben2ylpenicillin-SäureD-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino) -ben2ylpenicillin acid
0,05 mol Ampicillin-Trihydrat, 200ml Wasser, 15g Natriumhydrogencarbonat und 90g Essigsäureethylester werden bei 20 bis 25°C mit 15g 80%igem 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-1'-benztriazol unter Rühren versetzt. Nach etwa 20 Minuten hat sich das Azolid in der Reaktionslösung aufgelöst.0.05 mol of ampicillin trihydrate, 200 ml of water, 15 g of sodium bicarbonate and 90 g of ethyl acetate are added at 20 to 25 ° C with 15 g of 80% 4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-1'-benzotriazole with stirring. After about 20 minutes, the azolide has dissolved in the reaction solution.
Man rührt insgesamt 30 Minuten und versetzt anschließend mit 2normaler Salzsäure bis pH 2, wobei die D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-Säure ausfällt.The mixture is stirred for a total of 30 minutes and then mixed with 2normaler hydrochloric acid to pH 2, wherein the D -a- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonylamino) benzylpenicillin acid precipitates.
Nach 2stündigem Rühren wird abgesaugt, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.After 2 hours of stirring is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and dried in vacuo over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 15g, 58% der TheorieYield: 15g, 58% of theory
IR-Spektrum, Kapillarfilm aus Methanol: 3025,2965,2930,1775 (Beta-Lactam), 1710,1675,1510,1455,1390,1360,1185,1005,IR spectrum, capillary film of methanol: 3025,2965,2930,1775 (beta-lactam), 1710,1675,1510,1455,1390,1360,1185,1005,
Gehalt, bezogen auf wasserfreie Substanz: 98,32%Content based on anhydrous substance: 98.32%
davon Abbauprodukte: 0,805%of which degradation products: 0.805%
Wassergehalt: 3,22%Water content: 3.22%
D-a-tö-Ethyl^.S-dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenicillin-SäureD-a-xo-ethyl ^ .S-dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenicillin acid
0,05 mol Ampicillin-Trihydrat, 200ml Wasser, 15g Natriumhydrogencarbonat und 90g Essigsäureethylester werden bei 20 bis 250C mit 0,055 mol0.05 mol of ampicillin trihydrate, 200 ml of water, 15 g of sodium bicarbonate and 90 g of ethyl acetate at 20 to 25 0 C with 0.055 mol
4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinocarbonyM '-benztriazol unter Rühren versetzt. Nach etwa 20 Minuten hat sich das Azolid in der Reaktionslösung aufgelöst. Man rührt insgesamt 30 Minuten und versetzt anschließend mit 2normaler Salzsäure bei 0 bis 5°C bis pH 2, wobei die D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1 -carbonylamino)-benzylpenicillin-Säure ausfällt.4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyM '-benzotriazole added with stirring. After about 20 minutes, the azolide has dissolved in the reaction solution. The mixture is stirred for a total of 30 minutes and then mixed with 2normaler hydrochloric acid at 0 to 5 ° C to pH 2, wherein the D-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonylamino) benzylpenicillin acid precipitates.
Nach 2stündigem Rühren wird abgesaugt, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.After 2 hours of stirring is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and dried in vacuo over phosphorus pentoxide.
Gehalt, bezogen auf wasserfreie Substanz: 98,7%Content, based on anhydrous substance: 98.7%
davon Abbauprodukte: 1,05%of which degradation products: 1.05%
Wassergehalt: 3,3%Water content: 3.3%
D-a-dmidazolidin^-on-i-carbonylaminol-benzylpenicillin-SäureD-a-dmidazolidin ^ -one-i-carbonylaminol-benzylpenicillin acid
0,45g Ethylenharnstoff werden in 20ml Methylenchlorid suspendiert. Man gibt 0,55g Trimethylchlorsilan und 0,7 ml Triethylamin unter Rühren bei Zimmertemperatur zu.0.45 g of ethylene urea are suspended in 20 ml of methylene chloride. 0.55 g of trimethylchlorosilane and 0.7 ml of triethylamine are added with stirring at room temperature.
Nach 15 Minuten werden 0,9g BenztriazoM-carbonylchlorid eingetragen und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt.After 15 minutes, 0.9 g BenztriazoM carbonyl chloride are added and stirring continued for 15 minutes.
Im Wasserstrahlvakuum wird die Reaktionslösung bei einer Badtemperatur von maximal 400C zur Trockene gebracht und schließlich mit 20 ml Essigsäureethylester versetzt.In a water-jet vacuum, the reaction solution is brought to dryness at a bath temperature of not more than 40 0 C and finally treated with 20 ml of ethyl acetate.
Man gibt eine Suspension von 2,1 g Ampicillin-Trihydrat und 0,8 g Natriumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser zu und rührt bei etwa 15 bis 2O0C 40 Minuten. Man filtriert und säuert das Filtrat unter Kühlung mit Eiswasser bis zu einem pH von 2,0 mit 2normaler Salzsäure an.Are added to a suspension of 2.1 g of ampicillin trihydrate and 0.8 g of sodium bicarbonate in 20 ml of water and stirred at about 15 to 2O 0 C 40 minutes. The mixture is filtered and the filtrate is acidified with cooling with ice water to a pH of 2.0 with 2 normal hydrochloric acid.
Man rührt etwa 2 Stunden nach und erhält nach Absaugen und Waschen mit Wasser und Essigsäureethylester 1 g D-a-(Imidazolidin^-on-i-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-SäureThe mixture is stirred for about 2 hours and, after filtration with suction and washing with water and ethyl acetate, 1 g of D-α- (imidazolidine) -one-1-carbonylaminoJ-benzylpenicillin acid
IR-Spektrum, Mineralölverreibung: 3380,1785 (Beta-Lactam), 1725,1690,1640,1520,1480,1270,1210,1055,750,720,640,620IR spectrum, mineral oil trituration: 3380.1785 (beta-lactam), 1725, 1690, 1640, 1520, 14, 12, 12, 12, 10, 10, 55, 750, 620, 620, 620
Dünnschichtchromatogramm, silufol UV 254; Platte zuvor mit Phosphatpuffer pH 7,0 imprägnieren und 30 Minuten bei 80°C trocknen.Thin layer chromatogram, silufol UV 254; Pre-impregnate plate with phosphate buffer pH 7.0 and dry at 80 ° C for 30 minutes.
Fließmittel: n-Butylacetat-n-Butanol-Essigsäure-Phosphatpuffer pH 7,0 (n/15 molar), ausgeschüttelt, = 20:3,6:10:6, Auftrag: 10 Mikroliter einer 1%igen Lösung in Methanol, Detektion: UV, lodkammer; RF-Wert 0,34Plasticizer: n-butyl acetate-n-butanol-acetic acid-phosphate buffer pH 7.0 (n / 15 molar), extracted, = 20: 3.6: 10: 6, application: 10 microliters of a 1% solution in methanol, detection : UV, iodine chamber; RF value 0.34
identisch mit Azlocillin-Natriumidentical to azlocillin sodium
Gehalt, bezogen auf wasserfreie Substanz: 94,8%Content based on anhydrous substance: 94.8%
davon Abbauprodukte: 1,9%of which degradation products: 1.9%
Wassergehalt: 4,0%Water content: 4.0%
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylaminol)-benzylpenicillin-SäureD-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylaminol) -benzylpenicillin acid
0,71 g 1-Ethyl-2,3-dioxopiperazin werden in 20ml Methylenchlorid suspendiert.0.71 g of 1-ethyl-2,3-dioxopiperazine are suspended in 20 ml of methylene chloride.
Man gibt 0,55g Trimethylchlorsilan und 0,7 ml Triethylamin unter Rühren bei Zimmertemperatur zu.0.55 g of trimethylchlorosilane and 0.7 ml of triethylamine are added with stirring at room temperature.
Nach 10 Minuten werden 0,9g Benztriazol-1-carbonylchlorid eingetragen und das Rühren 25 Minuten fortgesetzt. Im Wasserstrahlvakuum wird die Reaktionslösung bei einer Badtemperatur von maximal 4O0C zur Trockene gebracht und schließlich mit 20 ml Essigsäureethylester versetzt.After 10 minutes, 0.9 g of benzotriazole-1-carbonyl chloride are added and stirring is continued for 25 minutes. In a water-jet vacuum, the reaction solution is brought to dryness at a bath temperature of maximum 4O 0 C and finally treated with 20 ml of ethyl acetate.
Man gibt eine Suspension von 2,1 g Ampicillin-Trihydrat und 0,9g Natrlumhydr jgencarbonat in 20ml Wasser zu und rührt bei etwa 15 bis 2O0C 40 Minuten. Man filtriert und säuert das Filtrat unter Kühlung mit Eiswasser bis zu einem pH von 2,0 mit 2normaler Salzsäure an.A suspension of 2.1 g of ampicillin trihydrate and 0.9 g Natrlumhydr jgencarbonat in 20 ml of water and stirred at about 15 to 2O 0 C 40 minutes. The mixture is filtered and the filtrate is acidified with cooling with ice water to a pH of 2.0 with 2 normal hydrochloric acid.
Man rührt etwa 2 Stunden nach und erhält nach Absaugen und Waschen mit Wasser und Essigsäureethylester 1,8g D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamlno)-benzylpenicillin.The mixture is stirred for about 2 hours and after suction filtration and washing with water and ethyl acetate 1.8 g of D-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonylamlno) benzylpenicillin.
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-SäureD-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid
0,71 g 1-Ethyl-2,3-dioxopiperazin werden in 20ml Methylenchlorid suspendiert. Man gibt 0,55g Trimethylchlorsilan und ),7ml Triethylamin unter Rühren bei Zimmertomperaturzu. Nach 10 Minuten werden 0,9g Bentriazol-1-carbonylchlorid eingetragen und das Rühren 25 Minuten fortgesetzt.0.71 g of 1-ethyl-2,3-dioxopiperazine are suspended in 20 ml of methylene chloride. 0.55 g of trimethylchlorosilane and), 7 ml of triethylamine are added with stirring at room temperature. After 10 minutes, 0.9 g of bentriazole-1-carbonyl chloride are added and stirring is continued for 25 minutes.
Im Wasserstrahlvakuum wird die Reaktionslösung bei einer Badtemperatur von maximal 4O0C zur Trockene gebracht.In a water-jet vacuum, the reaction solution is brought to dryness at a bath temperature of maximum 4O 0 C.
Man gibt eine Lösung von 2,1 g Ampicillin-Trihydrat und 0,9g Natriumhydrogencarbonat in 20ml Wasser zu und rührt bei etwa 15 bis 2O0C 40 Minuten. Man filtriert und säuert das Filtrat unter Kühlung mit Eiswasser bis zu einem pH von 2,0 mit 2normaler Salzsäure an.A solution of 2.1 g of Ampicillin trihydrate and 0.9 g of sodium hydrogen carbonate are added to in 20ml water and stirred at about 15 to 2O 0 C for 40 minutes. The mixture is filtered and the filtrate is acidified with cooling with ice water to a pH of 2.0 with 2 normal hydrochloric acid.
Man rührt etwa 2 Stunden nach und erhält nach Absaugen und Waschen mit Wasser 2,1 g D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-SäureThe mixture is stirred for about 2 hours and, after aspiration and washing with water, 2.1 g of D-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonylamino) benzylpenicillin acid
D-a-{4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-SäureD-a- {4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid
0,71 g 1-Ethyl-2,3-dioxopiperazin werden in 20ml Methylenchlorid suspendiert. Man gibt 0,7ml Triethylamin unter Rühren bei Zimmertemperatur zu.0.71 g of 1-ethyl-2,3-dioxopiperazine are suspended in 20 ml of methylene chloride. 0.7 ml of triethylamine are added with stirring at room temperature.
Danach werden 0,9g Benztriazol-1-carbonylchlorid eingetragen und das Rühren 25 Minuten fortgesetzt. Im Wasserstrahlvakuum wird die Reaktionslösung bei einer Badtemperatur von maximal 4O0C zur Trockene gebracht.Thereafter, 0.9 g of benzotriazole-1-carbonyl chloride are added and stirring is continued for 25 minutes. In a water-jet vacuum, the reaction solution is brought to dryness at a bath temperature of maximum 4O 0 C.
Man gibt eine Lösung von 2,1 g Ampicillin-Trihydrat und 0,9g Natriumhydrogencarbonat in 20ml Wasser zu und rührt bei etwa 15 bis 20°C 40 Minuten. Danach filtriert man und säuert das Filtrat unter Kühlung mit Eiswasser bis zu einem pH von 2,5 mit 2normaler Salzsäure an.A solution of 2.1 g of ampicillin trihydrate and 0.9 g of sodium bicarbonate in 20 ml of water is added and the mixture is stirred at about 15 to 20 ° C. for 40 minutes. Thereafter, the mixture is filtered and the filtrate is acidified with cooling with ice water to a pH of 2.5 with 2 normal hydrochloric acid.
Man rührt etwa 2-3 Stunden nach und erhält nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen über Phosphorpentoxid 2,2g in Form weißer Kristalle.The mixture is stirred for about 2-3 hours and after suction, washed with water and dried over phosphorus pentoxide 2.2g in the form of white crystals.
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-SJureD-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino) -benzylpenicillin-SJure
0,71 g 1-Ethyl-2,3-dioxopiperazir werden in 20ml Methylenchlorid suspendiert. Man gibt und 0,7 ml Triethylamin unter Rühren bei Zimmertemperatur zu.0.71 g of 1-ethyl-2,3-dioxopiperazir are suspended in 20 ml of methylene chloride. It is added and 0.7 ml of triethylamine with stirring at room temperature.
Danach werden 0,9g Benztriazol-1-carbonylchlorid eingetragen und das Rühren 25 Minuten fortgesetzt. Im Wasserstrahlvakuum wird die Reaktionslösung bei einer Badtemperatur von Maximal 4O0C zur Trockene gebracht.Thereafter, 0.9 g of benzotriazole-1-carbonyl chloride are added and stirring is continued for 25 minutes. In a water-jet vacuum, the reaction solution is brought to dryness at a bath temperature of maximum 4O 0 C.
Man gibt eine Lösung von 5 mmol Natrium-Ampicillinin 20 ml Wasser zu und rührt bei etwa 15 bis 20°C 40 Minuten. Danach filtriert man und säuert das Filtrat unter Kühlung mit Eiswasser mit 2normaler Salzsäure an.A solution of 5 mmol of sodium ampicillin in 20 ml of water is added and stirred at about 15 to 20 ° C for 40 minutes. Thereafter, the mixture is filtered and the filtrate acidified with cooling with ice water with 2normaler hydrochloric acid.
Man rührt etwa 15 Minuten nach und erhält nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen über Phosphorpentoxid, 2,0 g Ausbeute.The mixture is stirred for about 15 minutes and, after filtration with suction, washing with water and drying over phosphorus pentoxide, gives 2.0 g of yield.
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-SäureD-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid
0,0265 mol Ampicillin-Trihydrat werden in 50ml Wasser suspendiert und auf 0 bis 5°C gekühlt. Bei dieserTemperatur wird unter Rühren eine Lösung von 1,06g Natriumhydroxid in 50ml Wasser zugetropft.0.0265 mol of ampicillin trihydrate are suspended in 50 ml of water and cooled to 0 to 5 ° C. At this temperature, a solution of 1.06 g of sodium hydroxide in 50 ml of water is added dropwise with stirring.
Zu der entstehenden Lösung gibt man 1 g Natriumhydrogencarbonat und 50 ml Essigsäureethylester und 8,5g 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carbonyl-1'-benztriazol unter Rühren. Man erwärmt auf 2O0C.To the resulting solution are added 1 g of sodium bicarbonate and 50 ml of ethyl acetate and 8.5 g of 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl-1'-benzotriazole with stirring. It is heated to 2O 0 C.
Nach etwa 20 Minuten hat sich das Azolid in der Reaktionslösung aufgelöst. Man rührt insgesamt 30 Minuten und entfernt die Essigsäureethylesterphase, gibt anschließend erneut 100ml Essigsäureethylester zu und versetzt schließlich mit 2normaler Salzsäure bis pH 2, wobei dieAfter about 20 minutes, the azolide has dissolved in the reaction solution. The mixture is stirred for a total of 30 minutes and the ethyl acetate phase is removed, then 100 ml of ethyl acetate are added again and finally treated with 2 normal hydrochloric acid to pH 2, wherein the
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-Säure ausfällt.D-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid precipitates.
Nach 2stündigem Rühren wird abgesaugt, mit Essigsäureethylester mehrfach gründlich nachgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.After stirring for 2 hours, the product is filtered off with suction, rinsed several times thoroughly with ethyl acetate and dried over phosphorus pentoxide in vacuo.
Ausbeute: 10,2g, 74,5% der TheorieYield: 10.2 g, 74.5% of theory
Gehalt, bezogen auf wasserfreie Substanz: 98,65%Content based on anhydrous substance: 98.65%
davon Abbauprodukte: 0,85%of which decomposition products: 0.85%
Wassergehalt: 3,12%Water content: 3,12%
D-a-llmidazolidin^-on-i-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-SäureD-a-llmidazolidin ^ -one-i-carbonylaminoJ-benzylpenicillin acid
0,0265 mol Ampicillin-Trihydrat werden in 50ml Wasser suspendiert und auf 0 bis 50C gekühlt. Bei dieserTemperatur wird unter Rühren eine Lösung von 1,06g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser zugetropft.0.0265 mol of ampicillin trihydrate are suspended in 50 ml of water and cooled to 0 to 5 0 C. At this temperature, a solution of 1.06 g of sodium hydroxide in 50 ml of water is added dropwise with stirring.
Zu der entstehenden Lösung gibt man 1 g Natriumhydrogencarbonat und 50ml Essigsäureethylester und 0,028 mol Imidazolidine 2-on-1-carbonyl-1'-benztriazol unter Rühren. Man erwärmt auf 2O0C.To the resulting solution are added 1 g of sodium bicarbonate and 50 ml of ethyl acetate and 0.028 mol of imidazolidines 2-one-1-carbonyl-1'-benzotriazole with stirring. It is heated to 2O 0 C.
Nach etwa 80 Minuten hat sich das Azolid in der Reaktionslösung aufgelöst. Man rührt insgesamt 100 Minuten, saugt durch eine Fritte und entfernt die Essigsäureethylesterphase, gibt anschließend erneut 100ml Essigsäureethylester zu und versetzt schließlich mit 2normaler Salzsäure bis pH 2, wobei die Azlocillin-Säure ausfällt.After about 80 minutes, the azolide has dissolved in the reaction solution. It is stirred for a total of 100 minutes, sucked through a frit and the ethyl acetate phase is removed, then 100 ml of ethyl acetate are added again and finally mixed with 2normaler hydrochloric acid to pH 2, wherein the azlocillin acid precipitates.
Nach 2stündigem Rühren wird abgesaugt, mit Essigsäureethylester mehrfach gründlich nachgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.After stirring for 2 hours, the product is filtered off with suction, rinsed several times thoroughly with ethyl acetate and dried over phosphorus pentoxide in vacuo.
Ausbeute: 70% der TheorieYield: 70% of theory
D-a-M-Ethyl^^-dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenicillin-SäureD-a-M-ethyl ^^ - dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenicillin acid
13,1 g Benztriazol und V. g Natriumhydrogencarbonat werden in einer Mischung von 50ml Essigsäureethylester und 150 ml Wasser suspendiert.13.1 g of benzotriazole and V. g of sodium bicarbonate are suspended in a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 150 ml of water.
Man kühlt auf 0 bis 50C und trögt unter Rühren 25g gepulvertes 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylchlorid ein und rührt bei 0 bis 50C15 Minuten kräftig, wobei das Azolid sich abscheidet.It is cooled to 0 to 5 0 C and added with stirring 25g powdered 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonyl chloride and stirred vigorously at 0 to 5 0 C15 minutes, the azide is deposited.
Unterdessen werden 40,3g Ampicillin-Trihydrat bei 0 bis 5°C In 200ml Wasser suspendiert und durch langsamo Zugabe von 100ml 1 normaler Natronlauge in Lösung gebracht.Meanwhile, 40.3 g of ampicillin trihydrate are suspended at 0 to 5 ° C in 200 ml of water and brought into solution by slowly adding 100 ml of 1 normal sodium hydroxide solution.
Innerhalb von einer Minute tropft man die Lösung von Ampicillin-Natrium zur gerührten Suspension des Azolides zu, erwärmt auf 15°C.und läßt insgesamt 45 Minuten reagieren.Within one minute, the solution of ampicillin sodium is added dropwise to the stirred suspension of the azolide, heated to 15.degree. C. and allowed to react for a total of 45 minutes.
Di'nach trennt man die Essigsäureethylester-Phase ab, gibt 200ml Essigsäureethylester zu und säuert mit 2normaler Salzsäure bis pH 2 an, Bei Raumtemperatur rührt man noch 3 Stunden, saugt ab, wäscht viermal jeweils mit Wasser und Essigsäureethylester und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid.Di'nach separates the ethyl acetate phase from, 200 ml of ethyl acetate and acidified with 2normaler hydrochloric acid to pH 2, at room temperature for 3 hours, filtered off, washed four times each with water and ethyl acetate and dried in vacuo over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 21,5g, 41,6% der TheorieYield: 21.5 g, 41.6% of theory
Gehalt, bezogen auf wasserfreie Substanz: 97,5%Content, based on anhydrous substance: 97.5%
davon Abbauprodukte: 1,27%of which decomposition products: 1.27%
Wassergehalt: 3,52%Water content: 3.52%
D-a-W-Ethyl^.S-dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenicillin-SäureD-a-W-ethyl ^ .S-dioxo-piperazin-i-carbonylaminol-benzylpenicillin acid
In einem 500ml Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer, werden 12,27g 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-carbonylchlorid in 60 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur eine Lösung bestehend aus 80ml Methylenchlorid, 7,14g Benztriazol und 6,57g Triethylamin innerhalb von 30 Minuten zugetropft.In a 500 ml three-necked flask equipped with stirrer, dropping funnel and thermometer, 12.27g of 4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-carbonyl chloride are dissolved in 60 ml of dry methylene chloride and at room temperature, a solution consisting of 80ml of methylene chloride, 7.14g of benzotriazole and 6 , 57g triethylamine added dropwise within 30 minutes.
20 Minuten wird bei Raumtemperatur nachgerührt und eine weitere Stunde bei 0 bis 50C unter Eiswasser-Kühlung, wobei ein Teil des gebildeten Triethylaminhydrochlorids auskristallisiert. Anschließend wird im Vakuum am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel verdampft. Zum verbleibenden Rückstand werden etwa 20ml trockenes Aceton gegeben und der Kolbeninhalt erneut im Vakuum zur Trockene gebracht. Zu diesem Rückstand werden 40ml eisgekühlte, 2normale Salzsäure zugesetzt.Stirring is continued for 20 minutes at room temperature and for a further hour at 0 to 5 0 C under ice-water cooling, wherein a portion of the triethylamine hydrochloride formed crystallized out. Subsequently, the solvent is evaporated in vacuo on a rotary evaporator. About 20 ml of dry acetone are added to the remaining residue, and the flask contents are again brought to dryness in vacuo. To this residue is added 40 ml of ice-cold, 2N hydrochloric acid.
Man beläßt den Kolben 5 Minuten im Eiswasserbad, wobei das gebildete Benztriazolid auskristallisiert. Es wird abgesaugt und dreimal mit jeweils etwa 20ml destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator am Wasserstrahlvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.The flask is left for 5 minutes in an ice-water bath, the benzotriazolide crystallized out. It is filtered off with suction and washed three times each with about 20 ml of distilled water and dried in a vacuum desiccator in a water-jet vacuum over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 12,93g, 75,04% eier TheorieYield: 12.93 g, 75.04% theory
Schmelzpunkt: 188 bis 196CCMelting point: 188 to 196 ° C
Dieses Benztriazolid kann ohne weitere Reinigung als Rohprodukt eingesetzt werden:This benzotriazolide can be used as crude product without further purification:
Dazu werden 12,09g Ampicillin-Trihydrat in 60 ml Wasser in einem 750-ml-Sulfierkolben suspendiert und unter Rühren auf 0 bis 5°C abgekühlt. Zu dieser Suspension wird eine gekühlte Lösung, bestehend aus 30ml destilliertem Wasser und 1,2g Natriumhydroxid zugetropft.For this, 12.09 g of ampicillin trihydrate are suspended in 60 ml of water in a 750 ml sulfonating flask and cooled to 0 to 5 ° C. with stirring. A cooled solution consisting of 30 ml of distilled water and 1.2 g of sodium hydroxide is added dropwise to this suspension.
In die gebildete Ampicillin-Natrium-Lösung werden 2,77g Natriumhydrogencarbonat eingetragen und 15ml Essigsäureethylester zugesetzt.2.77 g of sodium bicarbonate are added to the resulting ampicillin sodium solution and 15 ml of ethyl acetate are added.
Anschließend trägt man 9,48g Benztriazolid ein und erwärmt auf+10 bis +150C, wobei nach etwa 30 Minuten die Acylierungsreaktion beendet ist. Die Essigesterphase wird abgetrennt und die Reaktionslösung erneut mit 60ml Essigsäureethylester versetzt.Then you 9.48 g of benzotriazolide and heated to + 10 to +15 0 C, after about 30 minutes, the acylation reaction is complete. The ethyl acetate phase is separated off and the reaction solution is again combined with 60 ml of ethyl acetate.
Man erwärmt auf Raumtemperatur und säuert mit etwa 25 ml 2normaler Salzsäure unter starkem Rühren bis pH 2,0 an, wobei die gebildete feinkristalline, nahezu weiße Säure nach 2 Stunden Rühren ausgefallen ist. Man saugt ab, wäscht gründlich jeweils dreimal mit je 20 ml destilliertem Wasser und Essigsäureethylester.The mixture is warmed to room temperature and acidified with about 25 ml of 2N hydrochloric acid with vigorous stirring to pH 2.0, wherein the fine-crystalline, almost white acid formed precipitated after stirring for 2 hours. It is suctioned off, washed thoroughly three times with 20 ml of distilled water and ethyl acetate.
Nach Trocknung erhält man 11,7 g, 75,4% der TheorieAfter drying, 11.7 g, 75.4% of theory
Gehalt, bezogen auf wasserfreie Substanz: 98%Content based on anhydrous substance: 98%
davon Abbauprodukte: 1,4%of which degradation products: 1.4%
Wassergehalt: 3,1 %Water content: 3.1%
D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino)-benzylpenicillin-SäureD-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonylamino) -benzylpenicillin acid
In einem 500 ml Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer, werden 12,27 g 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carbonylchlorid in 60ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung bestehend aus 80ml Methylenchlorid und 0,06 mol Trimethylsilyl-benztriazol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.In a 500 ml three-necked flask equipped with stirrer, dropping funnel and thermometer, 12.27 g of 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl chloride are dissolved in 60 ml of dry methylene chloride and at room temperature with a solution consisting of 80 ml of methylene chloride and 0, 6 mol of trimethylsilyl-benzotriazole and stirred for 1 hour at room temperature.
Das Trimethylsilyl-benztriazol wird hergestellt durch Reaktion von 7,14g Benztriazol und 6,2 g Triethylamin in 70ml Toluen mit 6,5g Trimethylchlorsilan, gelöst in 20ml Toluen, bei 20 bis 25°C und 20 Minuten Nachrühren. Das dabei ausfallende Triethylamin-hydrochlorid wird abgesaugt und mit Toluen gewaschen und die Filtrate im Wasserstrahlvakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der verbleibende Rückstand besteht aus rohem Trimethylsilyl-benztriazol.The trimethylsilylbenzotriazole is prepared by reacting 7.14 g of benzotriazole and 6.2 g of triethylamine in 70 ml of toluene with 6.5 g of trimethylchlorosilane dissolved in 20 ml of toluene at 20 to 25 ° C and stirring for 20 minutes. The thereby precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and washed with toluene and the filtrates concentrated in a water jet vacuum on a rotary evaporator. The remaining residue consists of crude trimethylsilyl-benzotriazole.
Am Rotationsverdampfer wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum verdampft. Zum verbleibenden Rückstand werden etwa 20ml trockenes Aceton gegeben und der Kolbeninhalt erneut im Vakuum zur Trockene gebracht.On a rotary evaporator, the solvent is evaporated in a water-jet vacuum. About 20 ml of dry acetone are added to the remaining residue, and the flask contents are again brought to dryness in vacuo.
Zu diesem Rückstand werden 40ml eisgekühlte, 2normale Salzsäure zugesetzt.To this residue is added 40 ml of ice-cold, 2N hydrochloric acid.
Man beläßt den Kolben 5 Minuten im Eiswasserbad, wobei das gebildete Benztriazolid auskristallisiert. Es wird abgesaugt und dreimal mit jeweils etwa 20ml destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator am Wasserstrahlvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.The flask is left for 5 minutes in an ice-water bath, the benzotriazolide crystallized out. It is filtered off with suction and washed three times each with about 20 ml of distilled water and dried in a vacuum desiccator in a water-jet vacuum over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 13,1g, 76% der TheorieYield: 13.1 g, 76% of theory
Schmelzpunkt: 190 bis 1950C.Melting point: 190 to 195 ° C.
Dieses Benztriazolid kann ohne weitere Reinigung als Rohprodukt eingesetzt werden:This benzotriazolide can be used as crude product without further purification:
Umsetzung mit Ampicillin, siehe Beispiel 20.Reaction with ampicillin, see example 20.
D-a-dmidazolidin^-jn-i-carbonylaminol-bonzylpenlcillin-SäureD-a-dmidazolidin ^ -jn-i-carbonylaminol-bonzylpenlcillin acid
In einem 600-ml-Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer, werden 8,9g lmidazolidin-2-on-i· carbonylchlorid in 60ml trockenem Methylenchlorid suspendiert und bei Raumtemperatur eine Lösung bestehend aus 80 ml Methylenchlorid, 7,14g Bonztriazol und 6,57g Triethylamin innerhalb von 30 Minuten zugetropft, 20 Minuten wird bei Raumtemperatur nachgerührt und eine weitere Stunde bei 0 bis 5°C unter Eiswasser-Kühlung, wobei ein Teil des gebildeten Triethylaminhydrochlorlds auskristallisiert. Anschließend wird im Vakuum am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel verdampft. Zum verbleibenden Rückstand werden etwa 20ml trockenes Aceton gegeben und der Kolbeninhalt erneut im Vakuum zur Trockene gebracht. Zu diesem Rückstand werden 40 ml eisgekühlte, 2normale Salzsäure zugesetzt.In a 600 ml three-necked flask equipped with stirrer, dropping funnel and thermometer, 8.9 g imidazolidin-2-one-i · carbonyl chloride are suspended in 60 ml of dry methylene chloride and at room temperature, a solution consisting of 80 ml of methylene chloride, 7,14g Bonztriazol and 6.57 g of triethylamine is added dropwise within 30 minutes, stirring is continued for 20 minutes at room temperature and for a further hour at 0 to 5 ° C under ice-water cooling, wherein a portion of the Triethylaminhydrochlorld formed crystallized. Subsequently, the solvent is evaporated in vacuo on a rotary evaporator. About 20 ml of dry acetone are added to the remaining residue, and the flask contents are again brought to dryness in vacuo. To this residue is added 40 ml of ice-cold 2N hydrochloric acid.
Man beläßt den Kolben 5 Minuten im Eiswasserbad, wobei das gebildete Benztriazolid auskristallisiert. Es wird abgesaugt und dreimal mit jeweils etwa 20ml destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator am Wasserstrahlvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.The flask is left for 5 minutes in an ice-water bath, the benzotriazolide crystallized out. It is filtered off with suction and washed three times each with about 20 ml of distilled water and dried in a vacuum desiccator in a water-jet vacuum over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 11,8g, 85% der Theorie.Yield: 11.8 g, 85% of theory.
Schmelzpunkt: 168 bis 1720CMelting point: 168 to 172 ° C.
Dieses Benztriazolid kann ohne weitere Reinigung als Rohprodukt eingesetzt werden:This benzotriazolide can be used as crude product without further purification:
siehe hierzu Beispiel 18see example 18
For me hiFor me hi
NJ IN-C-NJ IN-C
O (ιO (ι
0 In0 in
=/ ill = / ill
1J 1 year
-jH-fc-NH-JH-fc-NH
6 °6 °
<ΛΗ< Λ Η
(PW(PW
Ai,Ai,
- Η- Η
O /HO / H
R-NR-N
r\r \
VSVS
Claims (2)
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|---|---|---|---|
| DD31802388A DD295852A5 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | METHOD FOR THE PRODUCTION OF ACYLUREIDO BENZYLPENICILLINES AND THEIR SALTS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31802388A DD295852A5 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | METHOD FOR THE PRODUCTION OF ACYLUREIDO BENZYLPENICILLINES AND THEIR SALTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD295852A5 true DD295852A5 (en) | 1991-11-14 |
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ID=5601019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD31802388A DD295852A5 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | METHOD FOR THE PRODUCTION OF ACYLUREIDO BENZYLPENICILLINES AND THEIR SALTS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD295852A5 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1305874C (en) * | 2005-03-03 | 2007-03-21 | 黄春荣 | Process for preparing sodium azlocillin |
| US20100063273A1 (en) * | 2007-01-31 | 2010-03-11 | Toyama Chemical Co., Ltd | Novel crystal of piperacillin sodium |
| JP2015071622A (en) * | 2008-12-24 | 2015-04-16 | バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイＢＩＡＬ−Ｐｏｒｔｅｌａ ＆ Ｃａ， Ｓ．Ａ． | Medicine |
-
1988
- 1988-07-18 DD DD31802388A patent/DD295852A5/en not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1305874C (en) * | 2005-03-03 | 2007-03-21 | 黄春荣 | Process for preparing sodium azlocillin |
| US20100063273A1 (en) * | 2007-01-31 | 2010-03-11 | Toyama Chemical Co., Ltd | Novel crystal of piperacillin sodium |
| JP2015071622A (en) * | 2008-12-24 | 2015-04-16 | バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイＢＩＡＬ−Ｐｏｒｔｅｌａ ＆ Ｃａ， Ｓ．Ａ． | Medicine |
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| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |