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DD285356A5 - PROCESS FOR PREPARING 4-HYDROXY-6-OXO-6,7-DIHYDROTHIENO [2,3-B] PYRIDINE-5-CARBONITRILENE - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING 4-HYDROXY-6-OXO-6,7-DIHYDROTHIENO [2,3-B] PYRIDINE-5-CARBONITRILENE Download PDF

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DD285356A5
DD285356A5 DD32965689A DD32965689A DD285356A5 DD 285356 A5 DD285356 A5 DD 285356A5 DD 32965689 A DD32965689 A DD 32965689A DD 32965689 A DD32965689 A DD 32965689A DD 285356 A5 DD285356 A5 DD 285356A5
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DD
German Democratic Republic
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oxo
hydroxy
dihydro
pyridine
thieno
Prior art date
Application number
DD32965689A
Other languages
German (de)
Inventor
Harry Schaefer
Karl Gewald
Heike Mueller
Torsten Jeschke
Original Assignee
Tu Dresden,Direkt. Forsch.,Dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tu Dresden,Direkt. Forsch.,Dd filed Critical Tu Dresden,Direkt. Forsch.,Dd
Priority to DD32965689A priority Critical patent/DD285356A5/en
Publication of DD285356A5 publication Critical patent/DD285356A5/en

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * die als Zwischenprodukte fuer Pharmazeutika Verwendung finden koennen. Erfindungsgemaesz werden diese Verbindungen durch ein einfaches Verfahren zugaenglich gemacht, indem 2-Amino-thiophen-3-carbonsaeureester mit Cyanessigsaeureester in alkoholischer Loesung und in Gegenwart von Natriumalkoholat umgesetzt werden.{* 2-Amino-thiophen-3-carbonsaeureester; Cyanessigsaeureester; Natriumalkoholat}The invention relates to a process for the preparation of * which can be used as intermediates for pharmaceuticals use. According to the invention, these compounds are made accessible by a simple process by reacting 2-amino-thiophene-3-carboxylic acid esters with cyanoacetic acid ester in alcoholic solution and in the presence of sodium alcoholate. {* 2-Amino-thiophene-3-carboxylic acid ester; cyanoacetic; sodium alcoholate}

Description

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Aufgabe der Erfindung ist es, 4-Hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitrile durch ein einfaches und neues Verfahren herzustellen.The object of the invention is to produce 4-hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitriles by a simple and novel process.

Ef iindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 4-Hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitrile der allgemeinen Formel I,According to the invention, the object is achieved by reacting 4-hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitriles of the general formula I

worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe, zusammen eine überbrückende Tri-, Tetra-, Pantamethylen- oder Butadiengruppierung bedeuten und R2 außerdem eine Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Acetylaminogruppe sein kann, hergestellt werden, indem 2-Amino-thiophen-3-carbonsäureester der Formel II,wherein R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an alkyl or aryl group, together represent a bridging tri-, tetra-, pantamethylene or butadiene moiety, and R 2 may also be an acyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl or acetylamino group in that 2-amino-thiophene-3-carboxylic esters of the formula II,

rV .XO2R3 rV .XO 2 R 3

in der R' und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 eine Alkylgruppe darstellt, mit Cyanessigsäureester der Formel III,in which R 'and R 2 have the abovementioned meaning and R 3 represents an alkyl group, with cyanoacetic acid ester of the formula III,

NC-CH7-CO2R IIINC-CH 7 -CO 2 R III

worin R eine Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt werden. Dies geschieht in einem Lösungsmittel vorzugsweise Alkohol und in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumalkoholat, die als Cyclisierungsmittel dient und durch Salzbildung verbracht wird. Die benötigten Ausgangsverbindungen Il sind leicht nach Chem. Ber. 99 (1966) 94 und Heterocyclic Compounds, Vol. 44, Part 2, Wiley and Sons, New York 1986, herstellbar.wherein R represents an alkyl group, are reacted. This is done in a solvent, preferably alcohol and in the presence of a base, preferably sodium alkoxide, which serves as a cyclizing agent and is brought by salt formation. The required starting compounds II are easily according to Chem. Ber. 99 (1966) 94 and Heterocyclic Compounds, Vol. 44, Part 2, Wiley and Sons, New York 1986.

Ausführungsbeispieleembodiments Beispiel 1example 1

4-Hydroxy-3-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-blpyridin-5-carbonitril4-hydroxy-3-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-blpyridin-5-carbonitrile

Eine Lösung von 1 g Natrium in 40ml abs. Ethanol wird mit lOmmol 2-Amino-4-methyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester undA solution of 1 g of sodium in 40 ml abs. Ethanol is treated with 10 mmol of 2-amino-4-methyl-thiophene-3-carboxylic acid methyl ester and

30mrnol Cyanessigsäureethyiester versetzt und unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 1 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem30mnol Cyanessigsäureethyiester added and heated with stirring and exclusion of moisture for 1 h. Boil. After this

Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 150ml Wasser eingerührt. Die Lösung wird filtriert und mit verd. Salzsäure angesäuert.Cool the reaction mixture is stirred into 150 ml of water. The solution is filtered and acidified with dil. Hydrochloric acid. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 79%, F.330-335°C, Zers., nachThe precipitated crude product is filtered off with suction and washed with water. Yield 79%, F.330-335 ° C, dec., After Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser.Recrystallize from dimethylformamide / water. Beispiel 2Example 2

4-Hydroxy-2-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitril4-hydroxy-2-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitrile

Nach der für Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden lOmmol 2-Amino-5-methyl-thiophen-3-carbonsäuremethylesterFollowing the instructions given for Example 1, 10 mmol of 2-amino-5-methyl-thiophene-3-carboxylic acid methyl ester

umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 73%, F.340-3450C, Zers., nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser.implemented and worked up. Yield 73%, F.340-345 0 C, dec., After recrystallisation from dimethylformamide / water.

Beispiel 3Example 3

4-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitril4-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitrile

Analog der für Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 10 mmol 2-Amino-4,5-dimethyl-thiophen-3-carbonsäureethylester10 mmol of ethyl 2-amino-4,5-dimethyl-thiophene-3-carboxylate are analogously to the instructions given for example 1

umgesetzt. Ausbeute 85%, F.224-227°C nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid.implemented. Yield 85%, F.224-227 ° C after recrystallization from dimethylformamide.

Beispiel 4Example 4

4-Hydroxy-2,3-tetramethylen-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitril4-Hydroxy-2,3-tetramethylene-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitrile

Entsprechend der Vorschrift für Beispiel 1 werden lOmmol 2-Amino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonsäureethyl6SterFollowing the procedure for Example 1, 10 mmol of 2-amino-4,5-tetramethylene-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester are added

umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 92%, F.315-318°C nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid.implemented and worked up. Yield 92%, F.315-318 ° C after recrystallization from dimethylformamide.

Beispiel 5Example 5

4-Hydroxy-6-oxo-3-phenyl-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitril4-hydroxy-6-oxo-3-phenyl-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitrile

Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden lOmmol 2-Amino-4-phenyl-thiophen-3-carbonsäureethylester umgesetzt.As indicated for Example 1, 10 mmol of 2-amino-4-phenyl-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester are reacted. Ausbeute 79%, F.235-237°C nach Umkristallisieren aus Methanol.Yield 79%, F.235-237 ° C after recrystallization from methanol. Beispiel 6Example 6

4-Hydroxy-3-methyl-6-oxo-2-phenyl-e,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitril Nach der für Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 10 mmol 2-Amlno-4-methyl-5-phenyl-thiophdn-3-carbonsäureethvlesiar umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 89%, F.335-340°C aus Dimethylformamid.4-Hydroxy-3-methyl-6-oxo-2-phenyl-e, 7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitrile Following the procedure given for Example 1, 10 mmol of 2-Amlno-4 Methyl-5-phenyl-thiophdn-3-carbonsäureethvlesiar reacted and worked up. Yield 89%, F.335-340 ° C from dimethylformamide.

Beispiel 7Example 7

4-Hydrüxy-2-methyl-6-oxo-3-phenyl-6,7-dihydro-thienoI2,3-b]pyridin-5-carbonitril Entsprechend der für Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden lOmmol 2-Amino-5-methyl-4-phenyl-thiophen-3-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 79%, F. 260-2630C nach Umkristallisieren aus Eisessig.4-hydroxy-2-methyl-6-oxo-3-phenyl-6,7-dihydro-thienoI2,3-b] pyridine-5-carbonitrile In accordance with the instructions given for Example 1, 10 mmol of 2-amino-5-methyltrichloro 4-phenyl-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester reacted and worked up. Yield 79%, mp 260-263 0 C after recrystallization from glacial acetic acid.

Beispiel 8Example 8

5-Cyan-4-hydroxy-3-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester Analog der für Beispiel 1 angegebenen Vorschrift v/erden lOmmol 2-Amino-4-methyl-thiophen-3,5-biscarbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 75%, F.223-226°C nach Umkriflallisieren aus Dimethylformamid.Ethyl 5-cyano-4-hydroxy-3-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate Analogously to the procedure given for Example 1, 10 mmol of 2-amino 4-methyl-thiophene-3,5-biscarboxylic acid ethyl ester reacted and worked up. Yield 75%, F.223-226 ° C after recrystallization from dimethylformamide.

Beispiel 9Example 9

2-Acetyl-4-hydroxy-3-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitril Wie für Beispiel 1 beschrieben wurde, werden lOmmol B-Acetyl^-Amino^-methyl-thiophen-S-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 61 %, F.350-3530C nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid.2-Acetyl-4-hydroxy-3-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitrile As described for Example 1, 10 mmol of B-acetyl-amino reacted and worked up ethyl-methyl-thiophene-S-carboxylate. Yield 61%, F.350-353 0 C after recrystallization from dimethylformamide.

Beispiel 10Example 10

2-Acetylamino-4-hydroxy-3-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno(2,3-b]pyridin-5-carbonitril Nach der für Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden lOmmol 5-Acetyl-amino-2-amino-4-methyl-thiophen-3-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 42%, F. > 360°C nach Umkristallisieren aus Pyridin.2-Acetylamino-4-hydroxy-3-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-thieno (2,3-b] pyridine-5-carbonitrile Following the procedure given for Example 1, 10 mmol of 5-acetylamino 2-amino-4-methyl-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester and worked up Yield 42%, mp> 360 ° C. after recrystallization from pyridine.

Beispiel 11Example 11

4-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-(1]benzo-thieno[2,3-b]pyridin-3-carbonitril Wie in der für Beispiel 1 ausgegebenen Vorschrift werden lOmmol 2-Amino-bonzo[b]thiophen-3-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 43%, F.350-353°C nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid.4-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro- (1) benzothieno [2,3-b] pyridine-3-carbonitrile As in the procedure given for Example 1, 10 mmol of 2-amino-benzo [b] reacted and worked up with ethyl thiophene-3-carboxylate, yield 43%, mp 350-353 ° C. after recrystallization from dimethylformamide.

Beispiel 12Example 12

4-Hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitril Wie für Beispiel 1 beschrieben, werden lOmmol 2-Amino-thiophen-3-carbonsäureethylester umgesetzt. Nach dam Erkalten wird der Alkohol weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit 100ml Wasser verdünnt, filtriert, angesäuert und abgesaugt.4-Hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitrile As described for Example 1, 10 mmol of ethyl 2-amino-thiophene-3-carboxylate are reacted. After dam cooling, the alcohol is largely distilled off, the residue diluted with 100 ml of water, filtered, acidified and filtered with suction.

Ausbeute 51 %, F.322-325°C, Zers., nach Umkristallisieren aus Ethanol.Yield 51%, F.322-325 ° C, dec., After recrystallization from ethanol.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitrilen der allgemeinen Formel I,1. A process for the preparation of 4-hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitriles of general formula I, worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Arylgruppe, zusammen eine überbrückende Tri-, Tetra-, Pentamethylen- oder Butadiengmppierung bedeuten und R2 außerdem eine Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Acetylaminogruppe sein kann, gekennzeichnet dadurch, daß 2-Amino-thiophen-3-carbonsäureesterder Formel II,wherein R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an alkyl or aryl group, together represent a bridging tri-, tetra-, pentamethylene or butadiene ring and R 2 may further be an acyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl or acetylamino group, characterized in that 2-amino-thiophene-3-carboxylic esters of the formula II, Rl XO2R3 Rl XO 2 R 3 R2" ^ S """NH2 R 2 "^ S""" NH 2 in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 eine Alkylgruppe darstellt, mit Cyanessigsäureester der Formel III,in which R 1 and R 2 have the abovementioned meaning and R 3 represents an alkyl group, with cyanoacetic acid ester of the formula III, NC-CH2-CO2R III,NC-CH 2 -CO 2 R III, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.wherein R represents an alkyl group, are reacted in a solvent and in the presence of a base. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmitte! Alkohole, vorzugsweise Ethanol oder Methanol, verwendet werden.2. The method according to item 1, characterized in that as the solution center! Alcohols, preferably ethanol or methanol can be used. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Base vorzugsweise Natrium-ethylat verwendet wird.3. The method according to item 1, characterized in that is preferably used as the base sodium ethoxide. Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonThe invention relates to a process for the preparation of 4-Hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b)pyridin-5-carbonitrilen. Diese Verbindungen können als Zwischenprodukte für Pharmazeutika Bedeutung erlangen.4-hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b) pyridine-5-carbonitriles. These compounds may gain importance as intermediates for pharmaceuticals. Charakteristik der bekannter- technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions Aus der Benzo-Reihe ist bekannt, daß i-Hydroxy^-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonitril (2,4-DihydroxychinonHn-3-carbonitril) und dessen, im Benzenkern substituierte Derivate nach U.S.P. 4.362.876 (1972), CA.98 (1983) 107180 aus Isatosäureanhydrid und Cyanessigester hergestellt werden können. Nach Indian J.ehem. Sect. B22 (1983) 552 entsteht die genannte Verbindung neben einem anderen Produkt auch aus Anthranilsäure und Cyanessigester. Als weiteres Verfahren zur Darstellung von 4-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-3-carbonitrilwirdinMonatsh.Chem.101 (1970) 92 und Tetrahedron Letters 1974,1781 die Thermolyse von (N-Phenyl)carbamoyl-cyanessigester angegeben. Heteroanaloge Verbindungen dazu, das sind 5,6-heterokondensierte 4-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonitrile, sind nicht bekannt, so daß auch 4-Hydroxy-6-oxo-6,7-dihydrc-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitrile bisher in der Literatur nicht beschrieben sind. Lediglich für die Herstellung von 4,6-Dihydroxy-thieno[2,3-b]pyridinen mit anderen Gruppen inIt is known from the Benzo series that i-hydroxy ^ -oxo-i ^ -dihydro-quinoline-S-carbonitrile (2,4-dihydroxyquinoneHn-3-carbonitrile) and its benzene substituted derivatives are described in U.S.P. 4,362,876 (1972), CA.98 (1983) 107180 can be prepared from isatoic anhydride and cyanoacetic ester. After Indian J.ehem. Sect. B22 (1983) 552, the said compound is formed, in addition to another product, also from anthranilic acid and cyanoacetic ester. As another method for preparing 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-quinoline-3-carbonitrile, in Thermon et al. Chem. 101 (1970) 92 and Tetrahedron Letters 1974, 1781, thermolysis of (N-phenyl) carbamoyl cyanoacetic ester specified. Heteroanalogous compounds to which are 5,6-hetero-fused 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitriles, are not known, so that 4-hydroxy-6-oxo-6,7- dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitriles have not previously been described in the literature. Only for the preparation of 4,6-dihydroxy-thieno [2,3-b] pyridines with other groups in 5-Position als der Nitrilfunktion wird in J.chem.Res.Synop. 1986, 122 ein Verfahren angegeben, mit dem aber die Titelverbindungen nicht erhältlich sind.5-position as the nitrile function is described in J. Chem. Res. Synop. 1986, 122 a method indicated, but with the title compounds are not available. Ziel der ErfindungObject of the invention Ziel der Erfindung ist es, bisher unbekannte 4-Hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitrile auf einfache Weise herzustellen.The aim of the invention is to produce hitherto unknown 4-hydroxy-6-oxo-6,7-dihydro-thieno [2,3-b] pyridine-5-carbonitriles in a simple manner.
DD32965689A 1989-06-16 1989-06-16 PROCESS FOR PREPARING 4-HYDROXY-6-OXO-6,7-DIHYDROTHIENO [2,3-B] PYRIDINE-5-CARBONITRILENE DD285356A5 (en)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2005042540A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Celltech R & D Limited Thieno-pyridinone derivatives as kinase inhibitors

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