DD285342B5 - Verfahren zur herstellung der reinen enantiomeren des 1-(4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan und ihrer n-formyl-derivate - Google Patents
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Description
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Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan und ihrer N-Formyl-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff oder den Formylrest bedeutet. Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, ist bekannt, während die Verbindung der Formel I, worin R den Formylrest bedeutet, weder als Enantiomere noch als Racemat bekannt ist.
Die Herstellung von Enantiomerengemischen bei strukturell ähnlichen Verbindungen wird in der DE-OS 3229046 beschrieben, indem man 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-teit.-butyl-aminopropan mit einem Gehalt von 81 % R-Enantiomeren und von 19% S-Enantiomeren mit Ameisensäureestern formyliert und aus den N-Formylverbindungen über Oxazolinium-Derivate mit anschließender Hydrolyse 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Gehalt von 67% S-Enantiomeren und 33% R-Enantiomeren erhält.
Die dabei als Zwischenprodukte gebildeten N-Formyl-Derivate werdon nicht isoliert.
Nach dieser Arbeitsweise gelingt zwar die Inversion von 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Enantiomerenüberschuß, jedoch ist für die Herstellung der reinen Enantiomeren die aufwendige Trennung unter Einsatz kostspieliger chiraler Hilfsstoffe unvermeidbar.
Eine analoge Arbeitsweise wird in der EP-OS 007605 unter Einsatz entsprechender N-Acyl-, vorzugsweise N-Acetyl-Derivate beschrieben.
Es ist weiterhin bekannt, daß das 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan ein wichtiges Zwischenprodukt darstellt.
Einmal kann es direkt zur Herstellung von ß-Rözeptorenblockern wie dem Talinolol eingesetzt werden (DD-PS 93345).
Zum anderen ist aus der DD-PS 263755 bskannt, daß das 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan leicht zum 1 ^-Dihydroxy-S-tert.-butylaminopropan gespalten werden kann, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung solcher ß-Rezeptorenblocker darstellt, die eine tert.-Butyl-amino-propan-2-ol-Seitenkette besitzen.
Drittens aber stellt das 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan ein wertvolles Zwischenprodukt dar, das es gestattet, auf einer relativ niedrigen Veredelungsstufe der ß-Rezeptorenblocker-Synthese Enantiomere herzustellen (vgl.
FI-PS 56374, Beispiel 33), was gegenüber einer Racematspaltung auf der Endstufe natürlich erheblich günstiger ist.
Bei Racematspaltungen mit chiralen Hilfsstoffen wird in Abhängigkeit von den EinsaUstoffen und der Arbeitsweise das gewünschte Enantiomere entweder im zuerst abgetrennten Gemisch von Diastereomeren oder in dem aus> den Mutterlaugen der Racematspaltung erhaltenen Gemisch von Diastereomeren erhalten. Die reinen Diastereomeren werden in beiden Fällen meist erst durch mehrfache Umkristallisatinn erhalten. Dabei ist im allgemeinen die Reinigung der primär erhaltenen Gemische von Diastereomeren leichter als die der aus den Mutterlaugen der Racematspaltung isolierten Gemische. Das gilt auch für die Racematspaltung des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan.
Im Interesse der Herstellung reiner enantiomerer Verbindungen vom Strukturtyp der ß-Rezeptorenblocker besteht daher ein dringendes Bedürfnis, irgendeine Möglichkeit zu finden, die Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert,-butylaminopropan rein herzustellen.
Ziel der Erfindung
Durch die Erfindung ist es möglich, aus Enantiomerengemischen des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel II, die das eine Enantiomere dieser Verbindung im Überschuß enthalten, diesen überschüssigen Teil des betreffenden Enantiomeren ohne Verwendung chiraler Hilfsstoffe in hoher Ausbeute und ökonomisch günstig zu den entsprechenden reinen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I umzusetzen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung hat die Aufgabe, aus Enantiomerengemischen des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel II, die das eine Enantiomere dieser Verbindung im Überschuß enthalten, diesen überschüssigen Teil des betreffenden Enantiomeren ohne Verwendungn chiraler Hilfsstoffe in hoher Ausbeute und ökonomisch günstig zu den entsprechenden reinen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I umzusetzen, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man Enanticmerengemische, bestehend aus einem Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel Il und aus dessen Racemat und wobei der Anteil des Racemates am Gesamtgemisch bis zu etwa 40% betragen kann, formyliert, die erhaltenen Enantiomerengemische, bestehend aus einem Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan der Formel III und aus dessen Racemat, aus einem polaren organischen Lösungsmittel umkristallisiert und das erhaltene reine Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R den Formylrest bedeutet, erwünschtenfalls hydrolysiert.
Dabei werden aus dem im Überschuß enthaltenen Teil des einen Enantiomeren der Formel Il dia Verbindungen der Formel I, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, rein und in hoher Ausbeute erhalten, während das nahezu reine Racemat bei der Umkristallisation der Verbindung der Formel III in der Mutterlauge des polaren organischen Lösungsmittels verbleibt.
Die Zusammensetzung der in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Enantiomerengemische kann in weiten Grenzen schwanken. Auch ist es gleichgültig, welches der beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel Il im Überschuß vorliegt.
Derartige Enantiomerengemische werden beispielsweise erhalten bei der Racematspaltung des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan mittels chiraler Hilfsstoffe und Freisetzung des entsprechenden Enantiomeren aus dem erhaltenen Diastereomeren.
Auf diese Weise kann das entsprechende Enantiomere der Formel I in nahezu 100%iger optischer Reinheit hergestellt werden.
Entsprechend einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Formylierung der Enantiomerengemische der Verbindung der Formel Il mit Ameisensäure durchgeführt.
Bei der Formylierung ist es vorteilhaft, die Ameisensäure im Überschuß, gegebenenfalls bis zu 300Mol-%, einzusetzen.
Im allgemeinen genügt es jedoch, die Ameisensäure im leichten Überschuß einzusetzen. Wird technische Ameisensäure mit
einem Gehalt von 85% angewandt, so ist bereits ein Überschuß von 25Mol-% ausreichend. Bei niedrigeren Gehalten an Ameisensäure ist es günstig, einen größeren Überschuß an Ameisensäure einzusetzen.
Entsprechend verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung Kann die Ameisensäure bereits von Anfang an im Reaktionsgemisch vorhanden sein, sie kann aber auch portionsweise oder kontinuierlich über die Reaktionszeit verteilt dem Reaktionsgemisch zugegeben werden.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Formylierung in An · oder Abwesenheit von inerten, mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln durchzuführen, wobei es vorteilhaft ist, daß im Reaktionsgemisch vorhandenes bzw. entstehendes Wasser azeotrop abdestilliert wird.
Als mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel, welche für die erfindungsgem iße Durchführung der Formylierung geeignet sind, seien insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluen oder Xylen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen genannt.
Entsprechend einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Formylierung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur wird im wesentlichen durch die Siedebereiche der angewandten Lösungsmittel bestimmt. In den Fällen, wo Lösungsmittel mit einem Siedebereich unterhalb 1000C eingesetzt werden, wie zum Beispiel Trichlorethylen, ist es zweckmäßig, die Lösungsmittelmenge so zu begrenzen, daß die Reaktionstemperatur von 1000C erreicht wird.
Die für die Formylierung erforderliche Reaktionszeit richtet sich weitgehend nach der angewandten Reaktionstomperatur. Bei Anwendung von Toluen als Lösungsmittel ist zum Beispiel ein lOstündiges Kochen am Wasserabscheider für eine weitgehende Umsetzung ausreichend. Bereits nach 4stündigem Kochen ist das Gemisch von racemischem 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan und seinen Enantiomeren zu 75% formyliert. Eine längere Kochzeit als 10 Stunden ist ohne wesentlichen Einfluß auf die Ausbeute an racemischem 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan und seinen Enantiomeren.
Nach beendeter Formylierungsreaktion können das angewandte Lösungsmittel sowie die im Überschuß eingesetzte Ameisensäure destillativ entfernt werden.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist es aber auch möglich, das Gemisch der Formyl-Verbindungen der Formel III aus dem als Schleppmittel eingesetzten Lösungsmittel auskristallisieren zu lassen und die abgeschiedenen Kristalle abzutrennen.
Sollen nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung die Enantiomerengemische der Formel Il in Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Ameisensäure formyliert werden, können die Reaktionspartner zunächst 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 1,5 bis 3 Stunden, unter Rühren am Rückfluß auf eine Reaktionstemperatur von 100 bis 1400C, vorzugsweise 120 bis 1300C, erhitzt werden. Anschließend wird der Rückflußkühler durch einen absteigenden Kühler ersetzt und aus dem Reaktionsgemisch unter leichtem Vakuum von 5 bis 16KPa bei einerTemperatur von 110 bis 14O0C, vorzugsweise 110 bis 13O0C, ein Gemisch von Wasser und überschüssiger Ameisensäure abdestilliert. Beim Abkühlen erstarrt der verbleibende Rückstand, der unmittelbar in die nachfolgende Umkristallisation aus polaren organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden kann.
Auch für diese Arbeitsweise ist technische Ameisensäure mit einem Gehalt von 85% wie auch wasserfreie Ameisensäure
geeignet. Die Ameisensäure wird bei dieser Arbeitsweise ebenfalls vorteilhaft im Überschuß, vorzugsweise 130 bis 180Mol-%, eingesetzt.
Als polare organische Lösungsmittel, die für eine Umkristallisation der Enantiomerengemische der Verbindung der Formel III entsprechend der vorliegenden Erfindung geeignet sind, seien insbesondere Alkohole mit 1 bis 6C-Atomen wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone mit 3 bis 5C-Atomen wie Aceton oder Methyl-ethyl-keton, Carbonsäureester aus einbasischen Carbonsäuren und Alkoholen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen wie Ameisensäuremethylester, Essigsäureethylester oder Buttersäurebutylester oder Carbonsäurenitrile wie Acetonitril genannt.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann es vorteilhaft sein, daß zu Beginn der Kristallisation mit dem im Überschuß enthaltenen Enantiomeren der Formel III angeimpft wird.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Kristallisation unter Rühren durchgeführt wird.
Bei der Umkristallisation laßt man im allgemeinen auf Raumtemperatur abkühlen, bevor man die ausgeschiedenen Kristalle des reinen Enantiomeren von der Mutterlauge abtrennt. Es ist aber auch möglich, vor dem Abtrennen des reinen Enantiomeren auf tiefere Temperaturen als Raumtemperatur abzukühlen, zum Beispiel durch Anwendung von Kühlsole oder durch Kristallisation im Kühlschrank.
Die optische Reinheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte kann durch die Bestimmung der spezifischen Drehung ermittelt werden.
Da die Enantiomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-t9rt.-butyl)-aminopropan der Formel III eine relativ niedrige spezifische Drehung besitzen, hat es sich zur Erhöhung der Meßgenauigkeit als zweckmäßig erwiesen, in den Fällen, in denen nicht ohnehin eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit R = H hergestellt werden soll, eine Probe des Kristallisats durch saure Hydrolyse in das 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid zu überführen und die spezifische Drehung dieser Verbindung zu ermitteln. Die Enantiomeren dieser Verbindung besitzen eine spezifische Drehung Ia]Ue von 17,75° (c = 4; Methanol).
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, in welcher R eine Formylgruppe bedeutet, kann vorteilhaft durch Behandeln mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder durch Behandeln mit Basen erfolgen. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalilaugen wie Natronlauge oder Kalilauge.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Salzsäure in einer Konzentration von 2 bis 8 normal eingesetzt wird.
Die Hydrolyse einer Enantiomeren Verbindung der Formel I, in welcher R den Formylrest bedeutet, wird unter Erwärmen durchgeführt, !m allgemeinen werden Temperaturen von 50 bis 15O0C, vorzugsweise jedoch von 80 bis 12O0C, angewandt.
Die Hydrolyse kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Beispiele für derartige Lösungsmittel seien gegebenenfalls halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe und Alkohole genannt.
Soll die Hydrolyse alkalisch durchgeführt werden, besteht eine besondere /Ausführungsform der Erfindung darin, daß die Alkalilauge in einer Mengu von 105 bis 110ΜοΙ·% eingesetzt wird.
Die Reaktion ist mit dem Erreichen einer klaren Lösung beendet. Wird zum Beispiel in der Siedehitze gearbeitet, genügen im Falle einer sauren Hydrolyse etwa 30 Minuten, im Falle einer alkalischen Hydrolyse etwa 1 bis 3 Stunden.
Im Falle der Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels während der Abspaltung dor Formylgruppe kann dieses nach beendeter Hydrolyse abdestilliert, der Rückstand, gegebenenfalls nach Alkalisieren und Zugabe von Wasser, zur Kristallisation gebrach* und die enantiomere Verbindung der Formel I, in der R = H ist, isoliert werden.
Es ist aber auch möglich, nach beendeter Hydrolyse die reine enantiomere Verbindung der Formel I, worin R = H ist, aus dem alkalischen Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Toluen zu extrahieren und das reine enantio mere 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan durch destillatives Entfernen des Extraktionsmittels zu isolieren.
Das erhaltene reine Enantiomere des 1-(4-Nitroph3noxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan kann erwünschtenfalls aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluen, Xy len, Chlorbenzen, Brombenzen oder Nitrobenzen umkristallisiert werden.
Das reine Enantiomere der Formel I, worin R = H ist, kann in an sich bekannter Weise in seine Säureadditionsselze überführt werden. So kann zum Beispiet das Hydrochlorid dieser Verbindung durch Einleiten von HCI-Gas in eine Lösung dieser Verbindung in einem organischen Lösungsmittel oder durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure zu einer wäßrigen Lösung dieser Vorbindung erhalten werden.
Nach dem erfindungsgemäßon Verfahren werden durch eine einmalige Umkristallisation Piodukte mit einer optischen Reinheit vcn 99% und mehr erhalten. Sollte in Ausnahmefällen diese Reinheit nicht erzielt werden, ist durch Wiederholung der Umkristallisation eine Verbessetung der Qualität möglich. Bedingt durch die geringe Menge an abzutrennendem Racemat, kann in solchen Fällen die Umkristallisation mit einer vergleichsweise kleinen Menge an Lösungsmittel erfolgen, so daß die Substanzverluste außerordentlich gering sind.
Zur Vermeidung einer mehrmaligen Umkristallisation setzt man zweckmäßig in Abhängigkeit vom Racematgehalt des eingesetzten Enantiomerengemisches eine erhöhte Menge an Lösungsmittel zur Uriikiisialiisalion ein.
Die Abtrennung eines reinen Enantiomeren aus Gemischen von racemischem 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tertbutylaminopropan und seinen Enantiomeren bereitet erhebliche Schwierigkeiten und ist nur mit chiralen Hilfsstoffen unter großen Materialverlusten und hohem Arbeitsaufwand möglich.
Es ist deshalb völlig üborraschend, daß durch die Herstellung der N-Formylverbindungen die Löslichkeit des Racemats und der Enantiomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan in polaren organischen Lösungsmitteln so verändert werden kann, daß durch Umkristallisation dieser Gemische eine Trennung der Enantiomeren von dem Racemat in hohen Ausbeuten und mit geringem Arbeitsaufwand gelingt.
Da die Enantiomeren von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan durch Hydrolyse mit hoher Ausbeute und ohne Racemisierung zu den reinen Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan zurückgespalten werden können, sind über die N-Formylierung auch diese Enantiomeren zugänglich.
Daß die Gewinnung von reinen Enantiomeren ohne Einsatz chiraler Hilfsstoffe nicht naheliegend war, geht auch aus der DE-OS 3229046 hervor.
Danach werden Enantiomerengemische von Verbindungen, die strukturell dem 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan nahestehen und in denen ein Enantiomers im Überschuß enthalten ist, über die betreffenden Oxazoliniumsalze und deren hydrolytische Spaltung der Inversion unterworfen.
Obwohl in dieser Patentschrift ausdrücklich betont wird, daß die Hydrolyse der Oxazoliniumsalze auch so gelenkt werden kann, daß Formyl-Dorivate entstehen, wird von dieser Möglichkeit kein Gebrauch gemacht. Für die Gewinnung der reinen Enantiomeren ist vielmehr eine Racematspaltung unter Verwendung von Mandelsäure als chiraler Hilfsstoff vorgeschrieben.
Ausführungsbelspiele
28Ig 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Gehalt von 68,5% an R-Enantiomeren und 31,5% Racemat werden mit 300ml Toluen versetzt. Anschließend werden 60ml 84%ige Ameisensäure innerhalb von 5 Minuten unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 10 Stunden am Wasserabscheider gekocht, wobei insgesamt 40ml eines Wasser-Ameisensäure-Gemisches abgetrennt werden. Danach werden Toluen und überschüssige Ameisensäure zunächst beim Normaldruck, am Ende der Destillation im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach Abkühlung mit 1200ml Aceton versetzt und unter Rühren 10 Minuten am Rückfluß gekocht. Unter Wasserkühlung wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit 50ml Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 135g(R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan;Fp.: 133-135°C. Beim Abkühlen auf 0bis4cC werden weitere40g vom Fp. 131-1340C erhalten. Gesamtausbeute an (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyU-aminopropan: 175g mifeiner optischen Reinheit von 98,3%, das sind 58% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Enantiomerengemisch, und 82% der Theorie, bezogen auf das im Enantiomerengemisch neben dem Racemat enthaltene R-Enantiomere.
296g 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Gehalt von 82 % an R-Enaniiomenn und 18% Racemat und 76ml 84%ige Ameisensäure werden unter Rühren und unter Rückflußkühlung zwei Stunden auf 126°C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch unter Verwendung eines absteigenden Kühlers im leichten Vakuum (5 bis 16kPa) vier Stunden auf 130°C erhitzt.
Zu dem erkalteten Gemisch fügt man 1200ml Aceton und erhitzt bis zum Erreichen einer klaren Lösung zum Sieden. Die Lösung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt und im Kühlschrank über Nacht aufbewahrt. Nach der Filtration wird das Produkt zweimal mit 50ml Aceton gewaschen und bei 700C getrocknet. Man erhält 209,2g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan vom Fp. 132 bis 135°C mit 100%iger optischer Reinheit.
-5- 28b342
Bespiel 3
Ein Gemisch von 287g 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Gehalt von 72% an (R)-Enantiomeren und 28% Racemat, 60ml 84%iger Ameisensäure und 20ml Trichlorethylen wird 8 Stunden am Wasserabscheider bei einer Siedetemperatur von 120 bis 1250C gekocht, wobei zwecks Einhaltung dieses Temperaturbereiches über die gesamte Reaktionsdauer dem Gemisch noch 9mal je 5ml Trichlorethylen zugegeben werden. Insgesamt scheiden sich 34ml ameisensäurehaltiges Wasser ab. Anschließend wird Trichlorethylen zuerst unter Normaldruck, zum Schluß im Vakuum aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand aus 1200ml Aceton umkristallisiort. Aus der unter Rühren mit kaltem Wasser gekühlten Lösung fallen 146g farblose Kristalle vom Fp. 133 bis 1360C ajs. Beim Abkühlen des Filtrates auf 0 bis 40C werden weitere 41 g vom Fp. 131 bis 134°C erhalten.
Gesamtausbeute an (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-!iydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan: 187g mit einer optischen Reinheit von 98,5%, das sind 59% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Enantiomerengemisch, und 82% der Theorie, bezogen auf das im Enantiomerengemisch neben dem Racemat enthaltene (R)-Enantiomere.
Ein Gemisch von 143,5g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Gehalt von 72% an (R)-Enantiorneren und 28% Racemat, 30ml 84%iger Ameisensäure und 10ml Tetrachlorkohlenstoff wird 10 Stunden am Wasserabscheider bei einer Siedetemperatur von 120 bis 125°C gekocht. Zur Einhaltung dieses Temperaturbereiches werden dem Reaktionsgemisch während der gesamtan Reaktionsdauer noch insgesamt 60ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Insgesamt werden 17 ml ameisensäurehaltiges Wasser abgetrennt. Danach wird Tetrachlorkohlenstoff zunächst bei Normaldruck, am Ende der Destillation im Vakuum, abdestiliiort und das erhalt ne Rohprodukt aus 500ml Aceton umkristallisiert. Die nach dem Abkühlen der Lösung auf 5 bis 100C ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Nach erneuter Umkristallisation der isolierten Kristalle aus Aceton erhält man 80,8g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan mit einer optischen Reinheit von 98,5%, das sind 51 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes Enantiomerengemisch, und 70,9% der Theorie, bezogen auf das im Enantiomerengemisch neben dem Racemal enthaltene (R)-Enantiomere, Fp.: 133 bis 135°C.
Eine Mischung aus 156,9g rohem 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (93% an (S)-Enantiomeren und 7% Racemat), 200ml Toluen und 38,1 g 84%iger Ameisensäure wird 10 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 5 Stunden bei 20°C gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Toluen gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 144,4g rohes 1-(4-Nitrophenoxy-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan als Enantiomerengemisch, Fp.: 118-131°C. Das Rohprodukt wird unter Erwärmen in 600 ml Methanol gelöst. Nach dem Blanksaugen wird die Lösung bei 5O0C mit dem reinen (S)-Enantiomeren anjeimpft. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde im kalten Wasserbad gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 108,3g (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, das sind 62,5% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Enantiomerengemisch, und 67,2% der Theorie, bezogen auf das im Enantiomerengemisch neben dem Racemat enthaltene (S)-Enantiomere. Fp.: 132-134°C. 100%ige optische Reinheit.
Anstelle von Aceton oder Methanol können mit gleichem Erfolg auch die anderen in der Beschreibung genannten Lösungsmittel für die Enantiomerentrennung eingesetzt werden.
- 0 - CH? - CH - CH2 - N - C(CH3)3
OH
- CH0 - CH - CH9 - NH - C(CH1), OH
0 μ _ / \ - 0 - CH9 - CH - CH9 - N -
2 \ / 2I L I
N==/ OH CHO
Claims (12)
- -1- ,785 342 Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert,-butylamino-propan und ihrer N-Formyl-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder den Formylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Gemische, bestehend aus einem Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan der Formel Il und aus dessen Race mat, wobei der Anteil dos Racemates am Gesamtgemisch bis zu etwa 40% betragen kann, in an sich bekannter Weise formyliert, die erhaltenen Gemische, bestehend aus einem Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-amino-propan der Formel III und aus dessen Racemat, aus einem polaren organischen Lösungsmittel umkristallisiert und das erhaltene reine Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R den Formylrest bedeutet, erwünschtenfalls hydrolysiert und urwünschtenfalls das erhaltene Enantiomere der Verbindung der Formel I, worin R = H ist, mit anorganischen oder organischen Säuren in seine Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umkristallisation der Enantiomerengemische der Verbindung der Formel III als polare organische Lösungsmittel Alkohole mit 1 bis 6C-Atomen wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ketone mit 3 bis 5C-Atomen wie Aceton oder Methyl-ethyl-keton, Carbonsäureester aus einbasischen Carbonsäuren und Alkoholen mit jeweils 1 bis 4C-Atomen wie Ameisensäuremethylester, Essigsäureethylestor oder Buttersäurebutylester oder Carbonsäurenitrile wie Acetonitril einsetzt.
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zu Beginn der Kristallisation mit dem fm Überschuß enthaltenen Enantiomeren der Formel III angeimpft wird.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation unter Rühren durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des erhaltenen Enantiomeren der Formel I1 worin R den Formylrest bedeutet, durch Behandeln mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure erfolgt.
- 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzsäure in einer Konzentration von 2 bis 8 normal eingesetzt wird.
- 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der erhaltenen Enantiomeren der Formel I, worin R den Formylrest bedeutet, durch Behandeln mit Basen erfolgt.
- 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkalilaugen wie Natronlauge oder Kalilauge eingesetzt werden.
- 9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4,7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalilauge in einer Menge von 105 bis 110 Mol-% eingesetzt wird.
- 10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse einer enantiomeren Verbindung der Formel I, worin R den Formylrest bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines gegebenenfalls halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffes, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffes oder eines Alkoholes durchgeführt wird.
- 11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei Temperaturen von 50 bis 150°C, vorzugsweise von 80 bis 1200C, durchgeführt wird.
- 12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene enantiomere Verbindung der Formel I, worin R = H ist, aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluen, Xylen, Chlorbenzen, Brombenzen oder Nitrobenzen umkristallisiert wird.
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| DD33009189A DD285342B5 (de) | 1989-06-29 | 1989-06-29 | Verfahren zur herstellung der reinen enantiomeren des 1-(4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan und ihrer n-formyl-derivate |
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|---|---|---|---|
| NPI | Change in the person, name or address of the patentee (addendum to changes before extension act) | ||
| B5 | Patent specification, 2nd publ. accord. to extension act | ||
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