DD237166A5 - METHOD FOR PRODUCING D (-) ALPHA-AMINOBENZYL-PENICILLIN DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillinderivaten der Formel I, wobei man ein Salz des D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillins der Formel II, worin X ein Hydrochlorid- oder Triaethylaminmolekuel bedeutet, mit Chlorid der Formel III - kondensiert und gewuenschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in deren pharmazeutisch vertraegliche Salze ueberfuehrt. Die Verbindung I ist ein bekanntes, halb-synthetisches Antibiotikum. Formeln I bis IIIDescribed is a process for the preparation of D (-) - alpha-Aminobenzylpenicillinderivaten of formula I, wherein a salt of D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin of formula II, wherein X is a hydrochloride or Triaethylaminmolekuel, with chloride of formula III - Condensed and, if desired, the resulting compound of formula I converted into their pharmaceutically acceptable salts. Compound I is a known semi-synthetic antibiotic. Formulas I to III
Description
Il ς CH,Il с CH,
.CH-C-NH-, ^ 0^V ό ' * X.CH-C-NH-, ^ 0 ^ V ό '* X
XX-LXX-L
-I N L—-I N L-
CH3 CH 3
COOHCOOH
II,II
worin X ein Hydrochlorid- oderTriäthylaminmolekül bedeutet, mit Chlorid der Formelwherein X represents a hydrochloride or triethylamine molecule, with chloride of the formula
C2H5-NC 2 H 5 -N
-N N--N N-
C0C1C0C1
kondensiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in deren pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.condensed and, if desired, the compound of formula I obtained in its pharmaceutically acceptable salts.
2. Verfahren nach Punk 1, gekennzeichnetdadurch, daß in mitWasser mischbaren Lösungsmitteln gearbeitet wird, wenn X ein Hydrochloridmolekül bedeutet.2. The method according to item 1, characterized in that working in water-miscible solvents, when X is a hydrochloride molecule.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnetdadurch, daßin mitWasser nicht mischbaren Lösungsmitteln gearbeitet wird, wenn X ein Triäthylaminmolekül bedeutet.3. The method according to item 1, characterized in that working in water-immiscible solvents, when X is a triethylamine molecule.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillinderivaten der Formel IThe present invention relates to a novel process for the preparation of D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin derivatives of the formula I.
CH.CH.
Die Verbindung der Formel I ist ein halb-synthetisches Antibiotikum, das hoch reaktiv gegen gram-negative Bakterien Escherich ia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., gegen gram-positive Bakterien Staphylococcus auereus, Streptococcus spp. und gegen anaerobische Bakterien Bacteroides fragilis, Peptococcus spp. ist.The compound of the formula I is a semi-synthetic antibiotic which is highly reactive against Gram-negative bacteria Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Against gram-positive bacteria Staphylococcus auereus, Streptococcus spp. and against anaerobic bacteria Bacteroides fragilis, Peptococcus spp. is.
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillinderivaten der Formel I bekannt durch Kondensation des Alkalisalzes von D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und 4-Äthyl-2,3-dioxo-piperazinylcarbonylchlorid der Formel III in wäßrigen Medien. In nicht wäßrigen Medien erfolgt die Kondensation zwischen sililierter Form von D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillin der Formel Il und 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylchlorid der Formel III [Yakugaku Zasshi 97 (9), 980-986 (1977)].There are already known processes for the preparation of D (-) - alpha-Aminobenzylpenicillinderivaten of formula I by condensation of the alkali metal salt of D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin (ampicillin) and 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazinylcarbonylchlorid of formula III in aqueous media. In non-aqueous media, the condensation takes place between sililated form of D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin of the formula II and 4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonyl chloride of the formula III [Yakugaku Zasshi 97 (9), 980-986 (1977)] ,
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillinderivaten der Formel I, mit dem auf einfache, wirtschaftliche und umweltfreundliche Weise hohe Ausbeuten in hoher Reinheit von der gewünschten Verbindung erhalten werden können.The aim of the invention is to provide an improved process for the preparation of D (-) - alpha-Aminobenzylpenicillinderivaten of formula I, which can be obtained in a simple, economical and environmentally friendly way high yields in high purity of the desired compound.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Verfahrensbedingungen für ein besseres Herstellungsverfahren für die Verbindung der Formel I aufzufinden.The invention has for its object to find suitable process conditions for a better production process for the compound of formula I.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz des D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillins der Formel IlThe inventive method is characterized in that a salt of D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin of the formula II
worin X ein Hydrochlorid- oderTriäthylaminmolekül bedeutet, mit Chlorid der Formel IIIwherein X represents a hydrochloride or triethylamine molecule, with chloride of formula III
N-COClN-COCI
0000
kondensiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in deren pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.condensed and, if desired, the compound of formula I obtained in its pharmaceutically acceptable salts.
Bedeutet X Hydrochlorid, so wird die Kondensation in den mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aceton, vorzugsweise in einem Aceton-Wasser-Gemisch, in einem Temperaturbereich von -10 bis +10°C durchgeführt.If X is hydrochloride, the condensation in the water-miscible solvents, such as dioxane, tetrahydrofuran or acetone, preferably in an acetone-water mixture, in a temperature range of -10 to + 10 ° C is performed.
Bedeutet X Triäthylamin, so wird die Kondensation in den mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Xylol, in einem Temperaturbereich von —10 bis + 10°C durchgeführt.If X triethylamine, the condensation in the water-immiscible solvents, such as methylene chloride, chloroform, toluene, xylene, in a temperature range of -10 to + 10 ° C is performed.
Beide Ausgangsverbindungen, D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillin und 4-Äthyl-2,3-dioxo-piperazinylcarbonylchlorid, sind bekannt und handelsüblich.Both starting compounds, D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin and 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazinylcarbonyl chloride, are known and commercially available.
Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von bekannten Verfahren dadurch, daß für die Reaktion in wäßrigen Medien nicht ein Alkalisalz des D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillins, sondern das Hydrochlorid des D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillins verwendet wird.The process according to the invention differs from known processes in that an alkali salt of D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin, but the hydrochloride of D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin, is used for the reaction in aqueous media.
Wenn X Triäthylamin bedeutet, ist für die Reaktion in den mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln eine silylierte Form von D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillin nicht nötig, sondern wird D(-)-Alpha-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) nur mit Triäthylamin gelöst. Da die Silylierungsstufe entfällt, ist das vorliegende Verfahren wirtschaftlicher und in ökologischer Hinsicht annehmbarer, da es im Abwasser keine Silanole gibt.When X is triethylamine, a silylated form of D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin is not necessary for the reaction in the water-immiscible solvents, but D (-) - alpha-aminobenzylpenicillin (ampicillin) is dissolved only with triethylamine. As the silylation step is eliminated, the present process is more economical and environmentally more acceptable since there are no silanols in the effluent.
Die Ausbeuten sind sehr hoch, das rohe Produkt ist sehr rein (chromatographisch rein). Daher sind die Verluste bei der Reinigung niedriger.The yields are very high, the crude product is very pure (chromatographically pure). Therefore, the losses in cleaning are lower.
Das Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch keinesfalls darauf eingeschränkt.The process is further illustrated by, but not limited to, the following examples.
Natriumsalz von 6-/D(-)-Alpha-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piper-azinyl-carboxamido)phenylacetamido/penicillinsäure 4a AmDicillin-trihvdrat. in 40 ml Wasser suspendiert, werden mit konzentrierter Chlorwasserstofflösung gelöst. Die derartSodium salt of 6- / D (-) - alpha- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piper-azinyl-carboxamido) -phenylacetamido / penicillin acid 4a AmDicillin trihydrate. suspended in 40 ml of water are dissolved with concentrated hydrogen chloride solution. The like
azinylcarbonylchlorid, in 50ml Aceton gelöst, zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei —100C und versetzt mit 1,6g Natrium hydrogencarbonat, gelöst in 40 ml Wasser. Der pH-Wert des Lösungsrückstandes nach dem Eindampfen von Aceton bei vermindertem Druck wird mittels Natriumhydrogencarbonatauf 7,5 eingestellt. Die Lösung wird mit 40ml Methylenchlorid gewaschen und der pH-Wert der wäßrigen Schicht mittels 2 η Chlorwasserstoff lösung auf 2 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird nach 2 Stunden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 3,4g (66%) freie Säure, die sich bei 160°C zu zersetzen beginnt, werden erhalten. Der derart erhaltene Niederschlag wird in Wasser suspendiert, mit einer äquivalenten Menge von Natriumhydrogencarbonat gelöst und gefriergetrocknet. Das erhaltene Produkt entspricht den Pharmakopöevorschriften.azinylcarbonyl chloride, dissolved in 50 ml of acetone, added dropwise. The mixture is stirred for another hour at -10 0 C and mixed with 1.6 g of sodium bicarbonate, dissolved in 40 ml of water. The pH of the solution residue after evaporation of acetone at reduced pressure is adjusted to 7.5 by means of sodium bicarbonate. The solution is washed with 40 ml of methylene chloride and the pH of the aqueous layer by means of 2 η hydrogen chloride solution to 2. The precipitate is filtered off after 2 hours and washed with water. 3.4 g (66%) of free acid, which begins to decompose at 160 ° C, are obtained. The precipitate thus obtained is suspended in water, dissolved with an equivalent amount of sodium hydrogencarbonate and freeze-dried. The product obtained complies with pharmacopoeia regulations.
Natriumsalz von 6-/D(-)-Alpha-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piper-azinyl-carboxamido)phenylacetamido/penicillansäure 3,5g Anhydroampicillin, in 35ml Methylenchlorid suspendiert, werden mit 2,8ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird auf — 10°C gekühlt, und dann werden 2 g 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylchlorid, in 20 ml Methylenchlorid gelöst, zugetropft.Sodium salt of 6- / D (-) - alpha (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piper-azinyl-carboxamido) -phenylacetamido / penicillanic acid 3.5g anhydro-ampicillin, suspended in 35ml of methylene chloride, are treated with 2.8ml of triethylamine solved. The solution is cooled to -10 ° C, and then 2 g of 4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylchlorid, dissolved in 20 ml of methylene chloride, added dropwise.
Die Reaktionslösung wird noch 1 Stunde bei -100C gerührt, dann mit 100ml Wasser versetzt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht auf 7,5 eingestellt, die Schichten getrennt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht mittels 2 η Chlorwasserstofflösung auf 2 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 4,3g (82%) chromatographisch reiner freier Säure werden erhalten. Die derart erhaltene Verbindung wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 in Natriumsalz überführt.The reaction solution is stirred for 1 hour at -10 0 C, then treated with 100ml of water and the pH of the aqueous layer adjusted to 7.5, the layers separated and the pH of the aqueous layer using 2 η hydrogen chloride solution to 2 , The precipitate is filtered off and washed with water. 4.3 g (82%) of chromatographically pure free acid are obtained. The compound thus obtained is converted to sodium salt in the same manner as in Example 1.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU926/84A YU43570B (en) | 1984-05-30 | 1984-05-30 | Process for preparation of derivatives of d()alpha-amino-benzile-penicilyns |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DD85276751A DD237166A5 (en) | 1984-05-30 | 1985-05-29 | METHOD FOR PRODUCING D (-) ALPHA-AMINOBENZYL-PENICILLIN DERIVATIVES |
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| YU (1) | YU43570B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3627581A1 (en) * | 1985-08-16 | 1987-02-19 | Dso Pharmachim | METHOD FOR PRODUCING 6- / D / - / - (ALPHA) - / 4-ETHYL-2,3-DIOXO-1-PIPERAZINOCARBONYLAMINO- (PHENYLACETAMIDO) -PENICILIC ACID |
| US20100063273A1 (en) * | 2007-01-31 | 2010-03-11 | Toyama Chemical Co., Ltd | Novel crystal of piperacillin sodium |
-
1984
- 1984-05-30 YU YU926/84A patent/YU43570B/en unknown
-
1985
- 1985-05-24 PL PL25358585A patent/PL253585A1/en unknown
- 1985-05-27 CS CS853802A patent/CS248744B2/en unknown
- 1985-05-29 DD DD85276751A patent/DD237166A5/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3627581A1 (en) * | 1985-08-16 | 1987-02-19 | Dso Pharmachim | METHOD FOR PRODUCING 6- / D / - / - (ALPHA) - / 4-ETHYL-2,3-DIOXO-1-PIPERAZINOCARBONYLAMINO- (PHENYLACETAMIDO) -PENICILIC ACID |
| US20100063273A1 (en) * | 2007-01-31 | 2010-03-11 | Toyama Chemical Co., Ltd | Novel crystal of piperacillin sodium |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS248744B2 (en) | 1987-02-12 |
| PL253585A1 (en) | 1986-02-25 |
| YU43570B (en) | 1989-08-31 |
| YU92684A (en) | 1986-10-31 |
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