DD216716A5

DD216716A5 - Verfahren zur herstellung von octahydrobenzo (f)chinolinen

Info

Publication number: DD216716A5
Application number: DD84262369A
Authority: DD
Inventors: Bengt R Andersson; Folke L E Arvidsson; Per A E Carlsson; J S M Hjorth; Anette M Johansson; Per L Lindberg; John L G Nilsson; Domingo Sanchez; Kjell A I Svensson; Hakan V Wikstroem
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1983-04-27
Filing date: 1984-04-26
Publication date: 1984-12-19
Also published as: GR81994B; IE57883B1; FI852091A0; DK620784D0; AU572840B2; IS1365B6; EP0127597A1; GB8410624D0; ES557808A0; ES552962A0; ES8801634A1; HUT38616A; AU2866784A; IE840908L; ES540003A0; ES8900136A1; ES557649A0; ES8505957A1; IS2906A7; KR840008325A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Octahydrobenzo(f)chinolinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Octahydrobenzo(f)chinoline der allgemeinen Formel I, worin C hoch 1 und N hoch 4 in trans-Konfiguration zueinander stehen, Y OH, R COO, R hoch 2 R hoch 3 NCOO- oder R hoch 4 O bedeutet, wobei R hoch 1 ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, 2,6-Dimethylphenylrest oder 3- oder 4-Hydroxyphenylrest oder eine 3- oder 4-Alkanoyloxyphenylgruppe der allgemeinen Formel ist, in der R hoch 5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder R hoch 1 eine Gruppe bedeutet, worin R hoch 6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, R hoch 7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe ist und R hoch 8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R hoch 2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenaethylrest, Benzylrest oder Phenylrest, die im aromatischen Teil mit Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Cyanogruppen oder Halogenatomen mono- oder disubstituiert sein koennen, bedeutet, R hoch 3 H, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet oder R hoch 2 und R hoch 3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden koennen, der 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder 1 bis 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann, und R hoch 4 eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -C- (CH tief 2) tief n -OR hoch 9 worin n 3 oder 4 bedeutet und R hoch 9 ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet, als Base oder pharmazeutisch vertraegliches Saeureadditionssalz derselben, hergestellt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Octahydrobenzo(f)chinoline können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten mit Aktivität im Zentralnervensystem verarbeitet werden.

Charakteristik der, bekannten technischen Lösungen

¹ ί ,

Verbindungen der allgemeinen Formel

sind in einer Reihe von Druckschriften beschrieben. So beschreiben Cannon et al in J. Med. Chem., 19, Seite 987 (1976), unter anderem solche Verbindungen, worin R CH- bedeutet und Y¹ und Y¹¹ beide H bedeuten, Y¹ 7-OH (oder 7-OCH₃) und Y¹¹ H ist oder Y¹ 8-OH Coder 8-OCH₃) und Y¹¹ H bedeutet oder Y¹ 7-OH (oder '7.-OCH.,) und Y¹¹ 8-OH (oder 8-OCH₃) ist. Außerdem wurden Verbindungen, worin R H, C^H,-,

n-C_H₇ oder Benzyl bedeutet und Y¹ 7-OH (oder 7-OCH, ) ist,

TT Y 8-OH (oder 8-OCH₃) bedeutet, von Cannon' et al in J.. Med. Chem., 22, Seite .341 (1979 ), beschrieben. Diese Verbindungen haben als Indikation zentraldopaminergische Eigenschaften, obwohl über die Monohydroxyverbindungen berichtet wird, daß sie nur schwach aktiv sind, und die nicht hydroxysubstituierte Verbindung inaktiv sein soll.

Cannon et al beschreiben in J. Med. Chem., 23, Seite \ (1980) auch Verbindungen, worin Y¹ 8-OH (oder 8-OCH₃ ) ist, Y¹¹ 9-OH (oder 9-OCH₃) und R¹ H, CH₃, C₃H₅ oder n-C₃H_? ist. ,Diese Verbindungen sollen im Zentralnervensystem inaktiv sein, aber in dem peripheren System wirksame Dopaminagonisten sein. .

. ·..· ; . ' Wikström et al beschreiben in J.' Med. Chem., 1982, 25, Seiten 925 bis 931 , Verbindungen unter der obigen Formel, in , welcher. Y¹¹ H ist, Y¹ 7-OH, 8-OH, 9-OH und 10-OH ist und R n-Pr und n-Bu bedeutet, und diese Verbindungen sollen dopaminergische Eigenschaften haben. Sie stimulieren jedoch sowohl präsynäptische als auch ppstsynaptische Dopaminrezeptoren. Die erwähnten Hydroxyverbindungen wurden durch Demethylierung der entsprechenden Methoxyverbindungen herge-

stellt. Bei der Herstellung jener Methoxyverbindungen werden Zwischenprodukte, verwendet, worin Y H ist, Y CH,0 und R¹ H ist.

Die Offenlegungsschrift 2 044 172 beschreibt Verbindungen gemäß der Formel

worin R und R H oder Alkyl bedeuten, X H oder O ist und Y H, Alkoxy oder Hydroxy bedeutet. Diese Verbindungen sollen analgetische Aktivität besitzen. ,

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit Aktivität im Zentralnervensystem.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit neuropharmakologischen Eigenschaften. Diese Verbindungen sind Octahydrobenzo(f)chinoline der allgemeinen Formel . .

35

14 worin C und N in trans-Konfiguration zu einander stehen,

Y OH, R¹COO, R²R³NCOO- oder R⁴O bedeutet, wobei R¹ ein ali-

phatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, eine 2,6-Dimethylphenylgruppe oder eine 3- oder 4-Hydroxyphenylgruppe oder eine 3- oder 4-Alkanoyloxypheriylgruppe mit der Formel

R⁵GOO

bedeutet, Worin R -eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff

1 ' atomen ist, oder R eine Gruppe

-CH-N

R⁷ R

is. , . . ; .

bedeutet, worin R _ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe, vorzugsweise eine

' · ' · ' 8

Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die im aromatischen Teil mit einer Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Cyanogruppe oder einem Halogenatom mono- oder disubstituieft sein kann, R³ H, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6-, oder 7gliedrigen Ring bilden, der 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder 1 bis 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, 0 und S enthalten kann, und R eine ,Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe .

.,.. ' 0

-C-(CH₂)_n-OR⁹

bedeutet, worin η 3 oder 4 ist und R^ ein Wasserstoff atome,

eine«Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet, als Basen oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben. Diese Verbindungen sind wirksame neuropharmakologische Mittel. Somit sind diese

, 5 Verbindungen aktiv als selektive präsynaptische Dopaminrezeptoragonisten, wenn sie an Tiere einschließlich Menschen verabreicht werden. Die Verbindungen sind somit brauchbar für die Behandlung von Störungen im Zentralnervensystem, besonders zur Behandlung psychotischer Störungen beim Mensehen.

Eine Alkylgruppe kann eine geradkettige Alkylgruppe oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen sein.

· ^N .'";

Symbole für Zahlen, Atome oder Gruppen, auf die nachfolgend Bezug genommen ist, haben die oben angegebene breiteste Bedeutung, wenn nichts anderes speziell angegeben ist.

Sowohl organische wie auch anorganische Säuren können verwendet werden, um nichtgiftige pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen nach dieser Erfindung zu bilden. Beispiele von Säuren sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, -Milchsäure, Weinsäure, jpamoinsäure, Äthandisulfonsäure, SuIfaminsäure, Bernsteinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze werden leicht nach bekannten Methoden hergestellt.

in einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der obigen Formel I, worin Y OH, R COO oder R²R³NCOO- bedeutet, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R³ H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus jenen, wo-

. ' . ' . ~Ό~

worin Y OH oder R²R³NCOO bedeutet. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin R H oder 4-Hydroxybutyryl ist.

Bevorzugte· Verbindungen sind jene, worin Y OH und RH oder 4-Hydroxybutyryl bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in dem aliphatischen Rest, wie durch Sternchen in der obigen Formel angezeigt ist. Die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen werden den trans-Isomeren zugeschrieben. Die reinen Enantiomeren sowie Gemische derselben liegen innerhalb des Erfindungsgedankens. Die bevorzugten Enantiomeren sind jene mit 4aS, lObS-Konfiguration.

Die Erfindung berücksichtigt, daß Verbindungen/die strukturell von denen der Formel I aufweichen, nach Verabreichung an einen lebenden Organismus in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden vkönnen und in dieser strukturellen Form

, ihre Wirkung zeigen. Diese Überlegung ist ein weiterer Aspekt der Erfindung. Gleichermaßen können bestimmte Verbindungen der Formel ί zu anderen Verbindungen der Formel I abgebaut werden, bevor sie ihre Wirkung zeigen. Verbindungen nach der Erfindung gemäß der obigen Definition, worin Y etwas anderes als Hydroxy bedeutet, und Verbindungen, worin R etwas anderes als Wasserstoff ist, dürften somit ihre Hauptaktivität nach Abbau zu Verbindungen zeigen, in denen Y Hydroxy bedeutet bzw. R ein Wasserstoffatom ist.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:

a) Ein Äther oder Ester der allgemeinen Formel

\f ΛI I

worin R einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine.Benzylgruppe bedeutet und R wie oben definiert ist, kann unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Ϊ eine Hydroxylgruppe ist, gespalten werden.

Die Spaltung kann durch Behandlung der Verbindung der Formel I mit einem sauren nucleophilen Mittel, wie wäßriger HBr oder HJ, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AlCl₃, Pyridin-HCl oder (CH₃J₃SiI, oder mit einem basichen nucleophilen Mittel, wie CH₃CgH₄-S^v oder C₂H₅-S , durchgeführt ^werden. Wenn R^a eine Benzylgruppe ist, kann die Spaltung auch durch Reduktion, vorzugsweise mit Wasserstoff unter Verwendung von Pd oder PtO₂ als Katalysator, durchgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel II, worin R eine Methylgruppe ist, wird aus einer Verbindung der Formel" HA erhalten, wie in J. Med. Chem., 1982, 25, Seite 925 beschrieben ist. Verbindungen .der Formel II, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, ,werden in einer analogen Weise synthetisiert, indem man von der entsprechend substituierten Verbindung HA ausgeht.

¹ HA

.

b) Eine Verbindung der allgemeinen Formel

ΓΛ M 1 - in

worin Y OH bedeutet und R wie oben definiert ist, kann in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin Y R COO, R²R³NCOO oder R 0 ist, indem man die ersterwähnte Verbindung mit einem geeigneten Carbonsaurehalogenid R COX oder -anhydrid (R CO)₂O oder mit einem geeigneten Carbamoylhalogenid R²R³NCOX in Gegenwart einer Base (nur Wenn R etwas anderes als Wasserstoff ist), wie Triäthylamin oder Pyridirl, oder einer Säure, wie H _S0. oder CF-COOH, Öder mit einem geeigneten Allyl-, Benzyl- oder

*4 Methylhalogenid R X in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder, Kalium-tert-butoxid, behandelt. X bedeutet ein Halogen, vorzugsweise Cl oder Br.

Alternativ kann, wenn eine Umwandlung von Y = OH in R COO beabsichtigt ist und R die Gruppe

R⁵COO

bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin Y OH ist, zunächst in eine Verbindung der Formel I, worin Y die Gruppe

25

COO-

30

bedeutet, umgewandelt werden, die dann mit einem geeigneten Carbonsaurehalogenid R COX oder -anhydrid (R CO)₂O in Gegenwart einet Base öder einer Säure behandelt wird.

c) Eine Verbindung der Formel

35

worin Y etwas anderes als Allyloxy bedeutet, kann unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R H ist, hydriert werden. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators, wie von Pd, durchgeführt. Das Ausgangsmaterial der Formel IV erhält man durch Demethylierung der entsprechenden Methoxy verbindung, die in J. Med. Chem. 1982, 25, Seiten 925 bis 931 beschrieben ist, und, wenn Y etwas anderes als OH sein soll, durch anschließende Acylierung in Analogie zu der obigen Methode b)

10

• d) Ein Amid ,der allgemeinen Formel

IX-XX >k V

worin Y etwas anderes als R²R³NCOO ist, kann in eine Verbindung der Formel I durch Reduktion der Arnidf unkt ion und, wenn vorhanden, der Esterfunktion R COO umgewandelt werden. Somit kann die Verbindung der Formel V mit einem . Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Hydridreduktionsmittel,¹ wie LiAlH. oder BH, in einem Ätherlösungsmittel, oder ein Metallreduktionsmittel, wie Na in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, behandelt werden. Wenn eine Esterfunktion vorhanden ist, wird diese in eine Hydroxylgruppe umgewandelt. : ..·

/

.30 e) Eine Verbindung gemäß der Formel

VI 35

worin eine der Gruppen Z und Z² eine austretende Gruppe X und die andere NH₂ bedeutet, oder Z und Z² beides austretende Gruppen X sind und X eine austretende Gruppe, wie CIj Br/ I oder -OSO₀CcH-CH- bedeutet, kann in eine

2 b 4 j

₀CcH-C

2. b 4

Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin Y wie oben definiert ist und R H ist, indem man die Verbindung der Formel VI oder, wenn eine der Gruppen Z und Z² NH „ ist, ein Säureadditionssalz derselben mit einer Base, Wie (C₂H) .N- oder _# K₃CO₃ behandelt, wobei die Verbindung der Formel VI zusammen mit einer äquivalenten Menge Ammoniak oder eines Säureadditionssalzes hiervon behandelt wird, wenn Z und Z* beide X bedeuten. Die Umwandlung erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxah oder Acetonitril, gegebenenfalls unter gleichzeitigem oder nachfolgendem Erhitzen des Gemisches.

f) Eine carbonylhaltige Verbindung der allgemeinen Formel

oder

VIl

VIII

worin Y etwas anderes als Allylöxy ist, kann einer intramolekularen reduktiven Alkylierung, vorzugsweise unter Verwendung einer katälytischen Hydrierung, unterzogen werden* um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin R ein Wässerstoff atom ist» Wenn Y Benzyloxy ist, wird dieses in OH umgewandelt.

g) In einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

15 20 25 30 35

worin Z SO₃H, Cl oder NH₃ bedeutet, kann eine Hydroxylgruppe die Gruppe Z unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxygruppe bedeutet, ersetzen. Wenn Z SO₃H oder Cl ist, kann diese Umsetzung durch Behandlung mit starkem Alkali unter Erhitzen durchgeführt werden, zweckmäßig mit einer Alkalischmelze, wie KOH, wenn Z SO₃H ist, und mit einem starken wäßrigen Alkali, wie NaOH oder KOH, wenn Z Cl ist. Wenn Z NH₃ ist, kann die Umsetzung durch Behandlung mit wäßriger Salpetriger Säure unter Bildung einer Diazoniumyerbindung als Zwischenprodukt durchgeführt werden, das dann einer Hydrolyse in Wasser unterzogen wird.

h) Ein racemisches Gemisch oder ein Gemisch, das teilweise mit einem der Enäntiomeren einer' Verbindung der Formel

angereichert wurde, kann einer Enantiomerentrennung unterzogen werden, um das erwünschte Enantiomere der Verbindung I zu erhalten. Dies kann nach bekannten Methoden erfolgen. Diese Methoden schließen eine Umkristallisation diastereomerer Salze mit reinen Enäntiomeren von Säuren, wie Weinsäure, 0,0'-Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure und Kampfer-10-sulfonsäure, ein.

·. . ' ' ..'. ." ' '.-.: . ·· · -12-- · \ ....,'

Gebildete freie Basen können anschließend in ihre Säureadditionssalze untfjewahdeit werden, und gebildete Säureadditionssalze können anschließend in die entsprechenden Basen oder in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden.

5 ' ^V'; ' . ; -. / ^; · '; / . " ;. "· ..

In der klinischen Praxis Werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Wirkstoff entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie das Hydrochloride Lactat, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten.

Demnach bedeuten Ausführungen über die neuen Verbindungen nach dieser Erfindung allgemein oder speziell sowohl die . freie Äminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base, es sei denn, daß der Kontext, in welchem solche Angaben verwendet werden, wie in den 'speziellen Beispielen, mit dieser breiten Bedöutüng nicht in Übereinstimmung steht. Der Träger' kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel öder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99 Gewichts-% des

¹ .' !' . . ^; .

Präparates atiö, spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und 0,2 bis 95 Gewichts-% bei Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind.

Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfihdung in einer festen Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, können zwischen 2 und 95 Gewichts^ des Wirkstoffes enthalten, in solchen Präparaten kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen feinkörnigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie einem Schmiermittel, wie Mägnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwach-Sen und dergleichen, vermischt und dann unter Bildung von

Tabletten komprimiert werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten, Zuckerlösung beschichtet werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ kann die Tablette mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten Lack überzogen werden. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten zu unterscheiden, die unterschiedliche aktive Sub-* stanzen oder unterschiedliche Mengen der aktiven Verbindung enthalten.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen feinkörnigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können beispielsweise in der Form von Sirupen oder Suspensionen oder von Lösungen hergestellt werden, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest Zucker und ein Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol ist. Gegebenenfalls können solehe flüssigen Präparte Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten. , ,. »

Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können in einer wäßrigen Losung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gewichts-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch

Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und vorzugsweise in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.

Bei therapeutischer Behandlung liegen die Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei 50 bis 10 000 mg für orale Verabreichung, vorzugsweise bei 200 bis 5000 mg, und bei 0,005 - 500 irtg, vorzugsweise 0,25 bis 250 mg bei parenteraler Verabreichung.

ÄUsführungsbeispiele Herstellung^vgn^Zwischengrodukten ' Beispiel ti .

trans-7-Methöxy-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo(f)chinolinhydrochlorid (0,50 g, 2,0 mMol), R(-)-O-Methylmandelsäurechlorid (0,36 q, 2,2 mMöl), Methylenchlorid (10 ml), Wasser (10 ml) und 5 %ige NaOH (10 ml) wurden miteinander vermischt Und 5 Minuten getührt. Extraktion mit Äther, Trocknen und Verdampfen der flüchtigen Bestandteile ergaben ein Öl (0,77 g, theoretisch 0,72 g). Bei Zugabe von Äther zu diesem Öl wurden Kristalle Von Isomer 1, das bei 151 bis 153^Ö C schmolz, ausgefällt (Ö,20 g, 28 %). Dessen optische Reinheit war gemäß HPlC Ö6,3 %. Nach drei weiteren Kristallisationen bekam man zusätzliche 0,13 g Isomer 1, und die Mutterlauge würde zu einem Öl (0,26 g) konzentriert. Das Öl .(0,26 g) Wurde chromatographisch durch wiederholte Einspritzungen in eine halbpräpatative HPLC-Säule (SiO₂) unter Verwendung

von Hexart^Athylacetat^Äthanol (95,5 : 3,75 : 0,75) als bewegungsfähige Phase getrennt, wobei man Isomer 2 (0,16 g) er~ hielt (98,2 % Isomer 2 und 1,8 % Isomer 1).

Isomer 1.(0,19 g, 0,52 mMol) wurde in trockenem THF (40 ml) gelöst und mit Kaliumtertiärbutoxid. (0,81 g, 7,1 mMol) und H-O (64 μΐ, 3,6 mMol) behandelt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt.

Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit HCl/Äthanol behandelt, eingedampft und aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab das^ erwünscht (+)-trans-(4aR,1ObR)-Produkt (120 g, 87 % bezogen auf das aufgetrennte Amidisomer 1), F;= 296 bis 301° C, [α]_D ²² 81° (c 0,96, MeOH).

Isomer 2 (0,16 g, 0,44 mMol) wurde in trockenem THF (20 ml) gelöst und mit Kaliumtertiärbutoxid (0,81 g, 7,1 mMol) und H-O (64 μΐ, 3,6 mMol) behandelt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in sein Hydrochlorid umgewandelt, verdampft und umkristallisiert (Äthanol/Äther), was 55 mg (50 %, berechnet auf das aufgetrennte Amidisomer 2) des erwünschten (-)-trans-(4aS,10bS)-Produktes ergab, F. = 296 bis 301° C, 1⁰¹J₁)²² -88° C (c 1,05, MeOH).

~ ^Ί · ',.. . ' ·. ' .'..· ^;. λ V' . "

Beispiel 12

. .

( + )'-trans-7-Methoxy-l, 2, 3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo(f)-chinolinhydrochlorid (0,50 g, 1,9 mMol) wurde durch Aufteilung zwischen CH₂Cl₂ und 10 % Na₃CO₃ in die freie Base umgewandelt. Trocknen und Verdampfen der flüchtigen Bestandteile ergab ein Öl, das mit γ-Butyrolacton (0,33 g, 3,8 mMol) und 2^-Hydroxypyridin (0,36 g, 3,8 mMol) und trockenem Toluol (2 ml) vermischt wurde. Das Gemisch wurde 25 Stunden unter' Rückfluß erhitzt. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wurde

' .· · · , · ' ' rl6--

der Niederschlag (2-Hydroxypyridin) abfiltriert, das Filtrat mit H-0/GH₂Cl* extrahiert, die organische Schicht mit 0,5 M HCl gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab ein Öl. Dieses wurde auf einer SiO --Säule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt und ergab 0,25 g (46 %) des erwünschten Produktes.

Beispiel 13 -

( + )-trans->7-Methoxy-4-benzyl-l, 2, 3, 4, 4a,5,6,10b-octahydro(f) chinolinhydrochlorid (50 mg, 0,15 mMol) wurde in 48 %igem HBr 2 Stunden Unter Stickstoff auf 125° C erhitzt. Die Brom- >' wasserstoffsäure Wurde abgedampft und der Rückstand alkalisch gemacht (^2CO₃) und mit Äthylacetat extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das in Toluol gelöst und 3 Stunden in Gegenwart von Phenylisocyanat (18 mg) unter Rückfluß erhitzt wurde. Extraktive Aufarbeitung ergab das Produkt (4o mg) als ein Öl, das, wie in Beispiel E6 beschrieben ist, debenzyliert wurde.

'

Beispiel El

· ;'- . ' . .. ;. ; . . . .

(+)—tfans-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,5,6,1Ob-octahydrobenzo(f)chinölin (0,40 g, 1,8 mMöl) wurde in 48 %igem wäßrigem HBr unter N- (g) 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Säure wurde verdampft, Und der Rückstand wurde aus MeOH-Äther umkristal¹-lisiert Und ergab das erwünschte Produkt (0,39 g, 90 %) Fe. - 320 bis 330° C (Zetsetzurtg).

• -17-

Beispiel E2

(-) -trans-(4aS,lObS)-7-Methoxy-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octahydrobenzö(fJchinolinhydrochlorid (50 mg, 0,20 itiMol) wurde in 48 %iger wäßriger HBr 2 Stunden unter Stickstoff auf 125° C erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei das erwünschte Produkt (59 mg, 92 %) erhalten wurde. 100 %ige optische Reinheit nach HPLC, F. = 320 bis 330° C (Zersetzung), [a]_D ²ⁱ -60° C (c 0,5, MeOH), GC-MS: M⁺ = m/e = 203.

Beispiel E3

('+ ·) -trans- (4aR, 1ObR) -7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-octahydrobenzo(f)chinolinhydrochlorid (0,12 g, 0,47 mMol) wurde in 48 %iger wäßriger HBr 2 Stunden unter Stickstoff auf 125° C erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei das erwünschte Produkt (0,11 g, 85 %) erhalten wurde. 100 %ige optische Reinheit gemäß HPLC, F. = 320 bis 330° C (Zersetzung), [ο] ²² 60° (c 0,5, MeOH), GC-MS: M⁺ = m/e = 203.

Beispiel E4

(+) -trans^-Methoxy^-hydroxybutyryl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo(f)chinolin (0,25 g, 0,88 mMol) wurde InCH₃Cl₂ (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -70° C gekühlt. BBr (0,7 ml) wurde bei dieser Temperatur zugegeben. Das

.; . : -y. . ..-. ; . -18-

Gemisch ließ man Raumtemperatur unter Rühren erreichen. Die Umsetzung wurde mit Wasser gekühlt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert» Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei das erwünschte Produkt (0,16 g, 68 %) erhalten wurde.

Beispiel E5

.'( +) -trans-7-Hydroxy-i, 2,3,4,4a,5,6, löb-octahydrobenzo (f) chinolinhydrobromid (50 mg, 0,17 mMol) wurde in Trifluoressigsäure (1 ml) gelöst. Pivaloylchlorid (0,2 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch würde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen HvO und CH-Cl« aufgeteilt. Die organische Schicht wurde konzentriert und auf eine SiO₂-Säule aufgegeben, und das Produkt wurde mit CH₂Cl₂-MeOH elüiert. Das Produkt enthaltende Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und ergab 20 mg eines Öls. GC-MS: M⁺ bei m/e 287.

Beispiel E6 .

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ί ί 2" tE§Q§l2l2l2SDiii£§EÖ§^m2Yi2^xYliiii3i 4 ^.4§_Λ5_Λ O_xIOb^Oc tah^dro-

·(+ ) -trans-7-Phenylcärbamoyloxy-4-benzyl-l, 2,3,4,4a, 5, 6,1 Oboctahydrobenzo(f)chinölinhydrochlorid (40 mg, 0,12 mMol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und in Gegenwart von 10 % Pd/C (40 mg) bei 25 psig bei Raumtemperatur hydrogenolysiert. Nach Äbfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels Wurde das erwünschte Produkt (20 mg) erhalten. MS zeigt M⁺ bei m/e 322.

-19-Prägarate

Beispiel Pl

50 g aktive Substanz werden mit 500 g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wird, wobei jede Kapsel 100 mg des des Gemisches enthält (d.h. 50 mg aktive Substanz).

Beispiel P2 .

3S£§tellung_yon_Tabletten

.15 ' ' ' · ; ' ' .' _ώ . ' ;' ... 0,5 kg aktive Substanz werden mit 0,2 kg Kieselsäure der Handelsmarke Aerosil vermischt. 0,45 kg Kartoffelstärke und 0,5 kg Lactose werden dazugemischt, und das Gemisch wird mit einer Stärkepaste befeuchtet, die aus 50 g .Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt wurde, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wird. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt, worauf 20 g Magnesiumstearat zugemischt werden. Schließlich wird das Gemisch zu Tabletten gepreßt, von denen jede 172 mg wiegt.

' _ \ . "... ". . ' Beispiel P3

100 g aktive Substanz werden in 300 g 95 %igem Äthanol gelöst, worauf 300 g Glycerin, Aromastoff und Färbemittel (q.s.) sowie 1000 ml- Wasser zugemischt werden. Man erhält so einen Sirup.

Beispiel P4 ,

Aktive Substanz (Hydrobromid) (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) werden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthält, wird zum Füllen von Ampullen !verwendet, die durch Erhitzen während 20 Minuten auf 120° C sterilisiert werden.

Die betrachteten Verbindungen nach der Erfindung sind zentral wirkende selektive Dopaminautorezeptorstimuliermittel und somit von großem klinischem Interesse bei der Behandlung psychotischer Störungen, . wie von Schizophrenie und einer Reihe anderer Erkrankungen, wie schleichender Dyskinesie, Huntington's Chorea, Alkoholismus und Drogenmißbrauch, wobei diese psychotischen Störungen und anderen Erkrankungszustände möglicherweise mit einer pathologischen Steigerung der zentralen Dopaminansammlung verbunden sind.

Die Verbindung (-)-trans-(4aS,10bS)-7-Hydroxy-l,2,3,4,4a,5-6,10b-öctahydrobenzo(f)chinolin und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Verfahren zu ihrer Anwendung in der Therapie, besonders zur Behandlung von Schizophrenie, stellt die beste Ausführungsweise der Erfindung dar.

Claims

-21-Erfindungsanspruch

20 25

1. Verfahren zur Herstellung von Octahydrobenzo(f)chinolinen der allgemeinenen Formel

14
worin C und N in trans-Konfiguration zueinander stehen,

Y OH, R¹COO, R²R³NCOO- oder R⁴O bedeutet, wobei R ein

aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, 2,6-Dimethylphenylrest oder 3- oder 4-Hydroxyphenylrest oder eine 3- oder 4-Alkanoyloxyphenylgruppe der allgemeinen Formel

R⁵COO

ist,

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder R eine Gruppe

-CH-N R⁶

bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist,

7 - ' '

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit Ϊ*bis 5 Koh-

. - lenstoffatomen oder eine Acylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenäthylrest, Benzylrest oder Phenylrest, die im aromatischen Teil mit Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Cyano-

' ' · ' ·' . -22- " ' '

,' . . - .

gruppen oder Halogenatomen mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet, R³ H, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder

7gliedrigen Ring bilden können, der 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder 1 bis 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, Ö und S enthalten kann, und R eine Allyl- oder Benzylgfuppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder die . Gruppe

. · ,... ·. ο . ^; . ·

-C-(CH₀) -OR⁹

9 worin η 3 oder 4 bedeutet und R ein Wasserstoff atom, eine Alkänöylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzöylgruppe bedeutet, als Base oder pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben, gekennzeich-net dadurch, daß man

ι ' .'.· '

a) einen Äther oder Ester der allgemeinen Formel

II »25

♦ worin R einen 'Kohlenwasserstoffrest,' vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, und R wie oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe ist, spaltet oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

. ' i

20 25 30 35

worin Y OH ist und R wie oben definiert ist, in eine .Verbindung der Formel I, worin Y R COO, R²R³NCOO oder

R O ist, durch Ester- oder Aitherbildung umwandelt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin Y etwas anderes als eine Allyloxygruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin RH ist, hydriert,, oder

d) ein Amid der allgemeinen Formel

NH

worin Y etwas anderes als R²R³NCOO ist, in eine Verbindung der Formel I durch Reduktion der Amidfunktion und, falls vorhanden, der Esterfunktion R COO umwandelt oder -

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel .

worin eine der Gruppen Z und Z² eine austretende Gruppe X und die andere NH₂ bedeutet oder Z und Z² beide austretende Gruppen X sind und X eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, I oder -OSOpC₆H.CH., bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin Y wie oben definiert ist und R H ist, umwandelt, indem man die Verbindung der Formel VI oder, wenn eine der Gruppen Z und Z^J fiH» bedeutet, ein Säureadditionssalz derselben mit einer Base wie (C₂H₅J₃N oder

• ₃, behandelt,

wobei man die Verbindung der Formel VI zusammen mit einer äquivalenten Menge von Ammoniak oder eines Säureadditiönssalzes desselben behandelt, wenn Z und Z² beide X sind, oder

f) eine carbonylhaltige Verbindung der allgemeinen Formel

VII

oder

VIII

worin Y etwas anderes als Allyloxy ist, einer intramolekularen deduktiven Alkylierung unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, unterzieht, Wobei, wenn Y Benzyloxy ist, dieses in OH überführt wird, oder

g) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin Z SO₃H, Cl oder NH_ ist, eine Gruppe Z unter

Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Y eine

Hydroxylgruppe ist, gegen- eine ,Hydroxylgruppe austauscht, oder

h) ein racemisches Gemisch oder ein teilweise mit einem der Enantiomeren eine Verbindung der allgemeinen Formel ' '

angereichertes Gemisch einer Enantiomerentrennung unterzieht und so das erwünschte Enantiomere der Verbindung I erhält,

worauf man gegebenenfalls eine nach den Methoden a) bis h) erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz derselben überführt, ein nach den Methoden a) bis h) erhaltenes SäureadditionsEaiz in die entsprechende Base oder ein anderes Säüreadditionssalz derselben überführt oder ein nach den Methoden a) bis h) erhaltenes Enantiomerengemisch in die reinen Enantiomeren auftrennt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Y OH, R COO oder R²R³NCOO- bedeutet, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthyl-, Benzyl- oder Phe-

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nylgruppe bedeutet, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe und R³ H oder eine Alkylgruppe mit, 1 bis 5 "Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Äusgangsverbindungen verwendet, in denen Y OH oder R² R³NCOO bedeutet.
4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R Wasserstoff oder 4-Hydroxybutyryl bedeutet;
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Y OH und R Wasserstoff Oder 4-Hydroxybutyryl bedeutet.
6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen in 4aS,lObS-Konfigüration gewinnt .

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