[go: up one dir, main page]

CZ76597A3 - 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ76597A3
CZ76597A3 CZ97765A CZ76597A CZ76597A3 CZ 76597 A3 CZ76597 A3 CZ 76597A3 CZ 97765 A CZ97765 A CZ 97765A CZ 76597 A CZ76597 A CZ 76597A CZ 76597 A3 CZ76597 A3 CZ 76597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
tetrahydro
propyl
mmol
naphthylamine
Prior art date
Application number
CZ97765A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefania Montanari
Paolo Cavalleri
Cristina Fratre
Gian Carlo Grancini
Mauro Napoletano
Francesco Santangelo
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of CZ76597A3 publication Critical patent/CZ76597A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftelenových derivátů s účinností na srdeční a cévní systém, způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku, který uvedené deriváty obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že některé hydroxylované 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenové deriváty jsou agonisty dopaminergnícjh receptorů a bylo již provedeno několik studií, týkajících se vztahu mezi strukturou a účinkem těchto látek, tak, aby bylo možno stanovit strukturní vlastnosti, jimiž je možno zajistit nejvhodnější dopaminergní účinek a současně se vyvarovat nežádoucích účinků dopaminu.
Zajímavým souhrnným článkem, který se týká těchto studií, je publikace Η. E. Katerinopoulos a D. I. Schuster,
On Drugs of the Future, sv. 12(3), str. 223 - 253, 1987.
Přes rozsáhlý výzkum však nebyla topologie dopaminergních receptorů dosud vysvětlena a v posledních deseti letech byla navržena celá řada modelů těchto receptorů.
V oblasti sloučenin, strukturně příbuzných dopaminu a/nebo 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu někteří autoři prokázaly, že přítomnost alkýlové skupiny o 3 až 4 atomech uhlíku na aminoskupině je jedním z požadavků pro dosažení dopaminergního účinku, nebyly však potvrzeny strukturní požadavky na druhý substituent na aminoskupině.
Existuje však přesto několik příkladů, popsaných v literatuře, které prokazují, jak strukturní vlastnosti uvedených dvou substituentů mohou být velmi variabilní a současně jak může dojít při malých změnách struktury molekuly k velkým kvantitativním i kvalitativním změnám ve farmakologické účinnosti výsledné látky.
Dále budou uvedeny nejvýznamnější dosud popsané příklady důsledků změny struktury na účinnost.
V evropském patentovém spisu 72 061 (Fusons PLC) se mimo jiné popisují dopaminové a aminotetrahydronaftalenové deriváty, obsahující mono- nebo disubstituovanou část molekuly vzorce
-N-CH3-X’CHe-N-Ds kde
X znamená skupinu “(CH2^n~ popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, n znamená celé Číslo 1 až 7,
R^ a Rg, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl nebo fenyl,
Dg znamená atom vodíku, alkyl, fenyl, akyl, substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny hydroxyskupina, pyridyl nebo fenyl, dále alkyl, substituovaný fenylovým zbytkem, dále substituovaným atomem halogenu, alkylovou skupinou, aminoskupinou, aikoxyskupinou nebo nitroskupinou, nebo může Dg znamenat případně mono- nebo dihydroxysubstituovaný fenylethyl nebo tetrahydronaftyl.
Ze sloučenin, uvedených v EP 72 061 je nutno popsat zejména sloučeninu vzorce
která se běžně uvádí jako dopexamin (The Merck Index - XI. vydání, č. 3418, str. 538). Jde o jedinou sloučeninu, která je užívána k léčení akutního srdečního selhání.
Je významné, že dopexamin, který byl vybrán z řady sloučenin, popsané v EP 72 061, je méně účinný agonistou dopaminergních receptoru než dopamín a mimoto, stejně jako dopamin, není vstřebáván při perorálním podání, jak bylo popsáno v publikaci A. Fitton a P. Benfield, Drugs, 39(2), 308 - 330, 1990.
EP 142 283 (Fisons PLC) popisuje skupinu sloučenin, které jsou analogy dopexaminu a v nichž je aminoskupina dopaminové části stále ještě sekundární.
V literatuře je popsána řada sloučenin se strukturou katecholaminu, o nichž se uvádí, že si ponechávají příznivé vlastnosti dopexaminu i při perorálním podání nebo také, že mají zvýšenou selektivitu pro dopaminergní receptory.
Z těchto látek mají sloučeniny z EP 321 968 (SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A.) následující obecný vzorec
kde
R a Rp stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo acyl, odvozený od alifatické, aromatické nebo heteroaromatické karboxylové kyseliny, od kyseliny uhličité nebo karbaminové nebo od kyseliny fosforečné, nap znamenají celá čísla 0 nebo 1, m znamená celá čísla 1 až 4, přičemž n+p=l a m+n =2,3 nebo 4,
R a R_ stejné nebo různé znamenají vodík, atom halogenu, c o alkyl nebo aíkoxyskupinu.
Tyto látky jsou agonisty dopaminergních receptorů
DL a D2 a současně mají alfa1-antagonistický účinek, nejsou v interakci s jinými systémy receptorů, avšak pro účinnost při perorálním podání je zapotřebí tyto látky převést na vhodné prekursory.
Sloučeniny, popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/19036 (Zambon Group S.p.A.), jsou dopaminergní mi agonisty, účinnějšími než dopamin a současně neselektivními vzhledem k jakémukoliv specifickému podtypu receptorů, nereagují s jinými systémy receptorů a současně nemají vedlejší účinky ani nevýhody, spojené s použitím dopaminu. Jde o perspektivní, velmi zajímavé látky.
Sloučeniny, popsané v uvedené mezinárodní patentové přihlášce je možno vyjádřit obecným vzorcem
kde
R^ a Rg, stejné nebo různé, znamenají atomy vodíku nebo skupiny OY,
Y a Y, stejné nebo různé, znamenají atomy vodíku nebo acylové skupiny, odvozené od alifatických, aromatických nebo heteroaromatických karboxylových kyselin, od kyseliny uhličité nebo karbaminové nebo od kyseliny fosforečné, m znamená celé číslo 1 nebo 2, n znamená celé číslo 3 až 7,
Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 3 až 4 atomech uhlíku a
R4 a Rg, stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu
V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/07885 (Zambon Group S.p.A.), zveřejněné 23. března 1995, s právem přednosti z italské patentové přihlášky MI93A001973, podané
14. září 1993 se popisují sloučeniny, které jsou agonisty dopaminu, obecného vzorce
Rkde
R R1
R„
znamená atom vodíku nebo skupinu OY,.
znamená atom vodíku nebo skupinu OY',
znamená atom vodíku nebo skup inu OY
že nejméně jeden ze symbolů R, R^ a R
vodíku, avšak všechny tyto symboly neznamenají atom vodíku současně a mimoto symboly R^ a R2 neznamenají současně skupinu OY a ΟΥ,
Y, Y* a Y”, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo acyl, odvozený od případně substituované alifatické, aromatické nebo heteroaromatické karboxylové kyseliny, od případně substituované kyseliny uhličité nebo karbaminové nebo od kyseliny fosforečné,
m znamená celé číslo 1 nebo 2,
n znamená celé číslo 3 až 8,
P znamená celé číslo 2 až 4,
R, znamená atom vodíku : nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlí-
ku,
R^ znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinou nebo 5. nebo 6-členný heteroaryl, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík a síra, popřípadě substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinou,
X znamená CH2> NH, S, SO, S02, CO, CF2 nebo 0 a v případě, že R^ znamená 5- nebo 6-členný heteroaryl, může X znamenat také jednoduchou chemickou vazbu za předpokladu, že v případě, že X znamená atom kyslíku, má R^ význam, odlišný od fenylové nebo pyridylové skupiny.
Nyní bylo zjištěno, že existuje skupina látek s agonistickým účinkem na dopaminergní receptory, tyto látky jsou účinnější než dopamin a než kterékoliv ze svrchu popsaných látek a současně nemají v podstatě žádnou interakci s jinými systémy receptorů a jsou vstřebávány při perorálním podání. Mimoto mají uvedené látky dlouhodobý účinek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I
CHa-CHa-CHa
kde m znamená celé číslo 4, 5, 6, 7 nebo 8,
R, R' a R znamenají atomy vodíku nebo hydroxyskupiny za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R, R a R znamená atom vodíku, avšak všechny tyto symboly neznamenají současně atom vodíku a mimoto R a R neznamenají současně hydroxyskupinu nebo jeden ze symbolů
R' a R znamená skupinu HNCHO, NHCHg, NHSC^CHg, CH^OH nebo CH^ a druhý znamená atom vodíku,
R^ a R2> stejné nebo různé, znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cyklopropylovou skupinu, π znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 a 4, p znamená celé číslo 0 nebo 1,
Rg znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Y znamená S, 0, N(R?)C0, C0(R?)N nebo N(R?),
X znamená N(Rg), 0, S, SO, S02, CO nebo chemickou vazbu,
R., Rc a Rc stejné nebo různé, znamenají vodík, hydroxy4 b o skupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, skupinu SH, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, NHCHO, alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, NHC0NH2, alkylsulfonylaminoskupinu nebo alkylaminosulfonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, SO2NH2, NHS02NH2, COOH, SOgH, C0NH2, CHgOH nebo fenyl nebo
R. a Rc ve vzájemné poloze orto spolu tvoří popřípadě ne4 b nasycený řetězec, tvořený 3 nebo 4 skupinami ze skupiny CR’’’RIV, CO, S, 0 a NRV, kde R’’’ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R^V znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aminoskupinu a Rv znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo R’’’ tvoří se sousedním symbolem R’’’ nebo Rv jednoduchou chemickou vazbu nebo tvoří Rv spolu se sousedním symbolem R’’’ nebo Rv jednoduchou chemickou vazbu,
R? znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Ro znamená atom vodíku nebo
O
R? a Rg spolu tvoří skupinu -CH^ nebo -CHg-CHg- nebo
R4 v případě, že se nachází v poloze orto vzhledem k
X představuje jednoduchou chemickou vazbu nebo tvoří spolu s R? skupinu -CHg- nebo -CHg-CHg- nebo v případě, že X = 0, může
R^ v poloze orto vzhledem k X tvořit s Rg řetězec
-CH2-O-, hvězdička ve vzorci znamená asymetrický atom uhlíku, za předpokladu, že v případě, že p = 1, znamená X skupinu N(RO) a v případě, že R a Rz nebo R znamenají skupiny OH,
O
R a Rg znamenají atomy vodíku a
a) v případě, že Y znamená N(R?), R? znamená vodík nebo alkyl a Rg znamená vodík, pak alespoň jeden ze symbolů R4, Rg a Rg má význam, odlišný od atomu vodíku nebo halogenu nebo alkyiové skupiny nebo alkoxyskupi ny, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) v případě, že Y znamená N(R?), R? znamená vodík nebo alkyl, Rg je atom vodíku a X znamená jednoduchou che mickou vazbu, pak alespoň jeden ze symbolů R4> Rg a Rg má význam, odlišný od atomu vodíku nebo halogenu, aminoskupinu, alkyiové skupiny nebo alkoxyskupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo nitroskupiny,
c) v případě, že Y znamená skupiny NCR?), R? je atom vodíku nebo alkyl, n = 1, Rg je atom vodíku a X znamená jednoduchou chemickou vazbu, pak alespoň jeden ze symbolů R4, Rg a Rg má význam, odlišný od atomu vodíku nebo hydroxyskupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
Předpoklad a) vylučuje ze sloučenin obecného vzorce
I ty látky, které byly uvedeny v mezinárodních patentových přihláškách WO 93/19036 a WO 95/07885.
Předpoklady P) a c) vylučují ze sloučenin obecného vzorce I ty látky, které byly uvedeny v EP 72061.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden střed asymetrie, který je ve vzorci označen hvězdičkou a mohou se tedy nacházet ve formě stereoisomerů. Do rozsahu vynálezu spadají sloučeniny vzorce I ve formě směsí těchto stereoisomerů i ve formě jednotlivých stereoisomerů.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou agonisty dopaminergních receptoru, jsou účinné i při perorálním podání, mají dlouhodobý účinek a je možno je použít k léčení srdečních a cévních onemocnění, zvláště zvýšeného krevního tlaku, selhání srdce, selhání ledvin, avšak také k léčení periferních cévních onemocnění, nedostatečnosti mozkovým cév a ischemického srdečního onemocnění.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Jako specifické příklady alkylových skupin nebo alkoxyskupin je možno uvést methyl, ethyl,n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu a isobutoxyskupinu.
Specifickými příklady případně nenasycených řetězců, vytvořených ze 3 nebo 4 skupin CR’’’R^^, CO, S, 0 a NRV mohou být -O-CHR”’-O-, -S-CO-NRV-, -CHR ” ’-CO-NRV-, -S-CRIV=N-, 0-C0-NRV-, -C0-NRV-NRV- a -NRV-C0-NRV-.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Rz znamená atom vodíku, R a R znamenají skupiny OH a atom uhlíku, označený hvězdičkou má konfiguraci S.
Ještě výhodnějšími látkami jsou ty sloučeniny, v nichž ff, R]· a R2 znamenají atomy vodíku, R a R znamenají skupiny OH, m = 6 a atom uhlíku, označený hvězdičkou má konfiguraci S.
Z významů substituentů R4, Rg a Rg jsou výhodnými významy atom vodíku, hydroxyskupina, methoxyskupina, methyl, nitroskupina, atom chloru, methylsulfonyl, aminoskupina, SO2NH2, methylsulfonylaminoskupina, NHCONH2, methoxykarbonyl, acetylaminoskupina, CONH2, CH20H2, SOgH a methylendioxyskupina nebo v případě, že R4 a Rgve vzájemné poloze orto tvoří řetězec také skupina vzorce -S-CO-NRV-, v níž RV znamená atom vodíku.
Jako specifické příklady sloučenin obecného vzorce I je možno uvést následující látky:
(S)—N—propyl—N—/6—/(1,4-benzodioxan-2-yl)methylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-methyIsulfonylfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-(5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl)-N*-methyl-Ν'-/2-(2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-6-yl)ethyl/-1,6-hexandiamin, (S)-N-propyl-N-/6-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (R)-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-6-yl)ethylamino/hexyl/-6-hydroxy-7-formylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propy1-N-/6-/2-(2-nitrofenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (R) -N-propy1-N-/6-/2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)ethylamino/ hexyl/-6-hydroxy-7-formylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S) -N-propyl-N-/6-/2-(4-nitrofenoxy)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (R) -N-propyl-N-/6-(2-fenylethylamino)hexyl/-6-hydroxy-7-formylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S) -N-propy1-N-/6-/2-(4-methylsulfonylfenoxy)ethylamino/ hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (R) -N-propy1-N-/6-/2-(4-methylsulfonylfenyl)ethylamino/hexyl/-6-hydroxy-7-formylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S) -N-propy1-N-/6-/(2-methoxyfenoxy)acetylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propy1-N-/7-/2-(2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-6-yl)ethylamino/heptyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-hydroxyfenylthio)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/5-/2-(2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-6-yl)ethylamino/pentyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propy1-N-/6-/3-(4-hydroxyfenyl)propylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propy1-N-/6-/2-(4-formylaminofenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N~propyl-N-/6-(6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)—N—propýl—N—/5-/2—(2,3-dihydro-2-oxo-3-methyl-l,3-benzothiazol-6-yl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-chlor-4-hydroxyfeny1)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-oxo-6-/2-(2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-6-yl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenamin, (3)-N-propyl-N-/6-/2-(3-nitro-4-hydroxyfenyl)ethy1amino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (R) -N-propyl-N-/6-/2-(4-methyIsulfonylfenyl)ethylamino/hexyl/-6,7-dihydroxy.1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S) -N-propyl-N-/6-/3-(3,4-dihydroxyfenyl)propylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(2,3-dihydro-3-oxo-lH-indazol-5-yl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-methy1-4.hydroxyfenyl)ethylamino/ hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-5
I
-yl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/4-(4-hydroxyfenylmethyl)piperazin-l-yl/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (g)-N-propyl-N-/6-/2-(2,3-dihydro-2-oxo-3H-benzoxazol-6-yl)ethylamino/hexyl/-5 ,.6-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/3-(2-hydroxyfenyl)propylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-aminofenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3,5-dihydroxy-4-methylfenyl)ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-(2-fenylethylamino)hexyl/-6-hydroxy-5-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (3)-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-6-yl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propy1-N-/6-(2-fenylethylamino)hexyl/-5-formylamino-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (s)-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-5-yl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (s)-N-propyl-N-/6-(2-fenylethylamino)hexyl/-6-hydroxy-5-methylsulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(2-OXO-3H-1,3-benzothiazol-6-yl)ethylamino/hexyl/-5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (s)-N-propyl-N-/6-(2-fenylethylamino)hexyl/-5,6-dihydroxy-4-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-chlor-5-hydroxyfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-(2-fenylethylamino)hexyl/-6-hydroxy-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsulfonylfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-(2-fenylethylamino)hexyl/-6-hydroxy-5-methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-(2,3-dihydroindol-l-yl)hexyl/-5,6-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)ethylamino/hexyl/-6-hydroxy-5-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)ethylamino/hexyl/-5-formylamino-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethoxy/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)ethylamino/hexyl/-5-hydroxy-6-methylsulfonylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)ethylamino/ hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (s)-N-propyl-N-/6-/2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-4-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)ethylamino/hexyl/-6-hydroxy-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylthio/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)ethylamino/hexyl/-6-hydroxy-5-methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsuifonylfenyl)ethylamino/hexyl/-6-hydroxy-5-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-sulfamoylfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsulfonylfenyl)ethylamino/hexyl/-5-formylamino-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsuifonylaminofenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsulfonylfenyl)ethylamino/hexyl/-6-hydroxy-5-methylsulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-aminokarbonylaminofenyl)ethylamino/ hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsuifonylfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-4~methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-methylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-acetylaminofenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsulfonylfenyl)ethylamino/hexyl/-6-hydroxy-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/(3,4-dihydroxyfenyl)acetylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsulfonylfenyl)ethylamino/hexyl/-6-hydroxy-5-methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methoxykarbonylfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-hydroxymethylfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-karbamoylfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-karboxyfenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-sulfofenyl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin, (S)-N-propyl-N-/6-/2-(2-amino-l,3-benzothiazol-6-yl)ethylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin.
Z farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I je možno uvést soli s organickými i anorganickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, octová, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, asparagová, methansulfonová a 3,7-di-terc.butylnaftalen-1,5-disulfonová.
Deriváty obecného vzorce I je možno připravit některým z následujících postupů.
Je například možno získat tyto deriváty tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II . CHa-CHa-CH3
kde
R1 a Rg mají svrchu uvedený význam,
R , R a R. nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu 9 10 x-L
OZ, kde Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, například methyl, benzyl, benzoyl a 4-methoxybenzoyl za předpokladu, že nejméně jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku, avšak Rg, R^g i R^^ neznamenají současně atomy vodíku a R^g a R^^ naznamenají současně skupinu OZ nebo jeden ze symbolů a R11 znamená Skupinu NHCHO, NHCHg, NHSOgCHg,
CHgO nebo CHg a druhý znamená atom vodíku, s kyselinou obecného vzorce III
HO-C-(CHa)e,-a
II
O
(III) kde m, p, R4, R5, Rg, X a Y mají svrchu uvedený význam,
W znamená skupinu CH2 nebo CO,
Q znamená skupinu CO-(CH2)n_1-CHRg, kde n znamená 1,
2, 3 nebo 4 a R^ má svrchu uvedený význam, nebo skupinu CHRg nebo CO, kde R^ má svrchu uvedený význam v případě, že n = 0, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny, například acylhalogenidem nebo směsným anhydridem, popřípadě připraveným in šitu, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti baze, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo terciárního aminu, za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV
(IV) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, tyto meziprodukty se po případném předběžném nebo následném odstranění ochranných skupin redukují za vzniku derivátů obecného vzorce I.
Redukci sloučenin obecného vzorce IV je možno uskutečnit působením elektrofilních redukčních činidel, zvláště diboranem, popřípadě ve formě komplexu s dimethylsulfidem, tetrahydrofuranem, alifatickými aminy, jako triethylaminem nebo aromatickými aminy, jako Ν,Ν-diethylanilinem nebo pyridinem.
Redukci je možno uskutečnit také nukleofilními redukčními činidly, jako jsou hydridy kovů, například lithium aluminiumhydrid.
Redukci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, zvláště tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo 1,2-dimethoxyethanu. Odstranění ochranných skupin z hydroxyskupin je mož no uskutečnit běžným způsobem, například pomocí hydrolýzy nebo hydrogenolýzy.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo je mož no snadno připravit známými postupy, například podle britského patentového spisu č. 1 509 454 (The Wellcome Foundation Ltd.).
Také sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se snadno připraví běžnými postupy-.Deriváty obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu N(R?), je možno připravit následujícím způsobem.
Nejprve se uskuteční kondenzační reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce V
HO - C -(CH0),-Y-H (V) ,, 2 m-i kde
Y znamená skupinu N(R7) a m a R? mají svrchu uvedený význam, s následnou případnou redukcí, kterou je možno uskutečnit svrchu uvedeným způsobem, za vzniku meziproduktu obecného vzorce VI
kde
Y znamená skupinu N(R?) a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
Získaný meziprodukt vzorce VI se pak nechá reagovat s vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce VII
HO-C-[CCHa)n-·,
II
(VII) kde r znamená 0 nebo 1 a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídajících meziproduktů obecného vzorce I.
Následnou redukcí, předcházenou nebo následovanou případným odštěpením ochranných skupin z hydroxyskupin se získají výsledné produkty obecného vzorce I, v nichž Y znamená skupinu N(R?).
Další možný způsob pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v nichž Y znamená skupinu N(R?) spočívá v tom, že se nejprve nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II s vhodným reaktivním derivátem dikarboxylové kyseliny obecného vzorce VIII
HO - C -(CH9) 5 - C - OH (VIII) ,1 d ul d H o o kde m má svrchu uvedený význam, za vzniku meziproduktu obecného vzorce IX
CHa-CHa-CHa
(IX) kde jednotlivé symboly mají
Následnou kondenzací svrchu uvedený význam.
s aminem obecného vzorce X
kde Y znamená skupinu N(R?) a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, se získají odpovídající meziprodukty obecného vzorce IV.
Následnou redukcí, předcházenou nebo následovanou případným odštěpením ochranných skupin na hydroxyskupinách se získají výsledné deriváty obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu N(R7).
Některé ze sloučenin obecného vzorce I, popřípadě chráněných, je možno použít jako meziprodukty pro přípravu dalších derivátů obecného vzorce I přeměnou některých funkčních skupin, přítomných v molekule.
Například deriváty obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze symbolů R4, Rg a Rg znamená nitroskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze symbolů R4, Rg a Rg znamená aminoskupinu nebo karboxylovou skupinu, redukcí nebo hydrolýzou. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž nejméně jeden ze symbolů R4, Rg a Rg znamená aminoskupinu nebo karboxylovou skupinu je naopak možno převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v nichž nejméně jeden ze symbolů R , Rg a Rg znamená alkylkarbonylaminoskupinu nebo skupinu CHgOH, acylací nebo redukcí.
Analogickým způsobem je možno uskutečnit tutéž transformaci meziproduktů obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce I v opticky aktivní formě je možno získat rozdělením na optické isomery nebo stereospecifickou nebo stereoselektivní syntézou.
Přípravu solí derivátů obecného vzorce I je možno uskutečnit běžnými postupy.
Deriváty obecného vzorce I jsou agonisty D^ a Dg dopaminergních receptorů a mají vyšší afinitu než dopamin nebo dopexamin, jak je zřejmé z výsledků zkoušek na vazbu in vitro (příklad 98).
Mimoto je účinnost těchto látek alespoň srovnatelná s účinností sloučenin, které byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 93/19036.
Výsledky, získané in vitro byly potvrzeny také funkčními zkouškami na izolovaných tkáních, které jsou ve velmi dobrém souladu s účinností in vivo, například zkouškou na izolované králičí slezinné tepně, RSA a na králičí ušní tepně, REA (příklad 99).
Účinnost derivátů obecného vzorce I in vivo byla vyhodnocena při nitrožilní m a perorálním podání u krys (příklad 100) .
Zkoušky na interakci s jinými systémy receptorů prokázaly, že deriváty obecného vzorce I jsou vysoce specifické a nedostávají se do interakce s odlišnými typy receptorů.
Z toho vyplývá, že deriváty podle vynálezu jsou neúčinné v centrálním nervovém systému po perorálním podání. Tento nedostatek účinnosti je další pozitivní vlastností, kterou obvykle nemají jiné látky, jejichž struktura odpovídá struktuře katecholaminu.
Je zřejmé, že tyto vlastnosti, to znamená selektivita a specifičnost pro určité receptory a současně neúčinnost v centrálním nervovém systému činí tyto látky zvláště vhodnými pro použití k léčení srdečních a cévních chorob, zejména k léčení zvýšeného krevního tlaku, srdečního selhání, nedostatečnosti ledvin, jakož i k léčení periferních cévních poruch, nedostatečnosti mozkových cév a ischemické choroby srdeční.
Kromě již uvedené vysoké farmakologické účinnosti mají sloučeniny obecného vzorce I ještě tu výhodu, že se velmi dobře vstřebávají při perorálním podání a mimoto mají dlouhodobý účinek.
Je tedy zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být na rozdíl od dopaminu a dopexaminu podávány parenterálně i perorálně.
Účinná dávka těchto látek se bude obvykle pohybovat v rozmezí 5 mg až 1 g denně a při perorálním podání se při jednotlivé dávce obvykle podá 1 až 300 mg těchto látek.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje jako svou účinnou složku účinné množství derivátů obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceutickým nosičem.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může mít kapalnou formu, vhodnou pro enterální nebo parenterální podání, s výhodou jde o některou z pevných forem, určených pro perorální podání, jako jsou například tablety, kapsle nebo granuláty.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno připravit postupy, které jsou v oboru běžné. Deriváty obecného vzorce I jsou však účinné jako takové při perorálním podání, i když ke splnění některých specifických léčebných nebo farmaceutických požadavků může být vhodné tyto látky převést na odpovídající prekursory.
Podle postupů, užívaných v případě derivátů fenolu a katecholu, je možno získat vhodné prekursory esterifikací jedné nebo dvou hydroxyskupin působením farmaceuticky přijatelných solí. Specifickými příklady prekursorů derivátů obecného vzorce I mohou být acetoxyderiváty, v nichž jsou hydroxyskupiny esterifikovány kyselinou octovou a difosfonáty, v nichž je jedna nebo obě hydroxyskupiny esterifikovány kyselinou fosforečnou.
Do rozsahu vynálezu spadají také uvedené prekursory sloučenin obecného vzorce I, zvláště ty látky,, které byly získány esterifikací fenolové hydroxyskupiny nebo jedné nebo obou katecholových hydroxyskupin farmaceuticky přijatelnými kyselinami a také farmaceutické prostředky, které obsa hují deriváty obecného vzorce I ve formě odpovídajících pre kursorů, zejména takové prostředky, které obsahují deriváty obecného vzorce I, v nichž byly hydroxyskupiny fenolu nebo jedna nebo obě hydroxyskupiny katecholu esterifikovány farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které mají osvětlit praktické provedení vynálezu, avšak nejsou určeny k omezení jeho rozsahu.
V těchto příkladech bude čištění některých látek chromatografií prováděno na sloupci silikagelu s rozmezím velikosti částic 230 až 400 mesh.
Není-li výslovně uvedeno jinak, bylo hmotové spektrum prováděno při použití chemické ionizace, isobutanu a kladných iontů.
V průběhu příkladové části jsou použity následující zkratky:
DMF = N,N-dimethylformamid,
THF = tetrahydrofuran,
DMSO = dimethylsulfoxid.
___2-S-2-Z_£-É-.£-S-í___v .ý n á 1 e zu
Aby byl předložený vynález lépe srozumitelný, jsou dále uvedeny následující Příklady.
Chromatografická přečištění byla prováděna na sloupcích silikagelu ( 230 - 400 mesh ).
Hmotnostní spektra, není-li specifikováno jinak, byla registrována za následujících podmínek : Chemická ionizace; isobutanj pozitivní ionty.
V dalším textu byly použity následující zkratky:
DMF = N,N- dimethylformamid
THF = tetrahydrofuran
DMSO = dimethylsulfoxid
Příklad 1
Příprava kyseliny 6-/(4-methoxyfenylthio)-acetylamino/- hexanové
Meziprodukt 1
Ku roztoku 2,0 g ( 10,10 mmolu) kyseliny (4methoxyfenylthio)-octové, připravené dle postupu popsaného v odborném časopise J.Org.Chem.; 56(18), strana 5346 - 8 /1991/, ve 20,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno za míchání při teplotě místnosti 50,0 /ul N,N- dimethylformamidu a 1,80 g ( 15,10 mmolu) thionylchloridu.
Po uplynutí 1,0 hodiny bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku rozpouštědlo a získaný zby tek, ve formě látky olejovíté konzistence, byl rozpuštěn ve 3,0 ml dichlormethanu.
Získaný roztok byl současně se 3,0 ml 4N roztoku hydroxidu sodného přidán po kapkách a za intenzivního míchání ku roztoku 1,30 g ( 9,90 mmolu) kyseliny 6-aminohexanové a 0,40 g ( 10,0 mmolu) hydroxidu sodného v 5,0 ml vody.
Poté byla reakční směs míchána při teplotě míst nosti po dobu 2,0 hodin.
Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze vytřepána s 5,0 ml dichlormethanu, okyselena se 37%ní kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,0J a poté byla vytřepána se 20,0 ml dichlormethanu.
Po oddělení byla organická fáze vysušena síranem sodným a po ochlazení ne teplotu 0°C a filtraci, bylo získáno 2,40 g žádaného, výsledného Meziproduktu 1 , ve formě pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHzJ PMSO-dg):
delta ( ppm) 1,15 - 1,62 ( m.; 6H ); 2,15 (t.; 2H); 3,00 ( m.J 2H ); 3,56 ( s.; 2H ); 3,73 ( a.’, 3H ); 6,85 - 7,18 ( m.J 4H ); 7,95 ( š.t.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie: 312/M+1/
Analogickým postupem byly připrsveny i následující sloučeniny :
Kyselina /(4-fenylmethoxyfenoxy)-acetylamino/-hexanová
Meziprodukt 2
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití kyseliny (4-fenylmethoxyfenoxy )-octové, jako výchozího materiálu, a připravené postupem, popsaným v odborném časopise J.Med.Chem.J (9)»940 - 944/ /1972/.
1H-NMR (200 MHzJ DMSO-dg):
delta (ppm) 1,10 - 1,56 ( m.; 6H ); 2,17 ( t.j 2H); 3,07 ( m.; 2H ); 4,36 ' s.; 2H ); 5,02 ( s.J 2H);
6,82 - 6,98 ( m.; 4H ); 7,24 - 7,45 ( m.; 5H ); 8,01 ( s.t.; ih ); 12,00 ( s.s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie: 372 /M+1/
Kyselina 6-/3-(4-methoxyfenyl)-propionylamino/hexanová
Meziprodukt 3
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití kyseliny 3-(4-methoxyfenyl)-propionové ( Aldrich), jako výchozího materiálu.
1H- NMR ( 200 MHz; CDCl^) :
delta ( ppm) 1,15 - 1,67 ( m.; 6H ); 2,30 ( t.j 2H ); 2,41 ( t.; 2H ); 2,87 ( t.; 2H ); 3,18 ( m.; 2H ); 3,76 ( a.; 3H ); 5,43 ( š.t.*, 1H ); 6,75 7,14 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie: Z94 /M+1/
Kyselina 6-/(3,4-methylendioxyfenyl)-acetyl/-aminohexanová
Meziprodukt 4
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití kyseliny (3,4-methylendioxyfenyl)-octové(Aldrich), jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl^):
delta (ppm) 1,17 - 1,68 ( m.J 6H); 2,31 < t.;2H )J
3,19 ( m.; 2H )J 3,46 ( s.; 2H ); 5,57 ( š.t.;iH );
5,95 ( a.;, 2H ); 6,62 - 6,80 ( m.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie: 294 /M+1/
Kyselina 6-/(1,4-benzodioxan-2-yl)- karbonylamino/hexanová
Meziprodukt 5
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití 2-karboxy-1,4-benzodioxanu, jako výchozího materiálu, a připraveného postupem popsaným v odborném časopise J.Am.Chem.Soc.ζ 77,5373/1955/.
1H-NMR (200 MHz*, DMSO-dg):
delta ( ppm) 1,21 - 1,69 < m.J 6H ); 2,32 ( t.j 2H );
3,31 ( m.; 2H )J 4,16 ( d.d.J 1H )J 4,49 ( d.d.J 1H )J
4,66 ( d.d.J 1H ); 6,57 ( S.t.J 1H )J 6,81 - 6,98 ( m.J 4H ).
Hmotnostní spektroskopie : 294 /M+1/
Kyselina 6-/3-( 2-methoxyfenyl)- propionylamino/hexanová
Meziprodukt 6
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití kyseliny 3-( methoxyfenyl)- propionové (Aldrich), jako výchozího materiálu.
1H-NMjR ( 300 MHz; CDGl^):
delta ( ppm) 1,15 - 1,67 ( m.J 6H ); 2,30 ( t.j 2H );
2,46 ( t.j 2H ); 2,91 ( t.j 2H ); 3,18 ( m.; 2H );
3,81 ( a.; 3H )J 5,55 ( š.t.; 1H )J 6,79 - 7,25 ( m.J 4H ).
Hmotnostní spektroskopie : 294 /M+1/
Kyselina 6-/(2-nitrofenoxy)-acetylamino/-hexanové
Meziprodukt 7
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití kyseliny (2-nitrofenoxy)-octové, jako výchozího materiálu, a připravené postupem popsaným v odborném časopise J.Med.Chem.; 27, 967 - 78( 1984).
]Η-ΗΜΕ ( 200 MHz; CDCl-j):
delta( ppm) 1,30 - 1 ,74 ( m.; 6H); 2,33 (t.; 2H );
3,30 - 3,42 ( m.J 2H ); 4,62 (s.J 2H ); 7,27 ( š.t.J 1H ); 7,00 - 8,04 ( m.; 4H )*,
Hmotnostní spektroskopie : 311 ΛΙ+1/
Kyselina 6-/(4- nitrofenoxy)-acetylamino/-hexanové
Meziprodukt 8
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití kyseliny (4-nitrofenoxy)-octové, jako výchozího materiálu, a připravené postupem popsaným v odborném česopiše J.Med.Chem. ,27, 967 — 78 (1984).
1H-NMH ( 200 MHzJ DMSO-dg):
delta ( ppm) 1,10 - 1,55 ( m.; 6H ); 2,16 ( t.j 2H); 3,09 ( m.;: 2H ); 4,62 ( s.J 2H ); 7,13 ( m.J 2H );
8,14 - 8,26 ( m.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie: 311 /M+1/
Kyselina 6-/ (4-me thylsulf ony lfenoxy)-ace ty lamino /hexanová
Meziprodukt 9
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití kyseliny (4-methylsulfonylfenoxy)-octové, jako výchozího materiálu, a připravené postupem, popsaným v odborném časopise J.Med.Chem.J27, 967 - 78( 1984). 1H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg):
delta ( ppm) 1,12 - 1,56 ( m.; 6H ); 2,17 ( t.; 2H); 3,02 - 3,15 ( m.; 2H ); 3,14 ( a.’, 3H ); 4,59 ( a.’, 2H );. 7,13 ( m.; 2H ); 7,85 (m.J 2H ); 8,16 ( š.t.J ih ); 12,01 ( š.s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie: 344 /11+1/
Kyselina 6-/(4-nitrofenyl)-acetylamino/-hexanová
Meziprodukt 10
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použiti kyseliny (4-nitrofenyl)-octové (Aldrich),jako výchozího materiálu.
1H-NME (200 MHz; DMSO-dg):
delta (ppm) 1,12 - 1,57 ( m.; 6H); 2,17 ( t.; 2H );
2,96 - 3,10 ( m.; 2H ); 3,55 ( s.; 2H ); 7,47 - 7,57 ( m.J 2H ); 8,07 - 8,20 ( m.; 3H~ ).
Hmotnostní spektroskopie: 295 /11+1/
Příklad 2
Příprava kyseliny 6-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-2-yl)-6-oxo- hexanové
Meziprodukt 11
Ku roztoku 3,10 g ( 13,50 mmolu) 6,7-dimethoxy1,2,3,4- tetrahydroisochinolinu. hydrochloridu ( Aldrich) a 3,70 g ( 37,10 mmolu) triethylaminu, v 50,0 ml díchlormethanu, byl přidán za míchání a při teplotě místnosti roztok chloridu monomethylesteru hexandiové kyseliny ( 3,60 gj 20,20 mmolu) v 10,0 ml díchlormethanu.
Po 2,0 hodinách bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 50,0 ml vody a organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla promyta s 0,2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté s nasyceným roztokem chloridu sodného, následně byla vysušena síranem sodným a za sníženého tlaku byla odpařena do sucha.
Zbytek byl rozpuštěn v 10,0 ml methenolu a ku vzniklému roztoku byl přidán za míchání/po kapkách a při teplotě místnosti/roztok 1,10 g hydroxidu sodného ( 27,50 mmolu) v 5,0 ml vody a tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.
Po odpaření methanolu za sníženého tlaku bylo ku zbytku přidáno 10,0 ml vody; 20,0 ml dichlormethanu a tolik 37#ní kyseliny chlorovodíkové, až bylo dosaženo pH 1,0.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná rfřáze opět vytřepána s 20,0 ml dichlorme thanu·
Spojené organické fáze byly vysušeny sířeném sodným/a po odpaření rozpouštědla bylo získáno 3,60 g Meziproduktu 11, ve formě látky olejovité konzistence. ^-NMR ( 200 MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 1,54 - 1,80 ( m.; 4H ); 2,27 - 2,49 (m.; 4H ); 2,69 - 2,85 ( m.; 2H ); 3,65 a 3,79 ( 2t.J 2H );
3,84 ( s.; 6H );, 4,53 a 4,64 (2s.; 6,58 a 6,61 (2s.;
2H )>
Hmotnostní spektroskopie: 322 /M+1/
Analogickým postupem byly připraveny i následující sloučeniny :
Kyselina 6-/4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-1-yl/-6oxo- hexanová
Meziprodukt 12
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití 4-(2- methoxyfenyl)-piperazinu ( Aldrich), jako výchozího materiálu.
1H-NMR (200 MHz; DMSO-dg):
delta ( ppm) 1 ,42 - 1,59 ( m.J 4H ); 2,13 - 2,40 (ta.; 4H ); 2,81 - 3,00 ( m.; 4H );. 3,50 - 3,61 ( m.; 4H );
3,78 ( s.; 3H )J 6,82 - 7,01 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie í chemická ionizace;methan; ) pozitivní ionty:
321 /M+1/
Kyselina 6-(2„3-dihydro-indol-1-yl)-6-oxo-hexanová
Meziprodukt 13
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití 2,3-dihydroindolu( Aldrich), jako výchozího materiálu.
1H-NMR (200 MHzJ CDCl^:
delta ( ppm) 1,69 - 2,00 ( m.J 4H ); 2,32 - 2,66 (m.; 4H ); 3,23 ( t.; 2H );. 4,10 ( t.; 2H ); 6,97 - 8,31 ( m.J 4H ).
Hmotnostní spektroskopie: 248 /M+1/
Příklad 3
Příprava kyseliny 6-/2-/3,4-di- (fenylmethoxy)-fenyl/ ethoxy/- hexanové
Meziprodukt 14
Ku roztoku 9,0 g ( 26,90 mmolu) 2-/3,4-di( fenylmethoxy)-fenyl/-ethanolu, připraveného dle postupu, popsaného v odbcÉrném časopise J.Med.Chem. ; 2S(9);1269 - 73(1985); a 12,40 g ( 53,90 mmolu) 1,5dibrompentanu ve 200,0 ml tetrahydrofuranu a 20,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti 0,70 g ( 29,20 mmolu) hyčridu sodného , a vzniklá reakční směs byla zaMhřívána za refluxu pod zpětným chladičem a za míchání po dobu 5,0 hodinz a poté byla nalita do 500,0 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Po vytřepáni s ethyletherem ( 2 x 200,0 ml ) byla oddělená organická fáze promyta s vodou, vysušena se síranem sodným a za sníženého tlaku byla vysušena.
Surový zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi petrolether : ethylacetát ( 75 : 25), jako elučního činidla.
Byly získány 4,0 g 5-brompenty1-2-/3,4-di-(feny1methoxy)-fenyl/-ethyletheru, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl^);
delta ( ppm) 1,31 - 1,65 ( m.J 4H); 1,76 - 1,92 (m.J
2H ); 2,77 ( t.; 2H ); 3,38 ( t.; 2H ); 3,39 ( t.;
2H ); 3,55 ( t.; 2H ); 5,12 ( a.; 2H ); 5,13 ( a.;
2H ); 6,68 - 6,88 ( m.; 3H ); 7,23 - 7,49 ( m.; 10H ).
Hmotnostní spektroskopie: 483 a 485 /M+1/ ( 0,20g; 8,30 mmolu)
Ku suspenzi hoblin kovového hořcíkuVv3,O ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti 20,0 mg jodu a po 10,0 minutách byl přidán roztok 3,80 g ( 7,90 mmolu) 5-brompenty12-/3,4- di-(fenylmethoxy)-fenyl/-ethyletheru, (jeh9Ž příprava je popsána výše), tak, že přidávání probíhalo po kapkách, v 25,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do reakční baňky, obsahující suchý led( pevný oxid uhličitý ).
Po vytemperování směsi na teplotu místnosti byl přidán ethylether a 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové.
Po.oddělení vodné a organické fáze^ byla organická fáze vysušena síranem sodným a poté byla za sní ženého tlaku odpařena do sucha.
Získaný surový zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí ( 50%)= 95 : 5 : 0,5 ); jako elučního činidla.
8yly zíekány 2,0 g Meziproduktu 14, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NME (200 MHz; CDC13):
delta ( ppm) 1,24 -1,71 ( m.J 6H ); 2,32 ( t.;2H );
2,77 ( t.j 2H ); 3,35 -3,66 ( m.J 4H ); 5,12 ( s.J 2H ); 5,13 ( s.; 2H )J 6,68 - 6,89 ( m.; 3H ); 7,22 - 7,49 ( m.J 10H ).
Hmotnosthí spektroskopie : 449 /M+1/ '
Příklad 4
Příprava 1- (4-methoxyfenylmethyl)- piperazinu
Meziprodukt 15
Ku roztoku 21,50 g ( 250,0 mmolu) piperazinuj 3,0 g ( 30,0 mmolu) triethylaminu a 4,10 g ( 25,0 mmolu) jodidu draselného , ve 150,0 ml N,N-dimethylfoemamidu, bylo přidáno 3,90 g ( 25,0 mmolu) 4-methoxy fenylmethylchloridu ( Aldrich) a po 5,0 hodinách byla vzniklá reakční směs nalita do vody, a byla poté vytřepána 3x a ethyletherem.
Oddělená vodná fáze byla zahuštěna na malý objem odpařením rozpouštědel za sníženého tlaku^a poté byla opět 3x vytřepána s ethyletherem.
Organické fáze byly spojeny s předcházejícím podí lem, vysušeny se síranem sodným a poté byly za sníženého tlaku odpařeny do sucha.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol : amoniak 30% ( 90 : 10 : 1,0); jako elučního činidla.
^ly získány 4,40 g Meziproduktu 15,; ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz;. CDCl-j):
delta ( ppm) 1,74 (s.J 1H )J 2,36 ( m.J 4H )J 2,84 ( m.J 4H ); 3,40 ( s.J 2H )J 3,77 < s.J 3H )J 6,82 ( m.J 2H ); 7,20 ( m.; 2H );
Hmotnostní spektroskopie : 207 /M+1/
Příklad 5
Příprava f-butyldimethylsilylesteru kyseliny (3-chlor4-t·- butyldimethylsilyloxy)-fenyloctové
Meziprodukt 16
Ku roztoku 1,0 g ( 5,30 mmolu) kyseliny (3chlor-4-hydroxy)-fenyloctové (Aldrich) a 2,0 g ( 13,30 mmolu) terč.- buty ldime thy lailylchloridu v 6,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti 1,80 g ( 26,40 mmolu) imidazolu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin , a poté byla nalita do 25,0 ml 5%ního vodného roztoku uhličitanunsodného.
Po vy třepání s 2 x 30,0 ml hexanu byla oddělená organická fáze vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Byly získány 2,20 g žádaného Meziproduktu 16, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMH (200 MHzJ CDCl-j):
delta ( ppm) 0,19 ( s.J 6H ); 0,21 ( s.; 6H ); 0,85 ( s.; 9H); 1,00 ( s.; 9H ); 3,50 ( s.; 2H ); 6,81 ( d.; ih ); 6,99 ( d.d.; ih ); 7,24 ( d.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 415 / M+1/
Analogickým postupem byly připraveny i následující sloučeniny:
2- butyldimethylsilylester kyseliny (3-nitro-4-tbutyldimethylsilyloxy)- fenyloctové
Meziprodukt 17
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití kyseliny (3-nitro-4-hydroxy)-fenyloctové, jako výchozího materiálu ( Aldrich ).
1H-NHE ( 200 MHzJ CDCl-j) :
delta ( ppm) 0,22 ( s.; 6H )J 0,23 ( a.; 6H); 0,85 ( s.; 9H ); 0,99 ( e.; 9H ); 3,59 ( a.; 2H ); 6,91 ( a.·; ih ); 7,32 ( d.d.; ih ); 7,70 ( a.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie: 426 /M+1/
T- butyldimethylsilylester kyseliny (3-methoxy-4t- butyldimethylsilyloxy)-fenyloctové
Meziprodukt 18
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití kyseliny (3-me thoxy-4-hydr oxy)-fenyloctové ( ÍKLdrich ), jako výchozího materiálu.
]H-NMB ( 200 MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 0,11 ( s.; 6H ); 0,20 ( s.J 6H ); 0,82 ( s.; 9H ); 0,96 ( s.; 9H)); 3,50 ( s.; 2H ); 3,77 ( s.; 3H ); 6,64 - 6,79 ( m.J 3H ).
Hmotnostní spektroskopie:
411 /M+1/
Příklad 6
Příprava kyseliny 6-/2-/3,4-di-(fenylmethoxy)-feny 1/ethylthio/- hexanové
Meziprodukt 19
Za stálého míchání byl v atmosféře dusíku a při teplotě 0°C přidán ku roztoku 20,0 g ( 59,80 mmolu )
2-/3,4- di-(fenylmethoxy)-fenyl/-ethanolu a 17,20 g ( 65,60 mmolu) trifenyIfosfinu,ve 200,0 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu,roztok 9,60 g ( 60,00 mmolu) bromu v 50,0 ml bezvodého N, N-dimethylf ormamidu takr že přidávání probíhalo po kapkách.
Vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti a byla míchána při této teplotě po dobu 1,50 hodiny. Poté byla nalita do směsi vody a ledu a byla 2x vytřepána s ethyletherem.
Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a rozp^tědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.
Zbytek byl přečištěn chromatografi, za použití směsi petrolether : ethylacetát ( 95 : 5), jako elučního činidla.
8ylo získáno 16,30 g 2-/3,4-di-(fenylmethoxy)fenyl)-1-bromethanu, ve formě pevné, bíle zbarvené, látky.
^-NMR ( 200 MHz7;’ CDCl-j):
delta ( ppm) 3,04 ( t.; 2H )J 3,47 ( t.j 2H ); 5,13 ( a.; 2H ); 5,14 ( a.; 2H ); 6,70 ( d.d.; 1H ); 6,78 ( a.; ih) ; 6,87 ( a.; ih ); 7,25 - 7,48 ( m.;Ίοη ).
Hmotnostní spektroskopie:
399 41+1/
Roztok 13,90 g ( 35,00 mmolu) 2-/3,4-di-(fenylmethoxy)-fenyl)-1-bromethanu, jehož příprava je popsána výše,, a 3,50 g ( 46,00 mmolu) thiomočoviny, v 50,0 ml absolutního ethanolu, byl za stálého míchání a v atmosféře dusíku zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Po následném odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku bylo přidáno ku směsi 50,0 ml 1,4N vodného roztoku hydroxidu sodného,a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem 1,50 hodiny, a poté byla nalita do směsi vody a ledu.
Po úpravě pH směsi koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,0 byla směs vytřepána 2x s ethyletherem.
Spojené organické fáze byly promyty s vodou,, vysušeny se síranem sodným a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.
Bylo získáno 12,0 g 2-/3,4-di-(fenylmethoxy)fenyl/-ethanthiolu, ve formě látky olejovité konzistence. 1H-NMR ( 200 MHzJ CDCl^):
delta ( ppm) 1,29 ( t.j 1H ); 2,61 - 2,86 ( m.; 4H );
5,12 ( a.; 3H );· 5,14 ( a.; 2H ); 6,69 ( d.d.; 1H );
6,77 ( d.; 1H ); 6,85 ( d.J 1H ); 7,25 - 7,48 ( m.;
H ).
Hmotnostní spektroskopie : 351 /M+1/
Ku roztoku 12,20 g ( 34,80 mmolu) 2-/3,4-di( f eny lme thoxy )-fenyl/-ethanthiolu,. jehož příprava je popsána výše, a 15,50 g ( 69,0 mmolu) ethy1-6bromhexanoátu , ve 140,0 ml benzenu, bylo přidáno za stálého míchání při teplotě místnosti 90,0 ml vody) 0,28 g ( 0,70 mmolu) Aliquatu 336t.j. . trioktylmethylamoniumchlorid, a poté po kapkách roztok 1,70 g ( 42,5 mmolu) hydroxidu sodného , ve 20,0 ml vody.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.
Poté byla organická fáze oddělena a byla promyta s vodou, vysušena se síranem sodným a následně bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.
Zbytek byl rozpuštěn ve 110,0 ml ethanolu a k tomuto roztoku byl přidán porkapkách roztok, připravený rozpuštěním 4,10 g ( 102,5 mmolu) hydroxidu sodného, ve 20,0 ml vody.
Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a po odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku bylo ku zbytku přidáno 100,0 ml ethyletheru a 50,0 ml vody, a pH reakční směsi bylo upraveno s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,0. Poté byla oddělená vodná fáze vytřepána 2x se 100,0 ml ethyletheru a spojené organické fáze byly promyty s vodou, a vysušeny se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 15,50 g žádaného Meziproduktu 19, ve formě pevné, bíle zbarvené, látky.
1H-NMR (200 MHz; CDC13):
delta ( ppm) 1,35 - 1,75 ( m.; 6H ); 2,47 ( t.; 2H );
2,51 1 t.j 2H ); 2,63 - 2,87 ( m.J 4H ); 5,15 ( a.J 2H ); 5,17 ( a.; 2H ); 6,72 ( d.d.J 1H ); 6,82 (d.J 1H ); 6,89 ( d.; 1H ); 7,25 - 7,50 ( m.; 10H ).
Hmotnostní spektroskopie: 465 /M+1/
Příklad 7
Příprava 5-(2-aminoethyl)- 1,3- benzothiazol-2-(3H)onu. hydrochloridu
Meziprodukt 20
Za stálého míchání byl přidán při teplotě místnosti ku suspenzi 10,0 g ( 72,90 mmolu) tyraminu ve 100,0 ml ethyle theru, po kapkách anhydrid kyseliny trifluoroctové ( 45,90 gj 218,7 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny, a poté byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Po rozpuštění zbytku ve 150,0 ml methanolu bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno a zbylý 4-(2-trifluoracetylaminoethyl)-fenol ( 16,70 gj 71,60 mmolu) byl rozpuštěn ve 350,0 ml ethyletheru a vzniklý roztok byl pomalu přidán při teplotě místnosti ku intenzivně míchanému dusičnanu sodnému ( 6,10 gj 71,70 mmolu ) a 0,30 g ( 0,70 mmolu) dusičnanu čeřitému.hexa hydrátu, ve 120,0 ml 6N kyseliny chlorovodíkové.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin a po následném přidání 350,0 ml dichlormethanu byly vodná a organická fáze odděleny.
Organická fáze byla vysušena síranem sodným a rozpouštědla byla poté za sníženého tlaku odpařena.
Zbytek, t.j. 19,10 g ( 68,60 mmolu) 2-(4-hydroxy3-ni tr of enyl )-N-trif luorace ty 1-ethylaminu, byl rozpuštěn ve 200,0 ml pyridinu a k této směsi bylo poté přidáno 16,90 g ( 137,30 mmolu) N,N- dimethylthiokarba moylchloridu(při teplotě místnosti) a tato reakční směs byla zahřáta na teplotu 55°C, při které byla míchána po dobu 5,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědla ζβ sníženého tlaku bylo ku zbytku přidáno 200,0 ml chloroformu a rozpouštědlo bylo opět odstraněno.
Zbytek byl rozpuštěn ve 200,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl promyt s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté ještě s 50,0 ml vody.
Oddělená organická fáze byla vysušena síranem sodným a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.
Zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol ( 99 : 1 ), jako elučního činidla.
Bylo získáno 19,80 g 0-/2-nitro-4-(2-trifluoracetylaminoe thyl)-fe ny1/-N,N-d ime thy1thi okarbamátu, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz*, CDC13):
delta ( ppm) 2,99 ( t.j 2H ); 3,38 ( s.; 3H); 3,45 ( s.; 3H ); 3,59 - 3,61 ( m.J 2H ); 6,41 - 6,59 (š.s.; ih ); 7,21 ( a.; ih ); 7,48 ( a.a.; ih ); 7,94 ( a.;iH)
Hmotnostní spektroskopie: 366 /M+1/
Celkem 19,80 g ( 54,20 mmolu) čistého 0-/2-nitro4-( 2-trifluora ce tylaminoe thyl)-feny1/-N,N-dime thylthiokarbamátu, jehož příprava je popsána výše, bylo zahříváno při teplotě 205,0°C po dobu 0,50 hodiny.
Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 200,0 ml dichlormethanu, nerozpustné zbytky byly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku od-^a řeno.
Zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol ( 98 : 2), jako elučního činidla.
Bylo získáno 17,50 g S-/2-nitro-4-(2-trifluora c e tylaminoe thyl)-fe ny1/-N,N-dime thy1thi okarbamátu, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky .
NMR ( 200 MHz; CDC13):
delta ( ppm) 2,89 ( t.; 2H )· 2,99 a 3,11 ( 2 š.s.J 6H ); 3,40 - 3,57 ( m.; 2H ); 7,04 ( S.t.; 1H );
7,35 ( d.d.; ih ); 7,61 ( d.; ιη ); 7,72 ( d.; ih).
Hmotnostní spektroskopie: 366 /M+1/
Suspenze 13,20 g ( 36,10 mmolu) S-/2-nitro4-(2-trifluora c e tylaminoe thyl)-feny1/-N,N-dime thy 1thiokarbamátu ,jehož příprava je popsána výše, v 85,0 ml vody a 3,50 ml kyseliny octové, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem. Poté bylo ku směsi přidáno po částech^během 30,0 minut 14,0 g železa v práškovíté formě a reakční směs byla inteniivně míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po ochlazení bylo ku reakční směsi přidáno 50,0 ml methanolu a směs byla zfiltrována, aby se odstranily nerozpustné přimíšeniny; a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : měthanol ( 98 : 2), jako elučního činidla.
Získaná pevná látka byla rozpuštěna v methanolu a vzniklý roztok byl okyselen roztokem rchlořnyodíkuv •ethyle-theru-sť: t5%''hmotnost/ob jem pH 1,0»
Bylo získáno 7,10 g S-/2-amino-4-(2-trifluorace tylaminoe thy1)-fenyl/-N,N-dime thylthiokarbamátu. hydrochloridu, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.
1H-NKH ( 20© MHz; DMSO-dg) ::
delta ( ppm) 2,75 (t.; 2ÍF ); 2,91 a 3,05 ( 2š.s.; 6H ); 2,30’- 3,48 ( m.J 2H ); 4,77 ( š.s.; 3H ) ;
6,71 ( d.d.; 1 Hl ); 6,88 ( d.J 1H ); 7,21 ( a.; 1H);
9,58 ( š.t.J 1H ),
Hmotnostní spektroskopie : 336 /M+1/
Suspenze S-/2-amino-4-(2- trifluoračetylamino.e thyl)-fenyl/-N,N-dime thy1thiokarbamátu. hydrochloridu 3,50 gj 9,50 mmolu), připraveného dle postupu popsaného výše, ve 118, O ml vody, byla zahřívána ža refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin» „ Poté, co byla ochlazená reakční směs zfiltrovárit^^8^ÍŽaz?sž§n§uřevná látka, t.j. 2,30 g 5-(2-trifluoracetylaminoethyl)- 1,3- benzothiazol-2(3H)-on, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
V 17,0 ml ethanolu a 17,0 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové bylo rozpuštěno 1,70 g 5-(2-trifluoracetylaminoethyl)- 1,3- benzothiazol-2(3H)-onu, připraveného dle postupu popsaného výše, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin, a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna.
Bylo získáno 1,30 g žádaného Meziproduktu 20, ve formě slabě šedě zbarvené, pevné látky.
1H- NMR ( 200 MHz; D2O):
delta ( ppm) 2,83 (t.; 2H ); 3,09 ( t.j 2H ); 6,89 - 6,97 ( m.*, 2H ); 7,29 ( d.; IH ).
Hmotnostní spektroskopie :
195 /M+1
Příklade
Příprava 6-(2- aminoethyl)-1,3- benzothiazol-2-(3H)
- onu· hydrobromidu
Meziprodukt 21
Ku suspenzi 10,50 g ( 51,80 mmolu) 2-(4-nitrofenyl)-ethylaminu.hydrochloridu ( Aldrich) ve 100,0 ml dichlormethanu,bylo přidáno za stálého míchání a při teplotě místnosti 21,80 g ( 103,60 mmolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové a vzniklá reakční aměs byla po dobu 1,0 hodiny míchána,a poté byla za sníže ného tlaku zahuštěna.
Zbytek byl rozpuštěn ve 150,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo poté za sníženého tlaku odstraněno
Získaný 2-(4-nitrofenyl)-N-trifluora ce ty1-e thyl amin ( 13,30 g) byl rozpuštěn ve 250,0 ml ethanolu a 5,10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové/a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 1,30 g 10%ního palladia na aktivním uhlí ( 50% vody) a reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku při tlaku 0,2727 MPa a při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po zfiltrování a odpaření rozpouštědel z reakční směsi za sníženého tlaku,bylo získáno 13,40 g 4- ( 2- trifluoračetylamino)-ethylanilinu.hydrochloridu.
Roztok 4-(2-trifluoračetylamino)-ethylanilinu. hydrochloridu( 13,10 gj 48,80 mmolu), jehož příprava je popsána výše, a 11,90 g ( 122,40 mmolu) thiokyanatu draselného, ve 150,0 ml chlorbenzenu,byl zahříván při teplotě 110,0°C po dobu 7,0 hodin.
Po ochlazení byla reakční směa míchána při te- 50 plotě místnosti 16,0 hodin , a poté bylo rozp'2fŽtědlo za sníženého tlaku odstraněno·
Ku zbytku bylo přidáno 100,0 ml ethyletheru a vzniklá suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Po zfiltrování byls získaná pevná látka nasuspendována za míchání a při teplotě 50,θ°0 do 100,0 ml vody. Po desetimunovém míchání byla směs zfiltrována a bylo přidáno 40,0 ml dichlormethanu.
Poté byla suspenze při teplotě místnosti míchána po dobu 15,0 minut a zfiltrována.
Bylo získáno 11,50 g 4-(2-trifluoracetylaminoethyl)-fenylthiomočoviny, ve formě slabě hnědě zbarvené,, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg ):
delta ( ppm) 2,76 ( t.; 2H); 3,32 - 3,47 ( m.*,2H ); 7,11 - 7,35 ( m.; 4H); 7,02 - 7,75 ( δ.a.; 2H); 9,49 ( s.t.; ih ); 9,63 ( s.; ih );
Hmotnostní spektroskopie : 292 /M*1/
Ku suspenzi 11,10 g ( 38,10 mmolu) 4-( 2-trifluoracetylaminoethyl)-fenylthiomočoviny, jejíž příprava je popsána výše, ve 150,0 ml chloroformu, bylo přidáno za stálého míchání,po kapkách a při teplotě 1O,O°C 12,90 g ( 80,70 mmolu) bromu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut a poté byla zahřívána za refluxu pod zpět ným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Po ochlazení a filtraci reakční směsi byla získána žlutě zbarvená, pevná látka, která byla promyta s malým množstvím acetonu a poté byla nasuspendována do 200,0 ml vody.
Ku vzniklé suspenzi byl za účelem dokončení alkalizace přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličítánu sodného a směs byla zfiltrována.
Bylo získáno 8,60 g 2-amino-6-/(2-trifluoračety l-amino)-ethyl/-1 ,3- benzothiazolu,, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHzJ DMSO-dg):
delta ( ppm) 2,79 ( t.j 2H ); 3,30 - 3,45 ( m.; 2H); 7,02 ( d.d.J 1H ); 7,24 ( d.; 1H ); 7,38 ( S.a.; 2H); 7,48 ( d.; 1H ); 9,49 ( S.a.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie: 290 /M+1/
Ku roztoku 4,10 g ( 14,20 mmolu) 2-amino-6-/(2trifluoracetylamino)-ethyl/-1,3-benzothiazolu, (jehož příprava je popsána výše), v 94,0 ml 85%ní kyseliny fosforečná, byl za stálého míchání přidán po kapkách a při teplotě minus 5Ο0;během 2,0 hodinzroztok 2,90 g dusitanu sodného ( 42,70 mmolu)/ve 4,60 ml vody.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu dalších 40,0 minut, byle přidáne za stálého míchání během 40,0 minut ku roztoku 28,40 g( 113,70 mmolu) pentahydrátu síranu mědnatého a 35,0g( 607,5 mmolu) chloridu sodnéhozve Í24,O ml vody. Zmíněná operace probíhala při teplotě minus 5°d.
Poté byla reakční směs míchána při teplotě minus 5°C po dobu 1,0 hodiny, a poté během noci byla samovolně vy temperována na teplotu místnosti.
Reakční směs ve formě suspenze byla poté vytřepána 2x se 100,0 ml dichlormethanu a po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze postupně pro myta vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Poté byla vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno ·
Zbytek byl přečištěn chromatograficky) za použití směsi petrolether : ethylacetát (8:2), jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,70 g 2-chlor-6-/(2-trifluoracetylamino)-ethyl/-1,3-benzothiazolu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR (200 MHz; CDC13):
delta ( ppm) 3,00 ( t.; 2H )J 3,59 - 3,61 ( m.J2H );
6,35 - 6,63 ( š.s.; 1H )J: 7,28 ( d.d.; 1H ); 7,59 ( d.; ih ); 7,84 ( d.; ih );
Hmotnostní spektroskopie: 309 /M+1/
Ku roztoku 2,10 g ( 6,80 mmolu) 2-chlor-6-/(2trifluoracetylamino)-ethy1/-1,3- benzothiazdlu, ve 24,0 ml methanolu, byl přidán za stálého míchání a při teplotě místnosti 5,40 M roztok methoxidu sodného v methanolu ( 2,70 ml)/ a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 80°C po dobu 5,0 hodin.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno 3,50 ml vody a směs byla zahřívána další 2,0 hodiny.
Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku byla ku získanému zbytku přidána voda a dichlormethan.
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze promyta se solankou, vysušena síranem sodným a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.
Zbylý 6-(2-aminoethyl)-2-methoxy-1,3-benzothiazol ( 1,30 g),byl rozpuštěn v 9,0 ml 48%ní kyseliny bromovodíkové a vzniklá reakční směs byla mí chána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny,Poté byla směs ochlazena na teplotu 0°C a zfiltrována.
Bylo získáno 1,30 g žádaného Meziproduktu 21, ve formě elabě hnědě zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz; DgO )1 delta ( ppm) 2,82 ( t.; 2H )J 3,10 ( t.j 2H ); 6,94 ( d.; ih ); 7,05 ( d.d.; ih ); 7,21 ( d.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie: 195 /M+1/
Příklad 9
Příprava 2-emino-6-(2_aminoethyl)-1,3-benzothiazolu dihydrochloridu
Meziprodukt 22
Ku roztoku 0,96 g ( 3,30 mmolu) 2-amino-6-/(2trifluoracetylamino)-ethyl/-1,3-benzothiazolu, připraveného postupem popsaným v Příkladě 8, ve 20,0 ml absolutního ethanolu, bylo při«Fáno za stálého mí cháni a při teplotě místnosti 20,0 ml 6N roztoku ky seliny chlorovodíkové.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin,a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 0,84 g žádaného Meziproduktu 22, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMH ( 200 MHzJ DMSO-dgf DgO ):
delta ( ppm) 2,86 - 3,09 ( m.*, 4H )J 7,23 (d.d.· ih ); 7,45 ( d.; ih ).; 7,75 ( a.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie: 194 /M+1/
Příklad 10
Příprava 2- (3- chlor-5-methoxyfenyl)-ethylaminu
Meziprodukt 23
Ku roztoku 2,50 g ( 21,0 mmolu) thionylchloridu ve 30,0 ml dichlormethanu, byl přidán za stálého míchání v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti roztok 3,40 g ( 19,70 mmolu) 3-chlor-5-methoxybenzylalkoholu, připraveného dle postupu popsaného v odborném časopise J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1,4,10958 (1982), a 76,0 /ul Ν.,Ν-dimHthylformamidu, ve 20,0 ml dichlormethanu tak, že přidávání probíhalo po kapkách.
Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin,poté bylo'-ku!směsi přidáno 50,0 ^uijlcyseliny mravenčí a směs byla míchána dalších 30,0 minut.
Po přidáhí 30,0 ml vody byly organická a vodná fáze odděleny a organická fáze byla promyta s 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného,poté a vodou a nakonec byla vysuSena se síranem sodným.
Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 3,50 g ( 18,30 mmolu) 3-chlor-5-methoxy benzylchloridu, který byl rozpuštěn(v atmosféře dusíku)jve 35,0 ml bezvodého dime thy Isulf oxidu.
Ku výše získanému roztoku bylo přidáno 1,50 g ( 30,60 mmolu) kyanidu sodného a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, a poté byla nalita do směsi vody a ledu a následně vytřepána s ethylacetátem.
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze promyta s vodou, vysušena se síranem sodným a rozpouštědlo bylo poté za sníženého tlaku odstraněno.
Byly získány 3,20 g ( 17,60 mmolu) 3-chlor-5methoxyfenylacetonitrilu ,které byly rozpuštěny/v atmosféře dusíku/ve 100,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
Ku vzniklému roztoku byly poté přidány za stálého míchání a při teplotě místnosti 2,60 g ( 33,70 mmolu) boran-dimethy Isulfidového komplexu, tak, že přidávání probíhalo pomalu.
Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Po ochlazení na teplotu 5?Gbyly:ku směsi přidány pomalu 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 20,0 ml methanolu.
Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodinza následně byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Ku získanému zbytku byla přidána voda a ethylacetát a poté byly organická a vodná fáze odděleny.
Poté byla vodná fáze zalkalizována s 30%ním hydroxidem amonným a následně byla vytřepána s ethylacetátem.
Po oddělení vodné a organické fáze/ byla organická fáze promyta a vodou, následně byla vysušena se síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.
Bylo získáno 2,60 g žádaného Meziproduktu 23, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz*, CDCl-j):
delta ( ppm) 1,51 ( š.s.; 2H ); 2,68 ( t.; 2H );
2,94 ( t.; 2H ); 3,77 ( a.; 3H ); 6,60 - 6,79 (m.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie: 186 /M+1/
Příklad 11
Příprava (S)-N-propyl-N-/(6- amino-1-oxo)-hexyl/5.6- dimethoxy- 1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu
Meziprodukt 24
Ku suspenzi 14,40 g ( 50,40 mmolu) (S)-N-propyl5.6- dime thoxy-1,2,3,4-te trahydro-2-naftylaminu.hydrochloridu, ve 150,0 ml dichlormethanu, byly přidány za stálého míchání a při teplotě místnosti 12,70 g ( 126,10 mmolu) triethylaminu a poté roztok 15,50 g ( 55,50 mmolu) chloridu kyseliny 6-ftalimidohexanové, ve 120,0 ml dichlormethanu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.
Po přidání 250,0 ml vody ku směsi/byly vodná a organická fáze odděleny, a organická fáze byla promyta se 150,0 ml vody , následně byla vysušena se síranem sodným a poté bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi petrolether : ethylacetát (6 : 4), jako elučního činidla.
Bylo získáno 24,10 g (S)-N-propyl-N-/(6-ftalimid-1 -oxo)-hexyl/-5,6-dime thoxy-1 ,2,3,4-te trahydro 2-naftylaminu.
1H-NMR ( 200 MHzJ CDCl-j):
dělte ( ppm) 0,80 - 0,94 ( m.; 10H ); 2,26 - 2,38 ( m.J 6H ); 3,60 - 3,72 ( 4s.; 6H ); 3,85 - 4,66 ( m.J 2H ); 7,64 - 7,85
Hmotnostní spektroskopie:
( 2t.J 3H ); 1,30 - 2,02 ( m.J 2H ); 2,59 - 3,22 ( m.; 2H ); 3,75 - 3,84 ( m.; 1H ); 6,66 - 6,82 (m.,; 4H ).
493 /M+1/
Roztok 24,10 g ( 48,90 mmolu) (S-)-N- propylN-/(6- ftalimid-1-oxo)-hexyl/-5,ó-dimethoxy- 1,2,
3,4 - tetrahydro- 2-naftylaminu, jehož příprava je popsána výše, ve 240,0 ml 33%ního ethanolického rozto ku methylaminu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin.
Poté byla reakční směs vysušena za sníženého tlaku do sucha a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol í 30%ní amoniak ( 90 : 10 : 1,0), jako elučního činidla.
Bylo získáno 11,90 g žádaného Meziproduktu 24, ve formě látky olejovíté konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCLj):
delta ( ppm) 0,80 - 0,93 ( 2t. ; 3H ); 1,20 - 2,04
( m.; ioh ); 2,25 - 2,48 ( m.; 2H ); 2,58 - 3,21
( m.; 8H ); 3,72 - 3,81 ( 4s. ; en ); 3,82 - 4,64
( m.; ih ); 6,66 - 6,80 ( m.; 2H ).
Hmotnostní spektroskopie: 363 /M+1/
Příklad 12
Příprava (S)-N-propyl-N-/(6-amino)-hexyl/-5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu. dihydrochloridu
Meziprodukt 25
Ku roztoku 2,30 g ( 6,34 mmolu) Meziproduktu 24, jehož příprava je popsáha výše.v Příkladu 11, ve 40,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidá za stálého míchání, pomalu, a v atmosféře dusíku a při teplotě míst nos ti boran-rdimethylsulfidový komplex ( 3,0 g; 37,0 mmolu).
Po ukončení zmíněné operace byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po ochlazení směsi na teplotu 5°C bylo přidáno
1,50 ml 37%ní kyseliny chlorovodíkové ve 12,0 ml methanolu, a reakční směs byla zahřívána dále za refluxu pod zpětným chladičem ještě delší 1,0 hodinu. Poté byla reakční směs zahuštěna destilací rozpouštědel za atmosferického tlaku a ve finální fázi byla za sníženého tlaku vysušena do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku oddeatilováno, a po přidání 30,0 ml methanolu, bylo rozpouštědlo opět do sucha odpařeno.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií, ze použití směsi dichlormethan : methanol ; kyselina mravenčí(50%ní) (85 : 15 : 1,0 ).
Zbývající pevná látka byla rozpuštěna v absolutním ethanolu a ku vzniklému roztoku byl přidán roztok chlorovodíku v ethyletheru ( 15%ní hmotnost/objem) , v takovém množství, až bylo docíleno zřetelně kyselého pH.
Poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 1,90 g žádaného Meziproduktu 25, ve formě bíle zbarvené, pevné látky amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; D20 ):
delta( ppm) 0,80 ( t.; 3H ); 1,19 - 1,32 ( m.; 4H );
1,40 - 2,20 ( m.J 8H); 2,44 - 3,17 (m.J 10H ); 3,46 - 3,63 ( m.J 1H ); 3,59 ( a.; 3H ); 3,68 ( a.; 3H );
6,76 - 6,85 ( 2d.J 2H K
Hmotnostní spektroskopie: 349 /M+1 /
Příklad 13
Příprava (S)-N-propyl-N-/(6-amino)-hexy1/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- te trahydro-2-naftylaminu.dihydrobromidu
Meziprodukt 26
Roztok 1,20 g ( 2,87 mmolu) Meziproduktu 25, jehož příprava je popsána ve výšé^ivedeném Příkladu 12, v 10,0 ml 48%ní kyseliny bromovodíkové, byl zahříván v atmosféře dusíku zs refluxu pod zpětným chla dičem po dobu 5,0 hodin.
Poté byla vzniklá reakční směs za sníženého tlaku vysušena do sucha^ a ku získanému zbytku bylo přidáno 20,0 ml absolutního ethanolu.
Po.odpaření rozpouštědla bylo ku zbytku přidáno 20,0 ml ethylacetátu a rozpouštědlo bylo opět odpařeno.
Získaný surový produkt byl přečištěn krystalizací ze směsi absolutního ethanolu a ethylacetátu.
Bylo získáno 1,20 g žádaného Meziproduktu 26, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
^-NMR ( 200 MHzJ D20):
delta ( ppm) 0,80 ( t.; 3H); 1,21 - 2,19 ( m.; 12H)J
2,39 - 3,11 ( m.J 10H); 3,44 - 3,60 ( m.J 1H ); 6,50 ( d.; ih );. 6,62 ( d.; ih );
Hmotnostní spektroskopie : 321 /M+1/
Příklad 14
Příprava (S)-N-propyl-5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,3,4 te trahydro-2-naftylaminu, hydrochloridu
Meziprodukt 27
Ku roztoku 20,0 g ( 66,0 mmolu) (S)-N-propyl5,6- dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-neftylaminu.hydrochloridu a 6,70 g ( 66,0 mmolu)/ve 160,0 ml N,Ndimethylformamidu, byl přidán za míchání v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti roztok 14,50 g ( 66,20 mmolu) di- t- butyldikarbonatu^ve 28,0 ml N,N- dimethylformamidu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 3,0 hodin a poté byla nalita do směsi vody, ledu a ethyletheru.
Po přidání takového množství 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, až bylo doeíleno zřejmé kyselé pH, byly vodná a organická fáze odděleny.
Organická fáze byla poté promyta 2x s vodou, následně byla vysušena se síranem sodným/ a za sníženého tlaku byla odpařena do sucha.
Získený zbytek byl rozpuštěn ve 250,0 ml N,Ndimethylformamidu , a ku vzniklému roztoku bylo přidáno za stálého míchání při teplotě místnosti 34,40 g ( 248,90 mmolu) uhličitanu draselného a 26,60 g ( 155,50 mmolu) benzylbromidu.
Poté byla reakční směs zahřívána při teplotě 60,0°C po dobu 7,0 hodin a poté ještě při teplotě místnosti byla míchána po dobu 16,0 hodin,a nakonec byla nalita do směsi vody a ethyletheru.
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze promyta s vodou, následně byla vysuěena se síranem sodným,a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný zbytek byl přečištěn chromátogrefií za použití směsi petrolether : ethylacetát ( 93 : 7 ), jako elučního činidla.
Bylo získáno 23,0 g (S)-N-t-butoxykarbonyl-Npropyl-5,6- di-(fenylmethoxy)-1,2,3,4- tetrahydro2- naftylaminu, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl^):
delta ( ppm) 0,86 ( t.; 3H ); 1,46 ( s.J 9H); 1,49 - 1,98 ( m.J 4H ); 2,52 - 3,16 ( nu* 6H )* 3,80 4,32 ( š.s.; IH ); 4,99 ( a..; 2H ); 5,10 ( s.; 2H );
6,74 ( d.; 1H ); 6,81 ( d.J 1H ); 7,25 - 7,47 ( m.J 10 H ).
Hmotnostní spektroskopie:
502 /M+1 /
Ku roztoku 23,0 g (45,80 mmolu) (S)-N-t-butoxy karbony1-N-propy1-5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu, jehož příprava je popsána výše, ve 100,0 ml ethylacetátu, byl přidán za míchání při teplotě místnosti roztok chlorovodíku v ethylacetátu ( 13%ní, hmotnost/objem ).
Po 30,0 minutách byla vzniklá sraženina odfiltrována, promyta s ethylacetátem a poté byla sušena za vakua při teplotě 50°C po dobu 10,0 hodin·
Bylo získáno 16,40 g žádaného Meziproduktu 27, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHzJ CDCLj):
delta ( ppm) 0,87 (t.j 3H ); 1,71 - 2,54 ( m.J 43 );
2,28 - 3,23 ( m.; 7H )J 4,85 ( s.J 2H ); 4,95 ( a.; 2H ); 6,60 ( d.J 1H ); 6,68 ( d.; 1H ); 7,12 - 7,33 ( m.J 10H ).
Hmotnostní spektroskopie : 402 /M+1/
Pří klad 15
Příprava (S)-N-propyl-N-/(6-amino-1-oxo)-hexyl/5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,3,4- tetrahydro-2- naftylaminu.
Meziprodukt 28
Ku roztoku 16,0 g ( 36,50 mmolu) Meziproduktu 27, jehož příprava je popsána v předcházejícím Příkladu 14, a 9,20 g ( 91,30 mmolu) triethylaminu, ve 130,0 ml díchlormethanu, byl přidán za míchání při teplotě místnosti roztok 11,20 g ( 40,20 mmolu) chloridu kyseliny 6-ftalimidhexanové, ve 60,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po přidání vody byly vodná a organická fáze odděleny a organická fáze byla promyta se 100,0 ml vody, následně byla vysušena se síranem sodným a nakonec bylo odpařeno rozpouštědlo za sníženého tlaku do sucha. n0
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 33%ním ethaíickém roztoku methylaminu ( 240,0 ml), a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol : amoniak 30% (90 : 10 : 1,0), jako elučního činidla.
Bylo získáno 10,90 g žádaného Meziproduktu 28.
1H-NMR (200 MHzJ CDCl-j):
delta (ppm) 0,81 - 0,95 ( 2t.; 3H ); 1,23 - 2,02 ( m.; 10H );. 2,26 - 3,38 ( m.J 2H ); 2,51 - 3,21 ( m.J 8H ); 3,80 - 4,61 ( m.; 1H ); 4,99 ( 2s.; 2H); 5,09 ( 2a.; 2H ); 6,69 - 6,87 ( m.; 2H ); 7,25 7,47 ( m.; 10H).
Hmotnostní spektroskopie: 515 /M+1/
Příklad 16
Příprava (S)-N-propyl-N-( 5,6- dimethoxy-1,2,3,4te trahydro-2-nafty1)-5-karboxy-pentanamidu
Meziprodukt 29
Ku roztoku 10,0 g ( 30,30 mmolu) (S)-N-propyl5,6-dime thoxy-1,2,3,4- te trahydro-2-naftylaminu.hydrobromidu, a 7,60 g ( 75,30 mmolu) triethylaminu, v 80,0 ml dichlormethanu, byl přidán za míchání při teplotě místnosti roztok 5,90 g ( 33,30 mmolu) chloridu monome thy le steru kyseliny hexandiové v 10,0 ml dichlormethanu»
Po 2,0 hodinách bylo k reakční směsi přidáno 100,0 ml vody a organická a vodná fáze byly odděleny.
Organická fáze byla promyta s 0,2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, poté a vodou, následně byla vysušena síranem sodným a poté byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50,0 ml methanolu a ku vzniklému roztoku byl přidán po kapkách/za stálého míchání a při teplotě místnosti roztok připravený rozpuštěním 3,30 g ( 82,50 mmolu) hydroxidu sodného v 17,0 ml vody.
Poté byla reakční směs míchána po dobu 3,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědel z reakční směsi za sníženého tlaku/byl získaný zbytek rozpuštěn ve 40,0 ml vody.
Vzniklý roztok byl promyt se 40,0 ml ethyletheru, a poté byl okyselen potřebným množstvím 37%ní kyseliny chlorovodíkové až na pH 1,0/a následně byl vy třepán se 100,0 ml dichlormethanu.
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická /fáze vysušena síranem sodným^a odpařena do sucha.
Bylo získáno 11,40 g žádaného Meziproduktu 29, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz;, CDCl-j):
delta (ppm) 0,87 a ©,91 ( 2t.J 3H ); 1,48 - 2,07 ( m.J 8H ); 2,29 - 2,46 ( m.J 4H ); 2,60 - 3,27 ( m.J 6H ); 3,77 a 3,80 a 3,82 a 3,83 ( 4a.; 6H );
3,84 - 4,05 a 4,48 - 4,67 ( 2m.; 1H ); 6,69 ( d.;
1H );. 6,79 ( d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 378 /M+1/
Analogickým postupem byly připraveny i následující sloučeniny :
(S)-N-propyl-N-/5,6- di-(fenylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl/-5-karboxy-pentanamid
Meziprodukt 30
Výše zmíněná sloučenina byla připravena analogickým postupem^popsaným v Příkladě 14, za použití
Meziproduktu 27, jako výchozího materiálu.
1H-NMR . ( 200 MHz; eDCl3): » »
delta ( ppm) 0,87 a 0,91 ( 2t.; 3H ); 1,47 - 2,06
( m. ; 8H ); 2,28 - 2,46 ( m.; 4H ); 2,51 - 3,27
( m.; 6H ); 3,82 - 4,01 a 4,46 - 4,65 ( 2m.; 1H )
4,98 a 5,01 ( 2s.; ί 2H ); 5, ,09 a 5,11 ( 2a.; 2H );
6,69 - 6,88 ( m.; 2H ); 7, ,25 - 7,48 (m.; 10H ).
Hmotnostní spektroskopie :
530 /M+1/ (S)-N-propyl-N-/ 5-methoxy-1>2,3,4- tetrahydro-2^ naftyl/- 5- karboxypentanamid
Meziprodukt 31
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za po užití (S)-N-propyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2 naftylaminu, připraveného dle postupu popsaného v odborném časopise J.Med.Chem.,29,912 (1983), jako výchozího materiálu.
1H-NMR (200 MHzJ CDCl-j) :
delta (ppm) 0,88 a 0,91 ( ( m.J 8H ); 2,28 - 2,46 ( ( m.; 6H ); 3,78 a 3,80 ( a 4,49 - 4,69 <2m.; 1H );
Hmotnostní spektroskopie
2t.; 3H )·, 1,49 - 2,10
m. ; 4H) ·, 2,48 - 3,31
2s.; 3H >; 3,87 - 4,07
6,60 - 7 ,17 ( m.; 3H )
348 /M+1/
Příklad 17
Příprava 4-nitrofeny1-(S)-N-propy1-N-/5,6-di-(feny1methoxy)-1 ,2,3,4- tetrahydro-2-naftyl/-6-amino-6oxohexanoátu
Meziprodukt 32
Ku roztoku 3,40 g ( 6,40 mmolu) Meziproduktu 30, jehož příprava je popsána výše v Příkladu 16, v 18,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 25, 0 /ul N,N-dimethy1formamidu a 1,20 g ( 10,10 mmolu) thionylehloridu tak, že uvedená operace byla prováděna v atmosféře dusíku^ za stálého míchání a při teplotě místnosti.
Po 30,0 minutác&fT^yla ponechána reakční směs při teplotě místnosti v klidu, byla odpařena za sníženého tlaku do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 10,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl přidán po kapkách za stálého míchánív atmosféře dusíku ku roztoku 0,82 g ( 5,90 mmolu) 4-nitrofenolu a 1,20 g triethylaminu ( 11,90 mmolu) v 16,0 ml dichlormethanu^ a 1,0 ml N,Ndime thylformamidu.
Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny a poté k ní bylo přidáA no 30,0 ml vody a 50,0 ml dichlormethanu.
Po oddělení vodné a organické fáze^ byla organická fáze promyta s vodou, následně vysušena se síranem sodným a nakonec bylo odpařeno rozpouštědlo za sníženého tlaku.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : měthanol ( 99 : 1,0),jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,5θ g žádaného Meziproduktu 32, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHzJ CDC13):
delta ( ppm) 0,88 a 0,91 ( 2t. ; 3H ); 1,45 - 2,02
( m.; 8H ); 2,26 - 2,49 ( m.; 2H ); 2 ,50 - 3,32
( m.; 8H ); 3,81 - 4,00 á 4,44 - 4,65 (2m.; ih );
4,99 a 5,01 ( 2s. ; 2H ); 5,09 a 5,11 (2s.J 2H );
6,68 - 6,88 ( m.; 2H ); 7,19 - 7,48 (m.; 12H );
8,18 - 8,30 ( m.J 2H ).
Hmotnostní spekttoskopie : 651 /M+1/
Příklad 18
Příprava (S)-N-propyl-N-/6~/2- (4-methoxyfenylthio)e thy lamino/-hexy 1/-5,6-dime thoxy-1,2,3,4- te trahydro2-naftylaminu. dihydrochloridu
Meziprodukt 33
Ku suspenzi 2,40 g ( 7,70 mmolu) Meziproduktu 1, jehož příprava je popsána výše v Příkladu 1, ve 20,0 ml dichlormethanu, byl přidán za stálého míchání při teplotě místnosti 1,40 g ( 11,70 mmolu ) thionylchloridu. Po uplynutí 1,0 hodiny bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku rozpouštědlo,a byla získána látka olejovité konzistence , která byla rozpuštěna ve 10,0 ml dichlormethanu.
Získaný roztok byl přidán po kapkách ku suspenzi, získané přidáním 2,10 g ( 21 mmolu) triethylaminu ku suspenzi 2,30 g ( 7,0 mmolu) (S)-N-propy1-5,6-dimetho xy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu.hydrobromidu, ve 30,0 ml dichlormethanu tak, že zmíněná operace byla prováděna za stálého míchání při teplotě místnosti.
Poté byla reakční aměa míchána při teplotě míathoati po dobu 1,0 hodiny.
Po přidání 40,0 ml vody a oddělení vodné,ra organické fáze^ byla organická fáze promyta a okyselenou vodou, následně byla vysušena se síranem sodným a poté byla za sníženého tlaku odpařena do sucha
Získaný zbytek byl rozpuštěn v atmosféře dusíku ve 20,0 ml tetrahydrofuranu a ku vniklému roztoku byl pomalu, za stálého míchání^ a při teplotě místnosti přidán boran-dimethylsulfidový komplex ( 3,20 g\ 40,80 mmolu).
Po skončeni této operace byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu
1,50 hodiny. Po ochlazení směsi na teplotu 5°G bylo ku směsi přidáno 1,30 ml 37%ní kyseliny chlorovodíkové v 11,0 ml methanolu.
Poté byla reakční směs zahřívána dále za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny a po zahuštění směsi oddestilováním rozpouštědel za atmosfe rického tlaku^ byla za sníženého tlaku odpařena do sucha·
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml methanolu a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilováno. Po dalším přidání 20,0 ml methanolu a odpařeni rozpouštědla do sucha, byl výsledný surový produkt přečištěn chromatografií^ za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 90 : 10 : 1,0 ).
Poté byl získaný produkt rozpuštěn ve 20,0 ml absolutního ethanolu^a kunvzniklému roztoku byl při dán roztok chlorovodíku v ethyletheru (15&níJ hmotnost/ objem ) v takovém množství, až bylo docíleno zřejmé kyselé pH^a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 2,.10 g žádaného Meziproduktu 33, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20 ):
delta ( ppm) 0,80 ( t.; 3H ); 1,08 4 2,21 ( m.;
12IK ); 2,42 - 3,21 ( m.; 14H ); 3,41 - 3,60 ( m.;
ih ); 3,58 i a.; 3H ); 3,63 ( s.; 3H ); 3,68 (a.;
3H ); 6,76 - 7,34 ( m.; 6H ).
Hmotnostní spektroskopie : 515 (M+1/
Analogickým postupem byly připraveny i následující sloučeniny :
(S)-N-propyl-N-/6-/3-( 4-methoxyfenyl)-propylamino/hexyl/- 5,6- dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 34
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 3, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu.
1H- NMR ( 200 MHz; D20) :
delta ( ppm) 0,81 ( t.j 3H ); 1,12 - 2,22 ( m.J 14H);
2,44 - 3,56 ( m.; 15H )*, 3,59 ( s.J 3H ); 3,65 ( a.*, 3H ); 3,69 ( s.; 3H ); 6,76 - 7,12 ( m.J 6H ).
Hmotnostní spektroskopie (thermospray): 497 /M+1/ (S)-N-propyl-N-/6-(6,7- dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-hexyl/-5,6- dimethoxy-1,2,3,4tetrahydro- 2-nsftylamin. dichydrochlorid
Meziprodukt 35
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 11, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCL^):
delta ( ppm) 0,98 ( t.; 3H ); 1,33 - 2,57 ( m.; 12H);
2,58 - 3,71 ( m.; 15H ); 3,76 (s.; 3H ); 3,81 ( a.;
3H ); 3,82 ( s.; 3H ); 3,83 ( s.J 3H ); 4,11 4,43 ( m.; 2H ); 6,58 (a.; 1H ); 6,70 ( s.; ih );
6,74 ( d.; 1Η ); 6,82 ( d.J 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 525 /M+1/ (S)-N-propyl-N- /6- (2,3- dihydro-indol-1-yl)-hexyl/·
5,6 - dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin·dihydrochlorid
Meziprodukt 36
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 13, jehož příprava je popsána výše,: jako výchozího materiálu.
1H-NMR (200 MHz; CDCl^):
delta ( ppm ) 0,93 ( t.j 3H )* 1,15 - 2,31 ( m.;
12H ); 2,41 - 3,94 ( m.;i5H ); 3,82 ( s.; 3H );
3,86 ( s.; 3H ); 6,43 - 7,16 ( m.J 6H );
Hmotnostní spektroskopie : 451 /M+1/
Příklad 19
Příprava (S)-N-propy1-N-/6-/2-(4-nitrofeny1)-ethy1amino/-hexyl/- 5,6- di-(fenylmethoxy)-1,2,3,4- tetrahydro-2- naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 37
Výše zmíněná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným v Příkladě 18, uvedeným výše, za použití Meziproduktu 27, připraveného postupem popsaným v Příkladě 14, a Meziproduktu 10, připraveného postupem popsaným v Příkladě 1, místo (S)N-propyl-5,6-dime thoxy-1,2,3,4-te trahydro-2-naftylamin. hydrobromidu a, respektive Meziproduktu 1.
Byl získán žádaný Meziprodukt 37.
^-NMH ( 200 MHz; DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,91 ( t.; 3H ); 1,20 - 2,41 ( m.;i2H);
2,53 - 3,25 ( nu; 14H ); 3,40 - 3,51 ( m.J IH )J 4,93 ( a.; 2H ); 5,14 ( a.; 2H ); 6,85 ( d.; 1H )*,. 7,01 ( d.; 1H );. 7,27 - 7,50 ( m.; 10H ); 7,51 - 7,61 ( m.; 2H ); 8,16 - 8,25 ( m.· 2H ).
Hmotnostní spektroskopie : 650 /M+1/
Příklad 20
Příprava (S)-N-propy1-N-/6-/2-(4-fenylmethoxyfenoxy)e thy lamino/-hexy 1/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- te trahydro2- naftylaminu. dihydrochloridu
Meziprodukt 38
Ku suspenzi 6,40 g ( 17,20 mmolu) Meziproduktu 2, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 1, ve 52,0 ml dichlormethanu, byly přidány v atmosféře dusíku při teplotě místnosti 3,0 g thionylehloridu.
Po uplynutí 1,0 hodiny bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku rozpouštědlo^a byla získána látka olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v 17,0 ml dichlormethanu.
Ku roztoku 4,0 g ( 13,20 mmolu) (S)-N-propyl5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu.hydrobromidu, ve 80,0 ml vody, bylo přidáno v atmosféře dusíku 5,30 g ( 26,30 mmolu) tetrahydroboritenu sodnéhoja vzniklá směs byla zahřáta na teplotu 70°Cy až do úplného rozpuštění přidaných složek.?
Pq ochlazení výše zmíněné směsi na teplotu místnosti i bylo k ní přidáno 10,0 ml dichlormethanu,
14,20 g ( 102,70 mmolu) uhličitanu draselného a poté, za intenzivního míchání, výše popsaný roztok v dichlormethanu.
Po uplynutí 1,0 hodiny při teplotě místnosti, byla reakční směs okyselena s takovým množstvím 37%ní kyseliny chlorovodíkové, až bylo docíleno pH 1, 0j8 poté byly organická a vodná fáze odděleny.
Vodná fáze byla vytřepána s 50,0 ml dichlormethanu a spojené organic^l^Byly promyty solankou^ mírně okyselenou kyselinou chlorovodíkovou, následně byly vysušeny síranem sodným a za sníženého tlaku byly odpařeny do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn,v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti, ve 40,0 ml tetrahydrofuranu.
K takto připravenému roztoku byly přidány pomalu, za stálého míchání a při\7teplbtě místnosti 6,20 gramy ( 78,90 mmolu) boran-dimethylsulfidového komplexu.
Po skončení této operace byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po ochlazení na teplotu 5°C byly ku směsi přidány 3,0 ml 37%ní kyseliny chlorovodíkové ve 27,0 ml methanolu.
Poté byla reakční směs zahřívána dále za refluxu pod zpětným chladičem ještě 1,0 hodinu, a poté byla po oddestilování rozpouštědel,za atmosferického tlaku zahuštěnaya poté za sníženého tlaku vysušena.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo poté za sníženého tlaku oddestilováno.
Po dalším přidání 50,0 ml methanolu a odpaření rozpouštědla až do sucha, byl získaný zbytek rozpuštěn v 50,0 ml absolutního ethanolu. Po přidání roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%ní;hmotnost/objem)
7-5 ( 2,0 ml ) a odpaření rozpouštědel za sníženého tla ku, byl zbylý surový produkt přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 90 : 10 : 1,0), jako eluční ho činidla.
Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v 50,0 ml absolutního ethanolu, a po přidání přiměřeného množství roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnost/objem ),(až bylo docíleno zřejmé kyselé pH ,)byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Byly získány 4,0 g žádaného Meziproduktu 38, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHzJD20 ):
delta ( ppm ) 0,81 ( t.; 3H ); 1,15 - 2,20 ( m.’,
12H ); 2,34 - 3,15 ( m.; 10H ); 3,25 - 3,32 (m.;
2H ); 3,39 - 3,59 ( m.; 1H ); 4,05 - 4,13 (m.;
2H ); 4,91 ( 3.; 2H ); 6,49 ( d.; 1H ); 6,63 (a.;
IH ); 6,71 - 6,89 ( m.; 4H ); 7,21 - 7,33 ( m.;
5H ).
Hmotnostní spektroskopie: 547 /M+1/
Analogickým postupem byly připraveny i následující sloučeniny :
(S)-N-propy1-N-/6-/2-/3,4-di-(fenylmethoxy)-fenyl/ethoxy/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro 2-naftylamin. hydrochlorid
Meziprodukt 39
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 14, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu.
Hmotnostní spektroskopie 5 638 /M+1/ (S )-N-propyl-N-/6-/3- (2-me thoxyfenyl )-propylamino/hexy1/-5,6- dihydroxy-1,2,3,4 - te trahydro-2- naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 40
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 6, jehož příprava je popsána výše , jako výchozího materiálu.
1H-NMR (300 MHz; I>20 ):
delta (ppm) 0,78 ( t.j 3H ); 1,16 - 2,17 ( m.;i4H );.
2,52 ( t.j 2H ); 2,37 - 3,18 ( m.; 12H ); 3,43 - 3,58 ( m.; 1H );. 3,66 ( s.; 3H ); 6,48 ( d.; 1H ); 6,61 ( d.; 1H ); 6,76 - 7,16 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie:
469 /M+1 / (S )-N-propyl-N- /6-/2-/3,4-di- (feny lme thoxy )-f enyl/ethylthio/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro2-naftylamin. hydrochlorid
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 19, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu.
^H-NMR ( 200 MHzj CLC13 + D20):
delta ( ppm) 0,95 ( t.j 3H ); 1,15 - 2,56 ( m.;i6H );
2,57 - 3,47 ( m.J 1IH ); 5,07 ( a.; 2H )* 5,09 ( a.; 2H ); 6,65 - 6,88 ( m.; 5H ); 7,21 - 7,45 ( m.;. 10H).
Hmotnostní spektroakopie : 654 /M+1/
Příklad 21
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3- chlor-4-hydroxyf enyl )-e thy lamino/-hexyl/-5,6-dime thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminu, dihydrochloridu
Meziprodukt 42
Ku roztoku 2,20 g ( 5,30 mmolu) Meziproduktu 16, připraveného dle postupu popsaného v Příkladu 5, ve 4,0 ml dichlormethanu, byly přidány v atmosféře dusíku 2 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu a 0,80 g £~6,30 mmolu ) oxalylchloridu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0°C po dobu 1,50 hodiny.
Poté byla směs spontánně vytemperována na teplotu’ místnosti.
Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byl zbytek rozpuštěn v 5,0 ml díchlormethanu,a vzniklý roztok byl přidán po kapkách, v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti, ku roztoku 1,90 g ( 5,30 mmolu) Meziproduktu 24, připraveného dle postupu,popsaného v Příkladě 11J a 1,60 g ( 16,0 mmolu) triethylaminu, v 5,0 ml díchlormethanu.
Po uplynutí 3,0 hodin bylo k reakční směsi přidáno 10,0 ml vody, a organická a vodná fáze byly od děleny a vodná fáze byla vytřepána s 10,0 ml dichlormethanu.
Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a rozpouštědlo bylo poté,za sníženého tlaku, odpařeno do sucha.
Zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml ethyletheru,a ku vzniklému roztoku byly přidány 3,40 g ( 10,80 mmolu) trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu.
Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti pó dobu 2,0 hodin a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku,byl získaný zbytek vytřepán mezi vodu a dichlormethan.
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze vysušena síranem sodný, a rozpouštědlo bylo za sníženého,tlaku odpařeno.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol, jako elučního činidla( 98 : 2.0' ).
Bylo získáno 1,70 g (S)-N-propyl-N-/6-/(3-chlor4-hydroxy-fenyl)-acetylamino/-1-oxohexyl/-5,6-dimethoxy-1 ,2,3,4 - tetrahydro-2-naf ty laminu, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR (200 MHzJ CDCl-j):
delta (ppm ) 0,86 a 0,91 (2t.*,3H ); 1,17 - 2,07(m.;
10H ); 2,24 - 2,42 ( m.J 2H );. 2,58 - 3,30 ( m.;8H);
3,42 ( a.; 2H );. 3,76 a 3,80 a 3,81 a 3,82 (4s.;6H);
3,83 τ 4,04 a 4,46 - 4,66 ( 2m.; 1H ); 5,89 (š.t.; íh ); 6,43 (s.a.; íh ); 6,70 ( d.; ih ); 6,80 ( d.; 1Η ); 6,88 - 7,26 ( m.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie: 531 /M+1/
Analogickým postupem, popsaným yyše, byl za použití Meziproduktu 17, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu, získán i (S) -N-propy1-N-/6-/ (3-ni tro-4-hydroxyfeny1) -ace tylamino/-1-oxohexy1/-5,6-dime thoxy-1,2,3,4-te trahydro 2-naftylamin.
‘H-NMR (200 MHzJ CDCl^): delta ( ppm ) 0,87 a 0,91
( m.; 10H ); 2,27 - 2,41
( m.; 8H ); 3,48 a 3,49
a 3,80 a 3,82 (4s< • >» 6H )
( 2m.; 1H ); 6,37 a 6,42
íh ); 6,80 ( d.; íh );
10,47 ( S.a..· 1H ).
(2t.; 3H ); 1,21 - 2,08 ( m.; 2H ); 2,57 - 3,35 ( 2s.; 2H ); 3,76 a 3,79
3,85 - 4,05 a 4,43 - 4,65 ( 2š.t.; íh ); 6,70 (d.; ,02 - 8,02 ( m.J 3H );
Hmotnostní spektroskopie : 542 /M+1/
Ku roztoku 1,70 g ( 3,20 mmolu) (S)-N-propyl-ř N-/6-/(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-ace tylamino/-1-oxohexyl/-5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu v 10,0 ml tetrahydrofuranu/bylo přidáno pomalu, za stálého míchání a v atmosféře dusíku, 1,60 g ( 20,30 mmolu) borna-rdimethylsulfidového komplexu.
Po skončení uvedené operace byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po ochlazení na teplotu 5°C byl-ku směsi přidán roztok 0,80 ml 37%ní kyseliny chlorovodíkové v 7,0 ml methanolu/a reakční směs byla dále zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. Poté byla oddestilován^ rozpouštědel za atmosferického tlaku zahuštěna/a za sníženého tlaku byla nakonec odpařena do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 15,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku oddestilováno.
Po dalším přidání 15,0 ml methanolu a odpaření rozpouštědla do sucha, byl získaný zbytek rozpuštěn v 15,0 ml absolutního ethanolu a po přidání roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%ní; hmotnost/objem), byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografiíjza použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 85 :· 15 : 1,0), jako elučního činidla.
Získaný produkt byl rozpuštěn ve 20,0 ml ethanolu a po přidání potřebného množství roztoku chlorovodíku v ethyletheru (15%ηίζ hmotnost/objem )tak, aby bylo docíleno zřejmé kyselé pH, hýla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 1,40 g žádaného Meziproduktu 42,, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR (200 MHzJ D20):
delta (ppm) 0,82 ( t.j 3H ); 1,17 - 1,32 ( m.J4H);
1,39 - 2,24 ( m.; 8H ); 2,46 - 3,18 ( m.; 14H ); 3,46 - 3,65 ( m.; 1H ); 3,61 ( s.; 3H ); 3,70 (s.; 3H ); 6,79 - 7,18 ( m.J 5H ).
Hmotnostní spektroskopie: 503 /M+l/
Analogickým postupem, popsaným výše, byla připravena i následující sloučenina:
(S) -N-pr opy 1-N-/6-/2- (3-ni tro-4-hydroxyfenyl) -e thylamino/-hexyl/-5,6-dime thoxy-1,2,3,4- te trahydro-2naf ty lamini hydrochloríd
Meziprodukt 43
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití (S)-N-propy1-N-/6-/(3-ni tro-4-hydroxyfeny 1)ačetylamino/-1-oxohexyl/- 5,6- dimethoxy- 1,2,3,4tetrshydro-2-naftylaminu, jehož příprava je popsána v předcházející'.'ičSáííi.výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR (200 MHzJ D20 ):
delta ( ppm) 0,82 (t.;3H )* 1,17 - 2,23 ( m.;i2H );
2,47 - 3,.24 (m.; 14H )*, 3,47 - 3,66 ( m.; 1H ); 3,60 ( a.; 3H ); 3,69 ( s.; 3H ); 6,81 - 7,06 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 514 /M+1/
Příklad 22
Příprava (S)-N-propy1-N-/6-/2-(3-me thoxy-4-hydroxyf enyl)-e thylamino/-hexyl/-5,6-di-(fenylme thoxy)1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftylaminu. dihydrochloridu
Meziprodukt 44
Ku roztoku 1,80 g (4,40 mmolu) Meziproduktu 18, připraveného dle postupu popsaného v Příkladu 5, ve 3,0 ml dichlormethanu, byly přidány v atmosféře dusíku 2 kapky N,N-dimethylformamidu a 0,70 g (5,50 mmolu) 4 při teplotě místnosti).
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě Q;°e4po:dbbu 1,50 hodiny, a poté byla spontáně vytemperována na teplotu místnosti.
Po následném odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek rozpuštěn ve 3,0 ml dichlorme thanu.
Vzniklý roztok byl poté přidán při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku,po kapkách/ ku roztoku 2,30 g Meziproduktu 28 ( 4,40 mmolu), jehož příprava je popsána v Příkladu 15, a 1,30 g ( 13,10 mmolu) triethylaminu/ve 3,0 ml dichlormethanu.
Po uplynutí 4,hodin bylo k reakční směsi přidáno 10,0 ml vody a vzniklá vodná a organická fáze byly oddělenýma vodná fáze byla poté vy třepána s 10,0 ml dichlormethanu.
Spojené organické fáze byly následně vysušeny se síranem sodným^a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 15,0 ml ethyletheru a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 2,80 g ( 8,90 mmolu) tetrabutylamoniumfluoridu.(
P®té, co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, bylo rozpouštědlo za sní zeného tlaku odpařeno^ a získaný zbytek byl vytřepán mezi vodu a dichlormethan.
Po oddělení vodné a organické fáze^byla organická fáze vysušena síranem sodným^ rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol, jako elučního činidla/ 98 í 2,CD ).
Bylo získáno 2,80 g (S)-N-propyl-N-/6-/(3me thoxy-4-hydroxyfenyl) -ece ty lamino/-1 -oxohexyl/-5,6di- ( f eny Ime thoxy )-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminu, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl-j):
delta (ppm) 0,86 a 0,91 (2t; 3H ); 1,16 - 2,00 (m.; 10H );. 2,22 - 2,36 ( m.;2H )*, 2,51 - 3,27 ( m.;8H );
3,45 a 3,46 (2s.; 2H ); 3,85 a 3,86 ( 2s.; 3H ); 3,75 - 3,98 a 4,41 - 4,63 (2m.; 1H )’, 4,98 a 5,01 ( 2s.;
2H );. 5,09 a 5,11 ( 2s.; 2H ); 5,61 (š.t.; 1H );
6,67 - 6,88 ( m.J 5H ); 7,24 - 7,48 ( m.; 10H ).
Hmotnostní spektroskopie : 679 /M+1/
Ku roztoku (S)-N-propyl-N-/6-/(3-methoxy-4hydroxyfenyl )-ace tylamino/-1 -oxohexyl/-5,6-di( f eny lmethoxy)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu ( 2,80 gj 4,10 mmolu) ve 25,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání v atmosféra dusíku
1,90 g ( 24,20 mmolu) boran-dimethylsulfidového komplexu tak, že přidávání bylo prováděno pomalu.
Po skončení této operace byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po ochlazení na teplotu 5°C bylo ku směsi přidáno 0,90 ml 37%ní kyseliny chlorovodíkové v 8,0 ml methanolu.
Poté byla reakční směs zahřívána dále za refluxu pod zpětným chladičem ještě 1,0 hodinu^a po zahuštění oddestilováním rozpouštědel za atmosferického tlaku, byla za sníženého tlaku odpařena do suche.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml methanolu a po,odpaření rozpouštědla k suchu/byl zbytek rozpuštěn vezl20,0 ml absolutního ethanolu. Po přidání roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%ni; hmotnost/objem ) , byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromátografií za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 90 : 10 : 1,0), jako elučního činidla.
Výsledná pevná látka byla rozpuštěna ve 20,0 ml absolutního ethanolu/a po přidání potřebného množství roztoku chlorovodíku v ethyletheru (15%ní; hmotnost/objem)/k dosažení zřejmého kyselého pH, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 1,50 g žádaného Meziproduktu 44, ve formě bíle zbarvené,; pevné látky, amorfního charakteru.
H-NMR ( 200 MHzJ DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,91 ( t.j 3H ); 1,18 - 2,39 ( m.;i2H);
2H ); 10,47 ( S.a.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 651 /M+1/
Příklad 23
Příprava (S)-N-propy1-N-/6-/3-(3,4-dime thoxyfenyl)propylamino/-hexyl/-5,6- dimethoxy- 1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu, dihydrochloridu
Meziprodukt 45
xyfenyl)-propionové kyselinyk Aldrich v atmosféře dusíku^a při teplotě místnosti/2 kapky N,N-dimethylformamidu a 1,20 g (10,10 mmolu) thionyl chloridu.
Po uplynutí 1,0 hodiny bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno^a byla získána látka,.olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v 5,0 ml dichlormethanu··
Βα ro,žtbkw72707g‘siC5.ř50 mmolu) Meziproduktu 24r jehož příprava je popsána v Příkladě 11v 15,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání^ při teplotě místnosti 0,80 g ( 7,90 mmolu) triethylaminu zmíněný, předem připravený roztok v dichlormethanu^ a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu,3,0 hodin.
vody
Po přidání 30,0 mlvk uvedené araěsiy byly organická a vodná fáze odděleny^ a organická fáze byla vysušena síranem sodnýmfa poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný výsledný zbytek byl rozpuštěn v 15,0 ml te trahydrofuranu.
Ku výše zmíněnému roztoku bylo přidáno za míchání^při teplotě místnosti, pomalu a v atmosféře dusíkUy2,60 g ( 32,50 mmolu) boran-dimethylsulfidového komplexu. Po skončené operaci byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu
1,50 hodiny.
Po ochlazení na teplotu 5°C , byl' ku směsi přidán 1,0 ml 37%ní kyseliny chlorovodíkové v 7,50 ml methanolu a reakční směs byla dále zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ještě 1,0 hodinu. Poté byla směs zahuštěna oddestilováním rozpouštědel za atmosferického tlaXu a poté byla za sníženého,tlaku odpařena do sucha·
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Po dalším přidání 30,0 ml methanolu a odpaření rozpouštědla do sucha,; byl výsledný zbytek rozpuštěn ve 30,0 ml absolutního ethanolu.
Po přidání roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%ní; hmotnost/objem ) ( 1,0 ml) , byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografiíyza použití směsi dichlormethan : měthanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 90 : 10 : 1,0), jako elučniho řinidla.
Výsledný pevný produkt byl rozpuštěn v absolutním ethanolu a po přidání roztoku chlorovodíku v ethyl etheru ( I5%níj hmotnost/objem) v takové^ množství, až bylo docíleno zřetelné kyselé pH, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 1,30 g žádaného Meziproduktu 45, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz*,, D20 ):
delta ( ppm) 0,82 (t.; 3H); 1,15 - 2,21 ( m.JHH );
2,50 ( t.; 2H );. 2,47 - 3,20 ( m.J 12H ); 3,43 - 3,61 ( m.; 1H ); 3,59 ( a.; 3H ); 3,66 ( s.; 3H ); 3,68 ( a»; 3H );. 3,69 ( a.; 3H ); 6,65 - ¢,86 ( m.J 5H ).
Hmotnostní spektroskopie: 527 /M+1/
Analogickým postupem byly připraveny i následující sloučeniny :
(S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-methy1-4-methoxyfenyl)ethylamino/-hexyl/-5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-neftylamin, dihydrochlorid
Meziprodukt 46
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití (3-methyl-4-methoxyfenyl)-octové kyseliny, ( připravené dle postupu popsaného v odborném časopise Chem.Pharm.Bull.,30(7),2440-6(1982)), jako výchozího materiálu.
1H-NMR (200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,83 ( t.j 3H ); 1,13 - 2,25 ( m.;
12H );, 2,04 ( s.; 3H ); 2,48 - 3,22 ( ®.; hh );
3,45 - 3,65 ( m.; 1H ); 3,62 ( a.; 3H ); 3,69 (s.;
3H ); 3,71 ( a.; 3H ); 6,80 - 7,03 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 497 /M+1/ (S)-N-propy1-N-/6-/2-(3,5-dime thoxy-4-me thylfeny1)e thylamino/-hexy1/-5,6-dime thoxy-1,2,3,4- te trahydro 2- naftylamin.wydrochlorid
Meziprodukt 47
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití (3,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-octové kyseliny, ( připravené dle postupu popseného v odborném časopise J.Chem.Res.Synop.; (5), 149 (1981Ή, jako výchozího materiálu.
1H-NBFR ( 200 MHzJ D20):
delta (ppm) 0,81 ( t.j 3H ); 1,13 - 2,20 (m.J 12H )J
1,82 ( s.; 3H ); 2,42 - 3,19 ( m.; 14H ); 3,52 ( m.J 1H ); 3,57 ( s.; 3H );. 3,65 ( s.*, 6H ); 3,67 ( s.;
3H );. 6,48 ( 3.; 2H ); 6,75 ( d.; IH ); 6,81 (d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 527 /M+1 / (S)-N-propy1-N-/6-/2- (4-me thoxy-3-f eny lme tfioxyfenyl)ethylamino/-hexyl/-5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2j3,4 te trahydro-2-naftylaminu, dihydrochlorid
Meziprodukt 48
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 28, jehož příprava je popsána výše, a kyseliny (4-methoxy-3-fenylmethoxyfenyl)-octové,připravené dle postupu^ popsaného v odborném časopise J. Org.Chem.,49(26), 5243-6 (1984), jako výchozích mateři álů.
1H-NMR ( 200 MHzJ DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,92 ( t.j 3H ); 1,20 - 2,42 ( m.; 12H);
2,52 - 3,65 ( m.J 15H ); 3,72 ( s.; 3H ); 4,93 ( a.;
2H ); 5,06 ( s.; 2H )· 5,15 ( s.*, 2H ); 6,74 - 7,04 ( m.; 5H ); 7,27 - 7,51 ( m.; 15H )J 9,10 - 9,35 (š.s.; 2H ); 10,50 - 10,71 (š.s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie ( thermospray): 741 /M+1/
Příklad 24
Příprava (S) -N-pr opy 1-N-/6-/4- (4-me thoxyf eny lme thyl) piperazin-1-yl/-hexyl/-5,6-dimethoxy-1,2,3,4 - tetrahydro- 2- naftylaminu. trihydrochloridu
Meziprodukt 49
Ku roztoku 2,30 g (6,10 mmolu) Meziproduktu 29, připraveného dle postupu^popsaného v Příkladě 16, v 15,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti 1,10 g (9,20 mmolu) thionylchloridu .
Po uplynutí 1,0 hodiny bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku rozpouštědlo^a byla získána látka olejovíté konzistence, která byla rozpuštěna v 5,0 ml dichlormethanu.
Výše zmíněný roztok v dichlormethanu byl přidán za stálého míchání/při teplotě místnosti/ ku roztoku
1,20 g ( 5,80 mmolu) Meziproduktu 15, připraveného postupem popsaným v Příkladě 4\ a 0,80 g ( 7,90 mmolu) trie thy laminu, v 15,0 ml dichlormethanu.
Tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Po přidání 30,0 ml vody ku směsi byly vzniklá organická a vodná fáze oddělenyy a vodná fáze byla vytřepána s 20,0 ml dichlormethanu.
Spojené organické fáze byly promyty s vodou, následně byly vysušeny sessíranem sodným,a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 15,0 ml tetrahydrofuranu.
Ku výše zmíněnému, předem připravenému roztoku , byl za stálého míchání přidán v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti, pomalu, boran-disul91 fidický komplex ( 3,30 g, 42,0 mmolu).
Po skončení uvedené operace byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ještě 1,50 hodiny. Po ochlazení směsi na teplotu 5°θ byl přidán roztok 37%ní kyseliny chlorovodíkové (1,40 ml ) ve 12,0 ml methanolu.
Reakční směs byla opět zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, poté byla oddeatilováním rozpouštědel za atmosferického tlaku zahuštěna/ a nakonec byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo ; poté za sníženého tlaku oddestilováno.
Po dalším přidání 30,0 ml methanolu a odpaření rozpouštědla do sucha, byl získaný zbytek rozpuštěn v absolutním ethanolu ( 30,0 ml) a po přidání roztoku chlorovodíku v ethyletheru (15%ní;hmotnost/objem) ( 1,0 ml), byla rozpouštědla odpařena.
Bylo získáno 2,50 g žádaného Meziproduktu 49, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; DgO):
delta ( ppm) 0,82 ( t.;3H ); 1,18 - 2,24 ( m.*,l2H )J
2,46 - 3,23 ( m.; 10H ); 3,31 - 3,65 ( m.; 9H.); 3,61 ( s.; 3H ); 3,70 ( s.; 6h );. 4,24 ( s.; 2H ); 6,84 ( 3.; 2H ); 6,90 - 7,36 ( m.; 4H ).
Hmotnostnímspektroskopie : 538 /M+1/
Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující sloučeniny ::
(S)-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-1 ř3-benzothiazol-6-yl)e thylamino/-hexyl/-5,6-dime thoxy-1,2,3,4-te trahydro2-naftylamin.- dihydrochlorid
Meziprodukt 50
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 21, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ DgO):
delta ( ppm) 0,80 ( t.j 3H ); 1,13 -2,20 ( m.;i2H );
2,40 - 3,20 ( m.J 14H ); 3,42 - 3,61 ( m. J 1H ); 3,57 ( s.;? 3H ); 3,66 ( s.; 3h ); 6,74 ( d.; ih ); 6,78(d.; 1H ); 6,95 - 7,26 ( m.; 3Η ).
Hmotnostní spektroskopie : 526 /M+1/ (S)-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-5yl)-ethylqmino/-hexyl/-5,6-dime thoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 51
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 20, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,93 ( t.j 3H );. 1,15- 2,42 ( m.; 12H);
2,52 - 3,65 ( m.J 15H )J 3,68 ( a.; 3H ); 3,76 (a.; 3H ); 6,83 ( d.; 1H )J 6,90 ( d.; 1H ); 7,00 - 7,08 ( a.;. 2H ); 7,52 ( d.J 1H ); 9,02 - 9,30 ( š.s.;2H); 10,34 - 10,54 ( š.s.; 1H ); 12,04 ( a.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 526 /M+1/ (S)-N-propy1-N-/6-/2-(2-amino-1,3-benzothia zol-6-yl)e thy lamino/-hexy1/-5,6-dime thoxy-1,2,3,4- te trahydro2-naftylamin. trihydrochlorid
Meziprodukt 52
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 22, jehož příprava je popsána výše, jeko výchozího materiálu.
^-NMR ( 200 MHz;D20):
delta ( ppm) 0,80 ( t.j 3Η )*, 1,14 - 2,22 ( m.;i2H );
2,41 - 3,22 ( m.;, 14H); 3,44 - 3,64 ( a.; IH ); 3,57 ( s.; 3H ); 3,67 ( s.; 3H ); 6,so ( s.; 2H ); 7,23 ( d.d.; ih ); 7,30 ( d.; ih ); 7,50 ( a.; ih ). Hmotnostní spektroskopie( thermospray): 525 /M+1/ (S) -N-propy1-N-/6-/2- (3-chlor-5-me thoxyf eny 1) -e thylamino /-hexyl/-5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 53
Výše zmíněná sloučenina byla připlavena za použití Meziproduktu 23, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl^:
delta ( ppm) 0,86 ( t.j 3H ); 1,18 - 2,09 ( m.;i2H );
2,38 - 3,13 ( m.; 1.5H )J 3,76 ( s.J 3H ); 3,77 < a.J 3H ); 3,81 ( 3.; 3H ); 6,6O - 6,82 ( m.J 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 517 /M+1/ (s)-N-propy1-N-/6-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothia zol-6yl)-e thylamino/-hexyl/-5-me thoxy-1,2,3,4-te trahydro2- naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 54
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 21, a Meziproduktu 31, jťjikhžvpřípfcavága popsána výše, jako výchozích materiálů.
1H-NMR ( 200 MHz*. DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,93 ( t.; 3H ); 1,19 - 2,45 ( m.; 12H);
2,68 -3^23 ( m.;i4H )J 3,50 - 3,68 ( m.JIH ); 3,76 ( s.; 3H ); 6,67 - 7,51 (m.; 6H ); 9,25 ( Š.S.J2H );.
10,60 ( Š.3.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie:
496 /M+1/
Příklad 25
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/(3,4-dimethoxyfenyl)acetylamino/-hexyl/-5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu.
Meziprodukt 55
Ku roztoku 0,80 g ( 4,10 mmolu) kyseliny (3,4— dimethoxyfenyl)-octové ( Aldrich), v 7,0 ml dichlor methanu, byly přidány v atmosféře dusíku a za teplo ty místnosti 2 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu a 0,80 g ( 6,70 mmolu) thionylchloridu.
Po uplynutí 1,0 hodiny bylo rozpouštědlo za sní ženého tlaku odpařeno a zbylá látka, ve formě olejo vité konzistence, byla rozpuštěna v 5,0 ml dichlormethanu·
Výše zmíněný, předem připravený roztok v dichlormethanu, byl přidán za stálého mícháni a při teplotě místnosti, ku roztoku 1^40 g ( 3,30 mmolu) Meziproduktu 25, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 12J a 1,20 g ( 11,90 mmolu) triethylaminu, ve 14,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakěníffisměs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin a poté byla nalita do 25,0 ml vody.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná fáze vytřepána s 25,0 ml dichlormethanu a spojené organické fáze byly promyty s vodou, následně byly vysušeny síranem sodnýmza poté byla rozúouštědla za vakua odpařena.
Výsledný surový produkt byl. přečištěn chromátografií za použití směsi dichlormethan : methanol : amoniak 30#ní ( 95 : 5 : 0,5), jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,60 g žádaného Meziproduktu 55,ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 0,86 ( t,J 3H ); 1,14 - 2,12 ( m.Jl2H );
2,38 - 3,23 ( m.J 10H )J 3,49 ( s.J 2H ); 3,76 ( s.J 3H )J 3,81 ( s.; 3H ); 3,85 ( s.; 6H ); 5,44 (š.s.;
1H ); 6,68 - 6,86 ( m.J 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 527 /M+1/
Příklad 26
Příprava (S)-N-propy1-N-/5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,
3,4- tetrahydro-2-naftyl/-N*- /2-(4-methoxykarbonylfenyl)-ethyl/-1,6- hexansiamidu.
Meziprodukt 56
Ku roztoku 3,70 g ( 7,00 mmolu) Meziproduktu 30, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 16, v dichlormethanu, byl přidán v atmosféře dusíku thionylehlorid ( 1,25 gj 10,50 mmolu ).
Po uplynutí 2,0 hodin při teplotě místnosti, byla reakční směs za sníženého tlaku odpařena do sucha·
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 5,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl přidán po kapkách/v atmosféře dusíku/ku míchanému roztoku 1,50 g (7,00 mmolu) methy1-4-( 2-aminoethyl)-benzoátu, připraveného postupem popsaným v odborném časopise Berichte 22,59 (1938)/ a 1,80 g ( 17,5° mmolu) triethylaminu ve 40,0 ml dichlormethanu.
Po uplynutí 2,0 hodin při teplotě místnosti/by lo ku směsi přidáno 30,0 ml vody/a vzniklá vodná a organická fáze byly odděleny.
Wfsážícká fáze byla vytřepána s 20,0 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly promyty a vodou,, vysušeny síranem sodným, zfiltrovány a roz pouštědla byla nakonec při sníženém tlaku odpařena.
Výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan : methanol (95 : 5) , jako elučního řinidla.
Byly získány 4,0 g žádaného Meziproduktu 56, ve formě pevné, amorfní látky.
1H-NMR ( 200 MHz; CDC13):
delta ( ppm) 0,87 a 0,9θ ( 2t.;3: 3 ); 1,44 - 2,03
( m.; 8H );: 2,09 - 2,39 ( m.; 4H >; 2,51 - 3,23
( m.; 8H ); 3,44 - 3,58 ( m.; 2H ); 3,79 - 3,99
a 4,41 «» 4,60 ( 2m.J, 1H ) 3,87 (a.; 3H ); 4,98
a 5,01 ( 2s.; 2H )· 5,09 a 5,10 (2s. ; 2H );. 6,15
- 6 „29 ( m.; 1H ); 6,,70 - 6,87 (m.; 2H ); 7,20
- 7,47 (m.J 12H );. 7,95 ( d.d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie :
691 /M+1/
Příklad 27 -¼
Příprava (S)-N-propy1-N-/6-/2-(4-me thoxykarbonylf enyl )-e thy lamino/-hexy 1/-5,6-di-(feny lmethoxy) 1,2,3,4 - tetrahydro- 2-naftylaminu
Meziprodukt 57
Ku roztoku 4,40 g ( 6,40 mmolu) Meziproduktu 56, připraveného dle postupu popsaného v Příkladu 26, bylo přidáno za stálého míchání, v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti, pomalu, 2,0 g ( 25,60 mmolu) boran-dislufidového komplexu.
Po skončení této operace byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po ochlazení na teplotu 5°Cjbyl ku směsi pomalu přidán roztok 1,40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 10,0 ml methanolu.
Reakční směs byla poté zahřívána dále za refluxu pod zpětným chladičem ještě 2,0 hodiny/a poté byla oddestilováním rozpouštědel za atmosferického tlaku zahuštěna/a nakonec byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo poté za sníženého tlaku oddestilováno. Po dalším přidání 30,0 ml methanolu bylo rozpouštědlo opět oddestilováno/a ku zbytku bylo přidáno 50,0 ml ethylacetátuj 30,0 ml vody a takové množ ství 30%ního hydroxidu amohného, až bylo dosaženo pH 14,0.
Oddělená vodná fáze byla vytřepána s ethylacetátem (30,0 ml) a poté byly shromážděné a spojené organické fáze promyty s vodou,a následně byly vysušeny síranem sodným, a rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena.
Zbylý surový produkt byl přečištěn chromatografií/ za použití směsi dichlormethan : methanol : hydroxid amonný 30%ní ( 90 : 10 : 0,5 ) , jako elučního činidla ·
Byly získány 3,0 g žádaného Meziproduktu 57, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHzj CDCl-j):
delta ( ppm) 0,86 ( t.; 3H ); 1,18 - 2,06 ( m.;i3H );
2,38 - 3,16 ( m.; 15H )*, 3,89 ( 3.; 3H ); 4,98 ( s.;
2H ); 5,09 ( a.; 2H ); 6,76 ( a.; ih ); 6,81 ( d.;
1H ); 7,23 - 7ř48 ( m.J 12H ); 7,91 - 7,99 ( m.;2H ).
Hmotnostní spektroskopie : 663 /M+1/
Příklad 28
Příprava (S)-N-propyl-N-/5,6-di-(fenylme thoxy)1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftyl/- Ν'- /2-(4-karboxyfenyl)-ethyl/-1,6- hexandiamidu.
Meziprodukt 58
Ku roztoku 2,0 g ( 2,90 mmolu) Meziproduktu 56, jehož příprava je popsána v Příkladu 26, v 10, 0 ml methanolu, byl přidán za etálého míchání při teplotě míatnostija po kapkách/vodný roztok 4N hydroxidu sodného ( 2,0 ml ).
Vzniklá reakční směs byla zahřívána ζβ míchání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Poté, co byla rozpouštědla za sníženého tlaku ze směsi
100 odstraněna,, bylo ku zbytku přidáno 20,0 ml dichlormethanuj 20,0 ml vody a takové množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, až bylo docíleno pH 1,0.
Pd oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze vytřepána s 20,0 ml dichlormfoianu, poté byly organické fáze spojeny a promyty s vodou^a následně byly vysušeny se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.
Bylo získáno 1,90 g žádaného Meziproduktu 58,ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMffi ( 200 MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 0,87 a 0,90 ( 2t.J3H ); 1,45 - 2,06 ( m.; 8H ); 2,10 - 2,47 ( m.; 4H ); 2,50 - 3,32 ( m.;. 8H );. 3,43 - 3,59 ( m.*, 2H );. 3,80 - 4,00 a 4,41 - 4,61 ( 2m. ; 1H ); 4,98 a 5,00 (2s.; 2H ); 5,09 a 5,10 ( 2a.; 2H ); 6,27 - 6,45 ( m.; 1H )J
6,68 - 6,87 ( m.;; 2H ); 7,21 - 7,47 ( m.; 12H );
7,94 ( d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 677 /M+1/
Příklad 29
Příprava (S)-N-propy1-N-/6-/2-(4-sulfofeny1)-ethylamino/-hexyl/-5,6-di-(fenylmethoxy )-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu, dihydrochloridu
Meziprodukt 59
101
Ku roztoku 3,50 g ( 5,40 mmolu) Meziproduktu 32, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 17,: v® 210,0 ml pyridinu, bylo přidán za stálého míchání, po kapkách, a při teplotě místnosti^roztok 1,70 g ( 8,50 mmolu) kyseliny 4-(2-aminoethyl)benzensulfonové ( Aldrich), ve 51,0 ml vody, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za míchání při teplotě 70^0, po dobu 2,0 hodin.
Poté byla rozpouštědla odpařena aza sníženého tlaku^a ku zbytku směsi bylo přidáno 30,0 ml methanolu, který byl nás)%ně za sníženého tlaku odpařen. Zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselin^ mravenčí 50% ( 85 : 15 : í,0 ), jako elučního činidla.
Ku získanému^přečištěnému produktu, rozpuštěném v atmosféře dusíku ve 30,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, bylo přidáno pomalu, za stálého míchání a při teplotě místnosti, 1,50 g ( 19,0 mmolu) boran-dimethylsulfidového komplexuja vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po ochlazení na teplotu 5°C, bylo ku směsi přidáno 0,70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 7,0 ml methanolu tak, že přidávání probíhalo pomalu. Poté byla směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin,následně byla oddestilována rozpouštědla za atmosferického tlaku, a poté byla odpařena za sníženého tlaku do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml methanolu, poté bylo rozpouštědlo zs sníženého tlaku oddestilováno, a ku zbytku bylo přidáno opět 20,0 ml ^ethanolu, který byl opět stejným způsobem odstraněn.
Ku zbytku bylo přidáno 20,0 ml absolutního
102 ethanolu a ku vzniklému roztoku byl přidán roztok chlorovodíku v ethyletheru (15%ní; hmotnost/objem), a rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 85 : 15 : 1,0), jako elučního činidla.
Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v absolutním ethanolu, a vzniklý roztok byl okyselen potřebným množstvím roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnost/objem ), až bylo docíleno pH 1,0. Poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Po krystalizaci z methanolu bylo získáno 1,40g Meziproduktu 59, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR (200 MHz; DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,91 (t.j 3H ); 1,20 - 2,34 ( m.; 12H );
2,51 - 3,30 ( m.J 14H); 3,42 - 3,67 ( m.; 1H); 4,93 ( s.; 2H );· 5,16 ( s.; 2H); 6,86 ( a.; ih ); 7,02 ( a.; ih );. 7,17 - 7,23 ( m.; 2H ); 7,25 - 7,50 (m.;
10H );. 7,51 - 7,59 ( m.; 2H );. 8,69 - 8,90 ( š.s.;
2H );. 9,81 - 9,98 ( š.s.; 1H );
Hmotnostní spektroskopie(thermospray): 685 /M+1/
Příklad 30
Příprava (S)-N-propyl-N-/5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,
3,4- tetrahydro-2-naftyl/-N'-feny lmethoxykarbonylN'-/2-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-ethyl/-1,6-hexandiaminu
103
Meziprodukt 60
Ku roztoku 2,70 g ( 4,10 mmolu) Meziproduktu 57, jehož příprava je popsána výše,v Příkladu 27, a 0,50 g ( 5,00 mmolu) triethylaminu, v 70,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání, po kap kách a při teplotě místnosti^0,80 g ( 4,70 mmolu) benzylchlorformiátu, a poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, bylo k ní přidáno 20,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové ( vodný roztok ).
Vzniklé organická a vodná fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta s 20,0 ml 10%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanů draselného, následná byla vysušena se síranem sodným,a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.
Bylo získáno 3,10 g žádaného Meziproduktu 60, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl-j):
delta (ppm) 0,86 ( t.*,3H ); 1,16 - 2,07 ( m.‘, 12H );
2,37 - 3,51 ( m.; 15H); 3,89 ( a.; 3H );. 4,99 (a.;
2H ); 5,09 ( a.; 2H); 5 „08 a 5,12 (2a.J; 2H ); 6,77 ( d.; 1H );: 6,81 (d.; 1H ); 7,08 - 7,48 ( m.;, 17H);
7,90 - 7,98 ( m.; 2H ).
Hmotnoatní spektroakopie( thermoapray): 797 /M+1/
Analogickým poatupem byly připraveny i náaledující sloučeniny :
104 (S)-N-propy1-N-/5,6-di-(fenylme thoxy)-1,2,3,4-te třahydro-2-naftyl/-N'- fenylmethoxykarbonyl-N- /2-(4nitrofenyl)-ethyl/-1,6-hexandiamin
Meziprodukt 61
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 37, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu.
1H-NME ( 200 MHz; CDC13; 60°C):
delta ( ppm) 0,87 ( t.; 3H ); 1,21 - 2,22 ( m.; 12H);
2,38 - 3,23 ( m.; 13H); 3,48 ( t.; 2H); 5,00. ( s.;
2H ); 5,09 ( 28.; 4H); 6,73 ( d.; 1H); 6,81 ( d.;
1H ); 7,19 - 7,45 ( m.; 17H); 8,02 - 8,11 ( m.;2H);
Hmotnostní spektroskopie: 784 /M+1/ (S)-N-propyl-N-/5,6-di-( fenylmethoxy)- 1,2,3,4 tetrahydro- 2- naftyl/-N'-fenylmethoxykarbony1-N/2-(4-sulfofenyl)-e thyl/-1,6-hexandiamin
Meziprodukt 62
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 59, jehož přípravs je popsána výše, jako výchozího materiálu.
^H-NMR (200 MHzJ CDC13; 60°C):
delta ( ppm) 0,32 - 2,02 ( m.; 15H); 2,20 - 3,75 ( m.; 15H ); 5,01 ( a.; 2H ); 5,09 ( s.; 2H );
105
5,17 ( a.’, 2H ); 6,75 - 6,91 ( m.;. 2H); 7,00 - 7,H ( m.; 2H );, 7,24 - 7,46 ( m.;, 15H ); 7,72 - 7,83 ( m.; 2H ); 10,25 - 10,50 ( š.s.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie (thermospray): 819 /M+1/
Příklad 31
Příprava (S)-N-propyl-/5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,3,
4- tetrahydro-2-naftyl/-N-fenylmethoxykarbonyl-NÚ /2-(4-karbamoylfenyl)-ethyl/-1,6-hexandiaminu
Meziprodukt 63
Ku roztoku 3,10 g ( 3,90 mmolu) Meziproduktu 60, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 30, ve 30,0 ml dioxanu^a 3,0 ml methanolu, byly přidány ta stálého míchání^ po kapkách a při teplotě místnostij3,0 ml vodného 32%ního roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 80°C po dobu 1,0 hodiny.
Po odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku bylo ku zbytku přidáno 50,0 ml ethylacetátu; 30,0 ml vody a takové množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, až bylo docíleno pH 1,0.
Vzniklá vodná a organická fáze byly odděleny a vodná fáze byla vytřepána s 20,0 ml ethylacetátu.
Poté byly organické fáze spojeny, promyty s vodou a následně byly vysušeny se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek rozpuštěn ve 40,0 ml dichlormethanu.
106
Ku vzniklému roztoku bylo přidáno za míchání, v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti’ 0,60 g ( 5,0 mmolu) thionylchloridu.
Po uplynutí 4,0 hodiny při teplotě místnosti, byla reakční směs za sníženého tlaku odpařena do sucha. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 10,0 ml dichlormethanu, a získaný roztok byl přidán za stálého míchání, po kapkách,v atmosféře dusíku, ku roztoku 80,0 ml amoniaku v tetrahydrofuranu ( O,65M ).
Po odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku bylo ku zbytku přidáno 40,0 ml dichlormethanu,a 20,0 ml vody.
Po oddělení vodné β organické fáze byla organická fáze promyta s vodou a vysušena se síranem sodným
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol : hydroxid amonný (30%ní) ( 90 : 10 : 0,50 ), jako elučního činidla ·
Bylo získáno 2,50 g žádaného Meziproduktu 63, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 0,96 (t.j 3H ); 1,15 - 2,07 ( m.;i2H);
2,36 - 3,51 ( m.; 15H ); 4,99 ( a.’, 2H );. 5,09 (s.J 2H ); 5,08 a 5,11 ( 2s*, 2H ); 5,56 - 6,28 ( š.s.;
2H ); 6,77 ( d.; 1H ); 6,81 ( d.; 1H ); 7,08 - 7,47 ( m.; 17H ); 7,61 - 7,77 ( m.; 2H ).
Hmotnostní spektroskopie :
782 /M+1/
107
Příklad 32
Příprava (S)-N-propyl-/5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,
3,4 - tetrahydro-2-naftyl/-N*- fenylmethoxykarbonylN*— /2-(4-aminofenyl)-ethyl/-1,6-hexandiaminu
Meziprodukt 64
Ku suspenzi 1,10 g ( 1,40 mmolu) Meziproduktu 61, připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladě 30, vyfi^Opmldvndyca O^^Oéml kýsfiíiňy octové, bylo přidáno za stálého míchání a za refluxu pod zpětným chladičem^během 30,0 minuty 0,65 g železa ve formě prášku, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.
Poté bylo ku směsi přidáno 10,0 ml vody a 30,0 (r) ml ethylacetátu, a po zfiltrování přes Celit byly vzniklá organická a vodná fáze odděleny.
Organická fáze byla promyta s vodou a poté s vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Po vysušení síranem sodným bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan : methanol (9:1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,70 g žádaného Meziproduktu 64, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR (200 MHzJCDClj):
delta ( ppm) 0,87 (t.j 3H ); 1,12 - 2,07 ( m.*,12H)
2,37 - 3,46 ( m.; 17H )J 4,99 ( s.; 2H ); 5,09 <3.; 2H );. 5,10 ( Š.3.; 2H ); 6,52 - 6,64 ( m.; 2H );
6,77 ( a.; ih ); 6,81 ( a.; ih ); 6,82 - 7,03 (m.;
108
2H ); 7,26 - 7,48 ( m.; 15H ).
Hmotnostní spektroskopie : 754 /M+1/
Příklad 33
Příprava (S)-N-propv1-/5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,
3,4 - tetrahydro-2-nafty1/—IN'- fenylme thoxy karb ony 1 N*- /2-(4-acetylaminofenyl)-ethyl/-1,6-hexandiaminu
Meziprodukt 65
Ku roztoku 0,70 g ( 0,90 mmolu) Meziproduktu 64, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 32, a 0,14 g ( 1,40 mmolu) triethylaminu, v 7,0 ml dichlormethanu , bylo přidáno za stálého míchání/po kapkách/ v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti/ 0,08 g ( 1,00 mmolu) ačetylchloridu.
Po uplynutí 2,0 hodin bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 10,0 ml vody a 10,0 ml dichlormethanu a £0 oddělení vodné a organické fáze/byla organickitv^ysušena síranem sodným, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 0,7o g žádaného Meziproduktu 65, ve formě látky plejovité konzistence.
jH-NMR ( 200 MHz; CLCl-j) :
delta ( ppm) 0,89 ( t.; 3H );. 1,13 - 2,12 ( m.;i2H); 2,02 a 2,09 (2s.J 3H ); 2,36 - 3,53 < m.J 15H )J 5,0 ( s.; 2H );. 5,10 ( s.; 2H );. 5,11 a 5,15 ( 2s.; 2H);
6,79 (d.; 1H ); 6,83 ( d.; 1H )*, 6,97 - 7,20 (m.;
109
2H )’ 7,23 - 7,49 ( m.; 17H ),* 7,95 - 8,09 (š.s.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 796 /M+1/
Příklad 34
Příprava (S)-N-propy1-/5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,
3,4 - tetrahydro-2-naftyl/-Nz- fenylmethoxykarbony 1-N '- /2-(4-methylsulfony1-ammnofenyl)-ethyl/1,6 - hexandiaminu
Meziprodukt 66
Ku roztoku 3,0 g ( 4,00 mmolu) Meziproduktu 64, připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 32, a 0,40 g ( 4,00 mmolu) triethylaminu, v 50,0 ml dichloemethanu, bylo přidáno za stálého míchání/ po kapkách/v atmosféře dusíku a při teplotě 0°CJ0,70 g ( 4,00 mmolu) anhydridů kyseliny methansulfonové^ Vzniklá reakční směs byla zahřívána za míchání při teplotě 40°C po dobu 2,0 hodin.
Po ochlazení na teplotu 0°C bylo ku směsi přidáno 0,35 g (2,00 mmolu) anhydridů kyseliny methansulfonové.
Reakční směs byla poté zahřívána za míchání při teplotě 40°C po dobu 2,0 hodin a poté bylo ku směsi přidáno 25,0 ml vody, a vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny.
Organická fáze byla vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo poté za sníženého tlaku odpařeno.
110
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií^ža použití směsi dichlormethan : methanol : hydroxid amonný 30% ( 95 : 5 : 0,50 ), jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,10 g žádaného Meziproduktu 66, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl^) :
delta (ppm) 0,87 (t.;3H ); 1,11 - 2,08 ( m.; 12H )J
2,33 - 3,49 ( m.; 15H ); 2,93 ( s.; 3H ); 4,99 ( a.*, 2H );. 5,10 ( a.; 2H ); 5,10 a 5,12 ( 2s.J 2H ); 6,76 ía.; ih ); 6,81 ( d.; ih ); 7,00 - 7,21 ( m.; 4H );
7,25 - 7,47 ( m.; 15H ).
Hmotnostní spektroskopie : 832 /M+1/
Příklad 35
Příprava (S)-N-propyl-/5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,
3,,4- tetrahydro-2-naftyl/- N*-fenylmethoxykarbony1 - Nz- /2- (4-aminokarbonyl-aminofenyl)-ethyl/-1,6hexandiaminu
Meziprodukt 67
Ku roztoku 2,20 g (2,90 mmolu) Meziproduktu 64, připraveného postupem popsaným výše v Příkladě 32, ve 20,0 ml chlorbenzenu, bylo přidáno za stálého mícháníjV atmosféře dusíku^a při teplotě místnostiJ0,70 g (7,10 mmolu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,38 g ( 5,80 mmolu) kyanidu draselného.
111
Vzniklá reakční směs byla zahřáta na teplotu 110,0 C° a míchána po dobu 1,0 hodiny. Po odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku/bylo ku směsi přidáno 30,0 ml vody a 50,0 ml ethylacetátu.
Poté byla organická a vodná fáze odděleny/ 75 organická fáze byla vysušena síranem sodným/a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií/za použití směsi dichlormethan : methanol : hydroxid amonný 30%ní ( 90 : 10 : 0,50 ), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,90 g žádaného Meziproduktu 67, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200MHzJ CDCl}):
delta ( ppm) 0,91 ( t.; 3H ); 1 ,01 - 2,22 ( m.; 12H);
2,44 - 3,48 ( m.J 15H ); 4,99 ( s.; 2H ); 5,06 (š.s.;
2H ); 5,10 ( 2s.; 4H ); 6,76 ' ( d.; ih ); 6,81 (d.;
1H ); 6,89 - 7,11 ( m.; 2H ); 7,20 - 7,46 ( m.; 17H);
7,81 - 8,08 ( š.s .; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 797 /M+1/
Příklad 36
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsulfony1fenyl)-e thylamino/-hexyl/-5,6-dime thoxy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftylaminu, dihydrochloridu
Meziprodukt 68
112
Ku suspenzi 1,0 g ( 4,70 mmolu) kyseliny (4methylsulfonyl)-fenyloctové, připravené postupem popsaným v odborném časopise J.Chem.Soc.; 1501-6 ( 1948), ve 25,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno za míchání 0,76 g ( 4,70 mmolu) 1,1*- karbonyldiimidazolu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1,50 hodiny.
Poté bylo ku směsi přidáno 0,48 g ( 4,70 mmolu) triethylaminu a roztok 1,70 g ( 4,70 mmolu) Meziproduktu 24, připraveného dle postupu, popsaného výše v Příkladě 11, ve 20,0 ml dichlormethanu.
Po uplynutí 1,0 hodiny bylo ku směsi přidáno 30,0 ml vody a 30,0 ml dichlormethanu,a organická a vodná fáze byly odděleny, a organická fáze byla vysušena síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, byl výsledný zbytek rozpuštěn v atmosféře dusíku ve 25,0 ml tetrahydrofuranu,a ku vzniklému roztoku bylo pomalu přidáno za míchání,a při teplotě místnosti 2,10 g ( 26,60 mmolu) boran-dimethyIsulfidového komplexu. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,5° hodiny.
Po ochlazení na teplotu 5°C bylo ku směsi pomalu přidáno 1 ,.10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 11,0 ml methsnolu/a vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny; poté byla oddestilováním rozpouštědel za atmosferického tlaku zahuštěna,a nakonec byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu, a po oddestilováni rozpouštědla za sníženého tlaku,bylo ku zbytku přidáno opět 30,0ml methanolu, a rozpouštědlo bylo za stejných podmínek opět odstraněno.
113
Ku zbytku bylo přidáno 30,0 ml absolutního ethanolu a 1,0 ml roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%ní; hmotnost/objem )z a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromátografiíy za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 85 : 15 : 1,0), jako elučního Činidla.
Výsledná; pevná látka byla rozpuštěna v absolutním ethanoluja takto připravený roztok byl okyselen potřebným množstvím roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnost/objem), dokué nebylo docíleno pH 1 ,,0, Poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena·
Bylo získáno 2,30 g žádaného Meziproduktu 68, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,83 ( t.; 3H ); 1,16 - 2,25 ( m.; 12H);
2,47 - 3,28 ( m.J 14H ); 3,11 (s.J 3H ); 3,49 - 3,68 ( m.;. ih );. 3,61 ( s.; 3H );, 3,70 ( s.; 3H ); 6,84 ( s.;, 2H );, 7,:40 - 7,48 ( m.J 2H )J 7,75 - 7,83 (m.; 2H ).
Hmotnostní spektroskopie : 531 /M+1/
Příklad 37
114
Příprava (S)-N-propy1-/5,6-di-(fenylmethoxy)-1,2,
3,4 - te trahydro-2-nafty1/-N *-fenylmethoxykarbonylN*- /2-(4- sulfamoylfenyl)-ethyl/-1,6-hexandiaminu
Meziprodukt 69
Ku roztoku 3,0 g ( 3,70 mmolu) Meziproduktu 59, připraveného postupem popsaným výše v Příkladu 29, v 60,0 ml toluenu, bylo přidáno za stálého míchání/ v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti^ 15,0 /ul Ν,Ν-dimethylformamidu a 0,65 g (5,50 mmolu) thionylchloridu/a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 80°C po dobu 4,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo ku zbytku přidáno 30,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklý roztok byl přidán po kapkách, v atmosféře dusíku a při teplotě 0°0/ku roztoku O,65M amoniaku ve 28,0 ml tetrahydrofuranu.
Výsledná směs byla ponechána spontánně vytemperovat přes noc na teplotu místnosti, a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo ku zbytku při dáno 30,0 ml vody a 50,0 ml dichlormethanu.
Po oddělení vodné a organické fáze/byla organic ká fáze vysušena síranem sodným/a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan ’· methanol ( 95 : 5),ja ko elučního činidla.
Bylo získáno 1,60 g žádaného Meziproduktu 69, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHzj CDCl-j):
delta ( ppm) 0,89 ( t.j 3H );. 1,08 - 2,12 ( m.;
' 14H ); 2,33 - 3,53 ( m.; 15H ); 4,99 ( a.; 2H );.
5,09 (2a.; 4H ); 6,76 ( d.; IH ); 6,81 ( d.; 1H);
7,11 - 7,23 ( m.; 2H ); 7,25 - 7,48 ( m.J 15H );
7,71 - 7,85 ( m.; 2H );
115
Hmotnoatní spektroskopie :
818 /M+1/
Příklad 38
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/(1,4-benzodioxan-2-yl)methylami.no/-hexy 1/-5,.6-dihydroxy-l ,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu, dihydrochloridu
Sloučenina 1
Analogickým poatupem , popaaným v Příkladě 20, byla získána Sloučenina 1, s tím rozdílem, že místo Meziproduktu 2, byl při přípravě použit Meiprodukt 5 1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
delta ( ppm) 0,80 ( t.; 3H ); 1,18 - 1,68 ( m.JlOH);
1,63 - 2,20 ( m.; 2H ); 2,38 - 3,27 ( m.; 12H )J3,42 - 3,60 ( m.; 1H ); 3,95 ( d.d.; 1H ); 4,1.8 ( d.d.;
1H );. 4,44 - 4,54 ( m.; IH ); 6,50 ( d.; 1H ); 6,62 ( d.; 1H ); 6,75 - 6,85 ( m.; 4H )„
Hmotnostní spektroskopie ( chemická ionizace; amoniaky ’ pozitivní ionty ϊ 469 /M+1/
116
Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující Sloučeniny :
(S)-N-propyl-N-/6-/2-(3,4-me thyle ndi oxyfeny1)-ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2naftylamiw dihydrochlorid
Sloučenina 2
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 4, připraveného postupem popsaným výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; D20 ):
delta ( ppm) 0,83 ( t.; 3H ); 1,21 - 2,19 ( m.; 12H);
2,40 - 3,15 ( Β.*, 14H )*, 3,43 - 3,60 ( m.; 1H )J5,79 ( s.; 2H ); 6,49 - 6,73 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 469 /M+1/ (S)-N-propy1-N-/6-/4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-1yl/-hexy1/-5,6- dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2naftylamin. trihydrochlorid
Sloučenina 3
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 12, připraveného postupem popsaným výše, jako výchozího materiálu.
117 1H-NMR (200 MHz* DgO):
delta ( ppm) 0,79 ( t.; 3H ); 1,22 - 1,78 ( m.;
10H ); 1,52 - 2,18 ( m.; 2H ); 2,37 - 3,64 ( m.J 19H );, 3,69 ( 3.; 3H ); 6,48 ( d.‘, 1H ); 6,60 ( d.;
1H ); 6,80 - 7,09 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie ( thermospray): 496 /M+1/ (S )-N-propyl-N-/6-/2- (2-nitrofenoxy )-e thylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2-nafty1amin-dihydrochlorid
Sloučenina 4
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 7, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
delta (ppm) 0,80 ( t.; 3H ); 1,23 - 2,19 ( m.;J2H);
2,36 - 3,11 (m.; 10H )*, 3,33 - 3,58 ( m.; 3H ); 4,29 - 4,34 ( m.; 2H ); 6,46 ( d.; 1H ); 6,58 ( d.; 1H );
6,96 - 7,74 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie : 486 /M+1/
118 (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-ni trofenoxy)-e thylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy- 1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftylamin. dihydrochlorid
Sloučenina 5
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 8, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
delta ( ppm) 0,80 ( t.; 3H ); 1,21 - 1,68 ( m.JlOH ); 1,62 - 2,J5 ( m.’, 2H );. 2,34 - 3,08 ( m.; 10H); 3,33 - 3,38 ( m.J 2H ); 3,40 ▼ 3,56 ( m.; 1H); 4,23 - 4,27 ( m.; 2H ); 6,45 ( d.; 1H ); 6,58 ( d.; 1H ); 6,88 8,06 ( m.J 4H )..
Hmotnostní spektroskopie : 486 /M+1/ (S )-N-propyl-N-/6-/2- (4-me thylsulf ony lf enoxy )-e thylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2 naftylamin. dihydrochlorid
Sloučenina 6
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 9,, připraveného dle postupu popsaného výše, jeko výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
119 delta ( ppm) 0,84 (t.; 3H )J. 1,30 - 2,21 (m.;. 12H ·);
2,42 - 3,16 ( m.J 10H )J 3,10 (a.; 3H )* 3,38 - 3,42 ( m.; 2H );. 3,47 - 3,63 ( m.J 1H )J 4,26 - 4,31 (m.J 2H ); 6,53 ( d.; 1H ); 6,66 ( d.*, 1H )J 7,05 - 7,80 ( m.J 4H )..
Hmotností spektroskopie ( chemická ionizaceJamoniaKj . .... pozitivní ionty): 519 /M+1/
Příklad 39
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/(2-methoxyfenoxy)-ace tyl amino/- hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2naftylaminu. hydrochloridu
Sloučenina 7
Ku suspenzi 0,60 g ( 3,30 mmolu) kyseliny (2methoxyfenoxy)-octové, připravené dle postupu,popsaného v odborném časopise Česk.Parm.,1.7(1),28-33 ( 1968) ( Chemical Abstracts 69:67041 g), v 10,0 ml dichlormthanu, byly přidány za míchání v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti 2 kapky N,řídíme thylf ormamidu, a 0,60 g ( 5,0 mmolu) thionylchloridu. Po uplynutí 3,0 hodin bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno a byla získána látka olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v 5,0 ml dichlormethanu.
Ku roztoku 1,20 g ( 2,50 mmolu) Meziproduktu 26, připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladě 13, v 15,0 ml vody, byl přidán v atmosféře dusíku 1,0 g ( 5,0 mmolu) tetraboritanu sodného.
120
Po-azahřátí zmíněného roztoku na teplotu 70°C, za účelem docílení úplného rozpuštění přítomných složek, a následném ochlazení na teplotu místnosti, bylyk reakční směsi přidány 2,0 ml dichlormethanu; 2,70 g ( 19,50 mmolu uhličitanu draselného a za intenzivního míchání, i roztok v dichlormethanu,jehož příprava je popsána výše.
Po uplynutí 1,0 hodiny při teplotě místnosti, byla reakční směs okyselena potřebným množstvím 37%ní kyseliny chlorovodíkové tak, aby bylo docíleno pH 1,0/ a poté byly organická a vodná fáze odděleny.
Vodná fáze byla vytřepána s 15,0 ml dichlormethanu a spojené organické fáze byly poté promyty solankou, mírně okyselenou kyselinou chlorovodíkovou; následně byly vysušeny síranem sodným a nakonec byly za sníženého tlaku odpařeny do sucha.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 85 : 15 : 1,0) ,jako elučního činidla
Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v absolutním ethanolu. Po přidání vhodného množství roztoku chlorovodíku v ethyl^fetheru ( 15%ní;hmotnost/objem), potřebného k docílení zřetelně kyselého pH, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
^lo získáno 0,90 g žádané Sloučeniny 7, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
delta ( ppm) 0,79 ( t.;3H ); 0,96 - 2,09 ( m.;
12H ); 2,28 - 3,10 ( m.; 10H ); 3,26 - 3,42 ( m.;
1H ); 3,63 ( m.; 3H ); 4,35 a 4,36 ( 2s.; 2H ) ;
6,43 ( d.; 1H ); 6,58 ( d.; 1H ); 6,64 - 6,80(m.;
4H ).
121
Hmotnostní spektroskopie
485 /M+1/
Příklad 40
Příprava (S)-N-propy1-N-/6-/2-(4-hydroxyfenylthio)ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftylaminu» dihydrochloridu
Sloučenina 8
Roztok 1,90 g ( 3,20 mmolu) Meziproduktu 33, připraveného postupem popsaným výše v Příkladu 18, v 19,0 ml 48%ní kyseliny bromovodíkové, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem , v atmosféře dusíku, po dobu 5,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs za sníženého tlaku odpařena do sucha, bylo ku zbylému zbytku přidáno 40,0 ml absolutního ethanolu.
Po odpaření rozpouštědla bylo ku zbytku přidáno 40,0 ml ethylacetátu, a rozpouštědlo bylo opět odpařeno.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 85 : 15 : 1,0, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,80 g žádané Sloučeniny 8, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; CgO):
delta (ppm) 0,78 ( t.; 3H); 1,17 - 2,14 ( m.;i2H); 2,35 - 3,06 ( m.J Í4H ); 3,38 - 3,56 ( m.; 1H );
122
6,46 ( a.; ΤΗ ); 6,,58 ( d.;, 1H ); 6,65 - 7,26 (m.; 4H )»
Hmotnostní spektroskopie : 473 /M+1/
Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující sloučeniny :
(S)-N-propyl-N-/6-/3-(4-hydroxyfenyl)-propylamino/hexy1/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftylamin.. dihydrobromid
Sloučenina 9
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 34, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
delta ( ppm) 0,80 (t.j 3H ); 1,15 - 2,15 ( m.; 14H);
2,33 - 3,11 ( m.; 14H ); 3,34 - 3,51 ( m.; 1H );
6,45 ( d.; 1H ); 6,,59 ( d.; 1H ); 6,63 - 6,98 ( m.J 4H ).
Hmotnostní spektroskopie :
455 /M+1/
123 (S:)-N-propyl-N-/6- (6,7-dihydroxy-1,2 ,,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-hexy1/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 -tetrahydro-naftylamin, dihydrobromid
Sloučenina 10
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 35, připraveného postupem popsaným výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
delta ( ppm) 0,82 ( t.j 3H); 1,28 - 2,16 ( m.;i2H);
2,38 - 3,59 ( m.J 15H ); 4,08 ( š.s.*,2H ); 6,49 a 6,5M 2s.; 2H ); 6,49 ( d.; 1H); 6,61 ( d.; 1H ). Hmotnostní spektroskopie( thermospray): 469 /M+1/ (S) -N-pr opyl-N-/6 -/2- (3-chlor-4-hydroxyfe ny1) -e thy 1amišo/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-te trahydro-2naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 11
Výše zmíněná sloučenina byla,připravena za použití Meziproduktu 42, připraveného postupem popsaným výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
delta ( ppm) 0,82 ( t.; 3H); 1,19 - 2,19 ( m.;i2H);
124
2,38 - 3rH ( m.J 14H )*, 3,42 - 3,57 ( i/, IH); 6^49 ( a.; ih ); 6,62 ( d.; ih ); 6,so ( d.;, ih ); 6,94 ( d.d.; ih );. 7,15 ( d.; ih k
Hmotnostní spektroskopie:
475 /M+1/ (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-nitro-4-hydroxyfenyl)-ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2 naftylamin.. dihydrobromid
Sloučenina 12
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 43, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR (200 KEEÍz; DgO):
delta ( ppm) 0,82 (t.J3H ); 1,17 - 2,25 (m.; 12H);
2,40 - 3,,23 ( m·.; 14H); 3,47 - 3,65 ( m.J IH ); 6,52 ( d.; ih ); 6,64 ( d.; ih ); 6,83 - 7,10 ( m.; 3H).
(S)-N-propyl-N-/6-/3-(3,4-dihydroxyfenyl)-propylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 -tetrahydro 2-naftylamin, dihydrobromid
Sloučenina 13
125
Výše zmíněá sloučenina byla připlavena za použití Meziproduktu 45, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu· 1H-NMR ( 200 MHz; ^O):
delta (ppm)0,81 (t.j 3H); 1,17 - 2,17 ( m.; 14H);
2,42 ( t.; 2H); 2,37 - 3,10 ( m.; 12H); 3,44 - 3,60 ( m.;. 1H ); 6,48 - 6,71 ( m.J 5H ).
Hmotnostní spektroskopie( thermospray): 4Ť1 /M+1/ (S)-N-propy1-N-/6-/2-(3-methy1-4-hydroxyfenyl)-ethyl· amino/-hexyl/-5,6-dohydroxy-1,2,3,4-tetr8hydro-2naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 14
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 46, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NM!R ( 200MHz J D20):
delta ( ppm) 0,82 (t.j 3H ); 1,20 - 2,19 ( m.; 12H); 2,02 ( s.; 3H); 2,40 - 3,13 ( m.; 14H); 3,44 - 3,60 ( m.J 1H); 6,51 ( d.; IH); 6,.64 ( d.; 1H); 6,67 6,95 ( m.; 3H).
Hmotnostní spektroskpie ( thermospray): 455 /M+1/
- 126 (S) -N-pr opy 1-N-/6-/4- (4-hydroxyfenylme thyl) -pipe razin-1-yl/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetra— hydro- 2- naftylamin. trihydrobromid
Sloučenina 15
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 49, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ LgO):
delta ( ppm) 0,80 ( t.; 3H); 1,20 - 2,20 ( m.; 12H);
2,39 - 3,15 ( m.J 10H); 3,35 - 3,59 ( m.J 9H); 4,19 ( s.; 2H ); 6,50 ( d.; ih); 6,62 ( d.; ih); 6,76 7,25 ( m.; 4Η).
Hmotnostní spektroskopie( chemická ionizace;amoniak, pozitivní ionty)496 /M+1/ (S)-N-propyl-N-/6-/3- (2-hydroxyfenyl)-propylamino/hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 16
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 40, připraveného dle.postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
127 delta ( ppm) 0,79 (t.; 3H); 1,18 - 2,18 ( m.J 14H);
2,48 - 2,55 ( m.J. 2H); 2,38 -3,09 ( m.; 12H); 3,43 3,60' ( m.· 1H); 6,49 ( d.; 1H ); 6,61 ( d.; 1H );.
6,71 - 7,05 ( m.J 4H ).
Hmotnoatní spektroskopie: 455 /M+1/ (S )-N-propyl-N-/6-/2- (3,5-dihydroxy-4-me thy lf enyl) ethy lamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro 2- naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 17
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 47, připraveného dle postupu popaamého výše, jako výchozího materiálu.
1H-NME ( 200 MHzj H^O):
delta (ppm) 0,85 (t.; 3H ); 1,20 - 2,24 ( m.J 12H)J
1,90 ( s.; 3H); 2,44 - 3,17 ( m.J 14H); 3,48 - 3,63 ( m.; 1H );. 6,29 ( s.; 2H); 6,55 ( d.; 1H ); 6,67 ( d.; 1H K
Hmotnostní spektroskopie : 471 /M+1/ (S )-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-6yl)-ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetra hydro-2-naf ty lamin. dihydrobromid
128
Sloučenina 18
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 50, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200MHzJ D20):
delta ( ppm( 0,80 (t.; 3H )’ 1,17 - 2,17( m.;i2H);
2,34 - 3,18 ( m.; 14H ); 3,38 - 3,54 ( m.; 1H );
6,45 ( a.; ih); 6,58 ( a.; ih); 6,96 - 7,24 ( m.;
3H ).
Hmotnostní spektroskopie : 498 /M+1/ ( S)-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothiazol5-yl)-e thylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty lamin, dihydírobromiď
Sloučenina 19
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 51, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20; 60?C):
delta ( ppm) 1,20 (t.j 3H ); 1,6Q - 2,56 (m.; 12H);
2,78 - 3,61 ( m.J 14H)* 3,83 - 3,96 ( m.; 1H );. 6,90 ( a.; ih ); 7,02 ( a.; ih ); 7,35 - 7,40 ( m.; 2H );
7,75 ( a.; ih ).
129
Hmotnostní spektroskopie :
498 /M+1/ (S)-N-propyl-N-/6-/2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-6-yl)e thy lamino/-hexyl/-5-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 20
Výše umíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 54, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,93 ( t.j 3H ); 1,20 - 2,31 (m.; 12H)
2,84 - 3,25 ( m.J 14H); 3,56 - 3,71 ( m.J 1H );6,55, - 7,48 ( m.; 6H ); 8,50; (š.s.; 2H); 9,H (š.s.;ih);
9,40 ( š.s.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 482 /M+1/ (S)-N-propyl-N-/6-/2-(3-chlor-5-hydroxyfeny1)-e thyl· amino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-te trahydro-2naftylamin., dihydrobromid
Sloučenina 21
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 53, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
130 1H-NMR ( 200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,79 (t.J, 3H );s 1,18 - 2,17 ( m.; 12H);
2,38 - 3,15 ( m.; 14H)* 3,44 - 3,59 (m.; 1H ); 6,48 ( d.; ih ); 6,61 ( d.; ih ); 6,54 - 6,72 (m.; 3H ).
(S)—N—propyl—N—/6-/2-(4—methylsulfonylfenyl)—ethyl— amino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-te trahydro-2 naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 22
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 68, připraveného dle postupu popdamého výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMH; ( 200 MHz*, D20):
delta ( ppm) 0,79 ( t.; 3H )J 1,11 - 2,14 ( m.ý12H);
2,36 - 3,21 (m.; 14H); 3,07 ( a.; 2H); 3,39 - 3,56 ( m.; 1H); 6,48 (d.J 1H ); 6,60 (d.; 1H); 7,36 - 7,77 ( m.J 4H ).
Hmotnostní spektroskopie( thermoaprey): 503 /M+1/ ( S)-N-propyl-N-/6-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-hexyl/5,6- dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftylamin, dihydrobromid ( Slino učenina 23
131
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 36, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz*, D20):
delta ( ppm) 0,85 ( t.; 3H ); 1,27 - 2,22 ( m.; 12H);
2,43 - 3,61 ( m.;i3H); 3,83 ( t.; 2H ); 6,54 ( d.;
1H )* 6,67 ( d.; IB )*, 7,33 - 7,39 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie : 423 /M+1 /
Příklad 41
Příprava (S) -N?~pr opyl-N-/6-/2- (4-hydroxyf enoxy )-e thyl amino/- hexyl/-5,6- dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2naftylaminu. díhydrochloridu
Sloučenina 24
Ku roztoku 3,40 g ( 5,50 mmolu) Meziproduktu 38, připraveného dle postupu popsaného v Příkladu 20, ve 100,0 ml absolutního ethanolu, byl přidán 1,0 ml 37%ní kyseliny chlorovodíkové a lO%ní palladium na aktivním uhlí ( 0,70 g) (50% vody), a vzniklá reakční směs byla hydrpgenována v Parrově aparatuře ( 0,2727 MPa ), po dobu 3,0 hodin.
Po odfiltrování katalyzátoru byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku do sucha.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol :: kyselina mravenčí (50%ní) ( 85 : 15 : 2,0) ,jako elučního činidla.
132
Výsledný pevný zbytek byl rozpuštěn ve 40,0 ml absolutního ethanolu, a po přidání potřebného množství roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15^Jhmotnost/ objem), k docílení zřetelně kyselého pH směsi, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 2,50 g žádané Sloučeniny 24, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20):
delta ( ppm) 0,83 ( t.j 3H); 1,22 - 2,16 (m.; 12B );
2,39 - 3,13 (m.; 10H)J 3,27 - 3,32 ( m.; 2H); 3,42 3,57 ( m.; IH); 4,06 - 4,11 (m.; 2H ); 6,50 (d.; 1H);
6,64 ( d.; 1H ); 6,65 - 6,80 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie( thermospray): 457 /M+1/
Analogickým postupem byly připraveny i následující sloučeniny :
( S)-N-propy1-N-/6-/2-(3,4-dihydroxyfenyl)-e thoxy/hexyl/-5,6-dohydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin· hydrochlorid
Sloučenina 25
Výše zmíněná sloučeniny byla připravena za použití Meziproduktu 39, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
( 200 MHzJ DMSO-dg):
133 delta ( ρρπτ) 0,91 (t.; 3H); 1,29 - 2,32 (m.; 12H
2,60 ( t.; 2H )·; 2,42 - 3,20 ( m.J 8H); 3,35 (ϊ»; 2H ); 3,45 ( t.; 2H );. 3,40 - 3,60 ( m,; 1H); 6,38 - 6,63 ( ar.; 5H ); 8,31 a 8,67 a 8,73 a 9,08 (4s.; 4H );. 10,05 ( š.3.; ih ),
Hmotnostní spektroskopie( thermospray): 458 /M+1/ (S )-N-propy 1-N-/6-/2- (3-me thoxy-4-hydroxyfenyl )-ethyl amino/-hexy1/-5,6-dihydroxy-l, 2,3,4-te trahydro-2naftylamin. dihydrochlorid
Sloučenina 26
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 44, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMB ( 200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,83 ( t.;3H );. 1,20 - 2,20 ( m.;i2H);
2,42 - 3,17 ( m.J 14H )· 3,46 - 3,65 ( m.; 1H );
3,71 ( s.; 3H ); 6,50 - 6,82 ( m.J 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 471 /M+1/ (S )-N-propyl-N-/6-/2- (3-hydroxy-4-me thoxyf enyl) -ethyl amino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2naftylamin. dihydrochlorid
134
Sloučenina 27
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 48, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; D20):
delta (ppm) 0,80 ( t.j 3H)J 1,16 - 2,18 (m.;i2H );
2,38 - 3,11 ( m.; 14H );. 3,43 - 3,59 ( m.; 1H); 3,66 ( s.; 3H ); 6,49 ( d.; íh ); 6,62 ( a.; íh ); 6,64 - 6,86 ( m.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie: 471 /M+1/ (S) - Iř-propy 1-N-/6-/2- (3,4-dihydroxyfěny 1) -e thylthio/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,,4- tetrahydro-2naftylamin» hydrochlorid
Sloučenina 28
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktur;41,. připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1 H-NMR (200 MHz; DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,91 (t.; 3H); 1,26 - 2,29 ( m.; 12H);
2,45 - 3,22 ( m.; 14H); 3,46 - 3,62 ( m.; 1H); 6,38 - 6.63 ( m.J 5H )J 8,28 (s.; 1H ); 8,68 ( s.; 1H ); 8r72 (a.; 1H); 9,06 ( a.J 1H); 9,44 ( š.s.; 1H );
135 (S?) -N-propy1-N-/6-/2- (3-amino-4-hydroxyfeny1) -e thylamino /-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- te trahydro-2naftylamin. trihydrochlorid
Sloučenina 29
Výše zmíněné sloučenina byla připravena za použití Sloučeniny 12,. připravené dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
^-NMR ( 200 MHz; DgO):
delta (ppm) 0,80 (t.j 3H );, 1,20- 2,20 ( m.; 12H)J
2,39 - 3,15; ( m.*, 14H ); 3,45 - 3,61 ( m.;' 1H );
6,50 (a.; ih );. 6,62 ( a.;. ih ); 6,82 - 7,05 (m.;
3Η ).
Hmotnostní spektroskopie( thermospray)ϊ 456 /M+1/ (S-J-lf-propy 1-N-/6-/2-(4-sulf8moy lfenyl )-ethylamino/hexyl/-5„6- dihydroxy-1,2,2,4- tetrahydro-2-naftyl amin» dihydrochlorid
Sloučenina 30
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 69,. připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; DgO):
delta ( ppm) 0,80 (t.; 3H );. 1,22 - 2,16 ( m.;i2H);
2,38 - 3,21 ( m.; 14H);: 3,44 - 3,57 ( m.; 1H ); 6,49 ./
136 (a.; ih ); 6,61 ( d.; ih ); 7,32 τ-7/72 ( m.; 4H).
Hmotnostní spektroskopie : 504 /M+1/ ( S) - N-propyl-N-/6-/2-(4-metftylsulfonylaminofenyl)ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- te trahydro2-neftylamin. dihydrochlorid
Sloučenina 31
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za poůžití Meziproduktu 66, připraveného dle postupu popsaného výše, jsko výchozího materiálu.
1H-NMH ( 200 MHzJ D20):
delta ( ppm) 0,81 ( t.j 3H); 1,23 - 2,17 ( m.;i2H);
2,91 ( s.; 3H ); 2,38 - 3,17 ( m.; 14H); 3,44 - 3,59 ( m.J 1H); 6,50 ( d.; 1H);. 6,63 ( d.; IH); 7,07 7,20 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie (thermospray): 518 /M+1/ (s )-N-propy 1-N-/6-/2- (4-aminokarbonylaminofenyl)e thy lamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetra hydro-2-haftylamin, dihydrochlorid
Sloučenina 32
137
Výše zmíněná aloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 67, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NM& (200 MHz;. D20):
delta ( ppm-) 0^80 ( t.;. 3H )J 1,21 - 2,15 ( m.;i2H);
2,36 - 3,15 ( m.; 14H); 3,40 - 3,55 ( m.; IH); 6,48 ( a.; ih ); 6,61 ( a.;., ih ); 7,09 ( s.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie ( thermospray): 483/M+1/ (Sl-N-propy 1-N-/6-/2- (4-a ce tylaminofenyl) -e thylamino/-hexyl/-5 ,6-dihydroxy-l,2,3,4- tetrahydro2-naftylamin, dihydrochlorid
Sloučenina 33
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za použití Meziproduktu 65, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz* DgO):
delta ( ppm) 0,80 ( t.;, 3H ); 1,21 - 2,17 ( m.;i2H);
1,98 (s..; 3H ); 2,38 - 3,17 ( m.; 14H ); 3,43 - 3,60 ( m.; 1H ); 6,49 ( d.; 1H ); 6,62 ( d.; 1H ); 7,11 7,23 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie ( thermospray): 482 /M+1/
138
P ř í k 1 a d 42
Příprava (S)-N-propy1-/6-/(3,4-dihydroxyfenyl)-acetyl amino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2naftylamin. hyěrobromidu
Sloučenina 34
Ku roztoku 0,60 g ( 1,10 mmolu) Meziproduktu
55,. připraveného dle poatupu pppsaného v Příkladě 25, v 8,0 ml dichlormethanu, byl přidán v atmosféře dusíku roztok 1M bromidu boritého, ve 4,70 ml dichlormethanu, a při teplotě 0°C»
Poté byla reakční směs ponechána spontánně vytemerovat samovolně až na teplotu místnosti. Po uplynutí 3,0 hodin při teplotě místnosti bylo ku směsi přidáno 5,0 ml methanolu a výsledný roztok byl za sníženého tlaku zahuštěn do sucha.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatograf ií za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní (85 : 15 : 1,0),. jako elučního činidla.
$ylo získáno 0,60 g žádané Sloučeniny 34,ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHzJD2O):
delta ( ppm) 0,81 ( t.; 3H ); 1,10 - 2,14 (m.;i2H);
2,38 - 3,07 ( m.J 10H ); 3,24 (a.; 2H );. 3,38 - 3,53 ( m.J IH); 6,48 - 6,68 ( m.; 5H )·
Hmotnostní spektroskopie( thermospray):
471 /M+1/
139
Příklad 43
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methoxykarbonylfenyl)-ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 tetrahydro- 2- naftylaminu, dihydrochloridu
Sloučenina 35
Ku roztoku 1,90 g ( 2,70 mmolu) Meziproduktu 56, připraveného dle postupu popsaného^ ^ík^Ladě 26, v 50,0 ml methanolu, byl přidán roztokVl^%ního palladia na aktivním uhlí ( 50% vody). Vzniklá reakční směs byla poté míchána za tlaku vodíku 0,2727 SEPa , při teplotě 40°C, po dobu 6,0 hodin.
Po odfiltrování katalyzátoru bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno/a získaný zbytek byl rozpuštěn v 50,0 ml tetrahydrófuranu v atmosféře dusíku^a ku vzniklému roztoku byl přidán pomalu,za stálého míchání <a při teplotě místnosti 1,10 g ( 13,70 mmolu) boran-dimethylsulfidového komplexu.
Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po ochlazení na teplotu 5°C byl ku směsi přidán pomalu roztok 0,50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 4,0 ml methanolu.
Reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin,, poté byla ze|atmog£ggického tlaku oddestilována rozpouštědla a zbyteřV^yl za sníženého tlaku odpařen do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml methanolu a po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlakujbylo ku zbytku přidáno 20,0 ml methanolu,který byl stejným způsobem opět odstraněn.
Ku zbytku bylo poté přidáno 20,0 ml absolutního ethanolu a roztok chlorovodíku v ethyletheru
140 (15%ní; hmotnost/onjem ); (1,0 ml) a rozpouštědla byla opět za sníženého tlaku odpařena.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií,, za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní (85 : 15 t 2,0), jako elučního činidla.
Výsledný zbytek ve formě pevné látky byl rozpuštěn v absolutním ethanolu a získaný roztok byl oky selen na pH 1,0 potřebným množstvím roztoku chlorovodíku v ethyletheru (15%ní;hmotnost/objem), a rozpouštědla byla poté za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 0,60 g žádané Sloučeniny 35, ve formě bíle zbarvené, pevné látky,amrfního charakteru. 1H-NMR ( 200 MHzJ D20 ):
delta (ppm?) 0,80 ( t.; 3H); 1,1 9 - 2,1 9 ( m.; 1 2ΕΓ ) *
2,39 - 3,22 ( m.J 14H ); 3,43 - 3,59 ( m.; 1H); 3,75( s.; 3H );. 6,49 ( d.; ih ); 6,6^ (d.; ih); 7,24 7,85 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie : 483 /M+1/
Analagickým postupem byla připravena i následující sloučenina :
(s) -N-pr opy 1-N-/6-/2- (4-hydroxyme thy lf eny 1) -e thy 1amino/-hexy1/-5,6- dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro 2-naftylamin. dihydrochlorid
Sloučenina 36
141
Výše zmíněná sloučenina byla připravena za po užití Meziproduktu 58, připraveného dle postupu po psaného výše, jako výchozího materiálu.
1H- NMR ( 200 MHz;D20):
delt8 ( ppm ) 0,80 ( t.j 3H ); 1,19 - 2,19 ( m.J, 12H ); 2,40 - 3,18 ( m.; 14H ); 3,45 - 3,60 ( m.; 1H ); 4,44 ( s.; 2H )*, 6,50 ( d^ 1H ); 6,63 (d.; 1H ); 7,13 - 7,24 ( m.J 4H ).
Hmotnostní spektroskopie : 455 /M+1/
Příklad 44
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-karbamoylfenyl)ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxv-1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftylaminu. dihydrochloridu
Sloučenina 37
Ku roztoku 2,40' g ( 3,10 mmolu) Meziproduktu 63, připraveného postupem popseným v Příkladě 31, v 70,0 ml ethanolu, bylo přidáno 0,70 ml koncentro vaně kyseliny chlorovodíkové a 0,50 g 1O%ního palladia na aktivním zhlí.
Vzniklá směs byla míchána v atmosféře vodíku při teplotě místnosti a tlaku 0,2727 MPa po dobu 36,0 hodin.
Po odfiltrování katalyzátoru byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
142
Získaný zbytek,ve formě pevné látky,byl přetištěn chrbmetognáfií za použití směsi dichlormethan s methanol : kyselina mravenčí 50% ( 80 : 20 : 2,0), jako elučního činidla»
Výsledná pevná látky byla rozpuštěna v absolutním ethanolu a roztok byl okyselen potřebným množstvím roztoku chlorovodíku v ethyletheru (15%ní; hmotnost/objem) tak, aby se docílilo pH 1,0.
Poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena^a bylo získáno 0,70 g žádané Sloučeniny 37,ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,79 ( t.; 3H ); 1,18 - 2,17 ( m»;i2H);
2,38 - 3,20 ( m.; 14H ); 3,43 - 3,59 < m.J 1H ); 6,49 ( d.; ih ); 6,61 ( d.; ih ); 7,23 - 7,63 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie(thermospray): 468 /M+1/
Příklad 45
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-karboxyfenyl)-ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2naftylaminu. dihydrochloridu
Roztok 1,0 g ( 1,80 mmolu) Sloučeniny 35, připravené popstupem popsaným v Příkladě 43, v 10,0 ml dioxanu a 5,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.
143
Poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna a získaný zbytek byl přečištěn chromatografi lf za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 80 : 20 :: 2,0), jako elučního činidla.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn v absolutním ethanolu a vzniklý roztok byl okyselen potřebným množstvím roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnost/objem ), až bylo docíleno, pE 1,0', a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena..
Bylo získáno 0,60 g žádané Sloučeniny 38, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20 ):
delta ( ppm) 0,81 ( t.j 3H ); 1,20 - 2,20 ( m.;i2H)’ř
2,40 - 3,23 ( m.J 14H );. 3,44 - 3,60 ( m.*r 1H );
6,50 ( d.; 1H ); 6,63 ( d.·, 1H ); 7,25 - 7,84 ( m.;
4H ).
Hmotnostní spektroskopie: 469 /M+1/
Příklad 46
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/2-(4-sulfofenyl)-ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2naftylaminu. dihydrochloridu
Sloučenina 39
Ku suspenzi 0,90 g ( 1,20 mmolu) Meziproduktu 59, připraveného dle postupu popsaného v Příkladu
- 144
29, ve 240,0 ml 95%ního ethanolu, byly přidány 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10%ní palladium na aktivním uhlí ( 50% vody) ( 0,60 g ), a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku při teplotě místnosti a tlaku 0,2727 MPa, po dobu 16,0 hodin.
Po přidání 250,0 ml vody byl ze směsi odfiltrován katalyzátor a na filtru byl promyt s vodou, a rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 0,60 g žádané Sloučeniny 39, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; D20 ):
delta ( ppm ) 0,78 ( t.j 3H ); 1,14 - 2,16 ( m.J T-2H ); 2,34 - 3,17 ( m.; 14H ); 3,39 - 3,54 ( m.;
1H ); 6,46 ( d.; 1H ); 6,59 ( d.J 1H ); 7,20 - 7,58 ( m.J 4H ).
Hmotnostní spektroskopie( thermospray): 505 /M+1/
Příklad 47
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-/2-(2-amino-1,3-benžothiazol-6-yl)-ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-l,2,
3,4 - tetrahydro- 2-naftylaminu, trihydrochloridu
Sloučenina 40
Ku roztoku 0,90 g (1,40 mmolu) Meziproduktu 52, připraveného postupem popsaným v Příkladě 24,
145 ve 44,0 ml chloroformu,, bylopprxááno za stálého míchání, po kapkách, v atmosféře dusíku a při teplotě minus 35°C/27,0 ml 1M roztoku bromidu boritého, a vzniklá reakčnísměs byla poté míchána při teplotě minus 30°C po dobu 15 minut.Poté byla směs zahřáta na teplotu 50°C a při této teplotě byla míchána po dobu 4,0 hodin.
Po přidání 30,0 ml methanolu ku směsi/byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií/za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 80 : 20 : 1,0), jako elučního činidla.
Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v absolutním ethanolu a vzniklý roztok byl okyselen potřebným množstvím roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnost/objem), tak, až bylo docíleno pH 1,0a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena ♦
Bylo získáno 0,54 g žádané Sloučeniny 40, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1 H-NMR ( 200 MHz; Γ> 0):
delta ( ppm ) 0,80 ( t.; 3H ); 1,19 - 2,17 ( m.;
12H ); 2,36 - 3,19 (m.; 14H ); 3,42 - 3,57 ( m.;
1H ); 6,47 ( d.; 1H );, 6,60 ( d.; 1H ); 7,20 7,48 ( m.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie : 497 /M+1/
Příklad 48
146
Příprava 4-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxopentanové kyseliny.
Ku roztoku 7,62 g ( 40,0 mmolu) jodidu mědného v 76,0 ml bezvodého ethyletheru , byl přidán při teplotě oPc^za stálého míchání, a v atmosféře duáíku, během 10,0 minut, íýéOoíf é|herický roztok methy1lithia ( 37,50 ml ) a výsledný roztok byl míchán po dobu 5,0 minut, a poté byl k němu pomalu přidán roztok
4,72 g ( 20,0 mmolu) kyseliny 4-(2,3-dimethoxyfenyl)2-oxo-3- butenové , připravené postupem popsaným v Evropské patentové přihlášce číslo 0534.536 ( Zambon Group S.p.A), ve 40,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě míst nosti a vviatmpsfěřeOdůsíku přes noc a poté byla nalita při teplotě 0°C do intenzivně míchaného roztoku 1,2N kyseliny chlorovodíkové ( 0,50 litru).
Tato směs byla vytřepána 4x se 100,0 ml ethylacetátujpo oddělení vodné a organické fáze byla organická vrstva vysušena a za sníženého tlaku byla odpařena.
Bylo získáno 5,0 g hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.,
Přečištěním výše zmíněné láty chromatografií/ za použiti sm^si dichlormethan :: methanol : kyselina mravenčí ( 95 : 5 : 0,5 ), jako elučního činidla, bylo získáno 3,84 g ( 76%ní výtěžek) 4-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-pentanové kyseliny , ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, ke^trá po zpracování s n-hexanem tuhla.
1N-NMH&( 200 MHz; CDCl^i
147 1H-NMR ( 200 MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 1,31 ( d.; 3H )J 3,66 - 3,82 ( m.; 1H);
3,80 a 3,82 (2a.; 6H); 6,31 - 6,70 ( š.s.; 1H ); 6,75 - 7,05 ( m.J 3H );
Hmotnostní spektroskopie: 253 /M+1/
Příklad 49
Příprava kyseliny 2-hydroxyimino-4-(2,3-dimethoxyf enyl)-pentanové
Ku roztoku 0,50 g ( 2,0 mmolu) kyseliny 4-(2,3dimethoxyfenyl)-2-oxo-pentanové, připravené dle postupu popsaného výše v Příkladu 48, ve 20,0 ml bezvodého ethanolu,. bylo přidáno za stálého míchání v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti 0,52 ml bezvodého pyridinu, a ku vzniklé reskční směsi bylo přidáno ve 2 dávkách, při teplotě nižší než 10°C, 0,17 g ( 2,40 mmolu) hydroxylaminu, hydrochloridu.
Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, poté byla nalita do směsi vodaled ( 100,0 ml), a okyselena takovým množstvím koncentrované kyseliny chlorovodíkové, až bylo docíleno pH 1,0.
Poté byla směs 2x vytřepána s ethylacetátem a po oddělení vodné a organické fáze byly organické fáže prémyty s vodou; vysušeny a za vakua byly odpařeny.
Bylo získáno 0,52 g ( 97%ní výtěžek) kyseliny 2- hydroxyimino-4-(2,3-dimethoxyfenyl)- pentanové,
148 ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence, která při stání v klidu tuhla.
1H-NME. ( 200 MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 1,22 ( d.; 3H ); 2,86 - 3,03 ( m.J 2H);
3,80 - 3,82 (2s.; 6H ); 3,66 - 3,85 ( m.; 1H ); 6,72 - 7,05 ( m.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie( methylester z reakce s diazomethanem ): 281 /M+1/
Příklad 50
Příprava kyseliny 2-amino-4-(2,3-dimethoxyfenyl) pentanové
Ku roztoku , připraveného rozpuštěním 92,30 g 6fcO,34 mmolu) chloridu rtutnatého v 1,850 ml vody, a vychlazeného na teplotu 0°C, bylo přidáno zá,átá«·? lého míchání 45,90 g (1,70 mmolu) hliníkové folie,
Po uplynutí 1,0 hodiny při teplotě místnosti, byl hliníkový amalgam odfiltrován, promyt s ethanolem, a nasuspendován do 300,0 ml vody.
K takto připravené suspenzi byl přidán za stálého míchání/ a při teplotě nižší než 25°C, roztok 34,63 g ( 0,13 mmolu) kyseliny 2-hydroxyimino-4( 2,3-dimethoxyfenyl)-pentanové, připravené dle postupu popsaného výše v Příkladě 49, ve 300,0 ml methanolu·
Po celonočním míchání při teplotě místnosti , byla reakční směs zahřívána při teplotě 45°C po
149 dobu 5,0 hodinj poté byla okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou tak, až bylo rozpouštění zcela dokončeno, a směs byla poté přečištěna chromatografií na iontoměničové pryskyřici Amberlit IR- 300,0 g), za použití směsi voda-:·, methanol ( 1 : 1), a poté s 2,5%ním hydroxidem amonným,ja ko elučních činidel.
Spojené frakce byly odpařeny za vakua a bylo získáno 17,50 g ( 53%ní výtěžek) 2-amino-4-(2,3- dime thoxy fenyl)- pentanové kyseliny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : ^*200,0°C 1H-NMR ( 200 MHz;. DC1 1N):
delta (ppm) 1,40 - 1,50 ( m.; 3H ); 2,20- 2,5O(m.; 2H ); 3,45 - 3,60 ( m.J 1H ); 3,95 a 4,05 (2s.;6H); 3,80· - 4,20) ( m-; 1ff )J 7,08 - 7,41 ( m.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie : 254 /M+1/
Příklad 51
Příprava N-(1,2,3,4- tetrahydro-5,6-dimethoxy-4me thyl-1-oxo-2-nafty1)-trifluora ce tamidu
Ku roztoku 17,50 g ( 69,0 mmolu) kyseliny 2amino-4,- (2,3-dimethoxyfenyl)-pentanové, připravené dle výše popsaného postupu v Příkladě 50, ve 200,0 ml kyseliny trifluoroctové, vychlazenému na teplotu minus 5°C, byl přidán za stálého míchání
150 v atmosféře dusíku anhydrid kyseliny trifluoroctové ( 36,33 gj 173 mmolu), a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0°G po dobu 1,0 hodiny^ a poté při teplotě místnosti ještě přes noc.
JJb naředění s methanolem, byla směs za sníženého, tlaku zahuštěnaza poté byla vyjmuta s ethyl acetátem»
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická vrstva promyta s vodným1 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a poté byla vysušena do sucha.
Byl získán hnědě zbarvený produkt ve formějlát-ky'Hale jovité konzistence, který byl přečištěn za použití urychlené chromatografie a použití směsi Shexan :: ethylacetát( 9:1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 18,0 g ( 79%ní výtěžek) N-(1,2,3,4te trahydro-5,6-dime thoxy-4-me thyl-1 -oxo-2-naf tyl )trifluoracetamidu, ve formě světle oranžově zbarvené, pevné látky.
Teplota tání::? 83,0 - 85,0°C 1H-NME ( SOtfMffz; CDCl-j):
delta ( ppm) 1,45 - 1,52 ( m.J 3H)J 2,00- 2,70 (m.J 2H ); 3,40 - 3,60 ( m.; 1H ); 3,85 a 3,95 ( 2s.*,6H);
4,80 - 4,95 ( m.; IH ); 6,90 _ d.; 1H );. 7,40' ( š.s.; 1H ); 7,82 ( d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 332 /M+1 /
Příklad 52
151
Příprava 1,2,3,4- tetrahydro-5,6-dimethoxy-4-methy12-naftylaminu
Roztok 6,20 g ( 18,70 mmolu) N-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-4-methy1-1-oxo-2-naftyl)-trifluor acetamidu, připraveného postupem popsaným v Příkladě 51τ ve 250,0 ml ethanolu, a okyseleny s 0,37 ml kyseliny chlorišté, byl hydrogenován přes noc v Parrově výkyvné aparatuře , za přítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlí ( 0,60 g), při teplotě 60°C a tlaku vodíku O',4121 MPa .
Po dokončení hydrogenace byl katalyzátor ze směsi odfiltrován a promyt s ethanolem.
Organická fáze byla za vakua odpařena na polovinu a zbývající část byla míchána přes noc při teplotě 50°C s 5,25 ml ( 56,10 mmolu) vodného,· *3 2%ního roztoku hydroxidu sodného.
Poté byla směs zahuštěna, vyjmuta s vodou a vytřepána 2x s ethylacetátem.
Spájené organické fáze byly promyty s 10%ní kyselinou chlorovodíkovou; vodná fáze byla poté zalkalizována s hydroxidem sodným a vytřepána s ethylacetátem.
Organické extrakty byly poté vysušeny, a odpařeny do sucha.
Bylo získáno 3,44 g (83%ní výtěžek) 1,2,3,4-tetrahydro-5,6- dimethoxy-4-methy1-2-naftylaminu, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence,který byl použit do následující reakce bez dalšího čištění.
1H-OTR ( 200 MHz; CDC13):
delta ( ppm) 1,23 a 1,32 (2d.J 3H ); 1,48 ( š.s.;
2H ); 1,50 - 3,35 ( m.; 6H );. 3,77 - 3,83 ( 3s.,·
152
6H ); 6*68 - 6,80 ( m.; 2H );
Hmotnostní spektroskopie : 222 (M+1/
Příklad 53
Příprava 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-4-methy12-naftyl-propanamidu
Ku roztoku 3,70 g ( 16,70 mmolu) 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-4-methy 1-2-naftylaminu* připraveného postupem popsaným výše v Příkladu 52* v bezvodém dichlormethanu, vychlazeném na teplotu 0°C,bylo přidáno v atmosféře dusíku 2*80 ml ( 20,20 mmolu) triethylaminu a poté pomalu 1,64 mi ( 18,40 mmolu) propionylchloridu, rozpuštěného v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku míchána přes noc, poté byla za sníženého tlaku odpařena do sucha, vyjmuta a ethyl acetátem a získaný roztok byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; poté s 5%ní kyselinou chlorovodíkovou a nakonec se solankou.
Organická fáze byla yyau$®aa(se síranem sodným a zahuštěna.
Bylo získáno 4,58 g ( kvantitativní výtěžek)
1,2,3,4- te trahydro-5,6-dime thoxy-4-me thy1-2-nafty1propanamidu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky. 1H-NMR ( 200 MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 1,09 - 1 ,..18 ( m.;3H ); 1*26 - 1,33(m.J 3H ); 1,59 - 1,93 ( m.; 2H ); 2,12 - 3,38 ( m.;5H);
153
3,78 a 3,81 a 3,83 (3a.; 6H );. 3,00 - 4,43 (m.; 1H ); 5,37 - 5,48 ( m.; IH )J 6,68 - 6,77 ( m.; 2H).
Hmotnostní spektroskopie :
276 /M+1/
Příklad 54
Příprava N-propyl-1,2,3,4-tetrBhydro-5,6-dimethoxy4-me thy1-2-naftylaminu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 12, a za použití 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-4methy1-2-nafty1-propanamidu, připraveného postupem popsaným výše v Příkladě 53, jako výchozího materiálu, byl získán v kvantitativním výtěžku N-propyl 1,2,3,4-te trahydro-5,6-dime thoxy-4-me thy1-2-nafty1amin, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz*, D20):
delta ( ppm) 0,82 a 0,83 ( 2t.; 3H ); 1,04 a 1,15 ( 2d.; 3H )J 1,23 - 2,00) ( m.;. 4H ); 2,25 - 3,55 ( m.; 6H ); 3,61 a 3,64 a 3,68 ( 3s.; 6H); 6,81 ( š.s.; 2H ).
Hmotnostní spektroskopie : 300 /Μ+Έ /
Příklad 55
154
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 18, byly připraveny i následující sloučeniny :
N-propyl-N-/6-(2-fenylethylamino)-hexyl/-4-methyl5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu.dihydrochlorid
Meziprodukt 70
Výše zmíněná a v nadpise uvedená sloučenina^ byla získána v 93%ním výtěžku, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1 H-NMR ( 200 MHzJ DgS' ):
delta ( ppm) 0,81 ( t.j 3H); 1,02 - 2,33 (m.J 15H); 2,71 . 3,77 m.; 20H )J 6,80 ( š.s.; 2H); 7,14 7,28 ( m.J 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 467 /M+1/
N-propy1-N-/6-/2-(4-me thylsulfonylfenyl)-e thylamino/ - hexyl/-4-methy1-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro 2-naftylamin. dihydrochloridu
Meziprodukt 71
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučeninaz byla získána v kvantitativním výtěžku, ve formě pevné , žlutě zbarvené látky, amorfního charakteru.
155 1H-NMR ( 200 MHzJ D^-CDC^):
delta ( ppm) 0,95 - 1,03 ( m.; 3H ); 1,21 - 2,55 ( m.; 15H)· 3,01 (a.; 3H ); 2,81 - 3,48 ( m.;i3H);
3,59 - 3,70 ( m.J 1H); 3,79 á 3,81 a 3,83 (3s.;6H); 6,70 - 6,84 ( m.J 2H);: 7,42 - 7,86 ( m.^H ); Hmotnostní spektroskopie : 545 /M+1/
N-propy1-N-/6-/2- (3-chlor-4-me thoxyf eny 1 )-e thylamino/-hexyl/-4-methy1-5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 72
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána v 97%ním výtěžku, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve formě pěny.
1H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg) • •
delta ( ppm) 0,88 - 0,96 ( m.; 3H ); 1,16 - 2,18
( m.; 15H ); 2,77 - 3,80 ( m.;i4H ); 3,70 - 3,82
( 4a.; 9H); 6,80 - 7,35 ( m.; 5H) ; 9,26 ( š.s.
2H 2H); 10,70 ( š.s.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie ϊ
532 /M+1/
156
N-propyl-N-/6-/2- (3-chlor-4-me thoxyfenyl) -e thylamino/-hexyl/-4-methyl-5-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro 2-naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 73
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána ve 100%ním výtěžku, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR (200MHzJ CDC13):
delta ( ppm) 0,98 - 1,05 ( m.J 3H); 1,42 - 2,69 Gn.; 12H ); 2,88 - 3,33 ( m.J 14H); 3,50 - 3,69 ( m.JIH);
3,77 a 3,83 ( 3s.; 6H); 6,62 - 7,26 ( m.; 6H); 9,78 ( š.s.; 2H );. 10,93 ( š.s.; íh )»
Hmotnostní spektroskopie : 561 /M+1/
N-propyl-N-/6-/2-(4-me thylsulfonylfenyl)-e thy lamino/-hexyl/-4-me thy 1-5-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro2-naftylamin, dihydrochlorid
Meziprodukt 74
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,, byla získána ve lQ0%ním výtěžku, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1 H-NMR ( 200MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 0,98 - 1,06 ( m.; 3H); 1,44 - 2,64 (m.;
157
12H );: 3,oi (a>; 3h ); 2,90 - 3,47 ( m.; uh); 3,54 - 3,69 ( m.; 1H);. 3,78 ( s.; 3H); 6,44 - 7,14 ( m.; 3H ); 7,47 - 7,85 ( m.;; 4H ); 9,87 (š.s.; 2H); 10,74 ( š.a.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 574 /0+1/
Příklad 56
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 13, byly připraveny i následující sloučeniny :
N-propy1-N-/6-(2-fenylethylamino)-hexyl/-4-me thyl5,6- dihydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftylamin, dihydrobromid
Sloučenina 41
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána v 62%ním výtěžku, ve formě růžově zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz; DgO 5::
delta ( ppm) 0,77 - 0,86 ( m.J 3H); 1,07 a 1,18 (2d.J 3H ); 1,15 - 2,36 ( m.; 12H ); 2,67 - 3,33 ( m.; 13H);
3,60 - 3,77 ( m.;; 1H )* 6,47 - 6,55 ( m.‘, 2H );. 7,12 - 7,29 ( m.; 5H )..
Hmotnostní spektroskopie :
439 /0+1/
158
N-pr opy 1-N-/6-/2- (4-me thylsulf onylf enyl/-e thylamino/-hexyl/-4-me thyl-5,6-dihydroxy-1,2 ,3 ,,4- tetrahydro-2-naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 42
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána ve 42%ním výtěžku, ve formě růžově zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz’, D20):
delta ( ppm) 0,77 - 0,86 ( m.J 3H); 1,07 a 1,18 (2dJ 3H ); 1,21 - 1,97 ( m.; 12H )* 3,08 (s.;3H);
2,69 - 3,33 ( m.J 13H ); 3,61 - 3,78 ( m.; 1H);
6,49 ( d.; 1H ); 6,59 - 6,65 ( m.; 1H ); 7,40 7,78 ( m.J 4H) .
Hmotnostní spektroskopie : 517 /M+1/
N-pr opy 1-N-/6-/2- (3-chlor-4-hydroxyfenyl) -e thylamino/-hexyl/-4-methyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 43
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána ve 48%ním výtěžku, ve formě béžové zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg):
2,08
3,80
7,25
159
delta ( ppm?) 0,89 - 0,97 ( m.; 3H ); 1,17
( m.; 15H ); 2,77 - 3,42 ( m.;i3H ); 3,63
( m.;, 1H )7 6,38 - 6,64 (m.; 2H ); 6,88
( m.; 3H).
Hmotnostní spektroskopie :
490 /M+1/ (S)-N-propy1-N-/6-/2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-e thylamino/-hexyl/-5-hydroxy- 1,2,3,4- te trahydro-2-nafty1amin. dihydrobromid
Sloučenina 44
Výše zmíněná,nadpise uvedená sloučenina, byla získána v 69%ním výtěžku, ve formě slonnvitě žlutě zbarvené, pevné látky.
]H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,93 ( t.; 3H ); 1,30 - 2,33 ( m.; 12H);
2,42 - 3,27 ( m.J 14H ); 3,55 - 3,69 ( m.; IH );
6,55 - 7,25 ( m.; 6H) ; 8,52 (š.s.; 2H ); 9,21 (š. a.,1H ); 9,38 ( s.J IH ); 10,06 ( s.J 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 459 /M+1/ (s)-N-propy 1-N-/6-/2- (4-me thylsulf onyl )-e thylamino/hexyl/-5- hydroxy-1,2,3,4 - tettahydro-2-naftylsmin. dihydrobromid “λ·? '
160
Sloučenina 45
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána v 67%ním výtěžku, ve formě slonovitě žlutě zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru.
1H—NSffi ( 200 MHžJDgO ):
delta ( ppm) 0,82 ( t.; 3H ); 1,21 - 2,21 ( m.;
12H );. 3,09 ( s.; 3H );. 2,36 - 3,24 ( m.; 14H); 3,48 - 3,64 ( m..; 1H ); 6,58 - 6,99 (m»; 3H ),;
7,40 - 7,79 ( m.; 4H )..
Hmotnostní spektroskopie : 487 /M+1/
Příklad 57
Příprava (S)- N-(5-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftyl)-propanamidu
Ku roztoku 79,0 g ( 0,30 mmolu) (S)-N-(5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftyl)-propanamidur připraveného dle postupu popsaného v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/19036 ( Zembon Group, S.p.A.) v 800,0 ml dhloroformu, bylo přidáno v atmosféře dusíku ( vysušeného), 143,0 ml ( 1,05 molů) jodtrimethyl silanu,.a poté, co byla reakční směs přes noc v klidu, byla promyta s 10%ním vodným roztokem thiosíranu sodného/a poté byla odpařena do sucha.
Poté byl zbytek překrystalizován zrisopropanolu. Bylo získáno 72,40 g ( 96,80%ní výtěžek) (S)-N-(5-hydroxy-6-methoxy- 1,2,3,4- tetrahydro-2naftyl)-propanamidu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
161
Teplota tání : 163,0 - 165,0°0 1H-NMR ( 200 MHzJ CDGl^):
delta ( ppm) 1,12 (t.; 3H ); 1,67 - 2,08 ( m.; 2H );
2,17 ( k.; 2H ); 2,50 - 3,10 ( m.* 4H );. 3,84 ( a.; 3H ); 4,18 - 4,36 ( m.; 1H ); 5,38 - 5,49 ( m.’ 1H);
5,70 ( a.; 1H ); 6,57 ( d.; 1H ); 6,69 ( d.J 1H).
HSnotnoatní spektroskopie : 250 /M+1/
Příklad 58
Příprava (S)-N-(5-trifluongethylsulfonyloxy-6-methoxy1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftyl)-propanamidu
Směs (S)-N-(5-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftyl)-propanamidu ( 60,80 gj 0,24 molu),připraveného dle postupu popsaného v předcházejícím Příkladě 57; 67,50 g ( 0,48 molu) uhličitanu draselného, a 95,90 g ( 0,264 molu) N-fenyl-bis-(trifluormethylsulf onimidu)/ v 750,0 ml tetrahydrofuranu, byla míchána přes noc.
Po odpaření směsi byl získaný zbytek vyjmut s vodou 8 dichlormethanem/a po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze odpařena a zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát/petrolether.
Sylo získáno 81,70 g ( výtěžek 89,2%) žádaného (s) -N- (5-trif luorme thylsulfonyloxy-6-me thoxy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl)-propanamidu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 126,0 - 127,0°C
162 1 Η-NMR ( 200 MHz; CDC13):
delta ( ppm) 1,14 (t.; 3H ); 1,65 - 2,10 ( m.; 2H );
2,19 ( k.; 2H ); 2,51 - 3,16 ( m.J 4H ); 3,84 ( s.; 3H ); 4,16 - 4,34 ( m.; 1H ); 5,33 - 5,45 ( m.J 1H);
6,72 ( d.; 1H ); 7,02 ( d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 382 /M+1/
Příklad 59
Příprava methylesteru kyseliny (S)-2-methoxy-6-(1oxopropyl)-amino-5,6,7,8- tetrahydronafty1-1- karboxylové
Roztok 22,0 g ( 0,058 molu) (S)-N-(5-trifluorme thylsulf onyloxy-6-me thoxy-1,2,3,4- te trahydro-2 naftyl)-propanamidu, připraveného dle postupu popsaného v předcházejícím Příkladě 58; 17,70 ml triethylaminu ( 0,128 molu); 30,0 ml methanolu a 0,50 g(2,23 molu) octanu palladnatého , a 1,0 g ( 2,42 mmolu) 1,
3- bis-(difenylfosfin)-propanu, v 50,0 ml dimethylsulfoxidu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 15 minut.
Poté byla reakční směsí probubláván po dobu
4- 5 minut oxid uhelnatý/ a poté byla reakční baňka se směsí umístěna do prostoru, kde byl tlak oxidu uhelnatého 0,606 MPa. .
Poté byla teplota směsi zvýšena na 75°© a po uplynutí 24,0 hodin byla vytemperována na teplotu místnosti.
Po přidání 400,0 ml vody byla směs vytřepána s
163 dichlormethšnem , a po odpaření byl zbytek překrystalizován z acetonitrilu.
□Sylo získáno 10,0 g methylesteru kyseliny (S)2-me thoxy-6-(1-oxopropyl)-amino-5,6,7,8-te trahydronaf tyl- 1 -karboxylové, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
tíalších 4,70 g žádaného produktu bylo získáno z matečných louhů po chromotografii, při které byla použita směs dichlormethan : methanol ( 98 : 2,0), jako elučního činidla.
£elkový výtěžek : 87,30%
Teplota tání : 151,0 - 152,0°C 1H-NMR ( 200 MHzJ CDCl-j):
delta ( ppm) 1,12 ( t.; 3H ); 1,64 - 2,05 ( m.;2H);
2,15 ( k.J 2H ); 2,48 - 3,09 ( m.; 4H ); 3,78 a 3,88 ( 2s.; 6H ); 4,16 - 4,33 (m.; 1H ); 5,45 ( š.s.; 1H);
6,72 ( d.J 1H )J; 7,03 ( d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 292 /M+1/
Příklad 60
Příprava kyseliny (S)-2-methoxy-6-(1-oxopropyl)-amino 5,6,7,8- tetrahydronafty1-1-karboxylové
Roztok 9,0 g ( 0,031 molu) methylesteru kyseliny (S)-2-me thoxy-6-(1-oxopropyl)-amino-5,6,7,8-te trahydronaf ty 1-1-karboxylové, připraveného postupem
164 popsaným v předcházejícím Příkladě 59J v 90,0 ml methanolu a 40%ním roztoku hydroxidu sodného ( 13,80 ml), byl zahříván při teplotě 65,O°C. po dobu 72,0 hodin a poté byl,odpařen,
Získaný zbytek býl-řozpuštěn ve vodě ; vytřepán s etherem a poté okyselen kyselinou chlorovodíkovou.
Kyselá sraženina byl vytřepána s horkým ethylacetátem , a poté býlsřoztok odpařen.
Bylo získáno 7,40 g ( výtěžek 86,10%) kyseliny (S)-2-me thoxy-6-(1-oxopropyl)-amino-5,6,7,8-te trahydronaf ty 1-1-karboxylové, ve formě bíle zbarvené, pevné látkge.
1H-NME ( 200 MHz* DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,95 ( t.j 3H ); 1,43 - 1,98 ( m.J2H ); 2,07 ( k.J 2H); 2,43 - 2,97 ( m.; 4H ); 3,73 ( s.;
3H ); 3,78 - 3,96 ( m.J, 1H )* 6,84 ( d.J 1H ); 7,07 ( d.; ih ); 7,82 ( d.; ih ); 12,90 ( š.s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 278 /M+1/
Příklad 61
Příprava methylesteru kyseliny (S)-2-methoxy-6-(1oxopropyl)-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-karbamové
Směs 7,70 g ( 0,0278 molu) kyseliny (S)-2-methoxy-6- (1-oxopropyl)-amino-5,6,7,8-tetrahydronafty1-1karboxylové, připravené postupem popsaným v předcházejícím Příkladě 60; 6,60 ml ( 0,0306 molu) difenyl165 fosforylazidu^ a 5,80 ml ( 0,0417 molu) triethylaminu , ve 75,0 ml dioxanu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.
Poté, co bylo přidáno ku směsi 18,50 ml methanolu, bylo zahřívání za refluxu pod zpětným chladičm prodlouženo o 2,0 hodiny.
Po odpaření aměsi byl výsledný zbytek vyjmut s chloroformem, chloroformový roztok byl promyt s vodou; kyselinou chlorovodíkovou; hydrogenuhličitaném sodným a nakonec byl vysušen se síranem sodným.
Po odpaření chloroformu bylo získáno 7,70 g surového produktu, kter^ byl poté překrystalizován z acetonitrilu.
Bylo získáno 6,50 g ( výtěžek 76%) žádaného methylesteru kyseliny (S)-2-methoxy-6-(1-oxopropyl)amino-5,6,7,8- tetrahydronaftyl-1-karbamové, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 226,0 - 227,0°C 1H-NMR ( 200 MHzj CDC13):
delta ( ppm) 1,12 ( t.; 3H ); 1,62 - 2,04 ( m.*,2H );
2,,17 ( k.; 2H ); 2,48 - 3,10 ( m.; 4H ); 3,82 a 3,88 ( 2s.;; 6H ); 4,16 - 4,34 ( m.; 1H ); 5,50 - 5,61 (m.J ih ); 6,09 ( š.s.; ih );. 6,72 ( d.; ih ); 6,94 ( a.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 307 /M+1/
Příklad 62
166 , Příprava hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)2-me thoxy-6-propylamino-5,6,7,8-te trahydronafty11- karboxylové
Ku roztoku 8,0 g ( 0,0275 molu) methylesteru kyseliny (S)-2-methoxy-6-(1-oxopropy1)-amino-5,6,7,
8- tetrahydronafty1-1- karboxylové , připravené postupem popsaným v Příkladě 59/uvedeném výše, v 65,0 ml tetrahydrofuranu,, byl»v atmosféře dusíku přidáno po kapkách 5,73 ml ( 0,0605 molu) boran-dimethylsulfidového komplexu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny a poté byla odpařena.
Ku zbytku bylo přidáno 50,0 ml methanolu a 2,50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové tak, že zmíněné přidávání probíhalo velmi opatrně, a vzniklý roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin..
Po odpaření byl ku zbytku přidán methanol a po opětovném odpaření bylo zíekáno 8,50 g ( výtěžek 98,50%) hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)2- me thoxy-6-propylamino-5,6,7,8- te trahydronafty1-1karboxylové, ve formě pevné látky, amorfního charakteru. 1H-NMR ( 200 MHzJ DMS0-dg):
delta ( ppm) 0,93 ( t.; 3H ); 1,58 - 2,29 ( m.J4H );
2,61 - 3,22 ( m.J, 6H ); 3,31 - 3,46 ( m.*, 1H ); 3,73 a 3,78 ( 2s.; 6H); 6*93 ( d.J 1H ); 7,18 ( d.J 1H );
9,06 - 9,29 ( š.m.~; 2H ).
Hmotnostní spektroskopie :
278 /M+1/
Analogickým postupem, popsaným výše, byla připravena i následující sloučenina :
167
Methylester kyseliny (S)-2-methoxy-6-propylamino-5, 6,7,8- tetrahydronaftyl-1-karbamové, který byl získán v 49,3%ním výtěžku, ve formě bíle zbarvené,pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHzJ CDC13):
delta (ppm) 0,92 (t.; 3H ); 1,42 - 2,07 < m.; 4H );
2,45 - 3,02 ( m.; 7H );. 3,72 a 3,77 (2sJ 6H )| 6,05 ( š.s.; ih ); 6,70 ( d.; ih ); 6,96 ( d.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 293 /M+1/
Příklad 63
Příprava methylesteru kyseliny (S)-2-methoxy-6-//6( fenylácetylamino)-1-oxohexyl/-propylamino/-5,6,7,8tetrahydronaftyl-1-karbamové kyseliny
Meziprodukt 75
Ku směsi 731,0 mg ( 2,50 mmolu) methylesteru kyseliny (S)-2-methoxy-6-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-karbamové,kpřipřayené postupem popsaným v předcházejícím Příkladě 62, ve 10,0 ml dichlormethanu, byl přidán triethylamin ( 0,70 mi; 5,0 mmolu)^ a poté rhžtokdiJ36,0 mg ( 2,75 mmolu) chloridu kyseliny 6-(fenylacetylamino)-hexanové, v 10,0 ml dichlor
168 methanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, poté byla promyta se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou; hydrogenuuhličitanem sodným; vodou a nakonec byla vysušena se síranem sodným, a poté za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 1,25 g ( výtěžek 95,50%) žádaného Meziproduktu 75, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1HT+NMR ( 200 MHzJ CLCl^):
delta ( ppm) 0,82-0,92 ( m.; 3H ); 1,16 - 1,95 (m.; 1 OH ); 2,23 - 2,33 ( m.J 2H ); 2,72 - 3,25 ( m.JSH);
3,52 a 3,54 ( 2s.; 2H ); 3,71 a 3,74 a 3,77 a 3,79 ( 4s.; 6H ); 3,88 - 4,57 ( m.; 1H ); 5,58 - 5,70 ( m.J 1H ); 6,04 - 6,19 ( m.; 1H ); 6,66 - 6,98 (m.J 2H ); 7,21 - 7,36 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 524 /M+1/
Analogickým postupem byla připravena i následující sloučenina :
Methylester kyseliny (S)-2-methoxy-6-//6-(fenylacetylamino)-1-oxohexyl/-$ropylamino/-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-karboxylová kyselina;
Meziprodukt 76/ který byl získán v 80%ním výtěžku, ve formě látky husté olejovité konzistence.
169 1H-NME (200 MHz; CDCl-j):
delta ( ppm) 0,S2 - 0,93 ( m.J 3H ); 1,20 - 1,66 (m.; 8H ); 1,82 - 1,96 ( m.J 2H ); 2,23 - 2,31 ( m.J 2H )J 2,69 - 3,25 ( m.J 8H ); 3,53 (s.; 2H ); 3,76 - 3,79 ( m.J 3H ); 3,86 - 3,89 ( m.; 3H ); 3,89 - 4,63 (m.J 1H ); 5,44 - 5,66 ( m.J 1H ); 6,67 - 6,77 k m.; IH);
6,98 - 7,09 ( m.; 1H ); 7,19 - 7,36 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 509 /M+1/
Příklad 64
Příprava (S)-N-//6-(5-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-propylamino/-6-oxohexyl/-benzacetamidu
Meziprodukt 77
Roztok 2,40 g ( 4,58 mmolu) Meziproduktu 75, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 63, ve 40,0 ml 48%ní kyseliny bromovodíkové, byl přes noc míchán, poté byl odpařen a získaný zbytek byl vyjmut s ethylácetátem/a roztok byl promyt s hydrogenuhličitahem sodným.
Po odpaření organické fáze bylo získáno 2,10 g ( 100%ní výtěžek), žádaného Meziproduktu 77, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHzJ CDC13):
delta ( ppm) 0,83 - 0,94 ( m.; 3H ); 1,19 - 2,04 ( m.J 1 OH ); 2,24 - 2,32 ( m.J 2H ); 2,44 - 3,25
170 ( m.J 8H ); 3,52 a 3,53 (2a.; 2H ); 3,59 - 4,65(m.; 6H ); 5,67 - 5,76 ( m.J 1H )*, 6,42 - 6,69 ( m.;2H );
7,19 - 7,35 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 466 /M+1/
Příklad 65
Příprava (S)-N-//2-me thoxy-6-/6-(fenyla ce tylamino)1-oxohexyl/- propylamino/-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl/· me thansulfonamidu
Meziprodukt 78
Výše zmíněný a v nadpise uvedený Meziprodukt 78, byl získán v 94,4%ním výtěžku, ve formě pevné látky amorfního charakteru, při použití postupu popsaného výše v Příkladě 63/a za použití Meziproduktu 77,(připraveného postupem popsaným v Příkladě 64;) a sine thansulf onylchloridu, jako výchozích materiálů.
1H-NMR (200 MHzJ CDCl^):
delta (ppm) 0,80 - 0,95 ( m.J 3H ); 1,20 - 2,39 (m.; 12H ); 2,70 - 3,52 ( m.J 13H ); 3,80 - 4,51 ( m.;7H); 5,05 - 5,70 ( m.; 1H ); 5,97 ( d.; 1H ); 6,69 - 7,05 ( m.J 2H ); 7,20 - 7,38 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie :
544 /M+1/
171
Příklad 66
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 2, byly připraveny i následující sloučeniny :
( S) -N-propy 1-N-//6- (2-f eny le thyi) -amino/-hexyl/5-methy1-6-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftyl amin
Meziprodukt 79
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,byla získána v 54%ním výtěžku, při použití Meziproduktu 76, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu, ve formě žlutě zbarvené látky, olejoví té konzistence.
1H-NMR (200 MHzJ CDC13):
delta ( ppm) 0,86 ( t.; 3H); 1,24 - 2,06 ( m.J 12H )J 2,08 ( s.; 3H ); 2,41 - 2,93 ( m.' 1 5H ); 3,77 ( s.’, 3H ); 6,67 ( d.; íh ); 6,90 ( d.; íh ); 7,14 - 7,32 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 437 /M+1/ (S)-2-methoxy-Nz- methyl- N - //6-(2-fenylethyl)g amino/-hexyl/-N. -propy 1-5,6,7,8- te trahydronaftyl1,6- diamin. trihydrochlorid
Me ziprodukt 80'
172
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,byla získána v 77%ním výtěžku, při použití Meziproduktu
75,. jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, amorf ního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; D20) delta (ppm) 0,81 ( t.j 3H ); 1,20 - 2,27 ( m.J 12H)J
2,65 - 3,19 ( m.; 14H ); 3,54 - 3,68 ( m.; 1H )J 3,77 ( s.; 3H ); 6,92 ( d.; 1H ); 7,12 - 7,29 ( m.; 6H ).
Hmotnostní spektroskopie : 452 /M+1/ (S)-/2-me thoxy-6-//6-(2-fenylethyl)-amino/-hexyl/propylamino/-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl/- me thansulfonamid
Meziprodukt 81
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,byla připravena v 55%ním výtěžku, při použití Meziproduktu 78, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu, ve formě slabě žlutě zbavené látky,olejovité konzistence.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCl-j):
delta (ppm) 0,84 (t.j 3H ); 1,22 - 2,02 ( m.; 12H ); 2,94 ( s.; 3H ); 2,39 - 3,28 ( m.; 15H ); 3,82 ( s.J 3H ); 6,71 ( d.; ih ); 7,00 (a.; ih ); 7,14 - 7,31 ( m.J 5H ).
173
Hmotnostní spektroskopie
516 /M+1/
Příklad 67
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 13, byly připraveny i následující sloučeniny :
(S)-N-propyl-N-//6-(2-fenylethyl)-smino/-hexyl/-5methyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin, dihydrobromid
Sloučenina 46
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,by la připravena ve 45%ním výtěžku, při použití Meziproduktu 79, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu, ve formě ořechově hnědě zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,81 (t.j 3H ); 1,91 ( s.J 3H ); 1,22
2,19 ( m.J 12H ); 2,44 - 3,18 ( m.J 14H ); 3,44 3,77 ( ra.; 1H ); 6,60 ( d.; 1H ); 6,77 (d.; 1H );
7,13 - 7,29 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie L
423 /M+1/
174 (S) -N-propyl-N-/ /6-( 2-f eny le thyl )-amino/-hexy 1/-5methylamino -6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin. trihydrobromid
Sloučenina 47
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,byla připravena v 65%ním výtěžku, při použití Meziproduktu 80, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky 1H-NMR ( 200 MHz; D20):
delta (ppm) 0,82 ( t.; 3H ); 1,24-2,26 (m.J 12H); 2,84 ( s.; 3H ); 2,65 - 3,19 ( m.J 14H ); 3,55 - 3,68 ( m.; 1H )J 6,77 (d.J 1H ); 7,02 ( d.; 1H ); 7,13 7,30 ( m.J 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 438 /M+1/
Příklad 68
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 42, byla připravena i následující sloučenina :
(S )-/2-hy droxy-6-//6- (2-f enyle thyl )-amino/-hexyl/propylamino/-5,6,7,8- te trahydro-1 -naftylamin/-me than sulfonamid. dihydrobromid
Sloučenina 48
175
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,byla připravena v 53%ním výtěžku, při použití Meziproduktu 81, jehož příprava je popsána výše, jako výchozího materiálu, ve formě ořechově hnědě zbarvené, pevné látky.
1H-NMR (200 MHz; :
delta ( ppm) 0,81 ( t.j 3H ); 1,19 - 2,19 ( m.; 12H);
2,53 - 3,20 ( m.; 17H); 3,50 - 3,66 ( m.; 1H ); 6,72 ( a.; ih ); 6,93 ( a.; ih ); 7,15 - 7,30 ( m.; 5H ).
Hmotnostní spektroskopie : 502 Λ1+1
Příklad 69
Příprava (R)-N-propionyů-6-methoxy-7-nitro-1,2,3,4tetrahydro-2- naftylaminu
Ku roztoku 4,50 g ( 19,30 molu) (R)-N-propionyí6-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu, připraveného dle postupu popsaného v přihlášce Evropského patentu číslo 74.903J ve 20,0 ml kyseliny trifluoroctové, byl přidán za stálého míchání, po kapkách, a při teplotě 0oGzroztok 0,80 ml 100%ní kyseliny dusičné ve 2,0 ml kyseliny trifluoroctové.
Po uplynutí 30 minut bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku a při teplotě místnosti rozpouštědlo/ a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 30,0 ml vody a 50,0 ml dichlormethanu.
Pododdělení vodné a organické fáze byla organická fáze promyta s roztokem hydrogenuhličitanu sodného/
176 poté byla vysušena se síranem sodným a za sníženého tlaku byla odpařena do sucha.
Výsledný zbytek byl přečištěn chromátografií, za použití směsi petrolether : ethylacetát, v postupně se zvyšujícím poměru od 1 : 1 do 1 :4,.jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,40 g žádaného^a v nadpise uvedeného (R)-N-propionyl-6-methoxy-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminu, ve formě slSbě žlutě zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHzJ CDC13):
delta ( ppm) 1,14 (t.j 3H )J 1,62 - 2,15 ( m.; 2H );
2,19 ( k>; 2H );. 2,48 - 3,13 ( m.; 4H ); 3,90 ( s.J 3H ); 4,15 - 4,35 ( m.J 1H ); 5,.39 - 5,56 ( Š.d.J ih ); 6,76 ( s.; ih ); 7,59 ( a.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 279 /M+1/
Příklad 70
Příprava (R)-N-propyl-6-methoxy-7-nitro-1,2,3,4-tetra hydro-2-naftylaminu. hydrochloridu
Ku roztoku 2,20 g ( 7,90 mmolu) (R)-N-propionyl6-me thoxy-7-nitro-1,2,3,4-te trahydro-2-naftylaminu, připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladě 69, ve 30,00 ml tetrahydírof uranu , bylo pomalu, za stálého míchání a při teplotě místnosti přidáno 1,60 g ( 20,0 mmolu ) boran-dimethylsulfidového komplexu.
177
Po skončení výše zmíněné operace byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chla dičem po dobu 1,50 hodiny.
Po ochlazení na teplotu 5°C bylo ku směsi přidáno 0,80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 6,0 ml methanolu/a reakční směs byla opět zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny^ a poté byla za atmosferického tlaku zahuště na ·
Ku zbytku bylo přidáno 20,0 ml methanolu, a po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlakujbylo přidáno opět 20,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo následně odpařeno do sucha.
Zbytek byl vyjmut s ethylacetátem a po zfiltro vání a vysušení za vakua a při teplotě 50°C/bylo získáno 2,30 g žádaného (R)-N-propyl-6-methoxy-7nitro-1,2,3,4- tetrahyčro-2-naftylaminu.hydrochloridu, ve formě béžově zbarvené, pevné látky.
1H-NMR (200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,83 ( t.j 3H ); 1,46 - 2,24 ( m.J
4H ); 2,62 - 3,18 ( m.J 6H ); 3,33 - 3,53 ( m.;
1H ); 3,78 ( s.; 3H ); 6,92 ( s.; 1H ); 7,67 ( s.;
1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 265 /M+1/
Příklad 71
Příprava 4-(2-karboxye thyl)-fenylthi omoč oviny
178
Ku roztoku 200,0 g ( 1,32 molu) kyseliny 4aminofenyloctové, ve 1.000,0 ml vodyza 130,0 g ( 1 ,32 molu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové, bylo přidáno za stálého míchání a při teplotě 50°C/257,0 g thiokyanátu draselného , a vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 100,0 C° po dobu 16,0 hodinka poté byla ochlazena na teplotu 0°C a nakonec byla zfiltrována.
Ku pevnému zbytku bylo přidáno 600,0 ml absolutního ethanolu a vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla směs ochlazena na teplotu 0°C, zfiltrována a za vakua byla při teplotě 60°C získána pevná látka, t.j. 173,0 g 4-(2-karboxyethyl)-feny1thiomočoviny.
1H-NMR ( 200 MHzJ DMSO-dg):
delta ( ppm) 3,52 ( s.J 2H ); 7,16 - 7,35 ( m.;4H)J
7,20 - 7,70 ( š.s.; 2H ); 9,64 ( s.; 1H ); 12,30 ( š.s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 211 /M+1/
P ř í k l<a d 72
Příprava 2-chlor-6-(2-karboxyethyl)-1,3-benzothia zolu
Ku suspenzi 172,0 g ( 0,82 molu) 4-(2-ksrboxyethyl)-fenylthiomočoviny, připravené postupem popsaným v předcházejícím Příkladu 71, v 1,70 litrech
179 chloroformu, bylo přidáno pomalu za stálého míchání a při teplotě 0°C 261,0 g ( 1,64 molu) bromu.
Po uplynutí 30 minut byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, poté byla ochlazena na teplotu 0oGza poté byla zfiltrována.
Získaný výsledný zbytek byl promyt a acetonem a rozpuštěn ve 2,50 ml vodyza ku vzniklému roztoku bylo přidáno za míchání a při teplotě místnosti 67,0 ml 10,S0N vodného roztoku hydroxidu sodného.
Po uplynutí 1,0 hodiny byla.pevná látka odfiltrována a byla promyta s vodou, a nakonec byla při teplotě 60°C za vakua vysušena.
Bylo získáno 129,0 g 2¥-emino-6-(2-karboxyethyl)1,3- benzothiazolu.
1H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg):
delta ( ppm) 3,55 (s.; 2H )J 7,08 ( d.d.J IH ); 7,25 ( d.; ih ); 7,41 ( š.s.; 2H ); 7,52 ( d.; ih )512,11 - 12,45 ( š.s.; ih );
Hmotnostní spektroskopie : 209 /M+1/
Ku roztoku 104,0 g ( 0,50 molu) 2-amino-6-(2karboxyethyl)-!,3-benzothiazolu, jehož příprava je popsána výše, ve 1.145,0 ml 85%ní kyseliny fosforečné, byl v průběhu 2,0 hodin přidán ze stálého míchání a pri teplotě 0°C roztok 104,0 g ( 1,50 molu) dusitanu sodného ve 155,0 ml vody ( pridátfání probíhalo po kapkách) ·
Po uplynutí 1,0 hodiny, byla vzniklá reakční směs přidána během 1,0 hodiny, za stálého míchání a při teplotě 0°C/ku roztoku 500,0 g pentahydrátu síranu mědnatého ( 2,0 moly) a 584,0 g chloridu sodného
180 ( 10,0 molu) ve 2,0 litrech vody.
Poté byla reakční směs ponechána vytemperovat samovolně přes noc na teplotu místnosti/ a po zfiltrování byla pevná látka promyta s vodou/á, a za vakua byla při teplotě 60°C vysušena.
Bylo získáno 104,0 g v nadpise uvedeného 2-chlor 6-(2-karboxyethyl)-1,3-benzothiazolu.
1H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg):
delta ( ppm) 3,73 4s.; 2H ); 7,44 ( d.d.; 1H ); 7,89 ( d.; ih); 7,99 ( d.; ih ); 12,42 ( š.s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 228 /M+1/
Příklad 73
Příprava 2-methoxy-6-(2-karboxyethyl)-1,3-benzothiazolu
Meziprodukt 82
Za stálého míchání a po částech bylo přidáno
17,80 g kovového sodíku ku 800,0 ml methanolu, ku kterému byl po dokonalém rozpuštění přidán 2-chlor6- (2-karboxyeth.yl)-1 ,3-benzothiazol ( 80,0 gJO,35 molu), jehož příprava je popsána v předcházejícím Příkladě 72, a vzniklá reakční směsbyla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědla bylo ku zbytku přidáno 640,0 ml vody; 160,0 ml methanolu a poté za stálého míchání a při teplotě místnosti 44,0 ml koncentrované
181 kyseliny chlorovodíkové.
Po ochlazení na teplotu 0°C a zfiltrování, byl pevný zbytek vysušen za vakua při teplotě 60°C.
Bylo získáno 71,0 g žádaného Meziproduktu 82, ve formě béžové zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz,' DMSO-άθ):
delta ( ppm) 3,64 ( s.;2H ); 4,13 ( s.J 3H ); 7,28 ( d.d.; ih ); 7,61 ( d.; ih ); 7,76 ( d.; ih); 12,37 ( s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 229*/M+1/
Příklad 74
Příprava 6-(2-methoxy-1,3-benzothiazol-6-yl)-acetvlamino-hexanové kyseliny
Meziprodukt 83
Ku roztoku 2,0 g ( 9,0 mmolu) Meziproduktu 82, připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 73, θ 1,0 g ( 0,90 mmolu) N-hydroxysukcinimidu , v 15,0 ml dioxanu, bylo přidáno za stálého mícháni a při teplotě místnosti 1,85 g ( 9,00 mmolu) N,N'- dicyklohexylkarbodiimidu.
Po uplynutí 1,0 hodiny byl ku vzniklé reakční směsi přidán ethylether ( 15,0 ml)/a reakční směs byla zfiltrována.
Poté byla směs odpařena do sucha a výsledný zbytek byl rozpuštěn v 10,0 ml dioxanu a 5,0 ml N,N-di182 methylformamidu a takto vzniklý roztok byl přidán za stálého míchání, při teplotě místnosti, ku roztoku 1,20 g ( 9,00 mmolu) kyseliny 6-aminohexanové a 1,60 g dicyklohexylaminu, v 6,0 ml vody a 6,0 ml ethanolu.
Po uplynutí 1,0 hodiny byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena^ a ku zbytku bylo přidáno 20,0 ml vody a poté za stálého míchání roztok 1,30 g ( 9,60 mmolu) hydrogensulfátu draselného^v 6,0 ml vody.
Po uplynutí 30,0 minut byla vzniklá sraženina zfiltrována^a za vakua, při teplotě 60°C, byla vysušena .
Bylo získáno 2,80 g žádaného Meziproduktu 83, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHzJ DMSO-dg):
delta ( ppm) 1,12 - 1,56 ( m.J 6H ); 2,16 ( t.;2H); 2,94 - 3,08 ( m.J 2H ); 3,44 ( s.J 2H ); 4,13 ( s.J 3H ); 7,26 ( d.d.; ih ); 7,58 ( d.; ih ); 7,71 (d.; ih ); 8,03 ( t.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie: 337 /M+1/
Příklad 75
Příprava (S)-N-propy1-N-/6-/2-(3-me thylaulfonylfenyl)-ethylamino/-hexyl/-5,6- dimethoxy-1,2,3,4 tetrahydro-2-naftylaminu. dihydrochloridu
Meziprodukt 84
183
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,?#. 35 Meziprodukt 84, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v Příkladě 36.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20 ):
delta ( ppm) 0,82 ( t.; 3H); 1,16 - 2,22 ( m.J 12H);
2,45 - 3,26 ( m.J 14H ); 3,08 (s.; 3H ); 3,49 - 3,68 ( m.; 1H ); 3,59 ( s.; 3H ); 3,68 (s.; 3H ); 6,81 ( s.; 2H ); 7,42 - 7,58 ( m.*, 2H ); 7,64 - 7,75 (m.; 2H );
Hmotnostní spektroskopie : 531 /M+1 /
Příklad 76
Příprava (S)-N-propy1-N-/6-/2-(3-methylsulfony1fenyl)-ethylamino/-hexyl/-5,6-dihydroxy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftylaminu. dihydrobromidu
Sloučenina 49
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,byla připravena analogickým postupem, popsaným v Příkládě 40, za po
Mezimroduktu 84, připraveného postupem popsaným výsěTv^jsko výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,81 ( t.;3H ); 1,20 - 2,18 ( m.; 12H);
2,38 - 3,23 ( m.; 14H ); 3,09 _ s.; 3H ); 3,42 - 3,59 ( m.J 1H ); 6,49 ( d.J 1H ); 6,62 ( d.J 1H); 7,44 7,73 ( m.J 4H ).
184
Hmotnostní spektroskopie :
503 /M+l/
Přiklad 77
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 16, byly připraveny i následující sloučeniny :
(S )-N.-propyl-N- (5,6-dime thoxy-1,2,3,4-te tra hydro-2 naftyl)-6-karboxy-hexanamid
Mez i p r o d u k t 85
1H-NMR ( 200 MHz; cdci3)
delta ( ppm) 0,87 a 0,91 ( 2t.; 3H ); 1 27 - J U. { 2,08
( m.; 10H ); 2,26 - 2,41 ( m.; 4H ); 2 ,59 - 3,30
( m.; 6H); 3,77 a 3,79 a 3,81 a 3,82 (4s.; 6H);
3,85 - 4,04 a 4,46 - 4,68 (2m.; 1H); 6,70' (d.; 1H) 6,79 ( d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 392 /M+1/ (S)-Nr-propyl-N-( 5,6-dime thoxy-1,2,3,4- tetrahydro2-naftyl)-4-karboxy-butanamid
Meziprodukt 86 1H-NMR ( 200 MHzJ GDGl^):
185 delta ( ppm') 0,86 a 0,91 (2t.; 3H)J 1,49 - 2,08 (m.J 6H );, 2,37 - 2,53 ( m.; 4H ); 2,57 - 3,29 ( m.; 6H);
3,77 a 3,79 a 3,81 a 3,82 (4a.; 6H ); 3,85 - 4,05. a
4,45 - 4,65 ( 2m.J 1H ); 6,70 (d.J 1H ); 6,79 ( d.J 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 364 /M+1/
Příklad 78
Příprava (S)-N-propy1-N-/(7-amino)-hepty1/-5,6-dime thoxy-1 ,2,3,4- tetrahydro-2-naftvlaminu.dihydrochlo ridu
Meziprodukt 87
Ku roztoku 2,60 g ( 6,60 mmolu) Meziproduktu 85, připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 77; ve 40,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání/při teplotě místnosti)0,87 g(7,30 mmolu) thionylchloridu.
Po uplynutí 2,0 hodin byla reakční směs odpařena do sucha. Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 40,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl přidánzza stálého míchání, po kapkách a při teplotě 0°G, ku roztoku 0,65 M amoniaku ( 40,0 ml )^v tetrahydrofuranu.
Po uplynutí 1,0 hodiny byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena, ku zbytku byla přidána voda a ethylacetát, a vzniklá organická a vodná fáze byly od děleny.
Organická fáze byla promyta s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté s vodou a následně byla vy186 sušena se síranem sodným.
Po odpaření rozpouštědla, byl výsledný zbytek rozpuštěn v 80,0 ml tetrahydrofuranu.
Ku roztoku v tetrahydrofuranu, jehož příprava je popsána výše, bylovpřSSSH&féa stálého mícháníjpři teplotě místnosti^2,80 g ( 49,20 mmolu boran-dime thylsulfidového komplexu. Po skončení této operace byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po ochlazení na teplotu 5°C byl ku směsi přidán roztok 6,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 30,0 ml methanolu/a reakční směs byla opět zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté byla rozpouštědla za atmosferického tlaku oddestilována a 3měs byla za sníženého tla ku odpařena do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu,poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno a ku zbytku bylo opět přidáno 30,0 m3r methanolu, který byl opět oddeatilován, až byl získán zbytek, který byl přečištěn chromatografií^za použití směsi dichlormethan methanol : kyselina mravenčí 50%ní (85 15 : 2,0), jako elučního činidla.
Výsledný produkt byl rozpuštěn ve 20,0 ml absolutního ethanolu a ku vzniklému roztoku byl přidán roztok chlorovodíku v ethyletheru ( 15%ní; hmotnost/objem) v takovém množství, až bylo dosíleno zřetelně kyselé pH , a poté byla rozpouštědla za sníženého tla ku odpařena.
Bylo zíekáno 1,80 g žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 87, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz; D20 )t
187 delta ( ppnr) 0,81 (t.; 3H )J 1,12-2,24 (m.; 14H);
2,46 - 3,25 ( m.J 10H); 3,47 - 3,67 ( m.J TH); 3,60 ( a.; 3H ); 3,69 ( s.; 3H ); 6,82 ( s.J 2H ).
Hmotnostní spektroskopie : 363 /M+1/
Analogickým postupem byl?/ připraveny i následující sloučeniny :
(S)-N-propy1-N-/(5-emino)-penty1/-5,6-dime thoxy-1,2,
3,4- tetrahydro-2-naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 88
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina,byla připravena za použití Meziproduktu 86, připraveného dle postupu popsaného výše, jako výchozího materiálu.
1H-NME ( 200 MHzJ D20 ):
delta ( ppm) 0,83 ( t.j 3H ); 1,21 - 2,25 (m.J 10H);
2,47 - 3,26 ( m.J 10H ); 3,47 - 3,67 ( m.J 1H ); 3,61 ( s.; 3H ); 3,70 ( s.; 3H ); 6,83 ( s.; 2H ).
Hmotnostní spektroskopie : 335 /M+1/
188 (S) -N-propyl-N-//6-me thy lamino) -hexyl/-5,6-dime thoxy
1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 89
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla připravena za použití Meziproduktu 29, připraveného dle postupu popsáného výše, jako výchozího materiálu, a za použití methylaminu, místo amoniaku.
^Η-NMR ( 200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,81 (t.j 3H ); 1,16 - 2,22 ( m.; 12H )
2,52 ( s.; 3H ); 2,45 - 3,23 ( m.; 10H); 3,46 - 3,66 ( m.; 1H); 3,59 ( a.; 3H ); 3,68 ( s.; 3H); 6,81(s.; 2H ).
Hmotnostní spektroskopie : 363 Λί+1 /
Příklad 79
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 23, byly připraveny i následující sloučeniny :
(S)-N-propyl-N-/7-/2-(2-oxo-3H-1,3- benzothiazol-6yl)- ethylamino/-hepty1/-5,6- dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 90
189
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla žÍ3káha při použití Meziproduktu 87, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 78, a Meziproduktu 82, připraveného dle postupu, popsaného v Příkladu 73, jako výchozích materiálů.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20 ):
delta ( ppm) 0,81 (t.j 3H ); 1,09 - 2,21 (m.; 14H);
2,42 - 3,21 ( m.J 14H ); 3,43 - 3,64 ( m.; 1H )J 3,58 ( s.;: 3H ); 3,67 ( s.; 3H ); 6,76 ( d.; ih ); 6,so ( d.; ih ); 7,01 (d.; ih ); 7,09 ( d.d.; ih ); 7,28 ( d.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie ( thermoépray): 540 /M+1/ (S)-N-propy1-N-/5-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothia zol-6yl)-ethylamino/-penty1/-5,6- dimethoxy- 1,2,3,4 tetrahydro-2-n8ftylamin. dihydrochlorid
Meziprodukt 91 jn.
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenra, byla získána při použití Meziproduktu 88, připravenéného dle postupu,popsaného v Příkladu 78, jako výchozího materiálu.
1H-NMffi ( 200 MHzJ D20 ):
delta ( ppm) 0,81 ( t.j 3H ); 1,17 - 2,22 ( m.; 10H);
2,43 - 3,21 ( m.J 14H ); 3,45 - 3,64 ( m.; 1H); 3,58 ( s.; 3H ); 3,66 ( s.; 3h ); 6,75 ( d.; ih); 6,79 ( d.; ih ); 7,01 ( d.; ih ); 7,08 ( d.d.; ih); 7,27
190 ( d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie (thermospray): 512 /M+1/ (S)—N—me thyl—N—/2—(2—οχο—3H—1,3-benzothiazol-6-yl)ethyl/-N'- propyl-Ν'- (5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftyl)-1,6- hexandiaminu
Meziprodukt 92
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla -získána při použití Meziproduktu 89, připraveného postupem popsaným v Příkladě 78, jako výchozího materiálu.
1H-NMSv ( 200 MHzJ D20 ):
delta ( ppm) 0,79 ( t.j 3H ); 1,09 - 2,16 ( m.; 12H);
2,29 - 3,63 ( m.J 15H ); 2,72 ( s.J 3H )J 3,48 ( srj 3H ); 3,57 ( a.; 3H ); 6,55 - 6,70 ( m.J 2H); 6,82 ( d.d.; ih ); 6,99 ( d.; ih ); 7,12 ( d.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 540 /M+1/
Příklad 80
Analogickým postupem, popsaným ·v Příkladě 40, byly připraveny i následující sloučeniny ::
191 (S)— N-propyl-N-/7-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-6yl)-e thylamino/-hep ty 1/-5-,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 50
Výše zmíněná,v nadpise uvedená sloučenina, byla získána při použití Meziproduktu 90, připraveného dle postupu popsaného v Příkladu 79, jako výchozího materiálu.
1H-NMR (200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,79 (t.j 3H ); 1,13 - 2,15 ( m.J 14H);
2,34 - 3,15 ( m.; 14H ); 3,39 - 3,54 ( m.; 1H); 6,45( d.; ih ); 6,58 ( d.; ih); 6,98 ( d.; ik); 7,07 (d.d.; 1H ); 7,24 ( d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 512 /M+1/ (S)-N-propyl-N-/5-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-6yl)-ethylamino/-pentyl/-5,6- dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamin. dihydrobromid
Sloučenina 51
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána při použití Meziproduktu 91, připraveného dle postupu popsaného v Příkladu 79, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; D20):
192 delta ( ppm) 0,79 (t.; 3H); 1,20 - 2,11 (m.J 10H)»
2,26 - 3,18 ( m.; 14H); 3,33 - 3,48 ( m.\ 1H); 6,35 - 6,52 ( m.J 2H ); 6,89 ( d.; IH); 7,02 ( d.d.;iH);
7,18 ( d.J 1H ).
Hmotnostní spektroskopie (thermospray): 484 /M+1/ (S)-N-methyl-N-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-6-yl)ethyl/-Nz- propyl-Ν'- (5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftyl)-1,6- hexandiamin. dihydrobromid
Sloučenina 52
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla získána při použití Meziproduktu 92, připraveného postupem popsaným v Příkladě 79, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; D20):
delta ( ppm) 0,81 (t.j 3H )J 1,16 - 2,16 ( m.;i2H )J
2,74 ( s.J 3H ); 2,33 - 3,36 ( m.; 14H ); 3,41 - 3,55( m.; 1H ); 6,42 - 6,59 ( m.J 2H)J 6,99 ( d.J 1H); 7,09 ( d.d.; 1H ); 7,28 ( d.J 1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 512 /M+1/
Příklad 81
193
Příprava (S)-N-propy1-N-(5-me thoxykarbony1)-pentyl5.6- dimethoxy-1,2,3,4 - tetrahydro-2- naftylaminu. hydrochloridu
Meziprodukt 93;
Do roztoku 4,0 g ( 12,10 mmolu) (S)-N-propyl5.6- dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu.hydrobromidu, a 3,0 g ( 30,00 mmolu) triethylaminu, ve 40,0 ml dichlormethanu, byl přidán za stálého míchání a při teplotě místnosti/roztok 2,40 g (13,30 mmolu) chloridu monomethylesteru kyseliny hexandiové.
Po uplynutí 2,0 hodin bylo k reskční směsi přidáno '50,0 ml vody,a vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla promyta s 0,2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, poté s vodou a následně byla vysušena se síranem sodným/a za sníženého tlaku byla odpařena do sucha.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml tetrahydrofuranu, a ku vzniklému roztoku bylo pomelu přidáno, za stálého míchání, při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku 1,70 g ( 21,70 mmolu) boran-dimethylsulfiáového komplexu.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2.,0 hodin.
Po ochlazení na teplotu 5°C byl ku směsi přidán 37%ní roztok kyseliny chlorovodíkové (1,50 ml ) ve 12,0 ml methanolu.
pbté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem opět další 1,0 hodinu a následně, po oddestilování rozpouštědel za atmosferického tlaku, byla směs zahuštěna do sucha..
194
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu, a po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn opět, ve 30,0 ml methanolu, a rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha.
Výsledný surový produkt byl rozpuštěn v absolutním ethanolu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno takové množství roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnost/objem ), až bylo dasaženo zřetelně kyselého pH.
Po oddestilování rozpouštědel za sníženého tlaku bylo získáno 2,70 g žádaného Meziproduktu 93, ve formě pevné látky amorfního charakteru.
1H-MMR (200 MHz; DMSO-dg):
delta (ppm) 0,91 (t.j 3H ); 1,20- 2,39 ( m.*, 10H );
2,31 ( t.j 2H )J 2,52 - 3,27 ( m.J 8H ); 3,44 - 3,65 ( m.; IH); 3,58 ( s.; 3H ); 3,67 ( 3.; 3H ); 3,76 (a.; 3H ); 6,83 ( d.; 1H ); 6,88 ( d.; 1H ); ΐσ,28 (š.s.;
1H ).
Hmotnostní spektroskopie : 378 /M+1/
Příklad 82
Příprava (S)-Nr-propyl-N-(5-karboxy )-pentyl-5,6-dime thoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu, hydrochlo ridu
Meziprodukt 94
195
Ku roztoku 2,,60 g ( 6,30 mmolu) Meziproduktu 93* připraveného postupem popsaným v Příkladě 81, ve 13*0 ml methanolu, byl přidán po kapkách, za stálého míchání a při teplotě místnosti roztok 1,10 g ( 27,50 mmolu) hydroxidu sodného ve 3,0 ml vody.
Po uplynutí 2,0 hodin byla reakční směs odpařena do sucha.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve vodě a vzniklý roztok byl oky3el®n potřebným množstvím koncentrované kyseliny chlorovodíkové, až bylo docíleno pH 1,0; a poté byla směs vytřepána s ethylacetátem.
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze vysušena síranem sodným^a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno do sucha.
Bylo získáno 1,80 g žádaného Meziproduktu 94, ve formě pevné látky amorfního charakteru.
1H-NMH ( 200 MHz', DMSO-dg)::
delta ( ppm) 0,92 ( t.; 3H ); 1,19 - 2,39 ( m.JlOK); 2,22(-t.;. 2H ); 2,51 - 3,65 ( m.J 9H ); 3,68 ( s.J 3H )·* 3,76 ( s.; 3H ); 6,84 ( d.J 1H ); 6,89 ( d.J ih ); 10,12 ( š.s.; ih ); 12,03 ( š.s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie: 364 /M+1/
Příklad 83
Příprava (S)-N-propyl-N-/6-oxo-/6-/2-(2-oxo-3H1,3- benzothiazol-6-ryl)-ethylamino/-hexyl//-5,6 dimethoxy- 1,2,3,4 - tetrahydro-2-naftylaminu
196
Meziprodukt 95
Ku roztoku 1,80 g ( 4,50 mmolu) Meziproduktu 94, připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 82; a 0,46 g ( 4,50 mmolu) triethylaminu, v 10,0 ml tetrahydrófuranu; a 8,0 ml N,N-dimethylformamidu, bylo přidáno za stálého míchání a při teplotě místnosti 0,73 g ( 4,50 mmolu) 1,1*— karbonyldiimidazolu.
Po uplynutí 1,0 hodiny, byl k reakční směsi, přidán řeztpk Meziproduktu 21 ( 1,20 gj 4,50 mmolu), připraveného postupem popsaným výše v Příkladu 8, a 0,46 g ( 4,50 mmolu) triethylaminu, ve 20,0 ml N,Ndime thylformamidu.
Pgté, co byla vzniklá reakční směs ponechána v klidu přes noc, byla nalita do vody a ethylacetátu,
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze vysušena síranem sodným a za sníženého tlaku byla odpařena do sucha.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatograf iijza použití směsi dichlormethan : methanol : amoniak ( 90 : 10 : 0,5 ), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,10 g žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 95, ve formě pevné látky amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 raz; GDCl^):
delta ( ppm) 0,87 (t.; 3Η ); 1,17 - 2,20 ( m.JlOH);
2,13 ( t.; 2Η ); 2,38 - 3,14 ( m. \ 11H); 3,40- 3,56 ( m.J 2H ); 3,78 ( s.J 3H ); 3,81 ( s.; 3H )J 5,52 ( š.t.; ih ); 6,71 ( d.; ih ); 6,78 ( d.; ih ); 6,98 ( d.; 1Η ); 7,04 ( d.d.; 1H ); 7,19 ( ď.; 1Η ).
Hmotnostní spektroskopie : 540 /M+1/
197
Příklad 84
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 42, byla připravena i následující sloučenina ::
(S)-N-propyl-N-/6-oxo-/6-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-6-yl)-ethylamino/-hexyl//-5,6-dihydroxy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftylamin, hvdrobromid
Sloučenina 53
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla připravena při použití Meziproduktu 95, připraveného postupem,popsaným v Příkladě 83, jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHz; D20)::
delta ( ppm) 0,80 ( t.j 3H ); 0,87 - 2,10 ( m.J 10H);
1,99 ( t.; 2ff ); 2,32 - 3,12 ( m.J 10H ); 3,26 - 3,48 ( m.; 3H ); 6,44 ( d.J 1H ); 6,58 ( d.J 1H ); 6,91 7,12 ( m.J 3H ).
Hmotnostní spektroskopie : 512 /M+1/
Příklad 85
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 1, byla připravena i následující sloučenina t
198 /6-(4-me thylaulf onylfenyl)-a ce tylamino/- hexanová kyselina
Meziprodukt 96
Výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla připravena za použití kyseliny (4-methylsulfonylfenyl)-octové, získané dle postupu,popsaného v odborném časopise J.Chem.Soc.; 1501-6; (1948), jako výchozího materiálu.
1H-NMR ( 200 MHzJ DMSO-dg):
delta ( ppm) 1,18 - 1,56 ( m.J 6H ); 2,17 ( t.j 2H)J
2,97 - 3,08 ( m.J 2H ); 3,18 ( s.J 3H ); 3,52 ( s.;
2H ); 7,70 - 7,85 ( m.J 4H )J 8,14 ( t.; 1H ); 12,00 ( š.s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 328 Λί+1/
Příklad 86
Příprava (R)-N.-propyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-nsftylaminu, hydrochloridu
Ku roztoku 2,0 g ( 9,60 mmolu ) (R)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu, připraveného dle postupu popsaného v odborném časopise J.
Org.Chem.;. 50,3619-22 (1985)*, a 1,10 g( 10,80 mmolu) tri ethy laminu, ve 20,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání a při teplotě místnosti 1,0 g ( 10,80' mmolu) propionylchloridu.
199
Po uplynutí 1,0 hodiny byla vzniklá reakční aměa nalita do vody,okyselené s kyselinou chlorovodíkovou/ a organická a vodná fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta s vodou, následně byla vysušena se síranem sodným^a poté byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Výsledný zbytek byl v atmosféře dusíku rozpuštěn v 75,0 ml tetrahydrofuranu,
Ku vzniklému roztoku byl poté pomalu přidán, za stálého míchání a při teplotě místnosti borandisulfidový komplex ( 2,90 gj 37,0 mmolu ).
skončení uvedené operace byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po ochlazení na teplotu 5°C byl ku směsi přidán roztok, připraveny ze 1,70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a 14,0 ml methanolu.
Poté byla reakční smě sjz a hřív ána opět za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin., a po oddestilování rozpouštědel za atmosferického tlaku, byla směs za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu, a po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlfeku , byl ku zbytku opět přidán methanol (30,0 ml), který byl výše popsaným postupem opět odstraněn.
Bylo získáno 2,60 g (R)-N-propyl-ó,7-dimethoxy1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu. hydrochloridu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg):
delta (ppm) 0,94 (t.j 3H ); 1,57 - 2,31 (m.J 4H );
2,59 - 3,17 ( m.J 6H ); 3,23 - 3,46 ( m.J IH); 3,69 ( s.; 6H ); 6,66 ( 3.; 2H ); S,93 - 9,26 ( Š.S.; 2H ).
200
Hmotnostní spektroskopie
250 /M+1/
Příklad 87
Příprava (R)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsulfonylfenyl)-ethylamino/-hexy1/-5,6-dimethoxy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftylaminu
Meziprodukt 97
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 18, byla získána.'^výše zmíněná a v nadpise uvedená sloučenina, při použití (R)-N-propyl-6,7-dimethoxy1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu.hydrochloridů,připraveného postupem, popsaným výše v Příkladu 86, a Meziproduktu 96, připraveného postupem popsaným výše v Příkladu 85, jako výchozích materiálů.
1H-NMR ( 200 MHz; CDCI-*)::
delta (ppm) 0,87 ( t.; 3H ); 1,20 - 2,04 ( m.;i3H );
2,38 - 2,99 ( m.J 15H ); 3,01 ( a.; 3H ); 3,80 (a.; 6H ); 6,54 ( s.; 2H ); 7,33 - 7,88 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie : 531 /M+1/
Příklad 88
201
Příprava (R)-N-propy1-N-/6-/2-(4-me thylsulfonylfenyl) ethylamino/-hexyl/- 5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro 2- naftylaminu. dihydrobromidu
Sloučenina 54
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 40, byla získána výše zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, při použití Meziproduktu 97, připraveného postupem, popsaným v Příkladě 87, jako výchozího materiálu.
1 H-NMR ( 200 MHz; D20 ):
delta (ppm) 0,81 ( t.; 3H ); 1,23 - 2,10 ( m.J 12H); 3,09 ( s.; 3H ); 2,58 - 3,24 ( m.; 14H ); 3,47 - 3,62 ( m.J 1H ); 6,52 ( s.; 2H ); 7,40 - 7,79 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie : 503 /M+1/
Příklad 89
Příprava (R)- N-propyl-N-/6-/(4-methylsulfonylfenyl) - acetylamino/-1-oxo-hexyl/-6-methoxy-7-nitro-1,2,
3,4- tetrahydro-2-naftylaminu
Meziprodukt 98
Ku suspenzi 0,84 g (2,56 mmolu) Meziproduktu 96, připraveného postupem popsaným výše v Příkladu
85,. v 10,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání a při teplotě místnosti, 10,0 yul N,N202 dimethylformamidu a 0,45 g( 3,80 mmolu) thionylchloridu.
Po uplynutí 1,50 hodiny bylo rozpouštědlo a pře bytek thionylchloridu odpařeno za sníženého tlaku/a zbylá látka olejovité konzistence, byla rozpuštěna ve 4,0 ml dichlormethanu.
Vzniklý roztok byl poté přidán po kapkách, a za stálého míchání při teplotě místnosti, ku suspenzi 0,70 g ( 2,30 mmolu) (R)-N-propyl-6-raethoxy-7nitro-1,2,3,4- tetrahydro-2-nsftylaminu. hydrochloridu, připraveného postupem, popsaným v Příkladě 70, a 0,70 g ( 7,00 molu) triethylaminu; v 10,0 ml dichlormethanu.
Po uplynutí 2,0 hodin bylo ku směsi přidáno 10,0 ml vody a organická a vodná fáze byly odděleny/ a organická fáze byla promyta s vodou, okyselenou s kyselinou chlorovodíkovou, následně vysušena se síranem sodným, a následně byla za sníženého tlaku, vysušena do sucha.
Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan : methanol í 98 :
2,0 ), jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,93 g Meziproduktu 98, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHzj CDCl-j):
delta ( ppm) 0,82 - 0,97 (2t.; 3H); 1,21 - 1,72 ( m.J 8H ); 1,83 - 2,10 ( m.; 2H ); 2,28 - 2,39 ( m.J 2H ); 2,71 - 3,33 ( m.; 8H ); 3,02 (s.;3H); 3,60' ( s.; 2H'); 3,90 a 3,91 ( 2a.; 3H ); 3,89 4,09 a 4,37 - 4,58 ( 2m.; 1H ); 6,06 - 6,29 ( 2t.J
1H >; 6,76 a 6,78 ( 2a.; 1H ); 7,42 - 7,91 (m.;
4H 7,59 a 7,62 < 2a.; 1H ).
203
Hmotnostní spektroskopie :
574 /m+1/
Příklad 90
Příprava (R)-N-propy1-N-/6-/2-(4-me thylsulfony 1fenylfenyl)-ethylamino/-hexyl/-6-me thoxy-7-me thylsulfonylamino-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu, dihydrochloridu
Meziprodukt 99
Roztok 0,70 g ( 1,20 mmolu) Meziproduktu 98, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 89, v 50,0 ml absolutního ethanolu, byl hvdrogenován v Parrově aparatuře, za přítomnosti 0,30 g palladia na aktivním uhlí (50% vody), a za tlaku 0,3434 MPa vodíku, po dobu 7,0 hodin.
Po odfiltrování katalyzátoru ze směsi a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byl výsledný zbytek rozpuštěn v 6φ0 ml dichlormethanu.
Ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,13 g(1,30 mmolu) triethylaminu a poté po kapkách, za stálého míchání a při teplotě mífetnosti; 0,15 g ( 1,30 mmolu) me thansulfonylchloridu.
Po uplynutí 4/0 hodin při teplotě místnosti,bylo ku směsi přidáno 10,0 ml vody a po oddělení vodné a organické fáze, byla organická fáze promyta s 10%ním roztokem kyseliny chlorovodíkové, a poté ještě s roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Poté byla organická fáze vysušena síranem sodným, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
204
Zgskaný zbytek byl poté rozpuštěn v 10,0 ml tetrahydrofuranu a atmosféře dusíku^ a k takto připravenému roztoku bylo pémalu přidáno,za stálého míchání a při teplotě místnosti; 0,48 g ( 6,10 mmolu) boran-dimethylsulfidového komplexu.
Po skončení zmíněné operace byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu
1,50 hodiny.
Po ochlazení na teplotu 5°C byl ku 3měsi přidán roztok, připravený z 0,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 2,50 ml methanolu.
Poté byla reakční směs zahřívána opět za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté oddestilováním rozpouštědel za atmosferického tlaku byla zahuštěnaza nakonec byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Zbytek byl rozpuštěn v 10,0 ml methanolu; a po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo ku zbytku opět přidáno 10,0 ml methanolu, který byl opět analogickým, výše popsaným postupem oddeštilován do sucha.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií,za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 90 : 10 : 1,0), jako elučního činidla.
Výsledný produkt byl rozpuštěn v absolutním etha nolu (20,0 ml) a ku vzniklému roztoku bylo přidáno takové množství roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnost/objem ), až bylo docíleno zřetelně kyselého pH, a poté byla rozpouštědla za sníženého tlBku odpařena.
Bylo získáno 0,34 g žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 99, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
205 1H-NMR ( 200 MHz; D20 ):
delta ( ppm) 0,81 ( t.; 3H ); 1,13 - 2,19 < m.; 12H)
2,61 - 3,27 ( m.J 14H ); 2,90 ( s.; 3H ); 3,09 ( s.J 3H );, 3,50 - 3,71 ( m.; 1H ); 3,69 ( s.*, 3H ); 6,76 ( a.; 1H ); 6,96 ( a.; 1H ); 7,39 - 7,82 ( m.J 4H )
Hmotnostní spektroskopie : 594 /M+1/
Příklad 91
Příprava (R)-N-propyl-N-/6-/2-(4-methylsulfonylfenyl)-ethylamino/-hexyl/-6-hydroxy-7-methylsulfonylamino-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu. dihydrochloridu
Sloučenina 55
Ku roztoku 0,27 g (0,40 mmolu) Meziproduktu 99, připraveného dle postupu popsaného v Příkladě 90) v 1,0 ml vody, byly přidány 2,0 ml dichlrmethanu a takové množství vodného roztoku uhličitanu draselného, až bylo docíleno alkalického pH směsi.
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze vysušena se síraneqi sodným/a poté byla od pařena do sucha.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 5,0 ml dichlormethanu a ku vzniklému roztoku, byly přidány za stálého míchání a při teplotě minus 3O°Gj2,3O ml(2,30 mmolu) 1M' roztoku chloridu boritého. Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti.
Po uplynutí 15,0 hodin při teplotě místnosti bylo
206 bylo ku směsi přidáno 10,0 ml methanolu,a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Získaný zbytek byl přečištěn chromátografií za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní (85 : 15 : 1,0); jako elučního činidla.
Byl- získán^zbytek, ku kterému bylo přidáno 5,0 ml absolutního ethanolu,a vzniklý roztok byl oky selen takovým množstvím roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnost/objem), až bylo dosaženo zřetelně kyselé pH,a poté byla rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku do sucha.
Bylo získáno 0,22 g žádané Sloučeniny 55, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 raz; D20):
delta (ppm) 0,81 ( t.J3H ); 1,19 - 2,13 ( m.*,l2H);
2,92 ( s.; 3H ); 3,09 ( s.J 3H ); 2,57 - 3,24 ( m.; 14H ); 3,51 - 3,68 ( m.; 1H ); 6,63 ( s.; 1H );6,94 ( s.; 1H ); 7,40 - 7,79 ( m.; 4H ).
Hmotnostní spektroskopie : 580 /M+1/
Příklad 92
Příprava (R)-N-propy l-N-/6-(2-f eny lethy lamino )hexyl/-6-hydroxy-7-nitro-1,2,3,4- tetrahydro-2· naftylaminu. dihydrochloridu
Meziprodukt 100
207
Ku roztoku 1,10 g ( 4,40 mmolu) kyseliny 6( fenylacetylamino)-hexanové, bylo přidáno za stálého míchání a při teplotě místnosti 20,0 ml yul Ν,Ν-dimethylformamiduýa 0,57 g ( 4,80 mmolu) thionylchloridu.
Po uplynutí 1,0 hodiny bylo rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu za sníženého tlaku odpařen, a získaná látka olejovíté konzistence bvla rozpuštěna v 5,0 ml dichlormethanu .
Vzniklý roztok byl poté přidán po kapkách, zs stálého míchání a při teplotě místnosti, ku suspenzi 4.,20 g ( 4,00 mmolu) (R)-N-propyl-6-methoxy-7nitro-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu. hydrochloridu, připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 70J a 1,0 g ( 10,00 mmolu) triethylaminu, v 15,0 ml dichlormethanu.
Po uplynutí 3,0 hodin bylo ku směsi přidáno 15,0 ml vody a organická a vodná fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta s vodou okyselenou kyselinou chlorovodíkovou, následně byla vysušena se síranem sodným a poté byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn,v atmosféře dusíku, ve 20,0 ml tetrahydrofuranu, a ku vzniklému roztoku bylo pomalu přidáno, za stálého míchání a při teplotě místnosti, 1,90 g ( 24,00 mmolu) borandimethylsulfidového komplexu.
Po skončení této operace byla refikřní směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu
1,50 hodiny/a po následném ochlazení na teplotu 5°G byl ku směsi přidán roztok, připravený z 1,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, ve 10,0 ml methanolu.
Poté byla reakční směs opět zahřívána za refluxu
208 pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a po oddestilování rozpouštědel za atmosferického tlaku byla zahuštěna^a nakonec byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu, a po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo ku zbytku přidáno opět 30,0 ml methanolu a rozpouštědlo bylo analogickým postupem opět oddestilováno do sucha.
Zbylý, produkt byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 90 : 10 : 1,0), jako elučního činidla .
Získaný produkt byl rozpuštěn ve 20,0 ml absolutního ethanolU/a ku vzniklému roztoku bylo přidáno takové množství roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnosí/objem ), až bylo docíleno zřetelně kyselého pH, a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 1,80 g žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 100, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR (200 MHz; D20 ):
delta ( ppm) 0,82 ( t.j 3H )J 1,11 - 2,21 ( m.J 12H); 2,67 - 3,21 ( m.J 14H ); 3,52 - 3,72 ( m.J 1H ); 3,75 ( a.; 3H ); 6,90': ( s.; 1H); 7,09 - 7,29 ( m.; 5H);
7,62 ( s.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie ( thermospray): 467 /M+1/
209
Příklad 93
Příprava (R)-N-propyl-N-/6-(2-methoxy-1,3-benzothiazol-6-yl)-acetylamino-1-oxo-hexyl/-6-methoxy-7-nitro1,2,3,4 - tetrahydro-2-neftylaminu
Meziprodukt 101
Ku roztoku 2,50 g ( 7,40 mmolu) Meziproduktu 83, připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 74, a 0,75 g ( 7,40 mmolu) triethylaminu, ve 44,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán za stálého míchání, a při teplotě minus 10°C; 1,0 g (7,40 mmolu) isobuty lchlorformiátu, a ku vzniklé reakční směsi bylo po 15,0 minutách (a stále při teplotě minus 10°C^ při· dáno 0,69 g ( 6,80 mmolu) triethylaminu a 2,0 g (6,70 mmolu) (R)-N-propyl-6-methoxy-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminu.hydrochloridu, připraveného postupem, popsaným v Příkladě 70.
Po uplynutí 1,0 hodiny byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti a po 15,0 hodinách,kdy byla reakční směs ponechána v klidu, bylo přidáno 150,0 ml ethylacetátu a 50,0 ml vody.
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze promyta nejprve s 1%ním roztokem kyseliny chlorovodíkobé, poté s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec s nasyceným roztokem chloridu sodného.
Poté byla organická fáze vysušena se síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi dichlormethan : methanol ( 97 : 3 ), jako elučního činidla.
210
Bylo získáno 3,30 g žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 101, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHz*, CDCl^):
delta ( ppm) 0,82 - 0,97 ( 2t.; 3H); 1,19 - 1,71 ( m.; 8H ); 1,83 - 2,06 ( m.; 2H ); 2,23- 2,36 ( m.J 2H ); 2,71 - 3,29 ( m.J 8E ); 3,58 (s.j2H);
3,89 a 3,91 ( 2s.J 3H ); 3,90 - 4,08 a 4,39 -4,59 ( 2m.;. 1H ); 4,18 ( s.J 3H ); 5,57 - 5,75 ( š.s.;
1H ); 6,75 a 6,78 ( 2s.J 1H ); 7,21 a 7,24 ( 2s.;
1H ); 7,52 - 7,65 ( m.J 3H ).
Hmotnostní spektroskopie : 583 /M+1/
Příklad 94
Příprava (R)-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-1,3-bentothia zol-6-yl)-e thylemino/-hexyl/-6-me thoxy-7-nitro1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu. dihydrochloridu
Meziprodukt 102
Ku roztoku 3,20 g ( 5,50 mmolu) Meziproduktu 101, připraveného posf^em popsaným výše v Příkladu 93, ve 40,0 ml dioxanu, byl přidán za stálého míchání/ a při teplotě místnosti/1,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Po uplynutí 4,0 hodin byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena a ku vzniklému zbytku, byla při dána voda a dichlormethan.
211
Po oddělení vodné a organické fáze byla organická fáze promyta s roztokem hydrogenuhličitanů sodného, následně byla vysušena se síranem sodným a nakonec byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Získaný zbytek byl v atmosféře dusíku rozpuštěn ve 30,0 ml tetrahydrofuranu a ku vzniklému roztoku by lo přidáno pomalu, za stálého míchání a při teplotě místnosti; 2,60 g ( 33,20 mmolu) boran-dimethylsulfidového komplexu.
Po skončení zmíněné operace byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny. Po ochlazení na teplotu 5°C byl ku směsi přidán roztok.,·, připravený z 1 ,40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 14,0 ml methanolu.
Poté byla reakční směs opět zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a po oddestilování rozpouštědel za atmosferického tlaku byla zshuštěnaja nakonec byla za sníženého tlaku odpařena do sucha.
Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml methanolu, a po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, byla tato operace opakottána s dalšími 30,0 ml methanolu, které byly opět za sníženého tlaku odpařeny do sucha·
Zbylý produkt byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : měthanol : kyselina mra věnčí 50%ní (85 : 15 : 1,0 ), jako elučního činidla.
Po rozpuštění získaného produktu ve 20,0 ml absolutního ethanolu, bylo ku vzniklému roztoku přidáno takové množství roztoku chlorovodíku v ethyletheru ( 15%níJ hmotnost/objem), aby bylo docíleno zřetelně kyselého pH, a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
212
Bylo získáno 2,20 g žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 102, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHzJ D20;-'60°& )::
delta ( ppm) 1,21 ( t.; 3H ); 1,49 - 2,61 ( m.;i2H); 2,91 - 3,62 ( m.J 14H ); 3,84 - 4,08 ( m.; 1H); 4,10.
( a.; 3H ); 7,21 ( s.J 1H ); 7,3O - 7,6O ( m.; 3H ); 7,90 ( s.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie : 541 /M+1/
Příklad 95
Příprava (R)-N-propyl-N-/6-(2-fenyle thylamino)-hexy1/6- hydroxy-7-amino-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu, dihydrochloridu
Meziprodukt 103
Ku roztoku 1,80 g ( 3,30 mmolu) Meziproduktu 100, připraveného postupem popsaným výše v Příkladě 92, ve 20,0 ml chloroformu, bylo přidáno za stálého míchání, při teplotě minus 50°C, 16,5 ml ( 16,50 mmolu) 1M roztoku chloridu boritého v díchlormethanu.
Poté byla vzniklá reakční směs vytemperována na teplotu místnosti a poté byla zahřívána při teplotě 50°C po dobu 5,0 hodin.
Po uplynutí dalších 15,0 hodin při teplotě míatnostij bylo ku směsi přidáno 20,0 ml methanolu a rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena.
213
Získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu^a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno, a pořf tato operace byla opakována tak, že ku zbytku bylo přidáno opět 20,0 ml methanolu který byl také při sní ženém tlaku odpařen.
Po rozpuštění zbytku v methanolu (20,0 ml) byl takto, připravený roztok hydrogenován v Parrově aparatuře, za přítomnosti palladia na aktivním uhlí při 50% vody (0,70 g)}a tlaku 0,3434 MPa vodíku, po dobu 1,0 hodiny.
Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 1,60 žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 103, ve formě pevné látky,amorfního charakteru.
1H-NMR ( 200 MHzJ CDCl^ volná base ):
delta (ppm) 0,85 ( t.j 3H ); 1,16 - 2,00 ( m.J 13H);
2,38 - 2,99 ( m.J 15H ); 3,40 - 3,73 (š.s.; 3H)J6,37 ( s.; ih ); 6,42 ( s.; ih ): 7,12 - 7,32 ( m.; 5h ).
Hmotnostní spektroskopie : 424 /M+1/
Příprava (P)-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothia zol-6-yl)-e thylamino/-hexyl/-6-hydroxy-7-amino1,2,3,4- tetrahydro-2-naftylaminu. dihydrochloridu
Meziprodukt 104
Výše zmíněná a v nadpise uvedená sloučenina, byla .získána za použití Meziproduktu 102; připraveného postupem popsaným výše, jako výchozího materiálu; a za použití analO^mckého postupu, popsaného vífše.
214 ]Η-ΝΜΗ ( 200 MHzJ D20 ):
delta ( ppm) 0,80 ( t.; 3H ); 1,18 - 2,10 ( m.;i2H);
2,57 - 3,19 ( m.J HH ); 3,44 - 3,59 ( m.J 1H); 6,47 ( s.; ih ); 6,53 ( a.; ih ); 7,00 - 7,28 ( m.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie : 497 /M+1/
Příklad 96
Příprava (R)-N-propy1-N-/6-(2-fenyle thylamino)-hexyl/-6-hydroxy-7-formy lamino-1,2,3,4- tetrahydro 2- naftylaminu. monohydrochloridu. monoformiátu
Sloučenina 56
Roztok 0,90 g ( 1,80 mmolu) Meziproduktu 103, připraveného postupem popsaným výše v Příkladu 95, a 0,28 g ( 2,70 mmolu) acetanhydridu v 5,50 ml kyseliny mravenčí, byl míchán při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut, a poté ještě při teplotě 50°C po dobu 1,0 hodiny.
Po uplynutí dalších 15,0 hodin při teplotě místnosti/ bylo ku směsi přidáno 0,07 g ( 0,70 mmolu) acetanhydridu a reakční směs byla opět míchána při teplotě 50°C po dobu 4,0 hodin.
Po přidání 20,0 ml ethyletheru ku směsi, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Výsledný produkt byl přečištěn chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol : kyselina mravenčí 50%ní ( 85 : 15 : 1,0), jako elučního činidla.
215
Bylo získáno 0,40 g žádané a v nadpise uvedené Sloučeniny 56, ve formě pevné látky, amorfního charakteru, 1H-NMR ( 200 MHz; DMSO-dg):
delta (ppnr) 0,90 (t.j 3H ); 1,28 - 2,25 (m.;i2H );
2,56 - 3,50 ( m.J 15H )J 6,61 ( s.J 1H ); 7,19 7,37 ( m.; 511 ); 7,83 ( s.; 1H ); 8,14 ( s.; 1H );
8,22 ( d.; 1H ); 9,51 ( d.; 1H ).
Hmotnostní spektroskopie: 452 /M+1/
Příprava (R)-N-propyl-N-/6-/2-(2-oxo-3H-1,3-benzothia zol-6-yl)-e thy lamino/-hexy l/-6-hydroxy-7-f ormylamino-1,2,3,4- te trahydro-2-naftvlaminu-diformiátu
Sloučenina 57
Výše zmíněná, a v nadpise uvedená sloučenina, byla získána za použití Meziproduktu 104; připraveného postupem popsaným výše, jako výchozího materiálu/ analogickým postupem, popsaným výše, 1H-NMR ( 200 MHzJ DMSO-dg):
delta ( ppm) 0,90 ( t.; 3H ); 1,29 - 2,24 ( m.;i2H);
2,62 - 3,60 ( m.J 15H ); 6,60 ( s.; 1H ); 7,05 - 7,47 ( ra.; 3H ); 7,88 ( s.J 1H )J 8,14 ( s.*, 2H ); 8,22 ( d.; ih ); 9,51 ( d.; ih ).
Hmotnostní spektroskopie :
525 /M+1/
216
Příklad 97
Příprava (R)-N-propyl-N-/6-(2-fenylethylamino)hexyl/-6-hydroxy-7-methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamintrihydrochloridu (Sloučenina 58)
0,11 g, 1,5 mmol borandimethylsulfidu se pomalu přidá k suspenzi 0,2 g, 0,38 mmol sloučeniny 56, připravené podle příkladu 96, v 5 ml THF pod dusíkem a za míchání při teplotě místnosti.
Po skončeném přidávání se reakční směs 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem.
Po zchlazení na teplotu 5 °C se přidá 0,6 ml methanolu, obsahujícího 60 mikrolitrů rozpuštěné HC1.
Pak se reakční směs znovu vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem zahustí se oddestilováním rozpouštědla za atmosferického tlaku a pak se odpaří za sníženého tlaku.
Odparek se rozpustí v 5 ml methanolu, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku znovu se přidá 5 ml methanolu a rozpouštědlo se znovu oddestiluje dosucha.
Zbytek se čistí chromatografií, jako elušní činidlo se užije směs methylenchloridu, methanolu a kyseliny mravenčí (50%) v objemovém poměru 85:15:1), Čímž se získá produkt, který se rozpustí v 5 ml absolutního ethanolu.
Pak se přidává roztok HC1 v ethyletheru do kyselého pH a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,13 g sloučeniny 58 jako amorfní pevné látky.
217
-''H-NMR (200 MHz, D20): ppm: 0,81 (t,3H), 1,19 - 2,14 (m, 12 H) , 2,86 (s, 3H), 2,70 - 3,19 (m, 14H), 3,43 - 3,69 (m, IH), 6,70 (s, IH), 7,02 (s, IH) a 7,12 - 7,30 (m, 5H).
Hmorové spektrum: 438 /M+1/.
Příklad 98
Vyhodnocení afinity k receptorům a D2~ vazba na receptory
Z krysích samců kmene Sprague-Dawley s hmotností 200 až 250 g byly odebrány mozky a byly připraveny membrány corpus striatum způsobem podle publikace Billard a další, Life Sciences, 35, 1885, 1984. Tkáň byla homogenizována v 50 mM tris/HCl-pufru při pH 7,4 (1:100 hmot./obj.).
Homogenát byl odstředěn a usazenina byla znovu uvedena do suspenze, opět odstředěna a znovu uvedena do suspenze v 50 mM tris/HCl - pufru při pH 7,4 s obsahem 120 mM HC1, mM KOI, 2 mM CaCl2 a 1 MgCl2.Afinita pro receptory a D2 byla vyhodnocena při použití značeného θΗ -SCH2339O,
R(+)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-ΙΗ-3-benz3 azepin-7-olhydrochloridu a H-domperidonu (The Merck Index,
XI vydání, č. 3412, str. 537) jako značených ligandů.
Jako referenční látky byly použity dopamin, dopexamin a (S)-N-propyl-N-/6-/2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/hexyl/5,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamindihydrochlorid (ref. A), popsaný v příkladu 6 mezinárodní patentové přihlášky W0 93/19036.
Podmínky pro standardní inkubaci (objem 1000 mikrolit3 rů) pro zkoušku, při níž byl užit H-SCH23390 byly následující: 50 mM tris/HCl-pufru (pH 7,4), 0,2 nM ^H-SCH23390 a preparát membrány s obsahem 130 až 140 mikrogramů bílkoviny v 1 ml.
Směs byla inkubována s různými koncentracemi zkoumaných látek 20 minut při teplotě 37 °C , pak byla zfiltrována ve vakuu přes filtr Whatman GF/C a pak byl materiál promyt x 5 ml 50 mM tris/HCl-pufru o pH 7,4 za současného chlazení ledem.
V případě zkoušek na afinitu k receptorům D_ bylo 4
0,3 nM H- domperidonu inkubováno v objemu 1000 mikrolitrů s obsahem pufru a preparátem membrán, tak jak byly popsány svrchu.
218
Mimoto bylo ke směsi přidáno ještě 0,01 % sérového albuminu skotu (BSA).
Směs byla inkubována 30 minut při teplotě 37 °C pro každou koncentraci zkoumané látky.
Získané výsledky byly vyjádřeny jako (nM) pro slou ceniny 1 až 10, 13, 15, 16, 24, 25, 34, Ref.A, dopamin a dopexamin. Uvedené hodnoty jsou shrnuty v následujíyí tabulce 1 .
Tabulka 1
Afinita K1 (nM) sloučenin 1 až 10, 13, 15, 16, 24, 25, 34, Ref.A, dopaminu a dopexaminu k receptorům a při stanovení vaznými zkouškami na membránách corpus striatum krysy
Sloučenina Dg
3U-SCH2339O 0 0 3H-domperidon
Π
0,66
0,4
0,31
219
4 78 1,1
5 69 1,5
6 81 1,3
7 370 0,25
8 23 0,1
9 22 0,15
10 117 0,6
13 29 0,4
15 119 0,24
16 178 0,2
24 45 1,8
25 130 0,6
34 356 2,1
Ref .A 158 0,8
dopamin 3200 1500
dopexamin 3200 1220
Sloučeniny po-dle vynálezu mají vysokou afinitu k oběma typům receptorů, daleko vyšší, než mají dopamin a dopex amin, afinita je alespoň srovnatelná s afinitou referenční sloučeniny Ref.A pro oba podtypy receptorů, i D2·
Příklad 99
Dopaminergní funkční zkoušky na izolované tkáni
Vyhodnocení aktivity typu na izolované slezinné tepně králíka (RSA)
Arteriální prstence byly připraveny způsobem podle publikace Semeraro a další, Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol., 1990, 342, 539.
220
Stahy prstenců byly vyvolány působením U46619 (9,11dideoxy-llalfa,9alfa-epoxy-methanoprostaglandinu F2alfa^ při použití submaximální koncentrace 0,1 mikromol.
Zkoumané látky byly podávány kumulativně, jako srovnávací látka byla použita sloučenina Ref.A.
Agonistická účinnost byla vyhodnocena na vrcholu účinku a byla vyjádřena jako poměr účinnosti (ΕΟ^θ ref.A :
: ECr„ zkoumané látky). Výsledky jsou dále shrnuty v tab. 2
Vyhodnocení účinnosti typu D2 při testu na ušní tepně králíka (REA)
Arteriální prstence byly připraveny způsobem podle publikace Steinsland a další, Science, 1978, 443, 199 v náaledující modifikaci:
Samci novozélandkých králíků s hmotností 2,5 až 3 kg byli usmrcení nitrožilním podáním velké dávky sodné soli pentobarbitalu a ponecháni vykrvácet. Obě uši byly odebrány a centrální ušní tepna byla rozdělena na prstence o délce 3 mm. Tyto preparáty pak byly uloženy do orgánové lázně s objemem 25 ml, obsahující Krbsův roztok ( NaCl 118, KC1 4,7 CaCl2 2,5, MgS04 1,2, NaHC03 25, KH2P04 1,2 a glukóza 11,1 mM/1, v rovnovážném stavu se směsí 95 % 02 a 5 % CO,-,, lázeň byla udržována na teplotě 35 ± 1 °C.
Ke krebsovu roztoku byla přidána EDTA (10 /UM) k zábraně oxidace katecholaminu, 0,1 ^uM desipraminu a 30 ^uM kortikosteronu k blokování neuronového i extraneuronového příjmu katecholaminu.
Preparáty byly elektricky stimulovány (10 Hz, 1 msec 40 až 80 mA, 500 ms) v intervalech 5 minut.
221
Zkoumané látky byly podávány kumulativně, jako stan dard byla použita sloučenina Ref.A.
Agonistická účinnost byla vyhodnocena na vrcholu účinku a vyjádřena jako poměr účinnosti (ECj-θ pro Ref.A : :ECr- pro zkoumanou látku). Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina Poměr účinnosti Poměr účinnosti typu (RSA) typu Dg (REA)
2 10 0,3
6 10 3
8 1 1,7
9 10 5
10 1,4 2
11 25 5
12 5 -
13 10 14
14 33 3
15 0,9 0,5
16 3 0,8
17 12 25
18 50 5
19 11 4
21 3 1,7
22 14 3
24 17 3
25 1,7 1,3
26 33 10
27 25 4
29 50 1,7
222
Tabulka 2-pokrač.
30 100 5
31 100 5
32 33 10
33 5 5
34 2,5 5
35 2 0,4
36 4,5 12
37 5 5
39 2,5 3
40 14 3
49 5 -
51 3,3 -
52 3,3 -
Ref .A 1 1
Svrchu uvedené údaje prokazují, že sloučeniny podle vynálezu mají velmi vysokou dopaminergní účinnost, až lOOx vyšší než účinnost srovnávací látky Ref.A
Příklad 100
Antihypertensivní účinnost in vivo
K pokusu byli použiti spontánně hypertensivní krysí samci (Charles River), starší než 14 týdnů.
Do pravé krkavice a do levé jugulární žíly byly zave děny cévky v narkóze barbiturátem.
Zvířata byla ponechána se zotavit přes noc a pak bala do levé jugulární žíly podána zkoumaná látka (najednou celé množství).
223
Kontrolním zvířatům bylo stejným způsobem podáno pouze nosné prostředí. Vyvolaný účinek byl kontinuálně zaznamenáván po dobu 4 hodin. Bazální hodnoty středního krevního tlaku (MBP) byly v rozmezí 190 až 200 mm Hg.
Antihypertensivní účinnost sloučeniny 22, vyjádřená jako snížení MBP je ve srovnání s antihypertensivním účinkem sloučenina Ref.A shrnuta v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Antihypertensivní účinnost sloučeniny 22 a Ref.A in vivo po nitrožilním podání
Parametr Ref.A 30;nmol/kg Slouč.22;3O nmol/kg n = 6 n = 7 snížení MBP,mm Hg -25 ± 1,1 (p růmě r ± S.E.)
-61 ±5,7
Antihypertensivní účinek byl vyhodnocen také po perorálním podání týchž účinných látek spontánně hypertensivním krysám.
V následující tabulce 4 je uvedena antihypertensivní účinnost sloučeniny 22, vyjádřená jako snížení hodnoty MBP ve srovníní s antihypertensivní účinností referenční látky Ref. A po perorálním podání
Tabulka 4
Parametr Ref.A,1850 nmol/kg Slouč.22,600 nmol/kg n = 6 n = 6 snížení MBP,mm Hg -38,1 ± 1,9 -56,2 ± 8,2 (průměr ± SE)

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I
    CHaCHaCH3
    I
    N- (CHa )m-Y- (CHa )r,-CHR3-X- (CHa) (I) kde m znamená celé číslo 4, 5, 6, 7 nebo 8,
    R, R a R znamenají atomy vodíku nebo hydroxyskupiny za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R, H’ a R znamená atom vodíku, avšak všechny tyto symboly neznamenají současně atom vodíku a mimoto r/a R neznamenají současně hydroxyskupinu nebo jeden ze symbolů
    R' a R znamená skupinu HNCHO, NHCHg, NHSOjCHg, CH20H nebo CHg a druhý znamená atom vodíku,
    R1 a R2> stejné nebo různé, znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cyklopropylovou skupinu, n znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 a 4, p znamená celé číslo 0 nebo 1,
    Rg znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    Y znamená S, 0, N(R?)C0, CO(R?)N nebo N(R?),
    X znamená N(Rg), 0, S, SO, S02> CO nebo chemickou vazbu,
    225
    R4, Rg a Rg stejné nebo různé, znamenají vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, skupinu Srí, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, NHCHO, alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, NHCONHg, alkyisuifonylaminoskupinu nebo alkylaminosulfonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, SOgNHg, NHSOgNHg, COOH, SOgH, CONHg, CHgOH nebo fenyl nebo
    R4 a Rg ve vzájemné poloze orto spolu tvoří popřípadě nenasycený řetězec, tvořený 3 nebo 4 skupinami ze sku piny CR’’’RIV, CO, S, 0 a NRV, kde R’’’ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R* znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aminoskupinu a Rv znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo R’’’ tvoří se sousedním symbolem R’’’ nebo Rv jednoduchou chemickou vazbu nebo tvoří RV spolu se sousedním symbo lem R’’’ nebo Rv jednoduchou chemickou vazbu,
    R? znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    Rg znamená atom vodíku nebo
    R? a Rg spolu tvoří skupinu -CH^ nebo -CHg-CHg- nebo v případě, že se nachází v poloze orto vzhledem k X představuje jednoduchou chemickou vazbu nebo tvoří spolu s R? skupinu -CHg- nebo -CHg-CHg- nebo v případě, že X = 0, může
    R4 v poloze orto vzhledem k X tvořit s Rg řetězec
    -CHg-O-, hvězdička ve vzorci znamená asymetrický atom uhlíku,
    226 za předpokladu, že v případě, že p = 1, znamená X skupinu N(Rg) a v případě, že R a R nebo R znamenají skupiny OH, R^ a Rg znamenají atomy vodíku a
    a) v případě, že Y znamená N(R7), R? znamená vodík nebo alkyl a Rg znamená vodík, pak alespoň jeden ze symbolů R4, Rg a Rg má význam, odlišný od atomu vodíku nebo halogenu nebo alkýlové skupiny nebo alkoxyskupi ny, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    b) v případě, že Y znamená N(R7), R? znamená vodík nebo alkyl, Rg je atom vodíku a X znamená jednoduchou che mickou vazbu, pak alespoň jeden ze symbolů R4, Rg a Rg má význam, odlišný od atomu vodíku nebo halogenu, aminoskupinu, alkýlové skupiny nebo alkoxyskupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo nitroskupiny,
    c) v případě, že Y znamená skupiny NÍR?), R? je atom vodíku nebo alkyl, n = 1, Rg je atom vodíku a X znamená jednoduchou chemickou vazbu, pak alespoň jeden ze symbolů R4, R_ a Rg má význam, odlišný od atomu vodíku nebo hydroxyskupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
  2. 2. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Rznamená atom vodíku, R a R znamenají skupiny OH a atom uhlíku, označený hvězdičkou má konfiguraci S.
  3. 3. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R, R^ a R2 znamenají atomy vodíku, R a R znamenají skupiny OH, m = 6 a atom uhlíku, označený hvězdičkou, má konfiguraci S.
  4. 4. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R , Rg a Rg, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methyl, nitroskupinu, atom
    227 chloru, methylsulfonyl, NH2, SO2NH2, methylsulfonylaminoskupinu, NHCONH2, methoxykarbonyl, acetylaminoskupinu, CONH2, CH_OH, SOqH a methylendioxyskupinu, nebo R a R_ ve vzájemné poloze ortho tvoří řetězec -S-CO-NR , kde R znamená atom vodíku.
  5. 5. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 v opticky aktivní formě.
  6. 6. Způsob výroby 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde m, ρ, Y, X, R , R2, R4, Rj. a Rg mají význam, uvedený v hlavním nároku,
    R_, R.- a R.. znamenají atomy vodíku nebo skupiny OZ, v y iu ii nichž Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu ze skupiny methyl, benzyl, benzoyl a 4-benzoyl za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Rg, R^g a R znamená atom vodíku, avšak všechny tyto symboly neznamenají stom vodíku současně a mimoto neznamenají R^g a R^ současně skupinu OZ nebo jeden ze symbolů
    R a R11 znarnena skupinu NHCHO, NHCHg, NHSO2CHg, CH2O nebo CHg a druhý znamená atom vodíku,
    228
    W znamená skupinu CH^ nebo CO,
    Q znamená skupinu vzorce C0-(CH2)n_1“ CHR^, kde
    Rg má význam, uvedený v nároku 1 v případě, že n znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4 nebo znamená Q skupinu CHR^ nebo CO, kde R3 má význam, uvedený v nároku 1 v případě, že n - 0.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, určený pro léčení kardiovaskulárních chorob.
  9. 9. Způsob léčení arteriální hypertenze, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, periferních arteriopathií nebo cerebrovaskulární nedostatečnosti, vyznačuj ίο í se t í m, že se podává účinné množství derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ97765A 1994-09-13 1995-09-11 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ76597A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941868A IT1271007B (it) 1994-09-13 1994-09-13 Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
PCT/EP1995/003562 WO1996008228A2 (en) 1994-09-13 1995-09-11 Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene active on the cardiovascular system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ76597A3 true CZ76597A3 (en) 1997-10-15

Family

ID=11369548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97765A CZ76597A3 (en) 1994-09-13 1995-09-11 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5674909A (cs)
EP (1) EP0781126B1 (cs)
JP (1) JPH11501006A (cs)
KR (1) KR970705989A (cs)
AT (1) ATE210433T1 (cs)
AU (1) AU694563B2 (cs)
CA (1) CA2199484A1 (cs)
CZ (1) CZ76597A3 (cs)
DE (1) DE69524610T2 (cs)
DK (1) DK0781126T3 (cs)
ES (1) ES2168384T3 (cs)
FI (1) FI971039L (cs)
HU (1) HUT76837A (cs)
IT (1) IT1271007B (cs)
NO (1) NO971134L (cs)
NZ (1) NZ293258A (cs)
PT (1) PT781126E (cs)
RU (1) RU2149158C1 (cs)
WO (1) WO1996008228A2 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1289980B1 (it) 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi in campo cardiovascolare
DE69921815T2 (de) * 1998-06-03 2005-11-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Indanderivate
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
GB2389582A (en) * 2002-06-13 2003-12-17 Bayer Ag Pharmaceutically active carboxamides
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
EP1603450A4 (en) 2003-03-07 2009-07-29 Univ Columbia PROCEDURE BASED ON TYPE 1 RYANODIN RECEPTOR
MXPA05011225A (es) * 2003-04-18 2005-12-14 Pharmacia & Upjohn Co Llc Politerapias.
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP2146722A4 (en) * 2007-05-10 2011-08-03 Amr Technology Inc ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED TETRAHYDROBENZO-1,4-DIAZEPINES AND THEIR USE FOR BLOCKING THE RECOVERY OF NOREPINEPHRIN, DOPAMINE AND SEROTONINE
CN103476415B (zh) 2010-11-16 2017-09-22 南加州大学 用于增强成体干细胞的不对称分裂的cbp/连环蛋白拮抗剂
US10874669B2 (en) 2012-11-29 2020-12-29 Wayne State University Neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases
EP2925755B1 (en) * 2012-11-29 2021-09-08 Wayne State University Neuroprotective agents for the treatment of neurodegenerative diseases
US11285147B2 (en) 2018-09-07 2022-03-29 Wayne State University Neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK131775A (cs) * 1974-03-28 1975-09-29 Wellcome Found
EP0072061B1 (en) * 1981-08-05 1985-05-15 FISONS plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0375668A3 (en) * 1983-10-25 1990-10-17 FISONS plc Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them
US4720586A (en) * 1983-12-06 1988-01-19 Fisons, Plc Substituted 3,4-dihydroxy-phenylethylamino compounds
IT1224405B (it) * 1987-12-23 1990-10-04 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare
US5358971A (en) * 1989-07-05 1994-10-25 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
IT1254521B (it) * 1992-03-17 1995-09-25 Zambon Spa Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
ATE210433T1 (de) 2001-12-15
KR970705989A (ko) 1997-11-03
DE69524610T2 (de) 2002-07-18
DE69524610D1 (de) 2002-01-24
EP0781126A2 (en) 1997-07-02
DK0781126T3 (da) 2002-04-08
NZ293258A (en) 1998-06-26
PT781126E (pt) 2002-06-28
WO1996008228A2 (en) 1996-03-21
ES2168384T3 (es) 2002-06-16
ITMI941868A0 (it) 1994-09-13
IT1271007B (it) 1997-05-26
NO971134D0 (no) 1997-03-12
EP0781126B1 (en) 2001-12-12
FI971039A7 (fi) 1997-03-12
US5674909A (en) 1997-10-07
FI971039A0 (fi) 1997-03-12
FI971039L (fi) 1997-03-12
AU3565395A (en) 1996-03-29
ITMI941868A1 (it) 1996-03-13
AU694563B2 (en) 1998-07-23
CA2199484A1 (en) 1996-03-21
RU2149158C1 (ru) 2000-05-20
NO971134L (no) 1997-05-12
WO1996008228A3 (en) 1996-07-25
JPH11501006A (ja) 1999-01-26
HUT76837A (en) 1997-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ76597A3 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
TWI439453B (zh) 新穎之具有二苯甲基胺構造之嘧啶化合物及含此之醫藥
TWI285195B (en) Chemical compounds
TWI409247B (zh) ４-取代之苯氧基苯基乙酸衍生物
CN104245663B (zh) 二环化合物
JP2722250B2 (ja) 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
CN102361557A (zh) 制备阿格列汀的方法
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
JP3626191B2 (ja) 心臓血管系に活性な２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体
MXPA02009697A (es) Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.
US7902394B2 (en) Calcilytic compounds
WO1999051241A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
AU757680B2 (en) Aminobenzoic acid derivatives
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
TW200403231A (en) Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N&#39;-1-benzoyl (2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002034204A2 (en) Calcilytic compounds
WO2005077892A1 (en) Calcilytic compounds
CA1337193C (en) Muscarinic receptor antagonists
JPH10273464A (ja) 置換カテコール誘導体
JP2510922B2 (ja) アミノメチルテトラヒドロイソキノリン誘導体及びその製造方法
PL188747B1 (pl) Pochodne fenoksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania, pochodne fenoksyetyloaminy do zastosowania jakoleki, kompozycje farmaceutyczne, zastosowanie pochodnych fenoksyetyloaminy oraz nowe produkty przemysłowe
JPWO2001083452A1 (ja) 新規３環性化合物
HK1165216A (en) Process for the preparation of alogliptin

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic