CZ434998A3

CZ434998A3 - Způsob výroby (7S,trans)-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrazinu

Info

Publication number: CZ434998A3
Application number: CZ984349A
Authority: CZ
Inventors: Sally Gut Ruggeri; Philip Dietrich Hammen
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1996-07-01
Filing date: 1997-06-16
Publication date: 1999-11-17
Also published as: WO1998000425A1; BR9710018A; CA2259496A1; YU61098A; AR008251A1; PL330962A1; AU2974497A; EP0912569A1; JPH11512751A; KR20000022490A; IL127037A0; ID19779A; TR199802743T2; CN1221418A; ZA975806B

Description

01-2578-98-Ηθ

Způsob dělení racemické směsi trans-2-(2-pyrimidinyl)-7- (hydroxymethyl)oktahydro-2H-pyrido[ 1,2-a ]pyrazinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby (7S, trans )-2-(2-pyrimidiny 1 )-7-( hydroxymethyl) oktahydro-2H-pyrido (1,2-a ] pyrazinu. Zejména se týká způsobu dělení racemické směsi trans-2 - (2-pyrimidinyl) -7- (hydroxymethyl) oktahydro-2H-pyΓ Ί Ό _ rzi Ί τ^-»*· □ ί Ί r»n _ . ' ™ ___

Dosavadní stav techniky (7S, trans)-2-( 2-Pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazinu se používá pro výrobu anxiolytických pyrazinových sloučenin. Jak (7S, trans)-2- ( 2-pyrimidinyl) -7-(hydroxymethyl) oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin, tak uvedené pyrazinové sloučeiny jsou popsány ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0380217 (Al.).. .

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob dělení racemické směsi trans-2-(2-pyrimidinyl) -7-(hydroxymethyl)oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrazinu sestávající z enantiomeru vzorce I

(I)

jehož podstata spočívá v tom, že se připraví diastereomerní sůl o optické čistotě izolovaného diastereomerů alespoň

98,5 %, přičemž (a) racemická směs se smísí s methanolem'za vzniku roztoku;

(b) teplota roztoku se nastaví na asi 50 až asi

70°C;

(c) k roztoku se přidá asi 0,5 až asi 1,0 ekvivalentu D-(-)- nebo L-(+)-vinné kyseliny, přičemž se teplota udržuje na asi 50 až asi 70°C, za vzniku tartrátových solí obou enantiomerů; a (d) každá z diastereomerních tartrátových solí se izoluje z roztoku.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Při způsobu podle vynálezu se trans-2-(2-pyrimidinyl )-7-( hydroxymethyl) oktahydro- 2H-pyr ido [ l, 2-a ] pyraz in opticky štěpí buď za použití L—(+)— nebo D-(-)-vinné kyseliny. Pyrazin se nechá reagovat s vinnou kyselinou v inertním polárním rozpouštědle. Jako příklady vhodných rozpouštědel je Inožno uvést methanol, isopropylalkohol, ethylacetát · * · > »

000· 0000 · ·>· 00* • 0 0 0 0 0 · < · 0 0 00 · 00 «0 a tetrahydrofuran. Přednost se dává methanolu. Jedna z diastereomerních tartrátových solí se vysráží. Když vznikne sůl L-(+)-vinné kyseliny, 7S enantiomer zůstává v roztoku a sůl 7R enantiomeru se vysráží. Když vznikne sůl D-(-)-vinné kyseliny, 7R enantiomer zůstává v roztoku a sůl 7S enantiomeru se vysráží. Jestliže sůl požadovaného enantiomeru zůstane v roztoku, izoluje se odpařením kapaliny,

V přednostním provedení způsobu podle vynálezu se trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin rozštěpí za použití L-(+)- nebo D—(—)— -vinné kyseliny za vzniku soli o optické čistotě alespoň

98,5 %, aby se získal enantiomer s optickou čistotou alespoň 99,7 % a aby bylo možno finální produkt vyrábět průmyslově. Optickou čistotu je možno stanovit za použití postupů známých v tomto oboru, jako například postupem popsaným v Enantiomérs, Racemates a Resolutions, J. Jacques et al., John Wiley & Sons, New York, 1981. Pyrazin se smísí s metha-. nolem a teplota vzniklé směsi se nastaví na asi 50 až asi 70, přednostně na asi 50 až asi 60, nejvýhodněji na asi 50 až 55°C. K roztoku pyrazinu a methanolu se přidá asi 0,5 až asi 1,0 ekvivalentu, přednostně asi 0,75 ekvivalentu, nebo L-(+)-vinné kyseliny, přičemž se udržuje nastavená teplota, za vzniku tartrátových solí každého z enantiomeru. Poté se reakční směs ochladí na teplotu okolí (asi 20 až asi 30’C) a přitom se jedna z diastereomerních tartrátových solí vysráží, jak je to popsáno v předchozím odstavci. Jak již bylo uvedeno dříve, pokud požadovaná diastereomerní sůl zůstane v roztoku, je ji možno izolovat odpařením kapaliny.

Za účelem převedení soli na volnou bázi se sůl rozpustí ve vodě a pH vzniklého roztoku se za použiti anorganická báze zvýší na asi 10 až asi 14, přednostně na

12, a báze se extrahuje z vodné vrstvy za použití inertního f · Β V « v » V » * «»···! B · B. «·· »·· • » « B · · B ·· · B ·· · I* ·· nepolárního rozpouštědla, jako isopropyletheru, diethyletheru, 1,1,1-trichlorethanu nebo methylenchloridu, přednostně methylenchloridu, nebo se shromáždí filtrací.

Pyrazinové sloučeniny popsané ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 0380217 (Al) pro použití při aleviaci symptomů úzkosti u lidí se podávají v anxiolytickém množství od asi 2 do asi 200 mg/den, které může být podáno v podobě jediné dávky nebo může být rozděleno do několika dílčích dávek za den. V konkrétních případech může být na základě úsudku Ošetřujícího lékaře předepsáno dávkování vně tohoto rozmezí. Přednostním způsobem podávání je obecně orální podávání, ve zvláštních přípáděch^sevšak’také''budě dávat přednost podávání parenterálnímu (například intramuskulárnímu, intravenosnímu, intradermálnímu), například je-li narušeno přijímání ústy, jako například chorobou, nebo je-li pacient neschopen polykat. Tyto sloučeniny se obvykle podávají ve formě farmaceutických kompozic, které obsahují farmaceuticky vhodná vehikula nebo ředidla. Takové kompozice se formulují obvyklými způsoby za použití pevných nebo kapalných vehikul nebo ředidel, podle toho, jak je to vhodné z hlediska zamýšleného způsobu podávání: pro orální podávání do podoby tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, suspenzí, granulí, prášků apod. a pro parenterální podávání do formy roztoků nebo suspenzí pro injekce apod.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

flflfl fl w w »»» fl flflflfl flflflfl fl «·· flflfl • flflflfl flfl • flfl fl flfl « flfl ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 nechá “která

Získá (7S,trans )-2-(2-Pyrimidinyl}-7-(hydroxymethyl)oktahydro-2H-pyriďo[1,2-a]pyrazin

A. K zahřátému roztoku (60°C) 50,0 g (0,201 mol) trans-2- (2-pyrimidinyl) - 7-(hydroxymethyl) -oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazinu v 750 ml methanolu se přidá 30 g (0,201 mol) D-(-)-vinné kyseliny. Vzniklá suspenze se během 5 hodin zchladnout na 30 °C. Filtrací se oddělí pevná látka, se^promyje 'uVškrá vysuš Vakua-;

se 39,5 g (49,4 %, 98,7 % teorie) požadované diastereomerní soli o teplotě tání 201 až 203°C, [α]θ = -44,2° (c = 0,186, methanol).

Suspenze soli získané podle předchozího odstavce (38,2 g) se 8 hodin zpracovává v refluxujícím methanolu (395 ml), ochladí na 25°C a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 50 ml methanolu a vysuší za vakua. Získá se 34,4 g (90 %) soli o teplotě tání 202 až 204°C, [a]_D =

-44,2° (c = 0,186, methanol).

B. Tartrátová sůl získaná v předchozím stupni (36,0 g, 0,103 mol) se rozpustí ve 190 ml vody. Vodný roztok se 2M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje 2 x 300 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 24,3 g (95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky, která je podle NMR čistá. [a]_D = -42,8’ (c = 1,075, methanol). ¹³C NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 161,2, 157,6, 109,7, 65,5, 60,9, 57,3, 54,8, 48,9, 43,4, 34,8, 26,1, 25,8.

v V * V w w w· w w * 4*·· « · 4 4 · 444 444

4··« « 4 • 44 4 44 4 44 ♦·

Příklad 2 (7S, trans )-2-( 2-Pyrimidinyl) -7-(hydroxymethyl) oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrazin

A. 5,5 g (0,022 mol) trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)oktahydro-2H-pyrido[l, 2-a]pyrazinu a 3,33 g (0,022 mol) L-(+)-vinné kyseliny se přidá k 88 ml methanolu. Vzniklá směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti a přefiltruje. Matečný louh se odpaří za sníženého t.laku a získá se 4,33 g (49 %, 9.8 % teorie) L-tartrátové soli (7S,trans)-2- ( 2-pyrimidinyl )-7-( hydroxymethyl) oktahydro-2H-pyrido [Ϊ,2-á]pyraziriú. - - — - —

B. Za účelem přípravy volné báze se tartrátová sůl (3,0 g, 7,54 mmol) rozpustí ve 150 ml vody. Vodný roztok se 2M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje dvakrát 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří.

Získá se volná báze ve formě světle hnědé pevné látky, která je podle NMR čistá. Opticky čistá volná báze se získá tak, že se pravená volná báze 15 minut suspenduje ve směsi 20 ml methylenchloridu a 20 ml hexanů. Vzniklá suspenze se přefiltruje, oddělená látka se promyje hexany a vysuší za vakua za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 3 (7S, trans)-2-(2-Pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin

A. trans-2- (2-Pyrimidinyl) -7- (hydroxymethyl)oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrážin (10,0 g, 0,040 mol) se při teplotě místnosti (20 až 25°C) přidá ke 150 ml methanolu.

Vzniklá směs se zahřeje na 50 až 55’C a přidá se k ní • · • *

• flflfl flfl *

D-(-)-vinná kyselina (4,6 g, 0,030 mol). Vzniklá suspenze se 2 hodiny míchá při 50 až 55 °C, poté ochladí na 25 až 30 °C a 1 hodinu nechá granulovat. Pevná látka se odfiltruje, promyje 30 ml methanolu a přes noc suší ve vakuové sušárně při teplotě 35 až 40°C. Získá se požadovaná sůl (7,73 g, 48 %) ve formě sypké špinavě bílé pevné látky o teplotě tání

195,5 až 196,0’C. [a]_D = -36,3° (c = 0,193, methanol).

Optická čistota získaného produktu je podle chirální HPLC 98,7 %.

B. Získaná tartrátová sůl (10,0 g) se rozpustí v 77 ml vody. Vodný roztok se 30 minut míchá a 50% hydroxidem ' sodným ’žá lkali žů j ě na pH lí, 6 7 Po’ i hodině mícháni sě' vzniklá suspenze přefiltruje za sníženého tlaku. Oddělený produkt se promyje 30 ml vody a přes noc suší ve vakuové sušárně při teplotě 35 až 40°C. Získá se 5,21 g (83,6 %) požadované volné báze. [a]_D = -50,2’ (c = 0,103, methanol).

* · * 4 4 4 4 « « 4ι 4»· 4 4· ♦ · 4 4 < · ·

Claims

• 4 4 4 »· · ·4 44

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob dělení racemické směsi trans-2-(2-pyrimidinyl )-7-(hydroxymethy1)oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazinu sestávající z enantiomeru vzorce I a enantiomeru vzorce II vyznačující se tím, že se připraví diastereomerní sůl o optické čistotě odděleného diastereomeru alespoň 98,5 %, přičemž (a) racemická směs se smísí s methanolem za vzniku roztoku;

(b) teplota roztoku se nastaví na asi 50 až asi

70*0;

(c) k roztoku se přidá asi 0,5 až asi 1,0 ekvivalentu D—(—)— nebo L-(+)-vinné kyseliny, přičemž se teplota * *··« · » * * fc » · · « » »·· «·· udržuje na asi 50 až asi 70°C, za vzniku tartrátových solí obou enantiomerů; a (d) každá z diastereomerních tartrátových solí se izoluje z roztoku.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že teplota ve stupních (b) a (c) leží v rozmezí od asi 50 do asi 60“C.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující š e t í m , že teplota ve stupních (b) a (c) leží v roz••qnezi' Očt^aši^Sa^áo·?'áfsi“5-5'·
4. Způsob podle nároku l, vyznačující setím, že se ve stupni (c) přidá D—(—)— nebo L-(+)-vinná kyselina v množství přibližně 0,75 ekvivalentu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující setím, že se po dělicím stupni převede alespoň jedna z tartrátových solí na volnou bázi.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že racemická směs nechá reagovat s kyselinou D-(-)-vinnou.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že dělicí stupeň zahrnuje oddělení nerozpustné tartrátové soli od rozpustné tartrátové soli.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že nerozpustnou tartrátovou solí je sůl enantiomerů vzorce I. ............

4 4 4 » 4 · «

4 444444 4 « 9
9 4 4 4 4 4

4444 444 4444

9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že racemická směs nechá reagovat s kyselinou L-(+)-vinnou.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t ί ε , že dělicí stupeň zahrnuje oddělení nerozpustné tartrátové soli od rozpustné tartrátové soli.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že nerozpustnou tártrátovou solí-je sůl enantiomerů vzorce II.
12. Způsob podlé nároku lý ' vyznačující se t í m , že reakční stupeň zahrnuje reakci racemické směsi s kyselinou D-(-)-vinnou, při níž se v roztoku vytvoří sraženina, kterou je tartrátová sůl enantiomerů vzorce I;

dělicí stupeň zahrnuje oddělení sraženiny z roztoku;

a potom se tartrátová sůl enantiomerů vzorce I převede na volnou bázi.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že reakční stupeň zahrnuje reakci racemické směsi s kyselinou L-(+)-vinnou, při níž se v roztoku vytvoří sraženina, přičemž roztok obsahuje rozpuštěnou tartrátovou sůl enantiomerů vzorce I;

dělicí stupeň zahrnuje oddělení sraženiny z roztoku a odpaření roztoku na zbytek tvořený solí enantiomerů vzorce I;

a potom se tartrátová sůl enantiomerů vzorce I převede na volnou bázi.