CZ420498A3

CZ420498A3 - Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru

Info

Publication number: CZ420498A3
Application number: CZ984204A
Authority: CZ
Inventors: Stevan Mark Bromidge
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-16
Publication date: 1999-05-12
Also published as: US20020035134A1; CO4870758A1; KR20040101563A; CN1222152A; PL330708A1; US6313145B1; DE69703242D1; PT912556E; EP0912556A1; NO985970L; NO316756B1; NO985970D0; HUP9903480A2; GB9612885D0; PL186885B1; AR008244A1; BR9709982A; DE69703242T2; DK0912556T3; HK1019744A1

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká sloučenin majících farmakologickou aktivitu, způsobů pro jejich přípravu, prostředků obsahujících takové sloučeniny a jejich použití pro léčbu onemocnění CNS.

Dosavadní stav techniky

PCT/EP96/00368 (SmithKline Beecham plc) popisuje indolové a indolinové deriváty, u kterých se popisuje antagonistická aktivita na receptorů pro ^5HT2C/2B· ^NYⁿ^ byla objevena nová třída sloučenin, které spadají do generického rozsahu PCT/EP96/00368, ale které zde nejsou specificky popsány, a bylo zjištěno, že vykazují překvapivě zvýšenou aktivitu jako antagonisté 5HT_2c receptorů (zvýšenou aktivitu a prodloužené trvání účinku po orální dávce). Soudí se, že antagonisté 5HT_2c receptorů jsou potenciálně použitelné pro léčbu onemocnění CNS jako je úzkost,deprese, epilepsie, obscesivně kompulsivní onemocnění, migréna, Alzheimerova nemoc, poruchy spánku, poruchy příjmu potravy jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenční příznaky při abusu léků jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie, a také u onemocnění spojených s míšním traumatem a/nebo úrazem hlavy jako je hydrocephalus. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu by také měly být užitečné v léčbě některých Gl (gastrointestinálních) onemocnění jako je IBS (syndrom dráždivého tračníku), stejně jako onemocnění mikrovaskulatury jako je makulární edem nebo retinopatie.

Podstata vynálezu

kde η

R je vodík nebo C^galkyl;

R², R³ a R⁴ skupiny jsou nezávisle vodík, halogen nebo Ci_₆alkyl popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem fluoru.

^cl-6Alkylové skupiny, samostatné nebo jako část jiné skupiny, mohou být s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.

R^x je výhodně vodík nebo C^.galkyl, lepe je R vodík.

Výhodně jsou R², R³ a R⁴ skupiny nezávisle vodík, halogen nebo C-^galkyl popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem fluoru. Lépe je R² C-^galkyl substituovaný alespoň jedním atomem fluoru, zejména CF3 a R³ je C1_₆alkyl, zejména methyl nebo je R² vodík a R³ je halogen, zejména brom nebo C₁_galkyl substituovaný alespoň jedním atomem fluoru, zejména CF-j. Výhodně je R⁴ vodík nebo C^.galkyl, zejména methyl.

Jednotlivé sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnuj í:

5-methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yIkarbamoy1)-6trifluormethylindolin;

1-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yIkarbamoy1)-5trifluormethylindolin;

5-methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)-3-methylpyridin-5ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin;

5-brom-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yIkarbamoy1)-indolin;

1-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce (I) mohou tvořit adiční soli s kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová.

Sloučeniny vzorce (I) mohou také tvořit N-oxidy nebo solvaty jako jsou hydráty a vynález také zahrnuje tyto formy. Mělo by být jasné, že termín sloučenina vzorce (1) ,jak je zde použit, také zahrnuje tyto formy.

Některé sloučeniny vzorce (I) mohou také existovat ve stereoizomerických formách obsahujících enantiomery a vynález také zahrnuje tyto stereoizomerické formy a jejich směsi včetně racemických směsí. Různé stereoizomerické formy mohou být separovány jedna od druhé za použití obvyklých metod, nebo může být jakýkoliv daný izomer získán stereospecifickou nebo asymetrickou syntesou. Vynález také zahrnuje jakékoliv tautomemí formy a jejich směsi.

* * * a • ·

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití standartních postupů jako jsou postupy popsané v PCT/EP96/003678, například jako je kondenzační reakce sloučeniny vzorce (II)

(Π) se sloučeninou vzorce (III)

B

kde

R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné jak je definováno pro vzorec (I) a

A a B obsahují vhodnou(é) funkční skupinu(y) nezbytnou(é) pro tvorbu skupiny -NHCO- při kondenzaci, a potom je možné popřípadě připravit její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Vhodné příklady skupin A a B zahrnují:

(i) A je -N=C=O a B je vodík;

(ii) A je -NHCOL a B je vodík;

(iii) A je -NH₂ a B je COL; nebo (iv) A je halogen a B je -CONH₂;

kde L je odštěpitelná skupina. Příklady vhodných • · • · · β • · · · · · * · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · 9 · · ······ • · · · · · · · · · odštěpítelných skupin L zahrnují halogeny jako je chlor nebo brom, imidazol, nebo fenoxy nebo fenylthio popřípadě substituované například jedním nebo více halogeny.

Sloučeniny vzorce (II) a (III) mohou být připraveny za použití známých metod nebo metod analogických se známými metodami, například za použití postupů popsaných v WO 95/01976 a PCT/EP96/00368.

Nové meziprodukty vzorce (II) a (III) také tvoří část předkládaného vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny běžným způsobem reakcí s vhodnou kyselinou nebo derivátem kyseliny. N-Oxidy mohou být tvořeny běžným způsobem reakcí s peroxidem vodíku nebo peroxykarboxylovými kyselinami.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají antagonistickou aktivitu na 5HT₂receptoru a soudí se, že jsou potenciálně použitelné pro léčbu nebo profylaxi onemocnění CNS jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsesivně-kompulsivní onemocnění, migréna,

Alzheimerova nemoc, poruchy spánku (včetně narušení cirkadiáních rytmů), poruchy příjmu potravy jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenční příznaky při abusu drogy jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie, a také u onemocnění spojených s míšním traumatem a/nebo úrazem hlavy jako je hydrocephalus.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají také být užitečné v léčbě některých Gl (gastrointestinálních) onemocnění jako je IBS (syndrom dráždivého tračníku), stejně jako onemocnění mikrovaskulatury jako je makulární edem nebo retinopatie.

• ·

Tak vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, pro použití jako terapeutická substance, zejména při léčbě nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.

V jiném aspektu vynález poskytuje použití sloučenin vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí při výrobě léku pro léčbu nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu, který může být připraven míšením, výhodně při teplotě místnosti a atmosferickém tlaku, je obvykle adaptován pro orální, parenterální nebo rektální podání a jako takový může být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injekčních nebo infusních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Obecně jsou výhodné prostředky pro orální podání.

Tablety a kapsle pro orální podání mohou být v jednotkové dávkové formě a mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou pojivá, plnidla, kluzná činidla pro tablety, činidla podporující rozpadavost a přijatelná zvlhčovači činidla. Tablety mohou být potaženy způsoby, které jsou dobře známé v oboru farmacie.

Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například • · · · · · · · · · • · 9 9 9 · 9 9 ··· ··· « 9 · · 9 9 · 9 9 vodných nebo olejových suspenzí, emulsí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchých produktů pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky modou obsahovat další pomocná činidla jako jsou suspendaóní činidla, emulsifikační činidla, nevodná vehikula (kterými mohou být jedlé oleje), konzervační činidla a pokud je to žádoucí, běžná chuéová korigencia a barviva.

Pro parenterální podání jsou kapalné jednotkové dávkové formy připraveny za použití sloučenin podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a sterilního vehikula. Sloučenina může být, v závislosti na vehikulu a použité koncentraci, buď suspendována nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna pro injekci a sterilizována filtrací před plněním do vhodných nádobek nebo ampulek a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu rozpuštěna pomocná činidla jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability může být přípravek zmrazen po plnění do nádobek a voda může být odstraněna pomocí vakua. Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že sloučenina je místo rozpuštění suspendována ve vehikulu a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilizována expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v přípravku obsažen surfaktant nebo zvlhčovači činidlo pro usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny.

Přípravek může obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnosti, lépe od 10 do 60 % hmotnosti aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podání.

Dávka sloučeniny použitá v léčbě výše uvedených • · · · ·· ···· ·· * · · · ·· · · • · · · ·· · · • ·· ··· · ·· ··· ··· ···· ···· · · onemocnění se bude velmi lišit v závislosti na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a podobných faktorech.

Nicméně, obecnou vhodnou jednotlivou dávkou může být 0,05 až 1000 mg, lépe 0,05 až 20,0 mg, například 0,2 až 5 mg; a takové jednotlivé dávky mohou být podány více než jedenkrát za den, například dvakrát nebo třikrát za den, takže celková denní dávka je v rozmezí od přibližně 0,5 do 100 mg; a taková léčba může trvat několik týdnů nebo měsíců.

Při podání sloučenin podle předkládaného vynálezu způsobem podle předkládaného vynálezu se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

Následující popis a příklady provedení ilustrují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Popis 1:

5-Nitro-2-(pyrid-2-yImethyloxy)pyridin (Dl)

2-Pyridylkarbinol (7,5 g, 0,069 mol) v suchém dimethylformamidu (190 ml) se ochladí na -20 °C a po kapkách reaguje s 80% dispersí hydridu sodného v minerálním oleji (2,07 g, 0,069 mol) v atmosféře argonu. Směs se míchá při -20 °C po dobu dalších dvou hodin. Přidá se 2-chlor-5-nitropyridin (8,83 g, 0,058 mol) a směs se míchá při -20 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Po kapkách se přidá voda a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytech se rozpustí v dichlormethanu, promyje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (12,2 g, 91%) jako oranžové pevné ·· ·· ··· ·· 99 • · · · · 9 9 · · 9 ·

9999 99 9 9999

99 999 9 9* 999 999 substance.

^XH NMR (250 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 5,61 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8), 7,21 - 7,31 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8), 7,73 (1H, dt, J = 2,7), 8,40 (1H, dd, J = 3,8), 8,65 (1H, d, J = 3), 9,10 (1H, d, J = 2).

Popis 2:

5-Amino-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D2)

5-Nitro-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (Dl, 2,0 g, 0,0087 mol) v ethanolu (70 ml), reaguje s chloridem cínatým (8,3 g, 0,044 mol) v koncentrované HCl (15 ml). Směs se zahřeje na 50 °C na dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs ředí vodou, alkalizuje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se do ethylacetátu, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (1,36 g, 78%) jako hnědého oleje.

¹H NMR (250 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 3,38 (2H, široký s), 5,43 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8), 7,06 (1H, dd, J = 3,9), 7,13 - 7,26 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8), 7,58 - 7,77 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 5).

Popis 3:

Fenyl-N-(2-pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yl)karbamat (D3)

5-Amino-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D2, 1,36 g, 0,0068 mol) v dichlormethanu (50 ml) se ochladí na 0 °C v atmosféře argonu. Přidá se triethylamin (1,04 ml, 0,0075 mol) a potom po kapkách fenylchlorformiat (0,94 ml, 0,0075 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, promyje se vodou, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu.

• · · · • · · · · · · · ··· ··· ··· 9 9 9 9 9 9

Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu eluovaném ethylacetatem za zisku titulní sloučeniny (1,9 g, 87%) jako pevné substance.

^XH NMR (250 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 5,49 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 7), 7,08 - 7,50 (8H, m), 7,70 (1H, dt, J = 2,8), 7,91 (1H, d, J = 7), 8,14 (1H, d, J = 3), 8,62 (1H, d, J =

3) .

Popis 4:

( 2-Nitro-5-trifluormethylfenyl)acetonitril (D4)

4-Nitrobenzotrifluorid (5 g, 0,026 mol) a 4-chlorfenoxyacetonitril (4,86 g, 0,029 mol) v suchém DMF) se po kapkách přidají do roztoku t-butoxidu draselného (6,4 g, 0,057 mol) v suchém DMF (30 ml) za atmosféry argonu při -10 °C v průběhu 1 hodiny. Směs se míchá pří -10 °C po dobu dalších 3 hodin a potom se nalije do 5N HCl/ledová voda (1:1) (300 ml) a extrahuje se do DCM (3 x 200 ml) DCM extrakt se promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, 5N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu. Vzniklý olej se podrobí chromatografií na silikagelu eluovaném 20% ethylacetatem v petroletheru s teplotou varu 60 až 80 °C za zisku titulní sloučeniny (1,9 g, 32%) jako oranžového oleje.

^ΧΗ NMR (200 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 4,26 (2H, s), 7,87 (1H, d, J = 8), 8,02 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 8).

Popis 5:

5-Trifluormethylindol (D5) (2-Nitro-5-trifluormethylfenyl)acetonitril (D4, 1,9 g, • · · ·

0,0088 mol) v 90% EtOH/H₂O (25 ml) a ledová kyselina octová (0,25 ml) se hydrogenují při tlaku 344 kPa za přítomnosti 10% Pd/C (1 g) při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po filtraci katalyzátoru přes křemelinu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se‘alkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného, extrahuje se do DCM, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu. Vzniklý olej se podrobí chromatografií na silikagelu eluovaném 30% ethylacetatem v petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C, za zisku titulní sloučeniny (1,0 g, 65%) jako bělavé pevné substance.

NMR (200 MHz; CDC1₃) δ (ppm); 6,65 (1H, t, J = 1), 7,30 (1H, t, J = 1), 7,36 - 7,58 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,34 (1H, široký s).

Popis 6:

5-Trifluormethylindolin (D6)

5-Trifluormethylindol (D5, 1,0 g, 0,0057 mol) v ledové kyselině octové (25 ml) reaguje s natriumkyanborhydridem (1,7 g, 0,027 mol) za atmosféry argonu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se nalije do vody (200 ml), alkalizuje se nasyceným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se do DCM, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu eluovaném 20% ethylacetatem v petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C, za zisku titulní sloučeniny (0,45 g, 45%) jako světle žlutého oleje.

¹H NMR (250 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 3,07 (2H, t, J = 8),

3,65 (2H, t, J = 8), 4,02 (1H, široký s), 6,60 (1H, d, J =

7), 7,28 (1H, t, J = 2), 7,30 (1H, s).

• · · · · · ···· · · ·· • · · · · · · · · · · ···· ·· · ···· • ·· · · · · ·· ··· ···

- 12 Popis 7;

(5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (D7)

Směs l-methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzenu (93 g, 0,421 mol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (77,55 g, 0,463 mol) v suchém DMF (500 ml) se přidá po kapkách v průběhu 0,75 hodin do míšeného roztoku KO^Bu (103,85 g, 0,927 mol) v suchém DMF (400 ml) při -10 °C. Po dokončení adice se vzniklý fialový roztok ponechá při -10 °C po dobu 1 hodiny a potom se nalije na směs led/voda (1,5 1) a 5 M vodná HCl (1,5 1). Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 1 1). Kombinované extrakty se promyjí vodou (3 1), suší se (Na₂SO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití 10 až 40% ethylacetatu v petroletheru jako eluens za zisku surového produktu, který se rekrystalizuje z ethylacetatu a petroletheru za zisku titulní sloučeniny (85,13 g, 78%) jako bílé pevné substance. Teplota tání 103 až 104 °C.

¹H NMR (CDC1₃) δ: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (1H, s), 8,53 (1H, S).

Popis 8:

5-Methoxy-6-trifluormethylindol (D8) (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (D7, 85 g, 0,327 mol) v ethanol/voda (9:1, 1,6 1) a ledová kyselina octová (16 ml) se hydrogenují na 10% palladiu na uhlí (50 g) při 344 kPa po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodný K₂CO₃ (11) a dichlormethan (2 x 1 1) a kombinované organické extrakty se suší (Na₂SO₄)

- 13 a odpaří se za zisku titulního indolu (67,63 g, 96%) jako šedé pevné substance.

¹H NMR (CDC1₃) δ: 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, m) , 7,21 (1H, s), 7,32 (1H, m); 7,64 (1H, s), 8,25 (1H, široký s).

Popis 9:

5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D9)

Indol (D8, 67,63 g, 0,315 mol) v ledové kyselině octové (500 ml) reaguje s natriumkyanborhydridem (40 g,

0,637 mol) po částech při teplotě místnosti s mícháním. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs ředí vodou (500 ml) a alkalizuje se 40% vodným NaOH s chlazením. Směs se potom extrahuje se dichlormethanem (3 x 500 ml) a kombinované extrakty se suší (Na₂SO₄) a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (67,73 g, 99%) jako bělavé pevné substance.

¹H NMR (CDC1₃) δ: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (1H, široký s), 3,83 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s).

Popis 10:

5-Hydroxy-6-trifluormethylindolin (D10)

Směs 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (D9, 7,5 g,

34,3 mmol) a jodotrimethylsilanu (12,5 ml, 89,3 mmol) v suchém chloroformu (70 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 65 hodin. Potom se do ochlazené směsi opatrně přidá methanol za míchání a rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu. Zbytek reaguje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou dokud není alkalický a potom se extrahuje dichlormethan/methanolem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se. Zbytek se ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 99 999999

9 9 9 9 9 9 9 9 9

- 14 - ............

·· ·♦·· extrahuje etherem v Soxhletově přístroji a po koncentrování vzniklého roztoku se získá titulní sloučenina ve třech odběrech (celkem 2,85 g, 41%), teplota tání >180 ⁰ (rozklad).

¹H NMR (CDC1₃/CD₃OD) δ: 3,02 (2H, d, J = 8), 3,52 (2H, d, J = 8), 4,00 (3H, s), 6,67 (1H, s), 6,83 (1H, s).

Popis 11:

l-Acetyl-5-hydroxy-6-trifluormethylindolin (Dli)

Směs indolinu (D10, 2,84 g, 14 mmol) a anhydridu kyseliny octové (1,32 ml, 14 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se odpaří. Zbytek se opatrně ošetří nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za zisku titulní sloučeniny (3,28 g, 96%), teplota tání 244 až 247 °C.

¹H NMR (dg-DMSO) δ: 2,10 (3H, s), 3,11 (2H, t, J =

8), 4,06 (2H, t, J = 8), 6,88 (1H, s), 8,18 (1H, s).

Popis 12:

l-Acetyl-6-trifluormethyl5-trifluormethylsulfonyloxyindolin (D12)

Do roztoku acetylindolinu (Dli, 1,19 g, 4,9 mmol) v suchém pyridinu (10 ml) při 0 °C se přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,52 g, 5,4 mmol). Směs se potom míchá přes noc a pomalu se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se částečně odpaří, zbytková kapalina se důkladně ředí vodou a sraženina se odfiltruje. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří • Φ ·* • · · · 9 · • · Φ* Φ · • « · ΦΦΦ · • · · · Φ ·

ΦΦ ί· • · · · · Φ ΦΦΦΦ ·· ΦΦΦ ΦΦ 9 • Φ · se za zisku titulní sloučeniny (1,77 g, 96%).

^•H NMR (CDC1₃) δ: 2,28 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 8), 4,19 (2H, t, J = 8), 7,29 (1H, s), 8,60 (1H, s).

MS m/z = 378 (MH⁺).

Popis 13:

5-Methyl-6-trifluormethylindolin (D13)

Do směsi trifluormethylsulfonyloxyindolinu (D12, 1,77 g, 4,69 mol), chloridu lithného (0,60 g, 14,1 mmol) a chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (0,10 g, 0,14 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se přidá tetramethylcín (0,72 ml, 5,2 mmol). Směs se zahřívá při 110 °C po dobu 3,5 hodin, potom se ochladí a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se. Surový produkt se rozpustí v ethanolu (30 ml), přidá se 10% vodný roztok hydroxidu sodného (7,5 ml) a pevný hydroxid sodný (1 g) a směs se zahřívá při refluxu přes noc. Ethanol se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (50 g) eluovaném při odčerpávání 2:1 ether/petrolether za zisku titulní sloučeniny (0,70 g, 74%), teplota tání 43 až 44 °C.

¹H NMR (CDC1₃) δ: 2,34 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 8),

3,57 (2H, t, J = 8), 3,78 (1H, široký), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s).

Popis 14:

2-Pyridylmethanol (1,96 g, 18 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) se ochladí na -20 °C a po částech reaguje s hydridem sodným (0,48 g 80% disperse v minerálním oleji, 16 mmol). Směs se míchá v atmosféře argonu při -20 °C po dobu 1 hodiny a potom se přidá roztok

2-chlor-3-methyl-5-nitropyridinu (2,07 g, 12 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (3 x 100 ml) a 10% vodný roztok hydroxidu sodného (75 ml). Kombinované organické extrakty se suší (Na₂SO₄) a ve vakuu se odpaří na zbytek, který se podrobí rychlé chromatografii s 1:1 ethylacetat/petrolether jako eluens za zisku titulní sloučeniny (1,47 g, 51%) jako citrónově žlutých krystalů.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 5,63 (2H, s),

7,25 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8), 7,71 (1H, m, J = 8,1),

8,22 (1H, d, J = 2), 8,62 (1H, d, J = 5), 8,92 (1H, d, J =

2) .

Popis 15:

5-Amino-3-methyl-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D15)

3-Methyl-5-nitro-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D14, 1,42 g, 5,8 mmol) v ethanolu (100 ml), reaguje s roztokem chloridu cínatého (5,68 g) v koncentrované HCl (10 ml) při 60 °C. Směs se míchá při 60 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí, ředí se vodou a alkalizuje se 40% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodný roztok se potom extrahuje dichlormethanem, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (1,24 g, 100%) jako hnědé kapaliny.

• · • · · · • ·

¹H NMR (250 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 2,23 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,90 (1H, t, J = 13), 7,18 (1H, t, J = 7), 7,44 (1H, d, J = 8), 7,68 (1H, m, J = 7), 8,59 (1H, d, J = 4).

Příklad 1:

5-Methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-ylkarbamoy)-6-trifluormethylindolin (El)

Směs indolinu (D13, 0,30 g, 1,49 mmol), fenylkarbamatu (D3, 0,4 g, 1,5 mmol) a triethylaminu (0,20 ml, 1,5 mmol) v suchém acetonitrilu (10 ml) se rychle zahřívá pro zajištění kompletního rozpuštění reaktantů a potom se míchá přes noc při pokojové teplotě. Směs se nalije do vody (50 ml) a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se. Surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu (25 g) eluovaném 4% methanol/dichlormethanem. Eluovaný produkt se rekrystalizuje z dichlormethan/methanol za zisku titulní sloučeniny (0,35 g, 55%), teplota tání 219 až 220 °C.

NMR (dg-DMSO) δ: 2,36 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 8), 4,15 (2H, t, J = 8), 5,40 (2H, s), 6,93 (1H, d J = 8), 7,25 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 7,5), 7,45 (1H, d, J = 7), 7,80 (1H, t, J = 7), 7,90 (1H, dd, J = 8,2), 8,15 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 2), 8,57 (1H, d, J = 5), 8,67 (1H, s).

Příklad 2:

1-(2-(Pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-5-trifluormethylindolin (E2)

Fenyl-N-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yl)karbamat (D3, 0,20 g, 0,62 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se ošetří 5-trifluormethylindolínem (D6, 0,12 g, 0,62 mmol) · 9 9 9 9 · 9 9 9 ·

9··· 99 C 9999

99 999 9 99 999 999

9999 9999 9 9 a zahřívá se při 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu. Vzniklý olej se podrobí chromatografií na silikagelu eluovaném 2% methanol/dichlormethanem a trituruje se diethyletherem za zisku titulní sloučeniny (0,08 g, 31%) jako bělavé pevné substance.

¹H-NMR (250 MHz; dg-DMSO) S (ppm): 2,36 (2H, t, J = 10), 4,19 (2H, t, J = 10), 5,40 (2H, s), 6,94 (IH, d, J =

10), 7,28 - 7,37 (IH. m), 7,82 (IH, dt, J = 2,7), 7,90 (IH, dd, J = 2, 8,00 (IH, d, J = 1), 8,26 (IH, d, J = 3), 8,56 (IH, d, J = 7), 8,75 (IH, s).

Příklad 3:

5-Methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)-3-methylpyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethy1indolin (E3)

5-Amino-3-methyl-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D15, 0,5 g, 2,3 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se ochladí na -20 °C za atmosféry argonu. Přidá se triethylamin (0,32 ml, 2,3 mmol) a potom po kapkách fenylchlorformiat (0,35 ml, 2,8 mmol). Směs se zahřeje na teplotu místnosti a ředí se dichlormethanem (100 ml), potom se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu za zisku fenylN-2 - (3-methyl-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yl)karbamatu. Surový karbamat reaguje s 5-methyl-6-trifluormethylindolínem (D7, 0,47 g, 0,0023 mol, 1 ekv.) a triethylaminem (1 ml) v DMF (30 ml) při 100 °C v atmosféře argonu po dobu 2 hodin a potom se nechá ochladit. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (3 x 100 ml) a 10% • « • · • · • · t ·

• * · · · • · · · · • · · · > · • · » · » vodný hydroxid sodný (50 ml). Kombinované extrakty se suší (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu za zisku surového produktu, který se podrobí rychlé chromatografií za použití 5% methanol/dichlormethanu jako eluens a rekrystalizuje se z dichlormethanu v petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C, za zisku titulní sloučeniny (0,27 g, 28%) jako bílých krystalů. Teplota tání 188 až 189 °C.

^-H-NMR (250 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,25 (2H, t, J = 9), 4,09 (2H, t, J = 9), 5,51 (2H, s), 6,36 (1H, široký s), 7,07 (1H, s), 7,20 (1H, t, J = 7), 7,43 (1H, d, J = 8), 7,68 (1H, m, J = 7,1), 7,77 (1H, d,

J = 1), 7,82 (1H, d, J = 1), 8,23 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 4) .

MS m/z = 443 (MH⁺).

Příklad 4:

5-Brom-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin-5-ylkarbamoyl)indolin (E4)

Feny1-N-(2-pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yl)-karbamat (D3) a 5-bromindolin byly přeměněny na titulní sloučeninu za použití způsobu podobného jako v příkladu 1, teplota tání 138 až 139 °C.

Příklad 5:

1-(2-(Pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin (E5)

Feny1-N-(2-pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yl)-karbamat (D3) a 6-trifluromethy1indolin (WO96/23783) byly přeměněny na titulní sloučeninu za použití způsobu podobného jako • ••a ·· · * a a a ι · · a · a a ·« ··· ··· a a a · a a a a · a

- 20 - .......... ·* v příkladu 1, teplota tání 178 až 179 °C.

Farmakologická data

Vazba (³H)-mesulerginu na krysí nebo lidské 5-HT_2c klony exprivované na 293 buňkách in vitro

Sloučeniny mohou být testovány podle postupu uvedeného ve WO 94/04533. Sloučeniny z uvedených příkladů mají pKi přibližně 8,6 až 9,5 při testování na lidských buňkách.

Zvrácení hypolokomoce indukované MCPP

Sloučeniny mohou být testovány podle postupu uvedeného ve WO 94/04533. Sloučeniny z uvedených příkladů vykazují dobrou aktivitu po dávce 1 až 5 mg/kg p.o. u krys s prodlouženým trváním účinku.

• · <· * • 1 c · · « · · · · • · · · « · • · · · · • »

Claims

Patentové nároky

1. Sloučenina vzorce (I) nebo její sůl:

(D kde

R¹ je vodík nebo C₁_₆alkyl;

R², R³ a R⁴ skupiny jsou nezávisle vodík, halogen nebo C^.galkyl popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem fluoru.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je vodík.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R² je vodík nebo cf₃.

o
4. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároku 1 az 3, kde R je vodík, brom, CF₃ nebo methyl.
5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde R⁴ je vodík nebo C-^.galkyl.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

5-methy1-1-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-6trifluormethylindolin;

1-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-5tr i f1uormethy1indo1in;

« · · · • ·

5-methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)-3-methylpyrid-5ylkarbamoyl )-6-trif luormethylindolin;

5-brom-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-indolin;

1-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-6-tri fluormethylindo1in;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7. Způsob přípravy sloučenin vzorce (I) vyznačuj ící se t i m, že spočívá v reakci sloučeniny vzorce (II) (Π) se sloučeninou vzorce (III) kde

R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné jak je definováno pro vzorec (I) a

A a B obsahují vhodnou(é) funkční skupinu(y) nezbytnou(é) pro tvorbu skupiny -NHCO- při kondenzaci, a potom je možné popřípadě připravit její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž • · · · • · · · • · · 9 • 99 9 9 9 « · · · · · • · · · · · · * · · · ♦ · · vhodné příklady skupin A a B zahrnují:

(i) A je -N=C=O a B je vodík;

(ii) A je -NHCOL a B je vodík;

(iii) A je -NH₂ a B je COL; nebo (iv) A je halogen a B je -CONH₂;

kde L je odštěpitelná skupina, přičemž příklady vhodných odštěpítelných skupin L zahrnují halogeny jako je chlor nebo brom, imidazol, nebo fenoxy nebo fenylthio popřípadě substituované například halogenem.
8. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití v terapii.
9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
10. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu léku pro léčbu úzkosti a/nebo deprese.