CZ427898A3 - Antikonvulsivní sulfamátové deriváty vhodné pro léčení obezity - Google Patents

Description

1 * « ♦ · ♦ · Ηΐ • · ·

Antikonvulsivní amidosίranové deriváty vhodné pro léčení obezity

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce I: /—\ CH2OSO2NHR1 R4 R3 jsou strukturně nové sloučeniny s antiepi 1eptickými účinky, které při pokusech na zvířatech mají vysoce antikonvulsivní účinky (Maryanoff B.E., Nortey S.O., Gardocki J.F., Shank R.P., a Dodgson S.P., J.Med.Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff B.E., Costanzo M.J., Shank R.P., Schupsky J.J., Ortegon M.E., a Vaught J.L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993, McComsey D.F. a Maryanoff B.E., J.Org.Chem., 1955). Tyto sloučeniny jsou zahrnuty v US patentu č. 4,513,006. Jedna z těchto sloučenin, amidosí ran 2,3:4,5-bi s-O-(1-methylethyl iden)-β-D--fruktopyranosy je známá jako topiramat, který se v klinických zkouškách ukázal jako účinný při adjuvantní terapii epilepsie člověka, nebo v monoterapii při léčení jednoduchého nebo komplexu parciálních záchvatů a sekundárně generál izovaných záchvatů (Faught E., Wilder B.J., Ramsay R.E., Reife R.A, Kramer L.D., Pledger G.W., Karim R.M. a sp., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; Sachdeo S.K., Sachdeo R.C., Reife R.A, Lim P. a Pledger G., Epilepsia 36 (341 33, 1995), a je v běžné distribuci pro léčení jednoduchého nebo komplexu parciálních epileptických záchvatů společně nebo bez sekundárních generál izovaných záchvatů, ve Velké Británii, 2 • ·

• ♦ · • · · • · · • · ♦ « • · · ·

Finsku, Spojených státech amerických a ve Svédsku a v mnoha zemích světa jsou podány přihlášky pro jeho schválení regulačními orgány. V prvních studiích bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I vykazují antikonvulsivní aktivitu v klasickém maximálním e1ektrošokovém záchvatovém (MES) testu na myších (Shank E.P., Gardocki J.F., Vaught J.L., Davis C.B., Schupsky J.J.,

Eaffa E.B., Dodgson S.J., Nortey S.O., Maryanoff B.E., Epilepsia 35. 450-460, 1994). V následných studiích bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou také vysoce účinné při MES testu na krysách. V posledních letech se zjistilo, že topiramat účinně omezuje záchvaty u několika modelů epilepsie na hlodavcích (Nakamura J., Tamura S., Kanda T., Ishii A., Ishihara K., Serikava T., Yamada J., a Sasa M.,

Eur.J.Pharmaco1., 254 83-89, 1994), a na modelu vyvolané epilepsie (Wauquier A. a Zhou S., Epilepsy Ees.,24., 73-77, 1966)). V současných preklinických studiích s topiramatem byly nalezeny dosud neodhalené farmakologické vlastnosti, z kterých vyplynulo, že topiramat by měl být účinný při léčení obezity.

Podstata vvnálezu

Bylo zjištěno, že sloučeniny následujícího vzorce I:

Ch^OSC^NHR, 3 • · • · ·· • · • · • ♦ ··♦ ·· + ·· ♦· ft · ♦ i > · · 4 • · ♦ ··! • ♦ • · ve kterém X znamená O nebo CH2, a Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou definovány níže, jsou vhodné pro léčení obezity.

Podrobný popis výhodných provedení

Amidosírany podle vynálezu mají následující vzorec (I): /—\ CH20S02NHRi

B5"VA * r3 ve kterém X znamená CH2 nebo kyslík;

Ki znamená vodík nebo alkylovou skupinu; a

Re. O — R2, R3, R4 a R5 nezávisle znamenají vodík nebo nižší alkoxyskupinu, a jestliže X znamená kyslík, mohou R2 a R3 a/nebo R4 a R5 společně znamenat methylendioxyskupinu následujícího vzorce (II): \ ve kterém R? /\n_ R6 a R7 mají stejný nebo různý význam a znamenají vodík, nižší alkylovou skupinu nebo znamenají alkylové skupiny, které se spojí a vytvoří cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh.

Ri zejména znamená vodík nebo alkylovou skupinu o 1 až čtyřech atomech uhlíku, jako je methylová, ethylová a isopropylová skupina. Alkylová skupina v tomto popisu zahrnuje alkylový řetězec s přímým a rozvětveným řetězcem. Alkylové 4

skupiny v substituentech R2, R3, R4> Rs, Rď a R7 mají okolo 1 až 3 atomů uhlíku a zahrnují methylovou, ethylovou, isopropylovou a propylovou skupinu.

Zvláštní skupina sloučenin vzorce (I) je skupina, ve které X znamená kyslík a oba R2 a R3, a R4 a R5 společně znamenají methylendioxyskupiny vzorce (II) ve kterých Rs a R7 oba znamenají vodík, oba znamenají alkylové skupiny, nebo se spojí za vzniku spiro-cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu, zejména když Re a R7 oba znamenají alkylové skupiny jako .jsou methylové skupiny. Druhou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých X znamená CH2 a R4 a R5 se spojí za vzniku benzenového kruhu. Třetí skupinou sloučenin vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých R2 a R3 znamenají vodík.

Sloučeniny vzorce lze připravovat následujícími způsoby. (a) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH s chloramidosÍránem vzorce CISO2NH2 nebo CISO2NHR1, v přítomnosti baze jako je a-butoxid draselný nebo hydrid sodný, při teplotě asi -20 °C až +25°C a v rozpouštědle jako je toluen, THF nebo dimethylformamid, kde R znamená skupinu následujícího vzorce (III):

(b) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH se sulfurylchloridem vzorce SO2CI2 v přítomnosti baze jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -40 °C až 25 °C v rozpouštědle jako je diethylether nebo methylenchlorid za tvorby chlorsulfatu vzorce RCH2OSO2CI. 5 • · ····«· Μ ·· ·· · · ·· · ···· • · · · ♦ »··· • · · · » ·· ······ • · ···· · · ··· · · · · · ·· ·· Φ ·

Chlorsulfat vzorce RCH2OSO2CI se pak může nechat reagovat s aminem vzorce R1NH2 při teplotě asi 40 °C až 25 °C v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril za tvorby sloučeniny vzorce (I). Reakční podmínky pro způsob (b) jsou také popsány v práci Tsuchiya T. a sp., Tet.Letters, č. 36, str.3365 až 3368 (1978). (c) Reakcí chlorsulfatu RCH2OSO2CI s azidem kovu jako je azid sodný, v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril, za azidosulfatu vzorce RCH2OSO2N3 způsobem popsaným v práci Hedayatullah M., Tet.Lett., str.2455-2458 (1975). Tento azidosulfat se pak redukuje na sloučeninu vzorce (I), ve které Ri znamená vodík, katalytickou hydrogenací například s použitím vzácného kovu a H2 nebo zahříváním s kovovou mědí v rozpouštědle jako je methanol. Výchozí složky vzorce RCH2OH lze získat komerčním způsobem a nebo způsoby známými v oboru. Například výchozí složky vzorce RCH2OH, kde oba R2 a R3, a R4 a R5 mají stejný význam podle vzorce (II) lze získat způsobem uvedeným v práci Brady R.F., Carbohydrate Research, Vol.14, str.35 až 40 (1970) nebo reakcí trimethylsilylenoletheru ketonu nebo aldehydu R6COR7 s fruktosou při teplotě asi 25 °C v rozpouštědle jako je halogenouhlovodík, například methylenchlorid, v přítomnosti protické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, nebo Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý. Reakce pomocí trimethylsilylenoletheru je popsaná v práci Larson G.L. a sp., J.Org.Chem., Vol.38, č.22, str.3935 (1973). Dále, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorce RCOOH a RCHO lze redukovat na sloučeniny vzorce RCH2OH standardními redukčními způsoby, například reakcí s 6 • · ·♦··#· · t ·· Μ ♦ · ·· · * · · · • · · · · ···· • · · · · · · ······ • · · · · · · · ··« ··· «· ·· ·· ·· 1 ithiumaluminiumhydridem, hydrogenbori taném sodným nebo komplexem boran-THF v inertním organickém rozpouštědle jako je diglym, THF nebo toluen, při teplotě od asi 0°C do 100 °C způsobem jaký je uveden například v práci House H.O, "Modern Synthetic Reactions", 2.vydání, str.45 až 144 (1972).

Sloučeniny vzorce I lze také připravit způsobem uvedeným v US patentu č.4,513,006, který je včleněn do tohoto textu odkazem.

Sloučeniny vzorce I zahrnují různé jednotlivé isomery a rovněž jejich racematy, například spojení v polohách alfa a beta, t.j. polohy substituentů R2, R3, Rí, a Rs nad nebo pod rovinou nákresu na 6-členném kruhu.Výhodně jsou atomy kyslíku methylendioxyskupiny (II) připojeny ke stejné straně 6-členného kruhu.

Aktivita sloučenin vzorce vzorce při léčení obezity byla poprvé zaznamenána v několika dlouhodobých (tři měsíce až dva roky) preklinických studiích. Topiramat vyvolal významné snížení přírůstku hmotnosti nebo úbytek hmotnosti u hlodavců a psů v dávkách tak nízkých jako je 10 mg/kg p.o. Analýza spotřeby krmivá v těchto studiích ukazuje, že účinek topiramatu na tělesnou hmotnost primárně spočívá ve snížení metabolické účinnosti než ve snížení spotřeby krmivá. V klinických studiích, ve kterých byl topiramat podáván pacientům trpícím epilepsií, byl úbytek tělesné hmotnosti statisticky významný nežádoucí účinek.

Pro léčení obezity se sloučenina vzorce (I) může aplikovat v denní dávce v rozmezí asi 50 až 200 mg, podávaná obvykle u průměrného dospělého člověka ve dvou rozdělených dávkách. Jednotková dávka obsahuje asi 25 až 7 • « ·· ···· • * • · • · • · • · * • · · • · • • • * * • · • · • • • · · • · • · · • · · • • • · • ft • • • · · • · · • · • · # · • · 100 mg aktivní složky. Při přípravě farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedna nebo více sulfamatových sloučenin vzorce (I) důkladně promísí s farmaceutickým nosičem obvyklými farmaceutickými způsoby míšení, kde nosič může mít různý charakter v závislosti na lékové formě požadované pro podávání, například pro podání orální, formou čípků, nebo parenterální. Při přípravě přípravků v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvyklé farmaceutické médium. U tekutých orálních přípravků, jako jsou například suspenze, tinktury a roztoky, vhodné nosiče a přísady zahrnují vodu, glykoly, oleje, alkoholy, látky ovlivňující chuť a vůni, konzervační prostředky, barviva a podobně; u pevných orálních přípravků, jako jsou například prášky, tobolky a tablety, vhodné nosiče a přísady zahrnují škroby, cukry, ředidla, granulační prostředky, kluzné látky, pojivá, prostředky ovlivňující rozpadavost a podobně. Z důvodů snadného podávání jsou nejvýhodnější orální jednodávkovou formou tablety a tobolky, ve kterých se pochopitelně používají pevné farmaceutické nosiče. Je-li to žádoucí, mohou být tablety potaženy cukerným nebo enterosolventním potahem obvyklými způsoby. Cípky se připravují s použitím kakaového másla jako nosiče. U parenterálních přípravků je nosičem obvykle sterilní voda, ačkoliv tyto přípravky mohou také obsahovat další přísady, například prostředky podporující rozpustnost nebo konzervační prostředky. Také je možné připravit injekční suspenze, a to s pomocí vhodných tekutých nosičů, suspendačních prostředků a podobně.

Obvykle je topiramat pro orální podání dostupný v tabletách kruhového tvaru obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg účinné složky. Tableta obsahuje následující pomocné složky: hydrát laktosy, pregelatinizovaný škrob, mikrokrystalickou celulosu, sodnou sůl glykolatu škrobu, stearan hořečnatý, 8 Μ ···· • · • · · • · přečištěnou vodu. karnaubský vosk, hydroxypropylmethyl-celulosu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železa, a polysorbat 80.

Tyto farmaceutické přípravky obsahuji v dávkové jednotce, například v tabletě, tobolce, prášku pro injekci, čajové lžičce, čípku a podobně od asi 25 do asi 200 mg účinné složky.

Claims (2)

1. - 9 »»♦· • n »·*» • 1 * * t • • · ··· • • · · • * * » * • 9 ·· «· ··· ··♦ *· ^?cP ·« «· * 9 I · ··· PATENTOVÉ NÁROKY 1. Použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I kde /—\ vCH2°s°2NHRi R< r3 (I) X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku; R! představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; a R2/ R3, R4, R5 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, přičemž když X je atom kyslíku, R2 a R3 a/nebo R4 a R5 mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II: kde "\ (II) C

   Rg a R7 jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo Rg a R? představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo .cyklohexylového kruhu; pro výrobu léčiva pro léčení obezity.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde sulfamátovou sloučeninou obecného vzorce I je topiramat.