CZ426099A3 - Nová forma S-omeprazolu - Google Patents
Nová forma S-omeprazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ426099A3 CZ426099A3 CZ19994260A CZ426099A CZ426099A3 CZ 426099 A3 CZ426099 A3 CZ 426099A3 CZ 19994260 A CZ19994260 A CZ 19994260A CZ 426099 A CZ426099 A CZ 426099A CZ 426099 A3 CZ426099 A3 CZ 426099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- omeprazole
- magnesium salt
- salt
- magnesium
- náhradní
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- -1 omeprazole trihydrate Chemical class 0.000 abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910021473 hassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N magnesium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg] YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004704 methoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nová forma S-omeprazolu
Qblaefr. techniky
Tento vynález se týká nové formy (-)-enantiomerů 5-methoxy-2-[ [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl]sulfinyl ]-lH-benzimidazolu, to jest S-omeprazolu. Konkrétněji se týká nové formy hořečnané soli S-enantiomeru trihydrátu omeprazolu. Tento vynález se též týká způsobu přípravy této formy horečnaté soli S-omeprazolu a farmaceutických směsí, které ji obsahují. Dále se tento vynález též týká meziproduktů použitých při jejich přípravě.
Bfflaasadní... afc.av, techniky
Sloučenina 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyDrněthyl]sulfinyl]-iH-benzimidazol mající generický název omeprazol a její farmaceuticky přijatelné soli se popisují v publikaci EP 5129. Konkrétní alkalické soli omeprazolu se popisují v publikaci EP 124 495. Omeprazol je inhibitor protonové pumpy, to jest, působí inhibici sekrece žaludeční kyseliny a je použitelný jako protivředový prostředek. Obecněji lze omeprazol použít pro prevenci a léčbu onemocnění savců a zejména člověka chorobami souvisejícími s žaludeční kyselinou.
Omeprazol je sulfoxid a je chirální sloučeninou, ve které atom síry představuje stereogenní centrum. Omeprazol je tedy racemickou směsí dvou jednotlivých enantiomerů, R- a S-enantiomeru omeprazolu, které se zde uvádějí jako R-omeprazol a S-omeprazol. Absolutní konfigurace enantiomerů omeprazolu se určují rentgenovu studií N-alkylováného derivátu volné formy (+)-enantiomerů. Volné formy (+)-enan• ·
tiomeru a volné formy (-)-enantiomeru mají konfigurace B respektive S a (+)-enantiomer hořečnaté soli a (-)-enantiomer hořečnaté soli rovněž mají konfigurace B respektive
S. Podmínky méření optické otáčivosti těchto enantiomerů se popisují v publikaci WO 94/27988.
Určité soli jednotlivých enantiomerů omeprazolu a jejich příprava se uveřejňují v publikaci WO 94/27988. Tyto sloučeniny mají zlepšené farmakokinetické a metabolické vlastnosti, které poskytují zlepšený terapeutický profil, jako je nižší stupeň interindividuálních odchylek.
Publikace WO 96/02535 popisuje způsob přípravy jednotlivých enantiomerů omeprazolu a jejich solí a WO 96/01623 popisuje vhodné tabletované dávkové formy například hořečnatých solí E a S-omeprazolu.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje rentgenový práškový difraktogram hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazol.u připravené podle tohoto vynálezu.
Obr. 2 ukazuje rentgenový práškový difraktogram draselné soli S-omeprazolu připravené a použité v této přihlášce (viz příklady 2 a 3).
Obr. 3 ukazuje rentgenový práškový difraktogram hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu připravené a použité v této přihlášce (viz příklad 5).
Obr. 4 ukazuje rentgenový práškový difraktogram hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu, která je polymorfní formou dihydrátu ukázaného na obr. 3 (viz příklad 6). Tato hořečnatá sůl dihydrátu S-omeprazolu se připraví a lze jí použít při přípravé trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu podle tohoto vynálezu.
Obr. 5 ukazuje rentgenový práškový difraktogram hořečnaté soli podle příkladu A v publikaci WO 96/01623.
Effidatflta vynálezu
Překvapivé se zjišťuje, že hořečnatá sůl S-omeprazolu existuje v řadé strukturně rozdílných forem. Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout v podstatě Čistou hořečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu, která se dále uvádí jako sloučenina podle tohoto vynálezu. Tento trihydrát lze obdržet jako dobře definovanou sloučeninu. Tento vynález též poskytuje způsob obdržení a způsob rozlišení trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu od jiných forem hořečnatých solí S-omeprazolu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu je výhodná, nebot* je stabilnější než dříve známé odpovídající hořečnaté soli a je proto výhodnější pro zacházení i ukládání. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též snadněji definovat, neboť existuje v dobře definovaném stavu. Navíc se sloučenina podle tohoto vynálezu snadno připravuje reprodukovatelným způsobem a proto je snadnější její příprava ve velkém měřítku.
Hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu připravená podle tohoto vynálezu prakticky neobsahuje hořečnaté soli S-omeprazolu. Hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu obdržená podle tohoto vynálezu prakticky neobsahuje jiné formy
- 4 horečnatých solí S-omeprazolu, jako jsou odpovídající horečnaté soli popsané drive a dihydráty použité pTi prípravé trihydrátové sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu se charakterizuje polohami a intenzitami velkých vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu, avšak může se též charakterizovat konvenční intračervenou spektroskopií FT-IH. Tyto vlastnosti nevykazuje žádná jiná forma horečnaté soli S-omeprazolu a horečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu se tak liší od kterékoliv jiné krystalické formy drive popsané horečnaté soli S-omeprazolu. Sloučenina podle tohoto vynálezu je vysoce krystalickou, to jest má vyšší krystalinitu než jakákoliv jiná forma drive popsané horečnaté soli S-omeprazolu. Pod pojmem jakákoliv jiná forma se míní bezvodé formy, hydráty, solváty a polymorfní či amorfní formy popsané drive. Příklady jakýchkoliv jiných forem horečnaté soli S-omeprazolu zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, bezvodé formy, monohydráty, dihydráty, seskvihydráty, trihydráty, alkoholáty, jako jsou methanoláty a ethanoláty, a jejich polymorfní či amorfní formy.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též charakterizovat její elementární buňkou.
V dalším aspektu poskytuje tento vynález způsoby přípravy horečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu, které zahrnují:
a) zpracování horečnaté soli S-omeprazolu kterékoliv formy, například formy připravené podle způsobu známého v oboru, jako je příklad A v publikaci WO 96/01623, která se zde zahrnuje formou odkazu, vodou pri vhodné teplotě po
vhodnou dobu. Vhodnou teplotou se míní teplota, která vyvolává transformaci výchozího materiálu na produkt bez rozkladu těchto sloučenin. Příklady těchto vhodných teplot zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, teplotu místnosti a vyšší teploty. Vhodným časem se míní čas, který vede k vysoké konverzi výchozího materiálu na produkt bez rozkladu kterýchkoliv sloučenin, to jest s obdržením dobrého výtěžku. Tento vhodný čas se bude měnit v závislosti na použité teplotě způsobem dobře známým tomu, kdo má zkušenost v oboru. Čím vyšší je teplota, tím kratší je čas potřebný pro obdrženi žádané přeměny. Množství vody nemá zásadní důležitost a bude záviset na použitých podmínkách. Hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu se poté oddělí z vodné suspenze, například filtrací či centrifugací a poté se vysuší do konstantní hmotnosti suspenze nebo b/ oxidaci 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu, oxidačním činidlem a chirálním titanovým komplexem, případně za přítomnosti báze. Tato oxidace se provádí v některém organickém rozpouštědle, například v toluenu nebo dichlormethanu.
Surový produkt se přivede na odpovídající draselnou sůl zpracováním sloučeninou draslíku, jako je methanolový roztok hydroxidu draselného nebo methanolový roztok methylátu draselného s následným oddělením vytvořené soli.
Výsledná draselná sůl S-omeprazolu se poté převede na odpovídající hořečnatou sůl zpracováním sloučeninou hořčíku, jako je síran hořečnatý rozpuštěný v nižším alkoholu, jako je methanol. Boztok se případně zfiltruje a srážení se vyvolá přídavkem nevodného rozpouštědla, jako je aceton. Produkt se odfiltruje a případně promyje vodou a dále zpracuje podle » A
A A
A popisu a) výše. Alternativně lze draselnou sůl zpracovat sloučeninou hořčíku, jako je síran hořečnatý ve vodě, a oddělit hořečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu nebo lze použít jakýkoliv jiný konvenční způsob pro převedení draselné soli na odpovídající hořečnatou sůl a tento způsob patří do obsahu tohoto vynálezu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je poskytnutí vhodného meziproduktu použitého při přípravě sloučeniny podle tohoto vynálezu stejně tak jako způsobu jeho přípravy. Vhodným meziproduktem je draselná sůl S-omeprazolu. Draselnou sůl S-omeprazolu lze též použít jako aktivní složku farmaceutického prostředku pro použití při léčení gastrointestinálních onemocnění.
Sloučenina podle tohoto vynálezu, to jest hořečnatá sůl trihydrátu S-omeprazolu připravená podle tohoto vynálezu se může analyzovat pomocí rentgenové práškové diíraktografie, což je metoda, která je jako taková známá.
Množství vody v hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu se určí termograficky, což je způsob, který je známý jako takový.
Sloučenina podle tohoto vynálezu je účinná jako inhibitor sekrece Žaludeční kyseliny a může se použít jako protivředový prostředek. Obecněji ji lze použít pro prevenci a léčení stavů u savců a zejména u člověka souvisejících se žaludeční kyselinou včetně například refluxní esofagitidy, gastritidy, duodenitidy, žaludečního vředu a dvanáctarnikového vředu. Dále se může použít pro léčení dalších gastrointestinální ch poruch, při kterých je žádoucí ihibiční efekt na žaludeční kyselinu, například u pacientů léčených NSAID,
u pacientů s nevředovou dyspepsií, u pacientů se symptomatickým gastro-esofagálním refluxním onemocněním a u pacientů s gastrinomy. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též použít u pacientů na intenzivní péči, u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu, před operací a po operaci pro prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčení stresové tvorby vředů. Dále lze použít sloučeninu podle tohoto vynálezu při léčení psoriázy a při léčení infekce mikroorganismem Helicobacter a onemocnění, které s ní souvisejí. Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též použít pro léčení zánětlivých stavů u savců včetně člověka.
Pro zajištění účinné dávky hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu pro pacienta podle tohoto vynálezu lze použít jakýkoliv vhodný způsob podávání. Lze například použít perorální či parenterální přípravky a podobně. Dávkové íormy zahrnují tobolky, tablety, disperze, suspenze a podobně.
Dále se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující hořečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, zřeďovacím prostředkem či pomocnou látkou a případně s dalSími terapeutickými složkami. Přípravky obsahující jiné terapeutické složky jsou zvláště důležité při léčení infekcí mikroorganismem Helicobacter. Tento vynález též poskytuje použití hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu při výrobě léku pro použití při léčení stavů souvisejících se žaludeční kyselinou a způsob léčeni stavů souvisejících se žaludeční kyselinou, který zahrnuje podávání jednotlivci, který trpí tímto stavem, terapeuticky účinného množství hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu.
• · «· · e ·· · · ««« · · · · · · · * ··· · · * · · · · ····«·· · · · · ·· · • · · · * ·'«» ·«· » f· · ··· · · *·
Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují prostředky vhodné pro perorální Či parenterální podávání. Nejpreferovanější způsob je perorální podáváni. Prostředky se mohou vhodným způsobem poskytovat v jednotkových dávkových formách a připravovat kterýmikoliv způsoby známými v oboru farmacie.
Při praktickém použití tohoto vynálezu závisí nejvhodnější způsob podávání, stejně tak jako velikost terapeutické dávky hořečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu podle tohoto vynálezu v daném případě, na povaze a závažnosti onemocnění, které se má léčit. Dávka a frekvence jejího podávání se též může měnit v závislosti na stáří, tělesné hmotnosti a odpovědi jednotlivého pacienta. ZvláStní požadavky mohou nastat u pacientů s Zollingerovým-Ellisonovým syndromem, jako jsou požadavky na vySSí dávky než u průměrného pacienta. Pro děti a pacienty s onemocněním jater budou obecně výhodnější poněkud nižší než průměrné dávky. Proto u některých stavů může být nezbytné používat dávky mimo níže uvedené rozmezí, například dlouhodobé iéčení může vyžadovat snížení dávkování. Tyto vyšší a nižší dávky patří do rámce tohoto vynálezu. Tyto denní dávky se mění mezi 5 mg a 300 mg.
Obecně může vhodná perorální dávková forma sloučeniny podle tohoto vynálezu pokrývat celkové denní dávkové rozmezí 5 až 300 mg při podávání v 1 dávce nebo v rovnoměrně rozdělených dávkách. Preferované dávkové rozmezí je od 10 mg do 80 mg.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze kombinovat jako aktivní složku ve směsi s farmaceutickým nosičem podle konvenčních způsobů, jako jsou perorální prostředky popsané v publikacích W0 96/01623 a EP 247 983, jejichž uveřejněni • ·
- 9 «· 9 9·· ··
9 9 <
• · · · • · · <
♦ · · • · ·· se zde zahrnuje vcelku formou odkazu.
Lze též použít kombinované přípravky obsahující horečnatou sůl trihydrátu S-omeprazolu a jiné aktivní složky. PMklady téchto aktivních složek zahrnují, avšak bez omezeni na tyto případy, antibakteriální látky, nesteroidní protizánétlivé prostředky, antacida, algináty a prokinetické prostředky.
Příklady uvedené níže dále ilustrují přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu podle různých způsobů a včetné nových meziproduktů. Tyto příklady nemají omezovat obsah tohoto vynálezu, jak se definuje výše nebo v patentových nárocích.
Příklady masitení-vy-nálezM
Příklad 1
Trihydrát horečnaté soli S-5-methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dímethy1-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu.
Voda ¢157 kg) se přidá k vlhkým krystalům horečnaté soli S-omeprazolu připravené podle příkladu 4 níže. Směs se zahřeje na 38 ®C za míchání a ponechá se stát po dobu 3 h. Krystaly se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu. Výtěžek je 31,6 kg.
Rentgenová prášková difrakční analýza se provádí na vzorku krystalu připraveném výše podle standartních způsobů, které lze nalézt například v publikacích A. I. Kitaigorodsky, Molecular Crystals and Molecules, Academie Press, New York, (1973), C. V. Bunn, Chemical Crystallography, Clarendon
• · · · • · · · « · · · · • · · · ··
Press, London, (1948) nebo Η. P. Klug a L. E. Alexander, X-Ray Diífraction Procedures, John Wiley and Sons, New York, (1974). Analýza poskytuje diíraktogram znázorněný na obr,
1. Hlavní vrcholy s jejich polohami a relativními intenzitami odečtené z difraktogramu na obr. 1 se udávají níže v tabulce 1, Relativní intenzity jsou méně spolehlivé a místo nich se používají následující deíinice na základě numerických hodnot.
·* ·· • « ♦ * • · · · • · · · • · · · ·· ··
Relativní intenzita v X 25-100 10-25 3-10 1-3 <1
Definice vs (velmi silná) s (silná) m (střední) w (slabá) vw (velmi slabá) tabulky 1 byly vypuštěny některé další velmi slabé píky nalezené na difraktogramech.
Tabulka 1. Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu hořetínaté soli trihydrátu S-omeprazolu.
| hodnota d (nm) | Relativní intenzita |
| 0,267 | m |
| 0,279 | m |
| 0,327 | m |
| 0,352 | s |
| 0,382 | s |
| 0,396 | vs |
| 0,414 | m |
| 0,52 | m |
| 0,56 | m |
| 0,67 | vs |
| 0,69 | s |
| 0,83 | w |
| 1,66 | vs |
• ΦΦΦ · φ
Příklad 2
Draselná sůl S-5-methoxy-2-CC(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]suliinyl]-lH-benzimidazolu.
Roztok 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl3thio]-lH-benzimidazolu (15,4 g, 46,8 mmol) v toluenu (70 ml) se zahřeje na 50 °C a přidá se voda (0,05 ml, 2,8 mmol) a D-(-)-diethyltartarat (2,02 g, 9,82 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 20 min. Přidá se isopropoxid titaničitý 1,34 g, 4,68 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 45 min. Směs se ochladí na 30 °C a přidá se diiaopropylethylamin (0,91 g, 7,01 mmol) a poté kumen-hydroperoxid (9,52 g, 51,89 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 30 °C po dobu 3 h. Přidá se methanol (40 ml) a poté hydroxid draselný (3,05 g, 46,8 mmol) v methanolu (30 ml). Přidají se krystaly pro naočkování a reakční směs se míchá při teplotě 35 QC přes noc. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje methanolem a toluenem a vysuSí ve vakuu. Výtěžek je 9,74 g (54 8).
Příklad 3
Draselná sůl S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridy 1) methyl 3 sul f iny 13 -lH-benzimidazolu.
Voda (157,6 μΐ) se přidá k roztoku 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl3thio3-lH-benzimidazolu v toluenu (370 ml, 211,5 g/1) s obsahem vody 0,031 hmotnostních % s následným přídavkem D-(-)-diethyltartaratu (8,55 ml). Roztok se zahřívá na 50 °C a míchá se při této teplotě po dobu 20 min. Přidá se isopropoxid titaničitý (7,15 ml) a reakční směs se ponechá při teplotě 50 °C po dobu 45 min. Teplota se sníží na 30 °C a přidá se diisopropylethylamin
• · • · · ·· • · 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 (6,2 ml). Přidává se kumen-hydroperoxid příslušnou rychlostí pro udržení teploty mezi 28 °C a 34 °C. Teplota se po 2 h zvýší na 35 °C a přidá se methoxid draselný (24,55 g) v methanolu (222 ml). Směs se zfiltruje po 14 h a krystaly se promyjí směsí methanol:toluen (240 ml, 1:1) a methanolem (120 ml) a vysuší . Výtěžek je 79 g (74 35), ee > 99,9 35.
[cC]d20 - +28,7 ° (c = 1 % voda).
Rozbor: 89 35 látky je draselná sůl S-5-methoxy-2-[ [ (4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridy1)methyl]sulfiny1]-lH-benzimidazolu (11 % je methanol).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, <$ ppm):2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,25 (s,
1H) .
Produkty příkladů 2 a 3 analyzované rentgenovou práškovou difraktometrií podle popisu v příkladu 1 poskytují difraktogram znázorněný na obr. 2 a výsledky udané v tabulce
2. Některé velmi slabé vrcholy v difraktogramu byly z tabulky 2 vypuštěny.
Tabulka 2. Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu draselné soli S-omeprazolu.
• · · φ · · φ · • · φ · · · · φ · φφφφφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ ··
| hodnota d | Relativní | hodnota d | Relativní |
| (nm) | intenzita | (nm) | intenzita |
| 1,36 | vs | 0,352 | m |
| 1,06 | vw | 0,342 | w |
| 0,78 | m | 0,338 | w |
| 0,68 | m | 0,334 | m |
| 0,65 | m | 0,328 | w |
| 0,62 | w | 0,320 | m |
| 0,61 | m | 0,312 | w |
| 0,58 | 3 | 0,306 | w |
| 0,54 | m | 0,303 | w |
| 0,53 | w | 0,297 | w |
| 0,52 | w | 0,293 | vw |
| 0,50 | vw | 0,289 | w |
| 0,475 | m | 0,285 | m |
| 0,471 | w | 0,276 | w |
| 0,452 | w | 0,271 | vw |
| 0,442 | w | 0,256 | vw |
| 0,432 | w | 0,258 | w |
| 0,427 | m | 0,257 | w |
| 0,398 | vw | 0,256 | w |
| 0,392 | w | 0,252 | vw |
| 0,389 | w | 0,247 | vw |
| 0,387 | w | 0,245 | vw |
| 0,381 | w | 0,243 | vw |
| 0,374 | m | 0,240 | vw |
| 0,360 | m | 0,238 | vw |
| 0,355 | m | 0,231 | vw |
αί1=0,154060 nm
• · · • · · ·· ····
Příklad 4
Hořečnatá sůl S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]suliinyl]-lH-benzimidazolu.
Methanol (148 kg) se přidá k draselné soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (71 kg, obsah methanolu 13 35). Přidá se heptahydrát síranu hořečnatého (40 kg) za míchání. Po 70 min se směs zfiltruje a filtrát se promyje methanolem (46 kg). Roztok se odpaří na objem 100 litrů, přidá se aceton (253 kg) a výsledná směs se ponechá stát po dobu 4 h. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje acetonem a vodou. Velké krystaly se ihned použijí podle popisu v příkladu 1.
Příklad 5
Dihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[E(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridyl)methyl]suliiny1]-lH-benzimidazolu.
5,0 g vlhkého produktu z přikladu 4 s přibližným obsahem sušiny 74 35 se suší ve vakuu při teplotě 35 °C přes noc s obdržením 3,58 g (2,68 mmol) dihydrátu hořečnaté soli S-5~methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulíinyl]-lH-benzimidazolu zvané forma B.
Produkt se analyzuje s použitím rentgenové práškové difrakce, jak se popisuje v příkladu 1 a analýza poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 3 s hodnotami udanými níže v tabulce 3. Některé další vrcholy s nízkými intenzitami byly z hodnot tabulky 3 vypuštěny.
- 16 ·» ···· » · · « » · · « • · ··
Tabulka 3. Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práěkovém difraktogramu horečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu, forma B.
| hodnota d (nm) | Relativní intenzita |
| 0,419 | m |
| 0,445 | m |
| 0,468 | m |
| 0,479 | s |
| 0,491 | s |
| 0,498 | s |
| 0,51 | m |
| 0,54 | s |
| 0,55 | m |
| 0,56 | m |
| 0,58 | m |
| 0,63 | m |
| 0,67 | s |
| 0,79 | m |
| 0,81 | s |
| 1,10 | m |
| 1,18 | m |
| 1,49 | vs |
Převedení dihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu na trihydrát
Tato látka se následně zpracuje na trihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)me9 9 »♦ • ♦ · · • · · « β A A
A·· • 9 A A A · • A AAA ·
A A A A
A A A A A • A A ·
AA «* thyljsulfinyl]-lH-benzimidazolu podle způsobu popsaného pro vlhkou látku v příkladu 1.
Příklad 6
Dihydrát hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimet hy 1-2-pyri dy1)methy1]sulf iny1]-IH-benzimi dazolu.
Methanolový roztok hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]suliinyl]-lH-benzimida“ zolu se připraví podle popisu v příkladu 4. Roztok hořečnaté soli S-5-methoxy-2-[C(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridy1)methyl] suli iny l]-lH-benzimidazolu (1,86 g) v 5 ml methanolu se odpaří tak, aby zbylo 1,58 ml methanolu. Poté se přidá 1,6 ml vody a 6,32 ml acetonu. Roztok se ponechá krystalovat v průběhu 26 h při teplotě místnosti. Výsledné krystaly se oddělí filtrací a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku s obdržením S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyI-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, zvané forma A.
Produkt se analyzuje pomocí rentgenové práškové difrakce, jak se popisuje v příkladu 1, a poskytuje difraktogram znázorněný na obr. 4 s hodnotami udanými v tabulce 4. Některé další vrcholy o nízkých intenzitách nalezené v difraktogramu byly v tabulce 4 vypuštěny.
Tabulka 4. Polohy a intenzity hlavních vrcholů rentgenového práškového difraktogramu hořečnaté soli dihydrátu S-omeprazolu, forma A.
| hodnota d (nm) | Relativní intenzita |
| 0,304 | s |
| 0,314 | s |
| 0,318 | m |
| 0,405 | s |
| 0,419 | s |
| 0,432 | m |
| 0,454 | s |
| 0,469 | vs |
| 0,52 | s |
| 0,53 | s |
| 0,58 | s |
| 0,62 | vs |
| 0,66 | s |
| 1,55 | vs |
Příklad 7
Trihydrát horečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy 1-2-pyridyl ) methyl 3 suli iny 13 -IH-benzimidazolu.
22,0 g (29,1 mmol) draselné soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridyl)methyl 3suliiny13-lH-benzimidazolu se rozpustí ve 40 ml vody. Roztok se naočkuje 0,11 g (0,1 mmol) trihydrátu horečnaté soli S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridyl)methyl 3 suliiny13-IH-benzimidazolu. Přidá se 22 ml (69,5 mmol) vodného síranu horečnatého v průběhu 3 h. Suspenze se zfiltruje a sraženina se zpracová• · • · vá vodou zhruba po dobu 30 min, krystaly se odfiltrují a vysuší ve vakuu při teplotě 35 °C. Výtěžek: 9,15 g (11,6 mmol, 80 &). Látka má čistotu zjištěnou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie 99,8 X, obsah hořčíku 3,40 hmotnostních X a ee 99,8 as.
Výsledky analýzy produktů pomocí rentgenové práškové difrakce odpovídají obr. 1 a tabulce 1.
Refereční vzorek A
Hořečnatá sůl S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridy1)methy1]suliiny1]-IH-benzimidazolu.
Použitý způsob odpovídá způsobu popsanému v příkladu A v publikaci WO 96/01623.
Hořčík (0,11 g, 4,5 mmol) se rozpustí a ponechá reagovat s methanolem (50 ml) při 40 °C s katalytickým množstvím methylenchloridu. Reakce probíhá pod atmosférou dusíku a je ukončená po 5 h. Při teplotě místnosti se k roztoku methoxidu hořečnatého přidá směs obou enantiomerů [90 X (-)-isomeru a 10 X (+)-isomeru 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridy1Jmethyl]sulfinyl3-IH-benzimidazolu (2,84 g, 8,2 mmol). Směs se míchá po dobu 12 h a poté se přidá malé množství vody (0,1 ml) pro vysrážení anorganických hořečnatých solí. Po 30 min míchání se tyto anorganické soli oddělí filtraci a roztok se odpaří na rotační odparce. Zbytek je nyní koncentrovaným methanolovým roztokem enantiomerní směsi (to jest sloučenina podle nadpisu kontaminovaná (+)-isomerem), s optickou čistotou (enantiomerní přebytek, e.e.) 80 *. Tato směs se zředí acetonem (100 ml) a po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 min • · se obdrží bílá sraženina. DalSí míchání po dobu 15 min a následná filtrace poskytuje 1,3 g (50 £) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílých krystalů. Chirální analýzy krystalů a matečného louhu se provedou chromatografií na analytickém chirálním sloupci. Optická čistota krystalů a matečného louhu je od 98,4 e.e. respektive 64,4 % e.e.
Optická čistota (e.e.) se tak zvýSila z 80 % na 98,4 ss prostou krystalizací horečnaté soli ze směsi acetonu a methanolu. Produkt je krystalický, jak ukazuje práSková rentgenová difrakce a obsah hořčíku je 3,44 jak ukazuje atomová absorpční spektroskopie.
[cíJdz0=“131,5 ° (c=0,5 Sá, methanol).
Produkt se analyzuje rentgenovou práškovou difrakcí, jak se popisuje v příkladu 1, a poskytuje diíraktogram znázorněný na obr. 5 s hodnotami udanými níže v tabulce 5. Některé dalSÍ velice slabé vrcholy nalezené v difraktogramech byly z tabulky 5 vypuštěny i
• ♦ 9 • ··· .:. :
Tabulka 5. Polohy a intenzity hlavních vrcholů v rentgenovém práškovém difraktogramu z obr. 5.
| hodnota d (nm) | Kelativní intenzita |
| 0,290 | s |
| 0,341 | s |
| 0,390 | s |
| 0,413 | a |
| 0,479 | vs |
| 0,500 | vs |
| 0,54 | vs |
| 0,57 | s |
| 0,63 | s |
| 0,68 | s |
| 0,78 | s |
| 0,84 | vs |
| 1,08 | s |
| 1,22 | s |
| 1,51 | vs |
(náhradní strana)
Claims (17)
1. Trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu.
2. Trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu podle nároku 1, který je charakterizován vysokým stupněm krystalizace.
3. Trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu podle nároku 1, který je charakterizován tím, že je stabilní.
4. Trihydrát hořečnaté soli S-omeprazolu podle nároku 1, který je charakterizován následujícími hlavními vrcholy ve svém retgenovém práškovém difraktogramu:
5. Způsob přípravy trihydrátu hořečnaté soli S-omeprazolu φ · φ Φ φ φ « · Φ • φ Φ · ·· ·· «» φφφφ (náhradní strana)
- 23 • · « φφφ · podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačuj ící se tím, že se horečnatá sůl S-omeprazolu v jakékoliv jiné formě zpracuje s vodou.
6. Způsob přípravy trihydrátu horečnaté soli S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) smísení draselné soli S-omeprazolu s organickým rozpouštědlem,
b) převedení draselné soli S-omeprazolu na odpovídající horečnatou sůl S-omeprazolu zpracováním této draselné soli se zdrojem hořčíku,
c) srážení horečnaté soli S-omeprazolu přídavkem nevodného rozpouštědla,
d) oddělení obdržené horečnaté soli S-omeprazolu,
e) zpracování obdržené horečnaté soli S-omeprazolu s vodou a
f) oddělení a vysušení trihydrátu horečnaté soli S-omeprazolu obdrženého tímto způsobem.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedeným organickým rozpouštědlem použitým v kroku a) je methanol.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6a7, vyznačující se tím, že tímto nevodným rozpouštědlem použitým v kroku c) je aceton.
(náhradní strana)
- 24 • · ···· · »» ·· • · « * • · · · • · · · « « · 9 • 9 · ·
9. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že kroky a) až e) jsou nahrazeny jedním krokem:
i) převedením draselné soli S-omeprazolu na odpovídající horečnatou sůl S-omeprazolu zpracováním této draselné soli se zdrojem hořčíku ve vodě.
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6 až 9, vyznačuj ícísetím, že tímto zdrojem hořčíku použitým v kroku b) nároků 6 až 8 nebo kroku i) nároku 9 je síran hořečnatý.
11. Způsob přípravy draselné soli S-omeprazolu pro použití ve kterémkoliv z nároků 6 až 10,vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje následující kroky:
a) oxidace 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu na S-omeprazol v organickém rozpouštědle,
b) převedení S-omeprazolu na odpovídající draselnou sůl S-omeprazolu zpracováním S-omeprazolu se zdrojem draslíku,
c) oddělení takto získané draselné soli S-omeprazolu.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že uvedeným organickým rozpouštědlem použitým v kroku a) je toluen.
13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 11 a 12, vyznačuj ísetím, že uvedeným zdrojem draslíku použitým • 9 ···· (náhradní strana) ·· 9« • 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9
99 9999
99 99 • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 99
- 25 v kroku b) je methanolový roztok methoxidu draselného nebo methanolový roztok hydroxidu draselného.
14. Draselná sůl S-omeprazolu připravená podle nároku 11, která je charakterizována následujícími vrcholy v rentgenovém práškovém difraktogramu:
44 44
4 4 4 4
4 4 4
4 4·
4 4 4
44 4444 (náhradní strana) • 4
44 4
4 · · • 4444 4
4 4
444 4 • 4 44 • 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 «4 44
0,154060 nm (náhradní strana) • · · • · · • ···· ♦ ♦ ·*· · ·· ·« • · · !
• · · · • · · ·
- 27
15. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje trihydrát horečnaté soli S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 jako aktivní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně s dalšími terapeutickými složkami.
16. Použití trihydrátu horečnaté soli S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 při výrobě léku pro léčení stavu souvisejícího se žaludeční kyselinou.
17. Způsob léčení stavu souvisejícího se žaludeční kyselinou, vyznačující se tím, že se jednotlivci, který trpí tímto stavem, podává terapeuticky účinné množství horečnaté soli trihydrátu S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0426099A CZ296154B6 (cs) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0426099A CZ296154B6 (cs) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ426099A3 true CZ426099A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ296154B6 CZ296154B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=5467881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0426099A CZ296154B6 (cs) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296154B6 (cs) |
-
1998
- 1998-05-25 CZ CZ0426099A patent/CZ296154B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ296154B6 (cs) | 2006-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2521391C (en) | Potassium salt of s-omeprazole as intermediate in the preparation of the magnesium salt of s-omeprazole trihydrate | |
| US6747155B2 (en) | Process | |
| CZ426099A3 (cs) | Nová forma S-omeprazolu | |
| MXPA99010945A (en) | Novel form of s | |
| HK1051681B (en) | New process for the preparation of the trihydrate of the magnesium salt of s-omeprazole | |
| HK1025962B (en) | Novel form of s-omeprazole | |
| ME00197B (me) | Novi postupak dobijanja trihidrata soli magnezijum-s-omeprazola |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180525 |