[go: up one dir, main page]

CZ407197A3 - Způsob přípravy derivátu bicyklohexanu - Google Patents

Způsob přípravy derivátu bicyklohexanu Download PDF

Info

Publication number
CZ407197A3
CZ407197A3 CZ974071A CZ407197A CZ407197A3 CZ 407197 A3 CZ407197 A3 CZ 407197A3 CZ 974071 A CZ974071 A CZ 974071A CZ 407197 A CZ407197 A CZ 407197A CZ 407197 A3 CZ407197 A3 CZ 407197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hexane
salt
carboxylic acid
acid
hydrolysis
Prior art date
Application number
CZ974071A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Lewis Robey
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ407197A3 publication Critical patent/CZ407197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/24—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from hydantoins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/28—Unsaturated compounds polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/24—Saturated compounds containing keto groups the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy (+)-2-aminobicyklo[3.2.1]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dosavadní stav techniky (+)-2-Aminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxy1ová kyselina je nový agonista na negativně kopulovaných cAMP-navázaných metabotropních glutamatových receptorech. Sloučenina je vhodná pro léčbu neurologických a psychiatrických chorob spojených s excitačními aminokyselinovými receptory, například stavy úzkosti, lékovou tolerancí, při vysazení a přerušení, a při skončení s kouřením. Tato sloučenina, její vlastnosti a způsoby přípravy (včetně předmětů uvedených v patentových nárocích přihlášky tohoto vynálezu) jsou podrobně popsány ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 696,577 a ekvivalentních přihláškách, které všechny byly publikovány po datu priority této přihlášky. Zveřejněná evropská patentová přihláška č.696,577 a ekvivalentní přihlášky nárokují prioritu z U.S.patentové přihlášky pořadové č.08/289,957 podané 12.srpna 1994, U.S.patentové přihlášky pořadové č. 08/337,349 podané 10.listopadu 1994 a U.S.patentové přihlášky pořadové č.08/496,643 podané 29.června 1995. Předmět nárokovaný v této přihlášce vynálezu je prvně uveden v U.S.patentové přihlášce pořadové č.08/496,643 podané 29.června 1995 a v prioritní přihlášce pro tuto přihlášku také podanou 29.června 1995.
· · · · · • 4 4 4 4 4 4 4 4
• · · • 4 4 4 4 4 4
• · • 4 4 4 4
• 4 · • • 9 4 4 • 4
• Λ 4 4 • ·
9. 9 Λ S •
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu vynálezu, vynález poskytuje způsob přípravy ( + )-2-ami nobi cyk1 o[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje hydrolýzu (-)-2-spi ro-5'-hydanto inbi cyklo[3.1.0]hexan-6karboxylové kyseliny následujícího vzorce:
nebo její soli a je-li to nutné a/nebo žádoucí s následnou tvorbu farmaceuticky přijatelné soli.
Hydrolýza se obvykle provádí za přítomnosti kyseliny nebo baze jako katalyzátoru. Vhodné kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou. Vhodné baze zahrnují uhličitany a hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid barnatý.
Vhodné podmínky hydrolýzy jsou dále popsány v pracech : G.Kruger, Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie., Vol.E5, G.Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 534-546 a S.Kubic a sp., Tetrahedron Letters, 35, 6635 (1994).
Výhodně se hydrolýza provede ve vodném roztoku, výhodně ve « ···· · 99 ·· ····
9 9 9 9 · · ··♦ • · · 9 9 9·
9 9 9 99999«
9 9 9 ·<
··· 9 999 9 99 9 9 99 vodě .
Výhodně je teplota, při které se hydrolýza provádí v rozmezí od 0 do 130 °C, ještě výhodněji v rozmezí od 50 do 110 °C.
Zvláště výhodné se ukázalo zahřívání sloučeniny vzorce II v 2-4 molárním roztoku hydroxidu sodného při teplotě zpětného toku.
(+)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexan-2-6-dikarboxylová kyselina může být převedena na její farmaceuticky přijatelnou sůl obvyklými způsoby. Je třeba si uvědomit, že tato sloučenina může tvořit adiční soli s kyselinou a soli s bázemi. Adiční soli s kyselinou se obecně připravují reakcí kyseliny s danými sloučeninami. Soli s bázemi se obecně připravují reakcí s baží, například hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy.
Obvykle používané kyseliny k tvorbě těchto solí zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná a rovněž organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, p-bromfenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, benzoová a octová a příbuzné anorganické a organické kyseliny. Tyto farmaceuticky přijatelné soli tedy zahrnují síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, amonium, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprylat, akrylat, mravenčan, isobutyrat, kaprinat, heptanoat, propiolat, šťavelan, malonat, jantaran, suberat, sebakat, furmarat, hippurat, nialeat, butin-1,4-dioat, hexin-1,6-dioat, benzoat, chlorbenzoat, methylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroxybenzoat, methoxybenzoat, ftalat, sulfonat, xy1ensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrát, laktat, α-hydroxybutyrat, glykolat, maleat, • ·· · • ♦ · · · · * · · • · · ♦ · » * • · · « · • · * « · « « • · · « ·«····· ·» > 6 vinan, methansulfonat, propansu1fonat, naftalen-1-su1fonat, naftalen-2-sulfonat, mandlan, soli hořčíku, tetramethylamonia, draslíku, trimethy1amonia, sodíku, methylamonia, vápníku a podobné soli.
sloučeninách vzorce II se předpokládá že jsou nové, a tím poskytují další aspekt vynálezu.
Příklady solí sloučeniny vzorce II zahrnují soli tvořené s bázemi, například soli alkalických kovů jako je sodná sůl nebo draselná sůl a soli tvořené s organickými aminy, například 1-f e ny1e t hy1ami n.
Sloučeninu vzorce II lze připravit štěpením odpovídajícího racemického hydantoinu například tvorbou krystalizující soli s opticky aktivním aminem jako je (R)-1-feny1ethy1amin.
Racemický hydantoin lze připravit reakcí sloučeniny vzorce
s kyanidem alkalického kovu jako je kyanid sodný nebo kyanid draselný a s uhličitanem amonným. Výhodně se reakce provede ve vodném roztoku, jako je vodný ethanol, při teplotě v rozmezí od 25 do 50 °C.
Alternativně lze připravit sloučeninu vzorce II reakcí chi rá1 ní sloučeniny vzorce
s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem amonným jak je uvedeno výše.
Sloučeninu vzorce lila lze získat z odpovídajícího racemického ketonu štěpením, například tvorbou krystalizující soli s (S)-l-fenylethylaminem. Vhodná rozpouštědla zahrnují vodný aceton a směsi ethanolu a ethylacetatu. Alternativní štěpící činidlo které lze použít chinidin.
sloučenině vzorce III a rozštěpené sloučenině vzorce lila se předpokládá že jsou nové a tím jsou poskytnuty další aspekty vynálezu. Tyto sloučeniny lze připravit hydrolýzou odpovídajícího ethylesteru. Ten lze zase připravit reakcí ylidu odvozeného z karboethoxymethyldimethylsulfoniumbromidu a baze, jako je
1,8-diazabicyk1 o[5.4.0]undec-7-en s 2-cyklopenten-l-onem. Tato reakce se výhodně provede v organickém rozpouštědle jako je toluen. Teplota je výhodně v rozmezí od 25 do 50 °C.
Vynález je dále doložen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Karboxyethoxymethyldimethylsu1f o n i umb r om i d • ···
Roztok ethylbromacetatu (265 g) a dimethy1 sulfidu (114 g) v acetonu se míchá při teplotě místnosti. Po třech dnech se filtrací reakční směsi vyizoluje titulní sloučenina. Teplota tání 88-90 °C.
Příklad 2 (1 SR,5RS,6SR) Ethyl 2-oxobicyk1 o[3.1.0]hexan-6~karboxy1at
Suspenze karboethoxymethyldimethylsulfoniumbromidu (45,5 g) v toluenu (350 ml) se zpracuje s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enem (30,2 g). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti. Po jedné hodině se reakční směs zpracuje s 2-cyklopentan-l-onem (19,57 g). Po dalších 18 hodinách se reakční směs přidá k 1N roztoku kyselina chlorovodíková 1 mol/1 /chlorid sodný. Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku za použití chromátografie na silikagelu a jako elučního činidla lineárního gradientu směsi od 10% ethylacetat/ hexany do 50% ethylacetat/hexany se získá 22,81 g titulní sloučeniny. Teplota tání 36-38 °C.
FDMS: m/z = 168 (M+).
Analýza: vypočteno pro C9H12O3 : C, 64,27; H, 7,19 nalezeno : C, 64,54; H, 7,11.
Příklad 3
2-0xobicyklo [3.1.0]hexan-6-karboxylová kyselina
Směs 60 g ethyl 2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1atu a 300 ml 1N hydroxidu sodného se míchá při 25-30 °C. Po 2,5 hodinách se ·««· ··
4 4
k úpravě pH na 0,8-1,2 přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Získaný roztok se extrahuje ethylacetatem. Extrakty se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují se a zahuštěním se získá 49,1 g (98 %) surové látky. Rekrystalizací ze 100 ml ethylacetatu se získá titulní sloučenina o teplotě tání 123,5-128 oc.
FDMS: m/z = 140 (M+).
Analýza: vypočteno pro C7H8O3 : C, 60,00; H, 5,75 nalezeno: C, 60,14; H, 5,79.
Příklad 4
Sůl kyseliny 2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ové s (S)-lf eny1 ethylaminem
Roztok 14 g sloučeniny připravené podle příkladu 3 ve 140 ml 25% ethanolu v ethylacetatu se spojí s (S)-l-fenylethylaminem (1 ekvivalent). Míchá se přes noc, potom se vysrážená sůl izoluje filtrací, a vysušením se získá 11,87 g (45,4 %) požadované soli. Konverze soli na částečně rozštěpenou 2-oxobi cyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ovou kyselinu způsobem podle příkladu 3 a analýza ukazují, že sůl má 68% přebytek enantiomeru. Přebytek enantiomeru se stanoví konverzí na methylester s diazomethanem a potom chirální HPLC na koloně Chiralpak AS při 40 °C s použitím 10% isopropanolu/90% hexanu jako elučního činidla při průtoku 1 ml/min a za detekce při 210 nm.
Příklad 5 ( + )-2-Oxobi cyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ová kyselina
Směs 1,31 g produktu podle příkladu 4 a 10 ml IN kyseliny
Φ· ··· · chlorovodíkové se 5 minut míchá a extrahuje se ethy1acetatem. Extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním se získá 0,61 g titulní sloučeniny o teplotě tání 110-115 °C. Chirální HPLC (způsob podle příkladu 4) byl v produktu stanoven 68% přebytek enantiomeru.
FDMS: m/z = 141 (M+H)
Optická otáčivost: om = 49,85°
Příklad 6 (-)-2-Spiro-5'-hydantoinbi cyk1 o[3.1.0]hexan-6-karboxy1ová kyselina
Roztok sloučeniny připravené způsobem podle příkladu 5 (68 % enantiomerní přebytek, 1 ekvivalent), kyanid draselný (1,25 ekvivalentu) a uhličitan amonný (2,5 ekvivalentu) se spojí a míchají se v ethanolu/vodě 40 hodin při 25 °C. Tato směs se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou, zahustí se, zředí se vodou a filtrací se získá 79% výtěžek směsi diastereomerů 90 : 10 o teplotě tání 286-290 °C. Rekrystali žací této diastereomerní směsi z isopropanolu/vody se získá 48% výtěžek titulní sloučeniny ve 100% diastereomerní a 100% enantiomerní čistotě (enantiomerní poměr se stanoví chirální HPLC na koloně Chiralcel OD-H 4,6 x 150 mm za použití 15% isopropanolu/85% hexanu jako elučního činidla při průtoku 1 ml/min, při 40 °C a detekcí při 220 nm; diastereomerní poměr se stanoví metodou HPLC na koloně Zorbax SB-fenyl při 40 °C za použití pufru/acetonitrilu 90 : 10 jako elučního činidla při průtoku 2 ml/min a detekci při 220 nm [ pufr= 0,1 M monohydrat hydrogenfosforečnanu sodného o pH upraveným na 2,1 kyselinou fosforečnou]).
• ·4 ·
FDMS: m/z =211 (M+H)
Optická otáčivost: αυ = -25,98°
Analýza: vypočteno pro C9H10N2O4: C, 51,43; H, 4,79; N, 13,33 nalezeno: C, 51,38; H, 4,80; N, 13,26.
Příklad 7
Ethyl 2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylat
Směs 5,05 g ethyl 2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylatu, 2,15 g kyanidu draselného, 5,77 g uhličitanu amonného, 30 ml 2B-3 ethanolu a 12 ml vody se míchá při 35 °C dokud podle HPLC reakce úplně neproběhne. Po 15 hodinách se reakční směs ochladí na 0 °C a ke směsi se přidá 33 ml vody. Po 2 hodinách při O °C se sraženina vyizoluje filtrací a vysušením se získá 5,23 g (73 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 217-220 °C.
FDMS: m/z = 238,1 (M+)
Analýza: vypočteno pro C11H14N2O4: C, 55,46; H, 5,92; N,
11,76 nalezeno: C, 55,74; H, 5,88; N, 11,50.
Příklad 8
2-Spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ová kyselina
Směs 16,32 g produktu podle příkladu 7 a 137 ml 2N NaOH se míchá při 25 °C. Po 1 hodině se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková k úpravě pH na 1,0. Vzniklá sraženina se vyizoluje filtrací a sušením se získá 13,70 g (95 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 277-279 °C.
FDMS: m/z = 210,1 (M+)
Analýza: vypočteno pro C9H10N2O4: C, 51,43; H, 4,79; N, 13,33, nalezeno: C, 51,70; H, 4,93; N, 13,43.
Příklad 9
2-Spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-kyarboxylová kyselina, (R)-1-fenylethylaminová sůl
Směs 1,05 g produktu podle příkladu 8 a 16,6 ml roztoku aceton : voda 1,6 : 1 se míchá při 25 °C za přídavku 1,53 g (R)(+)-fenylethylaminu. Tato směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Krystaly se odfiltrují, promyjí se acetonem a vysušením se získá 0,74 g (45 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 205-212 °C.
Optická otáčivost: «d = -31,88° (c = 1, methanol)
Příklad 10 (-)-2-Spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylová kyselina
Směs 0,74 g produktu podle příkladu 9 a 10 ml vody se míchá při 25 °C a pH se upraví použitím IN HC1 z 6,81 na 1,0. Reakční směs se míchá 1 hodinu, potom se produkt oddělí filtrací a vysušením se získá 0,35 g (75 % ) titulní sloučeniny o teplotě tání 310 °C (za rozkladu).
FDMS: m/z = 210,1 (M+) • · ♦ · · · • e « ♦ • · 9 « · · • · · ······· ·· ··· ·
Optická otáčivost: otD = -24,22° (C = 1, methanol)
Analýza: vypočteno pro C9H10N2O4: C, 51,43; H, 4,80; N, 13,33, nalezeno: C, 51,67; H, 4,87; N, 13,61.
Příklad 11 ( + )-2-Aminobi cyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina
Roztok 184 g (-)-2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan6-karboxy1ové kyseliny a 1750 ml 3N NaOH se za zahřívá za teploty zpětného toku až do ukončení reakce (HPLC). Po 28 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes skleněný papír aby se odstranila stopová množství nerozpuštěných látek. Potom se pH roztoku upraví koncentrovanou IIC1 na 3,0. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a dvě hodiny při 0 °C. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje se 170 ml chladné vody a vysušením se získá 152,5 gramů (86 %) titulní sloučeniny.
FDMS: m/z = 186,1 (M+l)
Optická otáčivost: od = 23,18° (c = 1, 1N HC1)
Příklad 12
Sůl kyseliny 2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ové s (S)-1f enylethyl aminem
Suspenze 1,0 g produktu podle příkladu 4 a 10 ml acetonu se zahřívá za teploty zpětného toku a spojí se s 1 ml vody za tvorby čirého roztoku. Po ochlazení na 5 °C se vzniklá kaše odfiltruje, oddělená pevná látka se promyje 5 ml chladného roztoku 10% vody v acetonu a vysušením se získá 0,42 g titulní sloučeniny. Konverze ··«· • ·· ·· · ·· · «·*··* * * · · · « * · · · ♦ · # • · · · ·«·»·*· · · 9 vzorku soli na (+)-2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ovou kyselinu podle příkladu 5 a analýza ukazují chirální čistotu 90,2 % enantiomerního přebytku. Enantiomerní přebytek se stanoví způsobem popsaným v příkladu 4.
Příklad 13
Sůl kyseliny 2-oxobicyk1 o[3.1.0]hexan-6-karboxylové s (S) —1 — f enylethyl aminem
K 0,7 g sloučeniny připravené podle příkladu 3 se při teplotě místnosti přidá 7 ml roztoku 10 % vody v acetonu. Vzniklý roztok se při teplotě místnosti spojí s (S)-1-fenylethy1 aminem (1 ekvivalent) a 0,5 ml 10 % vody v acetonu. Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, naočkuje se několika krystalky soli připravené podle příkladu 12 a míchá se dalších 6 hodin. Vzniklá kaše, se ochladí na 5 °C, zfiltruje se a oddělená pevná látka se promyje 1,5 ml roztoku 10 % vody v acetonu a po vysušení se získá 0,35 g (26,7 %) titulní sloučeniny. Konverzí vzorku soli na (+)-2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ovou kyselinu a analýzou se prokazuje, že chirální čistota je 92 % enantiomerního přebytku. Enantiomerní přebytek se stanoví způsobem popsaným v příkladu 4.
K přípravě soli kyseliny (+)-2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6karboxylové s (S)-l-fenylethy1 aminem lze také použít další kombinace rozpouštědel. Například substituce 30 % ethanolu v ethylacetatu za 10 % vody v acetonu poskytuje titulní sloučeninu v 29% výtěžku a 82% enantiomerního přebytku.
·♦*· * ♦ · ····♦♦ ·< « « · < · • · « · <
* · · ·<· · • · · · »«···>· ·· *
Τ’ A T E Ν T O V É

Claims (10)

  1. NÁROKY
    1. Způsob přípravy (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje hydrolýzu (-)-2-spiro-5'hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan6-karboxylové kyseliny nebo její soli případně za tvorby její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, kde hydrolýza se provede za přítomnosti kyseliny nebo báze jako katalyzátoru.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, kde katalyzátor je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, uhličitan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu alkalické zeminy.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3,ve kterém se hydrolýza provede ve vodě.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3/Ve kterém se hydrolýza provede při teplotě v rozmezí od 0 do 130 °C.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, ve kterém se hydrolýza provede za podmínek teploty zpětného toku.
  7. 7. (-)-2-spiro-5-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ová kyselina nebo její sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, která znamená (-)-2-spiro
    5-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ovou kysel inu nebo (-)-2-spiro-5-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylovou kyselinu, (R)-1-feny1 ethyl aminovou sůl.
  9. 9. 2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylová kyselina nebo její sůl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, která znamená (+)-2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxy1ovou kyselinu nebo (+)-2-oxobicyklo- [3.1.0]hexan-6-karboxy1ovou kyselinu, (S)-1-feny1ethy1 aminovou sůl .
CZ974071A 1995-06-29 1996-06-25 Způsob přípravy derivátu bicyklohexanu CZ407197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64295P 1995-06-29 1995-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ407197A3 true CZ407197A3 (cs) 1998-03-18

Family

ID=21692398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ974071A CZ407197A3 (cs) 1995-06-29 1996-06-25 Způsob přípravy derivátu bicyklohexanu

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5726320A (cs)
EP (1) EP0751117B1 (cs)
JP (1) JPH11508559A (cs)
KR (1) KR19990023022A (cs)
CN (1) CN1077878C (cs)
AT (1) ATE191457T1 (cs)
AU (1) AU700608B2 (cs)
BR (1) BR9609337A (cs)
CA (1) CA2224235A1 (cs)
CZ (1) CZ407197A3 (cs)
DE (1) DE69607524T2 (cs)
DK (1) DK0751117T3 (cs)
EA (1) EA000469B1 (cs)
ES (1) ES2144698T3 (cs)
GR (1) GR3033658T3 (cs)
IL (1) IL118727A (cs)
NO (1) NO975921L (cs)
NZ (1) NZ311544A (cs)
PL (1) PL183742B1 (cs)
PT (1) PT751117E (cs)
SI (1) SI0751117T1 (cs)
WO (1) WO1997001526A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL182285B1 (pl) 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
ZA983930B (en) 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
US6124361A (en) * 1997-12-31 2000-09-26 Pfizer Inc Bicyclo[3.1.0]hexanes and related compounds
DK1052246T3 (da) * 1998-01-28 2003-06-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fluorholdige aminosyrederivater
CN1247527C (zh) * 1998-08-31 2006-03-29 大正制药株式会社 6－氟双环[3.1.0]己烷衍生物
CH694053A5 (de) * 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
JP4192331B2 (ja) 1999-04-16 2008-12-10 住友化学株式会社 光学活性２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体の製造方法
HUP0400620A3 (en) * 2001-01-11 2012-09-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids and pharmaceutical compositions containing them and process for preparation the compounds
EP1351925A1 (en) * 2001-01-11 2003-10-15 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
US7456221B2 (en) * 2001-12-21 2008-11-25 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
US20040116489A1 (en) * 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2732380A (en) * 1956-01-24 Process for the production of
DE802158C (de) * 1948-11-21 1951-02-05 Paul Heisel Dr Verfahren zur Herstellung von 2-Aminocamphan-2-carbonsaeure
US2560584A (en) * 1949-02-02 1951-07-17 Du Pont N-carboanhydrides
BE507496A (cs) * 1950-12-01
US2762708A (en) * 1951-10-23 1956-09-11 Gen Aniline & Film Corp Fungus resistant overcoating for color silver halide emulsion layers
NL257812A (cs) * 1959-11-10
US3532744A (en) * 1967-07-28 1970-10-06 American Home Prod 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids
US3594413A (en) * 1968-11-20 1971-07-20 American Home Prod Cyclopentene derivatives
US3716553A (en) * 1970-09-04 1973-02-13 American Home Prod 1,3-diazaspiro [4,4]non-7-ene-2,4-dione
US3704312A (en) * 1970-10-30 1972-11-28 American Home Prod Bialicyclic amino acids
US3725423A (en) * 1971-01-14 1973-04-03 Upjohn Co Exo-bicycloalkane carboxamides
US3746495A (en) * 1971-06-01 1973-07-17 American Home Prod Anti-ulcer therapy
US3823177A (en) * 1971-06-25 1974-07-09 Procter & Gamble Insecticidal esters of spiro carboxylic acids
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
US4320135A (en) * 1980-05-19 1982-03-16 Sandoz, Inc. Inhibiting growth hormone secretion with 5,5-substituted hydantoin derivatives
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
WO1991000260A1 (en) * 1989-07-04 1991-01-10 Nippon Soda Co., Ltd. Substituted bicycloheptandione derivatives
GB9325368D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033658T3 (en) 2000-10-31
AU6290296A (en) 1997-01-30
WO1997001526A1 (en) 1997-01-16
IL118727A (en) 2003-01-12
CN1077878C (zh) 2002-01-16
NO975921D0 (no) 1997-12-16
CA2224235A1 (en) 1997-01-16
PT751117E (pt) 2000-08-31
DE69607524D1 (de) 2000-05-11
CN1193312A (zh) 1998-09-16
DK0751117T3 (da) 2000-07-10
DE69607524T2 (de) 2000-08-10
BR9609337A (pt) 1999-05-11
ATE191457T1 (de) 2000-04-15
MX9710253A (es) 1998-03-31
IL118727A0 (en) 1996-10-16
EP0751117B1 (en) 2000-04-05
NO975921L (no) 1997-12-16
PL324217A1 (en) 1998-05-11
JPH11508559A (ja) 1999-07-27
KR19990023022A (ko) 1999-03-25
US5726320A (en) 1998-03-10
EA000469B1 (ru) 1999-08-26
SI0751117T1 (en) 2000-10-31
AU700608B2 (en) 1999-01-07
NZ311544A (en) 1999-06-29
PL183742B1 (pl) 2002-07-31
EA199800102A1 (ru) 1998-08-27
EP0751117A1 (en) 1997-01-02
ES2144698T3 (es) 2000-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5925782A (en) Synthetic excitatory amino acids
KR100375463B1 (ko) 합성흥분성아미노산
AU734812B2 (en) Fluorine-containing amino acid derivatives
CZ407197A3 (cs) Způsob přípravy derivátu bicyklohexanu
CZ301710B6 (cs) Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny
US5880296A (en) Method for preparing an optically pure benzofuran carboxylic acid and use thereof for preparing efaroxan
CZ302932B6 (cs) Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny
EP0600741A1 (en) Synthesis of kainic acid
HU196052B (en) Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids
HK1013981B (en) Preparation of bicyclohexane derivative
HK1013981A1 (en) Preparation of bicyclohexane derivative
MXPA97010253A (en) Biciclohex derivative preparation
HUP9903181A2 (hu) Eljárás neurológiai és pszichiátriai rendellenességek kezelésére alkalmas biciklohexán származékok, és gyógyászatban felhasználható sóik előállítására
JP4399932B2 (ja) 中間体及びそれを用いた含フッ素アミノ酸化合物の製造方法
EP1164121B1 (en) Novel carboxylic acid derivatives and process for producing the same
IL133493A (en) 2-spiro-5&#39;-hydantoinbicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic