[go: up one dir, main page]

CZ391091A3 - Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised - Google Patents

Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ391091A3
CZ391091A3 CS913910A CS391091A CZ391091A3 CZ 391091 A3 CZ391091 A3 CZ 391091A3 CS 913910 A CS913910 A CS 913910A CS 391091 A CS391091 A CS 391091A CZ 391091 A3 CZ391091 A3 CZ 391091A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution
crystalline
paroxetine
hydrochloride
hemihydrate
Prior art date
Application number
CS913910A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger D Bernes
Marian W Wood-Kaczmar
Alan D Curzons
Ian R Lynch
John E Richardson
Philip C Buxton
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26289934&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ391091(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858526408A external-priority patent/GB8526408D0/en
Priority claimed from GB858526407A external-priority patent/GB8526407D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of CZ391091A3 publication Critical patent/CZ391091A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Krystalický paroxetinhydrochlor· výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem
Oblast vynálezu
Vynález se týká krystalického hemihydsátu hydrochloridu paroxetinu, způsobu výroby této látky a farmaceutických prostředků, které tuto látku obsahují.
Dosavadní stav techniky
V US patentovém spisu č. 4 007 196 se popisuje skupina látek, které jsou inhibitory příjmu 5-hydraxytryptaminu 5HT a je možno je použít jako antidepresivní látky. V příkladu 2 uvedeného patentového spisu se popisuje způsob výroby ¢-)-trans-4-(4 *-fluorfenyl)-3-(3 *, 4 '-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinu vzorce A
V průběhu této přihlášky bude sloučenina vzorce A uváděna jako paroxetin.
Vzhledem k alkalické povaze této látky je výhodné používat paroxetin k léčebným účelům ve formě adiční soli s kyselinou. V příkladu 2 uvedeného US patentového spisu se paroxetin získává jako volná látka, která se pak převádí-* na sůl s kyselinou maleinovou.
Ve většině zveřejněných klinických zkoušek byl užit acetát paroxetinu, tyto zkoušky byly uvedeny například v publikacíah'iPsychofarmacology, 57, 151 - 153, 1973 a tamtéž 63, 229 - 233, 1980 a Europen Journal of Pharmacology, 47, 1978, 351 - 358. V omezené míře byl užit také vodný roztok hydrochloridu, například v publikaci Acta Pharmacol. et Toxicol. 1979, 44, 289 - 295. Příprava paroxetinhydrochloridu však nebyla v literatuře popsána.
Obvykle je pro léčebné použití výhodný hydrochlorid alkalické látky vzhledem k tomu, že je přijatelnější z fyziologického hlediska.
Pro obchodní použití je však také důležité, aby výrobek byl snadno skladovatelný a transportovatelný.
Bylo zjištěno, že právě amorfní paroxetinhydrochlorid je hygroskopická látka, která je z tohoto důvodu pro skladování a přepravu málo vhodná.
Nyní bylo zjištěno, že je možno získat paroxetinhydrochlorid reprodukovatelným způsobem v krystalické formě v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří krystalický paroxetinhydrochloridhemihydrát jako nová látka, která je vhodná zejména pro farmaceutické použití.
Paroxetinhydrochlorihemihydrát je stálá látka, která není hygroskopická. Difrakce práškové látky v rtg-záření je znázorněna na obr. 1. Typické spektrum táto látky v infračerveném světle v nujolu je znázorněno na obr. 2 a průběh spalování látky při použití vzorku 2,26 mg a uzavřeného diferenciálního kalorimetru je znázorněn na obr. 3.
Při extrémním vysušení je možno odstranit vázanou vodu a získat bezvodou formu, avšak za přístupu vody se látka rychle znovu mění na hemihydrát.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby krystalického paroxetinhydrochlorihemihydrátu, který spočívá v tom, že se vytvoří roztok paroxetinhydrochloridu a krystalická látka se z roztoku vysráží.
Roztok je možno vytvořit rozpuštěním předem získaného paroxetinhydrochloridu, nebo je možno tuto látku připravit in šitu. Hydrochlorid je možno vytvořit z roztoku volné baze nebo soli, odlišné od hydrochloridu tak, že se tento roztok uvede do styku s chlorovodíkem.
Postupuje se například tak, že se roztok chlorovodíku, například koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové nebo organické rozpouštědlo, nasycené chlorovodíkem přidá k roztoku soli paroxetinu. Je možno postupovat také tak, že se roztokem soli paroxetinu nechá procházet plynný chlorovodík.
Volný paroxetin je možno připravit způsobem, který byl popsán v US patentovém spisu S. 4 007 196, tento spis uvádí také způsob výroby solí paroxetinu s různými organickými kyselinami.
Typicky je možno získat paroxetinhydrochlorid z organic kého roztoku volné baze například v toluenu tak, že se přidá příslušná množství vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
V případě, že se užije sůl, je možno paroxetinhydrochlo rid získat z oaroxetinkarboxylátu o 1 až 5 atomech'^uhlíku' v karboxylátová části, například z acetátu. Acetát je možno získat reakcí kyseliny octové s volným paroxetinem v nepolárním rozpouštědle, například diethyletheru nebo isopropyletheru. Je také možno tuto látku získat z vodného roztoku, získaného extrakcí rozpouštědla, nemísitelného s vodou, například toluenu nebo ethylacetátu přidáním vody a příslušného množství kyseliny octové.
Před přeměnou na hydrochlorid nebo před krystalizací může být žádoucí odstranit nečistoty vzhledem k tomu, že bylo zjištěno, že některé nečistoty mohou zabránit krystalizaci. Hemihydrát je však možno získat i z poměrně nečistého výchozího materiálu tak, že se roztok naočkuje.
Paroxetinhydrochlorid je možno získat jako krystalický hemihydrát krystalizací po přidání vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové k roztoku volného paroxetinu v rozpouštědle, nemísiteléám s vodou, například toluenu nebo krystalizací z rozpouštědla, mísitelného s vodou, které všók netvoří solvát, například IMS po přidání vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové k roztoku volné baze nebo také krystalizací nebo překrystalováním paroxetinhydrochloridu ze systému rozpouštědel, který obsahuje vodu, například IMS a vody. Hydrochloridhemihydrát je možno získat také z jiné soli paroxetinu přidáním kyseliny chlorovodíkové k vodnému rozto-ku této soli, například acetátu.
Ve výhodném provedení je možno získat paroxetinhydrochloridhemihydrát ve v podstatě čisté formě.
Hemihydrát je možno získat krystalizací z celé řady rozpouštědel, i když v některých případech může být nutné roztok naočkovat, postupuje se tak, že se vodný roztok kyseliny chlorovodíková přidá K roztoku volné baze nebo jiné soli. Vhodným rozpouštědlem je toluen, voda, IMS, nižší alkoholy jako ethanol a isopropanol a ethylacetát. Tatáž rozpouštědla je možno užít také k překrystalování.
Ve zvláštním provedení vynálezu se získává paroxetin ve zvláště čistém stavu ve volné formě tak, že je zvláště vhodný pro použití k výrobě krystalického paroxetinhydrochloridhemihydrátu podle vynálezu i bez očkování roztoku.
Ve svrchu uvedeném US patentovém spisu č. 4 007 196 se při výrobě paroxetinu v příkladech 1 a 2 uvádí do reakce N-methylovaná sloučenina s fenylchlormravenčanem a výsledný produkt se hydrolyzuje hydroxidem draselným.
Nevýhodou tohoto postupu je skutečnost, že rozpouštědlo, které se užije v průběhu hydrolýzy, tj. methylcellosolve vede ke vzniku nežádoucích vedlejších produktů transesterifikace.
Nyní bylo zjištěno, že čistotu výsledného produktu je možo zlepšit tak, že se při hydrolýze užije jiné rozpouštědlo, například toluen. Další výhodou je skutečnost, že je možno snížit teplotu při provádění hydrolýzy vzhledem k tomu, že teplota varu tohoto rozpouštědla je nižší.
Takto získaný čistý volný paroxetin je pak možno použít pro výrobu krystalického paroxetinhydrochlorihemihydrátu.
Krystalický paroxetinhydrochlorihemihydrát je v jiném provedení vynálezu možno získat také kompresí krystalického paroxetinhydrochloridanhydrátu.
Ještě v dalším provedení vynálezu se paroxetin přímo sytetizuje ve formě hydrochloridu s následnou krystalizaci.
Oyl zjištěn nový možný způsob pro výrobu paroxetinu a příbuzných sloučenin deacylací, při níž se přímo získá požadovaný hydrochlorid.
Podstatu vynálezu tedy tvoří také způsob výroby sloučenin obecněno vzorce I
kde
R znamená alkyl nebo alkinyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, acylaminoskuplnou, methylsulfonylovou skupinou nebo methylendioxyskupinou nebo znamená tetrahydronaftyl a
X znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou trifluormethyl, hydroxyskupinu, atom halogenu, methylthioskupinu, arylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, například fenylalkoxyskupinu nebo benzylalkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, postupuje se tak, že se podrobí deacylaci sloučenina obecnéhc vzorce II
II
CO.OCH-R1
Cl kde
R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
X má význam, uvedený v obecném vzorci I.
Deacylaci je možno uskutečnit tak, že se sloučenina obecného vzorce II zahřívá v nižším alkoholu, například v methanolu. Výhodným významem pro R1 je methyl.
Oeacylace se s výhodou provádí jako konečný stupeň pro dealkylaci sloučeniny obecného vzorce III
(III) kde
R3 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
X a R mají význam, uvedený ve vzorci I.
Náhradu substituentu R3 skupinou R1.CHC1O.CO k přeměně sloučeniny obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce I je možno provést tak, že se sloučenina obecného vzorce III uvede do reakce s alfa-chlorethylchlormravenčanu v rozpouštědle, například v dichlorethanu nebo v toluenu.
V jiném provedení je možno postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce III uvede do reakce s vinylchlormravenčanem v rozpouštědle, například methylendichloridu nebo toluenu za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV
(IV) kde
X a R mají význam, uvedený ve vzorci I, na tuto látku se pak působí chlorovodíkem, s výhodou tak, že se nechá procházet plynný^chlorovodík roztokem sloučeniny obecného vzorce II.
Výhodou tohoto postupu je, že se přeměna sloučeniny obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce I může provádět v jediné reakční nádobě bez izolace meziprbduktu obecnéhb vzorce II nebo meziproduktu obecného vzorce IV v případě, že se užije druhého provedení .
Sloučeninu obecného vzorce III je»možno získat způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 4 007 196.
Při výhodném provedení se užije pro dealkylaci sloučeniny' vzorce lila k získání paroxetinhydrochloridu vzorce la postupu, znázorněného v následujícím reakčním schématu:
i i
II n
CO.OCHMe
Meziprodukty obecných vzorců II a IV jsou nové látky, které rovněž tvoří podstatu vynálezu. Podstatu vynálezu tvoří také způsob jejich výroby. Sloučeniny obecného vzorce I včetně paroxetinhydrochloridu je možno použít jako antidepresivní látky, jak bylo popsáno v US patentovém spisu č.
007 196. Ve výhodném provedení je podstatou vynálezu hemihydrát paroxetinhydrochloridu ve formě, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutické prostředky s antidepresivním účinkem, která obsahují hemihydrát paroxetinhydrochloridu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Tyto prostředky jsou obvykle vhodné pro perorální podání, je však možno připravit rozpuštěním účinné látky také lékové formy, vhodné pro parenterální podání, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Jednotlivá dávka je obvykle 1 až 200 mg, s výhodou 5 až 100 mg, například 10 až 50 mg, to znamená 12,5, 15, 20, nebo 30 mg. Tato jednotlivá dávka se obvykle podává 1 až 6x denně, například 2x, 3x nebo 4x denně tak, že celkové denní podané množství účinné látky se pohybuje v rozmezí až 400 mg.
Výhodnou lékovou formou jsou zejména tablety nebo také kapsle.
Lékové formy podle vynálezu je možno získat obvyklými postupy, jako jsou míšení, lisování nebo plnění do kapslí.
Vhodné pomocné látky pro toto použití jsou nosiče, ředidla, pojivá, látky, napomáhající rozoadu tablety, barviva, chutové látky a/nebo konzervační látky. Tyto látky je možno užít běžným způsobem, jakým se obvykle užívají pomocná látky pro výrobu antidepresivních prostředků.
Podstatu vynálezu tvoří také použití krystalického hemihydrátu paroxetinu pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu depresí.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Příklady 4 a 5 popisují způsob výroby výsledného produktu přes sloučeniny III-IV-II-I, příklady 6 a 7 přes sloučeniny III-II-I.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hemihydrát (0,5^0) (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3 \ 4
-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinhydrochloridu (Paroxetin hydrochloridu)
18,5 g, (-)-trans-4-(4*-fluorfenyl)-3-(3’,4 *-methylendioxyfenoxymethyl)-N-fenoxykarbonylpiperidinu se rozpustí ve 275 ml toluenu. Přidá se 15,7 g hydroxidu draselného a směs se vaří za míchání pod zpětným chladičem celkem 2 hodiny.
Pak se suspenze zchladí na 20 °C a promyje 275 ml vody.
K roztoku 13,5 g volného paroxetinu ve 300 ml toluenu se přidá malý přebytek buď 5,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo 150 ml 0,35 N kyseliny chlorovodíkové.
Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se produkt promyje směsí 20 ml toluenu a vody v poměru 1 : 1 a suší při teplotě 50 °C, čímž se získá hemihydrát paroxetin hydrochloridu s obsahem 2,5 % vody a s teplotou tání 128 až 133 °C. IR-spektrum je v souladu se spektrem, znázorněným na obr. 2.
Příklad 2
Hemihydrát (Ο,δΗ^Ο) (-)-trans-4-(4,-fluorfenyl)-3-(3,,4*-methylendioxyfenoxymethyDpiperidinhydrochloridu (Paroxetinhydrochloridu)
K roztoku volného paroxetinu, získaného způsobem podle příkladu 1, a to k roztoku 23,5 g této látky v 500 ml toluenu se přidá 300 ml vody. Pak se přidá 6,4 g kyseliny octové, směs se 15 minut míchá a pak se spodní vodná vrstva s obsahem paroxetinacetátu oddělí.
Vodná vrstva se vyčeří filtrací přes Celit. Pak se přidá 15,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti, roztok se naočkuje hydrochloridem, získaným v příkladu 1, sraženina se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C.
Produkt se odfiltruje, promyje se 2 x 40 ml vody, vysuší při 50 °C, čímž se získá hemihydrát paroxetinhydrochloridu s obsahem 2,6 % vody a s odpovídajícím IR-spektrem.
Příklad 3
Překrystalování paroxetinhydrochloridu na hemihydrát
a) 0,50 g paroxetinhydrochloridu se nechá překrystalovat z 2,5 ml průmyslového methylovaného alkoholu IMS rozpuštěním při teplotě 60 až 70 °C s následným pomalým chlazením nejprve na 20 a pak na 5 °C. Roztok se naočkuje krystalky z příkladu 1, krystalky hemihydrátu paroxetinhydrochloridu se tvoří a izolují obvyklým způsobem.
b) 0,75 g paroxetinnydrochloridu se nechá překrystalovat z 5,0 ml vody rozpuštěním při 70 °Č a pomalým chlazením na 20 °C. Po naočkování krystalky z příkladu 1 se tvoří a izolují obvyklým způsobem krystalky hemihydrátu paroxetinhydrochloridu.
Přiklad 4 (-)-trans-4-(4*-fluorfenyl)-3-(3*,4<-methylendioxyfenoxymethyDpiperidin hydrochlorid
6,72 ml vinylchlormravenčanu se rozpustí ve 2 ml bezvodého methylendichloridu. Roztok se zchladí na 0 °C a reakční baňka se propláchne dusíkem. Pak se přidá k roztoku vinylchlormravenčanu roztok 20 g C-)-trans-4-(4”-fluorfenyl) -3-(3',4*-methylendioxyfenoxy)methy1-N-methylpiperidinu v 52 ml bezvodého methylendichloridu v průběhu 30 minut, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 0 °C. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se ještě 3 hodiny míchá. Pak se roztok zahřívá ještě 1 hodinu na teplotu varu 35 °C pod zpětným chladičem, načež se zchladí na -20 °C. Roztokem se nechá 1 hodinu probublávat bezvodý plynný chlorovodík a pak se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.Přidá se 50 ml methanolu, směs se 1 hodinu míchá za varu pod zpětným chladičem a pak se k horkému roztoku přidá
4,5 g aktivního uhlí. Po 10 minutách se uhlí odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 21,4 g surového produktu. Tato pevná látka se rozpustí ve 140 ml isopropylalkoholu a roztok se zfiltruje. Čirý filtrát se zchladí na 0 °C a naočkuje se krystalky, získanými v příkladu 1, aby došlo ke krystalizaci produktu. Po několika hodinách při teplotě 0 °C se bílá pevná látka odfiltruje a produkt se uvede do suspenze ve 30 ml vody, suspenze se zfiltruje, pevný podíl se promyje vodou a usuší, čímž se ve výtěžku 74,1 % získá 15,8 g hemihydrátu hydrochloridu.
^H-HMR-spektrum tohoto produktu je uvedeno v následující tabulce:
typ signálu hodnoty
9,50 s, br, výměna nh2+ 2H
7,27 dd, 4JHF = 6Hz * 2 ' 2H
7,17 dd, 30IIF = 9Hz 3 2H
6,75 d 5 1H
6,50 d 2 1H
6,20 dd 6 1H
5,94 s o-ch2-o 2H
3,61 dd -,
i 7 2H
3,53 dd J
3,50 m 2 sq 1H
3,39 d, br 6 eq 1H
3,03 ddd 6ax lil
2,97 dd 2ax 1H
2,90 ddd 4 1H
2,53 m 3 1H
2,13 ddd 5ax 1H
1,35 d, br 5sq 1H
Příklad 5 (-)-trans-4-(4 '-fluorfeny1)-3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl )piperi dinhydrochlorid
Opakuje se postup, uvedený v příkladu 4 s tím rozdílem že se místo 52 ml bezvodého methylenchloridu užije 100 ml toluenu, vysušeného pomocí sodíku. 20 g získaného (-)trans-4-(4'-fluorfeny1)-3-(3,'4 '-methylendioxyfenoxymethyl)-N-methylpiperidinu se převede na 16,5 g hydrochloridu ve formě hemihydrátu ve výtěžku 77,4 %.
^H-NMR-spektrum je totožné se spektrem produktu, který byl získán v příkladu 4.
Příklad 6 (-)-trans-4-(4 *-fluorfeny1)-3-(3 *,4'-methylendioxyfenoxymethyl )piperidinhydrochlorid g (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3’,4'-methylendioxyf enoxymethyl)-N-methylpiperidinu a 0,3 g Ν,Ν,ν',Ν'-tetramethyl-1·, 8-naf talendiaminu se rozpustí ve 40 ml bezvodého 1,2-dichlorethanu EDC a roztok se zchladí na -3 °C. K chladnému roztoku se v průběhu 15 minut přidá 3,22 ml alfa-chlorethylchlormravenčanu v 5 ml bezvodého EDC. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. K roztoku se přidá 15 ml methanolu a směs se vaří ještě 2 hodiny pod zpětným chladičem, pak se směs promyje 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové, čímž dojde k oddělení fází. Organická vrstva se odpaří do sucha a odparek se rozpustí v 60 ml isopropylalkoholu. K horkému roztoku se přidají 2 g aktivního uhlí a 1,5 g oxidu hlinité ho, roztok se 5 minut míchá a pak se za horka zfiltruje. Čirý roztok se naočkuje krystalky z příkladu 1 a pak se hodin chladí na 0°C. Pak se bílá krystalická látka odfiltruje a ještě vlhký produkt se uvede do suspenze ve 20 ml vody. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a suší, čímž se ve výtěžku 74,1 % získá 7,9 g hemihydrátu hydrochloridu.
^H-NMR-spektrum je totožné se spektrem produktu, získá ného v příkladu 4.
Příklad 7 (-)-trans-4-(4 *-fluorfeny1)-3-(3 *,4'-methylend&oxyfenoxymethyDpiperidinhydrochlorid g (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)-N-methylpiperidinu se rozpustí ve 45 ml toluenu, vysušeného pomocí sodíku a roztok se zchladí na 5 °C. K chladnému roztoku se v průběhu 15 minut přidá roztok 3^22 ml alfa-chlorethylchlormravenčanu v 5 ml bezvodého toluenu. Směs se míchá 13 hodin a pak se ke směsi přidá 15 ml methanolu. Roztok se míchá 12 hodinipři teplota místnosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozpustí v 60 ml horkého isopropylalkoholu.· K horkému rozto ku se přidají 2 g aktivního uhlí a 1,5 g oxidu hlinitého, směs se 5 minut míchá, pak se zfiltruje, filtrát se naočkuj krystalky, získanými v příkladu 1 a chladí 13 hodin na tepl tu 0 °C. Pak se krystalický pevný podíl odfiltruje, promyje se malým množstvím isopropylalkoholu a uvede se do suspenze ve vodě. Pak se pevný podíl opět odfiltruje, promyje se vodou a usuší, čímž se získá ve výtěžku 92 % teoretického množství 9,3 g hemihydrátu hydrochloridu.
^H-NMR spektrum je totožné se spektrem produktu, získá ného v příkladu 4.
Příklad 8 (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4,-methylendioxyfenoxymethyDpiperidinhydrochlorid (paroxetinhydrochlorid)
0,341 kg surového (-)-trans-4-(4*-fluorfenyl)-3-(3',4-methylendioxyfenoxymsthyl)piperidinu se rozpustí v 3,5 litrech diethyletheru, přidá se 0,3 kg oxidu hlinitého a směs se 3 hodiny míchá. Pak se přidá 15 g aktivního uhlí a 15 g Celitu jako pomocného prostředku pro filtraci a směs se zfiltruje přes vrstvu oxidu hlinitého a pevný podíl na filtru se promyje větším množstvím etheru. Etherové roztoky se spojí, přidá se 66 ml kyseliny octové ve směsi s etherem, čímž dojde ke krystalizací acetátu (-)-. trans-4-(4'-fluorfeny1)-3-(3 *,4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinu, krystalický materiál se odfiltruje, promyje se etherem a pak se usuší.
Pak se acetát rozpustí ve 2,4 litrech isopropanolu a roztok se smísí se směsí 75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové s větším množstvím isopropanolu. Pak se směs nechá stát přibližně 16 hodin při teplotě 0 °C, čímž se vytvoří jehličkovité krystalky hydrochloridu s obsahem isopropanolu. Tyto krystalky se oddělí a usuší'. Výsledná sůl se míchá přibližně 20 minut v 0,5 litru destilované vody, pak se krystalky opět odfiltrují a usuší, čímž se získá bezvodý (-)-trans-4-(4 '-fluorfeny1)-3-(3’,4'-methylendioxyfenoxymethyDpiperidinhydrochlorid ve formě destičkovitých krystalků s teplotou tání 118 °C.
IR-spektrum (nujolový mul) má maxima při 890, 1200, 1490, 3400 a 3640 cm1.
Vzorky bezvodé látky byly slisovány při přibližně -2 -2
750 MNm a přibližně 375 MNm po dobu přibližně -2 minuty.
V prvním případě došlo ke 45¾ přeměně na hemihydrát, kdežto ve druhém případě zůstala sloučenina nezměněna a k přeměně vůbec nedošlo.
Vzorky byly uloženy na několik dnů a pak byla znovu provedena kontrola vzorku. 3ylo možno prokázat, že v prvním případě došlo k úplné přeměně vzorku na hemihydrát, kdežto ve druhém případě došlo pouze přibližně k 50¾ přeměně na hemihydrát.
Po dalším týdnu však byla i přeměna druhého vzorku na hemihydrát téměř úplná.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Krystalický paroxetinhydrochloridheniihydrát.
  2. 2. Krystalický paroxetinhydrochloridhemih^drát v čisté formě.
    “1 .Krystalický paroxetinhydríLcUleridhemihydrát s di- 1 trakčním speřtreTir^^taf^^^’ znázorněným na obr. 1, se spek tremj/^TB^světl e v nu i olovetŤrTnO-ttt-r-~zjiá zorněným na obr. l2^a^05C podle obr. 3.
    J. Způsob výroby krystalického paroxetinhydrobhloridhemihydrátu, vyznačující se tí m, že se vytvoří roztok paroxetinhydrochloridu a hemihydrát se nechá krystalizovat z roztoku vysrážením nebo překrystalováním.
    Farmaceutický prostředek s antidepresivním účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje paroxetinhydrochloridhemihydrát spolu s nosičem, přijatelným;, z farmaceutického hlediska.
    ξ. Použití krystalického paroxetinhydrochloridhemihydrátu pro výrobu farmaceutického prostředku s antidepresivním účinkem.
CS913910A 1985-10-25 1991-12-19 Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised CZ391091A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858526408A GB8526408D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Chemical process
GB858526407A GB8526407D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ391091A3 true CZ391091A3 (en) 1994-01-19

Family

ID=26289934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913910A CZ391091A3 (en) 1985-10-25 1991-12-19 Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4721723A (cs)
EP (1) EP0223403B1 (cs)
JP (1) JPH0647587B2 (cs)
AU (1) AU593295B2 (cs)
BG (1) BG61323B2 (cs)
CA (1) CA1287060C (cs)
CY (1) CY1743A (cs)
CZ (1) CZ391091A3 (cs)
DE (1) DE3688827T2 (cs)
DK (1) DK171694B1 (cs)
ES (1) ES2058061T3 (cs)
FI (1) FI87785C (cs)
HK (1) HK125993A (cs)
IE (1) IE59901B1 (cs)
NO (1) NO171453C (cs)
NZ (1) NZ218047A (cs)
PT (1) PT83608B (cs)
SK (1) SK391091A3 (cs)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
EP0639568A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
GB9502297D0 (en) 1995-02-06 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB2297550B (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
AR001982A1 (es) 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
ES2149726B1 (es) * 1995-02-06 2001-06-16 Smithkline Beecham Plc Nuevos compuestos de paroxetina.
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9605828D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Treatment method
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
EP1394160A1 (en) * 1996-06-13 2004-03-03 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for preparing crystalline paroxetin hydrochloride
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
JP2000514653A (ja) * 1996-07-15 2000-11-07 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 立体特異的分割のためのエステラーゼのスクリーニングおよびその使用
US6638948B1 (en) * 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
SK283394B6 (sk) * 1997-06-10 2003-07-01 Synthon B. V. Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1053234A1 (en) * 1998-02-06 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Salts of paroxetine
CN1300286A (zh) * 1998-03-16 2001-06-20 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 帕罗西丁的晶形
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9808894D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US6300343B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
HUP0105466A3 (en) * 1998-08-07 2002-11-28 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride and pharmaceutical compositions containing them
WO2000008016A1 (en) * 1998-08-08 2000-02-17 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
DE69913377T2 (de) * 1998-11-30 2004-12-30 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Gemischte Paroxetin-Propan-2-ol-Solvate
GB9827387D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828779D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828780D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828781D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
ATE311883T1 (de) 1999-03-12 2005-12-15 Aesica Pharmaceuticals Ltd Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
FR2791345B1 (fr) * 1999-03-26 2001-05-04 Adir Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1109806B8 (en) 1999-07-01 2003-10-29 Italfarmaco S.p.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivates
GB9916187D0 (en) * 1999-07-09 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US6660298B1 (en) * 2000-07-27 2003-12-09 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Paroxetine tablets and capsules
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
NL1017421C2 (nl) 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
US6930186B2 (en) 2001-06-13 2005-08-16 Teva Pharmacetical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
ATE286730T1 (de) * 2001-07-31 2005-01-15 Lundbeck & Co As H Kristalline zusammensetzung mit escitalopram
US20040225128A1 (en) * 2001-08-02 2004-11-11 Callewaert George Leo Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
JP2005501066A (ja) * 2001-08-09 2005-01-13 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー パロキセチンおよび医薬上許容されるグリチルリチン酸塩を含む組成物
ES2230516T3 (es) 2001-10-22 2005-05-01 Synthon B.V. Derivados n-formilados de paroxetina.
US7396542B2 (en) * 2001-12-28 2008-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride anhydrous and a process for preparation thereof
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
CA2476723A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Gideon Pilarski Preparation of paroxetine involving novel intermediates
US6956121B2 (en) * 2002-03-01 2005-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR0314848A (pt) * 2002-09-19 2005-08-02 Sumitomo Chemical Co Métodos de precipitação de cristais
JPWO2004026861A1 (ja) * 2002-09-19 2006-01-19 住友化学株式会社 塩酸パロキセチン水和物の製法
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
DE602004004453T2 (de) * 2003-03-12 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadin
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
US20050042284A1 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
JP5646126B2 (ja) 2003-12-11 2014-12-24 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 鎮静剤と神経伝達物質調節剤の併用、および睡眠の質の向上方法および鬱の治療方法
US20050154020A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 4-Aryl piperidines
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
CA2567249A1 (en) * 2004-04-19 2006-10-05 Jds Pharmaceuticals, Llc Lithium combinations, and uses related thereto
EP1745180A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
EP1778183B1 (en) * 2004-08-18 2018-06-27 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
US20060039975A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Zalman Vilkov Paroxetine formulations
KR100672184B1 (ko) * 2004-09-21 2007-01-19 주식회사종근당 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004056398A1 (de) * 2004-11-23 2006-05-24 Bayer Materialscience Ag Hydrolysestabile, hydrophobe, lösemittelfreie Polyole
US20060216345A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition including paroxetine
DE602006002650D1 (de) * 2005-05-26 2008-10-23 Apotecnia S A Verfahren zur Herstellung von Paroxetin Hydrochlorid Hemihydrat
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
US20070042034A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-22 Myriad Genetics, Incorporated High drug load formulations and dosage forms
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
WO2007054978A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Jubilant Organosys Limited Process for preparing paroxetine hydrochloride hemihydrate
WO2007058998A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
SG174054A1 (en) 2006-05-04 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
WO2008012623A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
JP5236664B2 (ja) 2007-02-01 2013-07-17 レスバーロジックス コーポレイション 心血管疾患を予防および治療するための化合物
US20080300258A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Souza Fabio Eduardo Silva Anhydrous ciprofloxacin hydrochloride
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102009030506A1 (de) * 2008-06-30 2009-12-31 Borgwarner Inc., Auburn Hills Reibungsmaterialien
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
MX392179B (es) 2009-03-18 2025-03-21 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
JP2010260826A (ja) * 2009-05-08 2010-11-18 Sumitomo Chemical Co Ltd パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
JP5700367B2 (ja) * 2010-05-06 2015-04-15 高田製薬株式会社 パロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012123922A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
GB201108345D0 (en) * 2011-05-18 2011-06-29 Aesica Pharmaceuticals Ltd Process
AU2012285904C1 (en) 2011-07-15 2017-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
CN102285973B (zh) * 2011-09-20 2013-03-06 海南美大制药有限公司 一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AU2013204159B2 (en) * 2013-03-15 2015-05-07 Bionomics Limited A Crystalline Form of an Anxiolytic Compound
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN104447714A (zh) * 2014-11-18 2015-03-25 成都医路康医学技术服务有限公司 一种盐酸帕罗西汀的生产工艺
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity

Also Published As

Publication number Publication date
FI87785B (fi) 1992-11-13
EP0223403A3 (en) 1989-09-06
DE3688827D1 (de) 1993-09-09
FI864320L (fi) 1987-04-26
CY1743A (en) 1995-02-17
HK125993A (en) 1993-11-19
DK171694B1 (da) 1997-03-17
US4721723A (en) 1988-01-26
CA1287060C (en) 1991-07-30
FI864320A0 (fi) 1986-10-24
AU593295B2 (en) 1990-02-08
DK508786A (da) 1987-04-26
EP0223403B1 (en) 1993-08-04
DE3688827T2 (de) 1994-03-31
FI87785C (fi) 1993-02-25
JPS62129280A (ja) 1987-06-11
NO864237L (no) 1987-04-27
NO864237D0 (no) 1986-10-23
EP0223403A2 (en) 1987-05-27
NO171453C (no) 1993-03-17
PT83608B (pt) 1989-05-31
NZ218047A (en) 1989-03-29
SK391091A3 (en) 2000-10-09
DK508786D0 (da) 1986-10-23
BG61323B2 (bg) 1997-05-30
ES2058061T3 (es) 1994-11-01
AU6433286A (en) 1987-04-30
IE862802L (en) 1987-04-25
JPH0647587B2 (ja) 1994-06-22
IE59901B1 (en) 1994-04-20
PT83608A (en) 1986-11-01
NO171453B (no) 1992-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ391091A3 (en) Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised
US6410582B1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
CA2542370A1 (fr) Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1682503A2 (fr) Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
PT98575A (pt) Processo de preparacao de derivados da piperidina 3-substituida
IE831652L (en) 3-phenoxyazetidine derivatives.
EP1368313B1 (de) Verfahren zur herstellung von nicht hydratisiertem fexofenadin-hydrochlorid in form eines neuen polymorphs
JP2568356B2 (ja) イミダゾリルメチル−ピリジン
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
JP3213324B2 (ja) 新規なｎ−ベンゾイルメチル−ピペリジン類
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
DK175352B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater
HU202228B (en) Process for producing 4-piperidinyl-methyl-derivatives of 2,3-dihydro-1h-isoindol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
HU184233B (en) Process for preparing 4-amino-substituted-2-piperidino-quinazoline derivatives
EP4665732A1 (en) Salts and solid forms of elenestinib
HUP0102298A2 (hu) Paroxetin-10-kámforszulfonát központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére és eljárás az előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic