CZ398291A3 - 4-amino-3-carbonylquinoline derivatives, and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

3- 4.-Amino-£rbonyl substituované chinoliny

Oblast vynálezu

Vynález se týká skupiny substituovaných chinolinc-vých derivátů, způsobu jejich přípravy a meziproduktů potřebných pro jejich výrobu a farmaceutických sloučenin* které je obsahují*

Podstata vynálezu V prvé řadě se vynález týká sloučenin obecného vzorce (I)

ve kterém 31 = vodík,alkylové skupiny s 1 až β atomy uhlíku, alkoxylové-alkylové skupiny s 1 až o atomy uhlíKU u obou, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku-alkylo-vé skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,fenylové skupiny, ťenylailylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylové skupiny jsou substituovány libovolně*. 2 ' H * alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové - 2 - skupiny se 3 až fi atomy uhlíku-alkylagé skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,, renylové skupiny,feny lalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl substituovaný 1 až 3 radikály svolenými z alkylových skupin g 1 až 6 atomy uhlíku ,alkoxylové skupiny 3 I až á atomy uhlíku,aminoskupiny,alkylthioskupiny s 1 až fiat oray uhlíku, halogenové skupiny,kysnové skupiny,hy« droxylové skupiny,karbamoylove skupiny, karboxylo-vé skupiny ,alkanoylove skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluorové a nitro skupiny^. R^ = alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,fenylo:-vé 3kupiny,alkoxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthio-alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku u obou, aminoskupiny, alky lamino skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,dialkylaminoakupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenové ,trixluormethylově skupiny nebo kyanové skupiny J a n = 0,1 nebo 2 nebo z nich farmaceuticky použitelné sole. T~

Pro R^ jsou vhodnými substituenty cyjcloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku,cykloalkylové skupiny se 3i až 6 atomy uhliku-alkylové; skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,fenylové skupiny, feny laiky lové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,fenylové skupiny jsou volitelné· výhodnějším substituentsm pro R^· jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku*Ne jvýhodně jším substituentsm pro R1 je propylová skupina· zvláště nt-oropvlová_3ku=— "pina. 2

Pro R osou vhodným substituentem fenylové skupiny. Výhodnější jsou fenylové skupiny substituované jedním substituentem, zejména v poloee 2.litejvýhodnějším substituentem pro R^ je fenylové skupiny substituovaná v palome 2valkylovou nebo alkoxylavou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku u obou, na piv methylovou nebo metho-xylovou skupinou* - 3 -

Pro ni je vhodná poloha 2 a jedna skupina R^ v. poloze 8 ..Výhodnější n je v poloze O, nejvýhodnější n je v poloze 1 a skupina R"4, je v poloze 8«.

Pro, R^ jsou vhodnými substituenty alkylfenylové sku-piny s 1 až 5 atomy uhlíku,alkylthioskupiny 3 1 až 6. atomy uhlíku-alkanoylskupiny s 1 az 4 atomy uhlíku, aminoskupiny , alkylaminoskupiny a 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosxupiny a laž $ atomy uhlíku,halogenové skupiny,trirluormethylové skupiny nebo kyanové 'skupiny t:— ” Výhodnějším pro R^je vodík nebo alkoxyskupily s 1 až 6 atomy uhlíku, na př* methoxylové skupiny nebo alkylové skupiny a 1 až 6 atomy uhlíku, na př, methylová skupina·

Skupiny alkylové a 1 až b atomy uhlíku ( buč samotné nebo jako součást jiných skupím) mohou být přímé ne- v bo rozvětvené*

Fenylalkylové skupiny 3 1 až b atomy uhlíku obsahují na př, ienylmethylccvé (oenzylové) skupiny, m9thylben.-zylové skupiny ,renylethylové skupiny,renylpropylové * skupiny a fenylbutylové skupiny,

Substituované fenylové a renylalkylové skupiny s 1 í? až 6 atomy uhlíku R*11 obsahují na př· fenylové skupiny substituované 1 až 3 suDstituenty, jak je po- p psáno výše pro substituované fenylové skupony R * Ďgde výhodné, když sloučeniny vzorcff(I), kde jeden nebo více substituentů R^· až R^ jeou alkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku( buč samotné nebo jako součást jiných skupin), na př, benzylové nebo fenethylové skupiny) by mohly vzhledem k přítomnosti alkylových skupin se 3 až 6 atomy uhlíku obsahovat asymetrické centrum,Tento typ sloučenin se bude vyskytovat ve dvouí nebo víceč optickycn isomerech ( enUtiomery/diastereoisomery),Součástí předloženého vynálezu jsou i oba čisté enantiomery racemických směsi( 50%kazdého enantiomeru) a jejich nestejných směsíJDále všechny možné diastreoisomerické formy · ( čisté enantiomery a jejich směsi).

Sloučeniny vzorce (I) mohou vytvářet farmaceuticky přijatelné ky3elé ediční sole ,s vhodnými organickými a'anorganickými kyselinami známých všem odborníkům činných v této oblasti. Na př* farmaceuticky vhodné sole mohou být připraveny reakcí a kyselinou chlorovodíkovou,. sirovou nebo 3 fosforečnými kyselinami^ alifatickými* aromatickými nebo heterocyklickými sul-fonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami* já ko je na př. kyselina citrónová* na lemová nebo fu-marová* Zejména sole uvedených káro omylových kyselin* zvláště kyseliny citrónové, vykazují ve srovnání s: mateřskou sloučeninou zlepšené charakteristiky rozpustnosti ^ Z dalšího aspektu zánrnuoe přediožený vynález postup přípravy sloučeniny vzorce (I), která zahrnuje: a) reakci sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzor ce (III)

X O

(II)

(III) - 5 - 1 λ kde substituenti H a R* jsou popsány už u vzorc«:(l) a X. je skupina nanraditelná aminem b)‘ pro sloučeniny vzorce(I) T u kterých R jsou alky-lové skupiny 3 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 a-2 6 atomy. uhlíku,cykloalkylové skupiny se 3 až atomy uhlíku-alkylové skupiny s 1 sž atomy uhlíku nebo fenylalkylové skupiny s 1 as 6 atomy uhlíku reakci sloučeniny vzorce (1¾) se sloučeninou vzorce (V).

(V) 3½1 kde byly substituenty R^JR^ a ns popsány u vzorce-(I),* R2 jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku-alkylové skupiny s t až 6 atomy uhlíku a X1 je odštěpítelná skupina c) redukcel· sloučeniny vzorce ("tfl) - d - r2í©4 o

1 R* (VI) 31 2 3; . a. lede 3 ,R ,R a n jsou u2 popsány u vzorce (i) a R4 * je vodíková nebo dusíková ochranná skupina. d) pro sloučeniny vzorce (i), u kterých jsou alky-lové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku neoo volitelně substituované feny laikylové skupiny a 1 až 6 atomy uhlíku, alkyláce sloučeniny vzorce (Vil)

R 2 i m 4

nebo ochranná skupina; e ) oxidace-sloučeniny struktury (VIII)

X 3 4 kde R ,R ,RJj a a jsou popsány u vzorce (I) a R* je & vodíková nebo dusíková chránící skupinaJ * a v případě požadavku odstranění některých ochranných* skupin , přeměny skupiny R^ na jinou skupinu R^ s přípravy farmaceuticky přijatelné sole. $

Vhodné skupiny X, nahraditelné aminem, včetně ” na pře aryl nebo alkylsulfonátů, na př*. toluen-p-sulfonat nebo. methanaulfonat, alkylthioskupiny, alkyl-sulfonové skupiny, alkylsulíinylové skupiny nsba alkoxylové skupiny* Výhodnější j30U halogenové zbytky, na př*c$lor aeba brom.Vhodné odštěpitelné skupiny lze běžně připravit a zahrnují na př# halogenové zbytky, na př«.chlor nebo brom* 4

Vhodné dusíkaté ochranné skupiny R mohou být zřejmě běžně připravovány postupy popsanými na př* v publikaci ,.,Proteetive Groups in. Organic Synthesis",

Greene,1981(Wiley) ·

Reakce mezi sloučeninami vzorcem (IV) a sloučeninami vzorce (V) se prováděcí v organickém rozpouštědle v rozmezíyfeboratorní teploty až do bodu - 8 - varu použitého rozpouštědlar vynodněji za přítomnosti base*Vhodnými rozpouštědly jsou na př* nižší alkanoly, jako je ethanol* Vhodné base jsou na př* terciární base aminů, jako je triethylamin*

Hedukce sloučeniny vzorce (VI) se provádí na př, nydrogenací ve vehodném rozpouštědle za přítomnosti ušlechtilého kovového katalysátoru*Pro reakci je vhodné použití palladia na uhlí v ethanolu jako rozpouštědle·

Sloučeniny vzorce (VI) mohou Dyt připraveny z příslušných sloučenin vzorce (EC)

icde a n jsou popsány výše, reakcí na př· s oxychloridem fosforečným*

Alkylace sloučeniny vzorce (VII) se provádí za přítomnosti alkylačního agens ve vhodném organickém rozpouštědle v rozmezí od laboratorní teploty do bodu varu rozpouštědla za přítomnosti silné-base^Vhodnými- alkylačními agens jsou na př* alkyl a arylhalidy jako methyl neoo benzyljodid a dialkylsulfáty, jako dimethyl nebo diethylsulfst.Vhodnými silníhni .basemi jsou na př* hydrid sodný, litniumdiisopropylamin beto dimsyl sodný( sodná sůl sfimethylsulfoxidu)*

Oxidace sloučeniny vzorce (VIII) se provádí ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti oxidačního agens· Vhodná oxidační agens zahrnují na př*oxid menganičitý nebo oxid chromový.

Meziprodukty sloučenin vzorce (III) a (V) jsou - 9 - komerčně dostupně a mohou být připraveny standardními postupy*

Sloučeniny dle vzorce(I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole vykazují antiaekreční účinky tak, že ínhibu^l gastrointestinální enzym K ,K adenosmtri-fosfatázuCFellenius E«,Berglináh T*,Sechs G.,Qlke L*, Elander B*,Sjostrand S*E* a Wahlmsrk B·,1981,Nature, 290,159-161. 2 budoucích aspektů lze tudíž na základě předloženého vynálezu připravit sloučeniny dle vzorce;(I) ~á'ž fáraač^útických hledisek, přijatelné sole použitelné v therapii»Sloučeniny dle vzorce(i) a jejich sole použitelné z farmaceutických hledisek inhibují exogenně a endogenně stimulovanou sekreci žaludečních kyselin a jsou použitelné při léčbě gastrointestinální ch cnorob u savců, zejména u lidí»Z těchto chorob jsou to na př» žaludeční a duodenální vředy, aspirační pneumonie a Zollinger-Ellisonůvr syndrom»

Sloučeniny dle vzorce (i) mohou být dále použity pro léčbu ostatních poruch, kde je žádoucí antise-krecní efekt, na př* u pacientů postižených gastri-tidou, dále gastritidou vyvolanou použitím nesteroid-ních protizánštlivých léčiv-,akutním střevním krvácením v horních částech střevního traktu, u bývalých chronických alkoholiků a u pacientů s gastroesofagiálním re fluxem (GEED). Při therapeutickénr použití jsou sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu obvykle aplikovány ve stan- · dardních farmaceutických kompozicích» Předložený vynález prot» zahrnuje i další aspekty farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny dle vzorce(I) nebo farmaceuticky přijatelné sole a farmaceuticky přijatelné nosiče-·

Sloučeniny dle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soleykteré jaou účinné v orální formě,mohou být připraveny jako tekutiny, na př»sirupy,3us-pense nebo emulse, tablety,kapsle a pastilky* - l-o - * Přípravky obsahující obecně suspensi nebo roztok sloučeniny něco farmaceutický přijatelnou sůl ve vhodném nosiči( nosičích), jako je na př* ethanol, glyceroi, .>aná rozpouštědla, na př* polyethylen- glykol, oleje neoo vodná suspense obsahující účinná složky,konzervační činidla a chuťová korigencia nebo barvící činidla* Přípravek ve formě tablet múza být připraven za použiti vhodného nosiče( nosičů) běsně používaných pro přípravu pevných lékových forem*Příklady vhodných nosi&ů zahrnují:: ®agne3Íum3taarát,škrob,lakfosu,3a-charosu a celulózu. Přípravek ve formě kapslí lze připravit rutinními - postupy používanými při přípravě k3pslových lákových forem* Na př* pelety obsahující účinnou složku mohou být připraveny pomocí standardních nosičů a. potom naplněny do tvrdých zelatinových kapslíj alternativně lze připravit disperzi nebo suspenzi za pomoci, vhodného farmaceutického nosiče( nosičů), na př* vodných. pryskyřic,cslulos,silikátů.nebo olejů a disperzemi nebo suspenzemi naplnit měkká Selatinové kapsle * typický přípravek pro psrenterální aplikaci obsahuje roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny nebo její,, z farmaceutických hledisek přijatelné sole ve sterilním vodném nc3iči nebo parenterálně přijatel-ném oleji, jako ie na př. oolve thvlengl7kolTno.iv_vi-— nylpyrrolidonřlecithin,podsemnícový nebo sesamový olej* Alternativně může být roztok bučí lyofilizován a potom rekonstituován, t*j. znovu převeden před použitím do roztoku vhodným rozpouštědlem*

Typická receptura pro čípky obsahuje sloučeninu dle vzorce (I) nebo z farmaceutických hledisek přijatelnou sůl účinnou při aplikaci v uvedená lékové formě, s plnidlem a/nebo klouzadlem, jako jsou po-lymerní gly koly, že latiny, nebo kakaové máslo nebo - 11 - synthetické vosky nebo tuJ^· Výhodnější je přípravek aplikovatelný v jedné jednotce lékové formy, jako je tableta neoo kapsle*

Je výhodnější, když každá jednotka aplikační orální lékové formy obsahuje od Img do 250mg( a pro pa-renterální aplikaci od 0,lmg do 25mg) sloučeniny vaoros (I) nebo z farmaceutických hledisek její přijatelnou sůl přepočtenou na volnou basi. Předložený vynález obsahuje také metodu inhibice .sekrece-ásiudečních kyselin..· zahrnující - apiika ci-' potřebného účinného množství sloučeniny(I) nebo její z farmaceutických nXedisek přijatelné sole savcům a postup léčby Žaludečních nebo střevních onemocnění majících původ ve zvýšené sekreci kyselin a zahrnující aplikaci potřebného množství sloučeniny(l) nebo její, z farmaceutických hledisek přijatelné sole· 2 farmaceutických hledisek přijatelné sloučeniny, .-které jsou předmětem vynálezu, jsou normálně aplikovatelné suojekvu pro léčbu gastrointestinálních chorob, a jiných stavů vyvolaných nebo aktivovaných žaludeční ^ kyselostí* v systému denního dávkování může být do^ v spělému pacientu aplikogána orální dávka mezi lmg až 500mg, výhodněji mezi lag až 250mg, nebo intravenosní, subkutánní nebo intramuskulárnl dávka mezi Ořlmg až lOQmg, výhodněji mezi 0,lmg až 25mg sloučeniny vior*-ce(I) nebo její, z farmaceutických hledisek přijatelné sole přepočtené na volnou basi, přičemž je účinná složka aplikována lx az 4-x denně «.Vhodná je aplikace po dobu kontinuálního léčebného režimu, na př« 1 týden nebo déle*

Navíc mohou oýt sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu, aplikovány spalečně s dalšími tfcfcrapeutie-ky účinnými složkami, jako jsou antacida( na pr.uhličitan hořečnatý neoo hydroxid s hydroxid hlinitý), nesteroidní protizanětlivá léčiva( na př* indometha-cio, kyselina acetylsalicylová nebo naproxen) ,steroi-dy nebo ,,lapače" dusitanú( na př,pirenzepin,prostanoidy, na př* 16,16- PGE^ nebo B2-antagonisté histaminu( na př, . ,cimetidin;)*. . . - - - — - - · -----— — - 12 - Příklady provedeni vynálezu

Vynález ilustrují dále uvedená příklady ♦Teploty jsou uváděny v setinové stupnici( stupních-Celsia)* Příklad 1. Příprava 3-a c ety1-4-(2-me thylfenylamino)-8- methoxychinolinu a* Příprava ethyl-2-acety 1-3-(2-methoxyfenylamino) akrylátu

Směs o-anisidmu(113 ml}l mol), acetoctanu ethyl-natá§0)(127 ml,l mol) a triethylorthofprmiat (166 ml, 1 mol) byla zahřívána tak, až ethanol pomalu oddesti-lovalf,?o 2,5 hodinách byla směs Ochlazena, zředěna methanolem(200 ml) a ponechána krystalovat ♦Surový pro?-dukt oyl překrystalován ze směsi ethylacetat/petrol-ether a poskyt meziprodukt PM 2-me thoxyf eny l)-2-acexyl-3-(methoxyfenylamino)akrylamid#0dpařenim matečných louhů a přexrystáližací z methanolu byl získán ethyl 2-acetyl-3,-(2-methoxyrenylamino)akrylát( 49gr 19%), b*t# 103°-105°. S. Příprava 3-acetyl-8-methoxy-4 (lH)chinolonu ——Ethyl—2-acetyl^3-('2imátHb^"í‘ěhylamino")akrylát(48g) byl přidán po částech k vroucímu direnyletheru(250 ml) a směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po qodu 1 hodiny*Poté byla směs ochlazena a krystalována ze směsi (l : l) etheru a pe trole theru*JPevný zbytek byl odfiltrován: a mechanicky rozmělněn· ve vroucím etha-nolu* Získán 3^acetyl-8-methoxy-4ÍlH)chinolon ve formě hnědé tuhé látky(12,lgr31%),b*t^287^ 289°· - 13 - 13 •tt. C* Příprava 3-acetyi-4-chlor-8-methoxyc hinolinn 3-Acetyl-8-methoxy-4. (lH)chinolon (4,23g>19nnirolu) a oxychlorid fosforečný(150 tni) byly zanřívány za re-fluxu pcc zpětným chladičem po dobu 45 minut, odpařeny za vakua na malý objem, nality na led a pS smě 3 i upraveno hydrogenuhličitaneai sodným na 4·2χtrakcí s chloroforměm a po vy3uš«ní a odpařeni organického, . řospěu5tedíá^iiřán''a'i5o^ 3-acctyl-4-chIor-8-me thoxy-chinolin ve formě tmavě zbarvené olejovitá tekutiny (?r9g)* která byla použita bez čištění dále* 3* Příprava 3-acetyl-4-(2-methaxyrenylamina!)- 8- ms thoxycmnolinu

Směs surového 3-a ce tyl-4-chlor-8-methoxy chinolina-(7„9g) s o-toluídinu(2ml,19mmolu) v dioxanu(l50 ml) byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za mícháni po dobu 2 hodin, potom ocniazena-a odpařena*-Poté byl přidán vodný roztok hydrogenuniicitanu sod- $ ného, směs extrahována chloroformem a organický podíl vysušen a odpaře3*Překrystalizací z etbyiacetátu a poté z ethanolu získán 3-acetyl-4-(2-metíiylfenylamino)-8-chinolin <2,65g, 44% vztaženo na 3-9cetyl-8-methoxy-4(lH)chinolon),. b*t* 171^ - 173?· ^9¾¾0½^ Analy3a G 74,77, S 5,89, N 9,15; Theorie C 74,49,n 5,92, N: 9,14

- 14. - Příklad 2. Příprava 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-me thoxychinolinu A. Příprava ethyi-2-outyryl-3-(2-oietho:c7feny lamino) akrylátu . Směs o-anisidinu(22,6 ml),0,2 molu), triethyl forn&tu (33,3 ml,0,,2 molu) a ethyl&utyrylaeetátu(3i,6ml, 0,2 molu) byla zahřívána tak, aby ethancl pomalu pře-deatiloval.. Po 2*5 hodinách byla směs samovolně ochla-zena, zředěna ®ethanolem( 100 ml) a ponechána krystalovat.

Vznikly meziprodukt, t.j. U^-(2-methoxyfenyl)-2-butyry 1-3-(2-methoxyfeny lamino )akrylamid byl odfiltrován. Odpařením matečných louhů a překrystálizováním z petroletheru (40-60) získán ethyl 2-butyryl-3-(2-methoxyfenylamino)akrylát( 15,82g, 27,2%), D.ti74°-76°. ¥ Příprava 3-butyryl-8-methoxy-4(lIr)-chinolonu

Ethyl 2-butyry 1-3- (2-me thoxyi eny lamino) akry lát (15,50g,0,053 molu) byl pσ částech přidán k vroucímu défenyletheru(400 ml.) a bzniklá směs zahřívána za re-fluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiay.Po ochlazení byl roztok zředěn etherem* a petrolethere®^ zfiltrován a po,promytí pevného zbytku na filtru pe-troletherenc získám 3-butyryl»8-me thoxy-4 (lH)-chinolon ve formě světle Šedých krystalů( 13,46g,63,l%), b.t* 200°- 202°. - 15 - C. Příprava 3-butyry I-4-chlor-8-methoxychinolinu 3-Butyryl-S-methoxy-4 (lM)-chinoiou(9,0g,Q,037 molu) a oxychlorid fosforečný(1QQ ml.) zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut*. Po ochlazení byla směs nalita na led, pH upraveno fcydrogenuhiiči-tanem 3cdným na 4 a extrahována a Gichlormethsnem» Odpařením a krystalizaci ze směsi ethylacetát-petrol-* ther^hyi-* í 3kén-2 -butyry l^-chlor-S-mš thoxy cninolin (5,5g, 58,5%), "b-t. 114°- 116°. 31» Příprava 3-butyryl-4-(2-me thylfenylamino)- 8- methoxychinolinu J?r

Směs 3-butyryl-4-chIor-8-methoxychinolinu(6,Og, „ ΐ

I 0',23 molu) a o-toluidinuíSjCmljOjQSb medu) v 1,4- ^ τά\ dioxanu(10Q ml) zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny» Potě byla směs odpařena a chromatografována( silikagel,2%ní methanol v dichlor-methanii). * Získán 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino )-8- l methoxychinolin ve formě olejovité tekutiny, který byl izolován ve formě soli hydroc&ioridu(2,12g,25,l%), b*t»215°-217flr krystalizaci z ethy láce tátu a překrys-talizací z acetonu» C2A2^2Q2HC1#-°*06StOAc» « 67,76,H 6,31, 3 7,41,

Cl 9,38; Theorie C 67,51, H 6,32,N; 7,30,Cl 9,38. <* W* ,« - Μ» — 16 - Příklad 2A. A* Příprava ethyl 3-butyry1-4-(2-methoxyfeny lamino) 9krylátu

Směs ethylbutyrylacstátuí 298grl,S8 melu), tri-ethylorthofcr®^tu(62? ml,! ,7? molu) a anhydridu kys* octová(177ml,l,3S molu) zahřívána za refiuxu pod zpětným chladičem po dobu 5 iiodia.?ot4 byly těkavé složky za vakua odpařeny, přidán 2-methylanilin(212 ml,188 molu) a směs zahřáta k refiuxu pod zp+tným chladičem, ponechána částečně vychladnou* a nalita do vroucího pe-troletheru*F0 filtraci s promytí petrolethere^t získán, ethyl 3-butyryl-4-(2-methgxyrenylamino)akrylátÍ178g, 32¾).

Dalších 173g(32%) 3-butyry 1-4-(2-me thoxyf.enylami-. . no) akrylátu lze získat.z matečných louhů jejich odpařením, rozpuštěním zbytku v ethylaeetátu, promytínr kyselinou a mechanickým rozmělněním v ’petroletheru* Příklad 3>* Příprava 3-hexarsoy 1-4-(2-methylfenylamino) -S- methoxy Chino linu A· Příprava ethyl 3-(2-metnoxyrenylamino) akrylátu 0^aňi^i_dÍnl57^V075^moItr) a ethylpropioliTt”T51mI7" 0,5 molu) byly zahřívány za refiuxu pcd zpětným chladičem v ethar.olu(20G ml) po dobu 3 hodin*

Po odpaření rozpouštědla získáni ethyl 3— ¢2-methoxyfenylamino)akrylát ve formě žlutá olejovité tekutiny( 55gr100%). - 17 5* Příprava ethyl 2-hexanoy1-3-(2-methoxyfenylamino) akryiátu.

Hydrid sodný 5C%ní(4*5g,0,l molu) byl prorayt petroletherem a poté suspendován; v atmosféře dňsíku do vy svěšeného tetrsaydrofuranu(50 ml) při minus 30'“Ό. Poté byl přidán ethyl 3-(2-meth<32yTeny lamino) akry lát ___(17*4S*0, l^moluJ-ve-yysušeňén·'·-to trahydi-ax uranu (100' ál) po kapkách do míchané suspenze chlazené na teplotu pod minus 2G°C. Po přerušení chlazení byla směs míchá-- na tak dlouho* až se zbarvila temně rudě* Potá opět vychlazena na minus 30°C a po kapkách přidán hexanoyl chlorid.(13r8 ml,0,1 molu) ve vysušeném te trshydrofu-ranuí50 ml).Poté bylo chlazení opěti. přerušeno a směs í míchána po dobu 2 hodin; a rozdělena mezi vodnou fázi 10%ní kyseliny chlorovodíkové a organickou fázi di- t chlormethanu, promyta vodou a solankou, vysušena a odpařena. Získán proakt fce formě olejovité kapaliny, který po chromátcgrafiií silikagel* chloroform) poskytl

A ethyl 2-hexaaoyl-3-(2-methoxyfenylaminoíakrylát(20g, 62,,7¾). . . C. Příprava 3-hexancyl-6-methoxy-4-(lB)-cninolonu 3 tisy 1 2-hexanoy 1-3-(2-methoxyfenylamirrc )akrylát (lSgř0,05o molu) byl přidán po částech ku vroucímu difehyletheru(200 ml) a směs zahřívána za reiluxu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny* Pq ochlazení směs zředěna petrolethersm* zfiltrováns a pevný zbytek prorayt petroletherem. Získán 3:-hexanoyl-3-methoxy-4 (lH)chinolon(5 „2g, 33,3¾), b.t*l690-171°* - 18 - D*. Příprava 4-chlor-3-hexanoyl-8-methoxy chino linu 3-Hexanoyl-8-methoxy -4(lH)-chinolon(4,6g,0,017 (molu) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem ve směsi oxychloridu fosforečného(8.0 ml) a chloro-formu(50 ml) po dobu 1,5 hodiny,, Po ochlazení byla tato směs nalita do intenzivně míchané směsi roztoku hydrogenuhličitanu sodného,.lean a chloroformu* Vzmie-klé vrstvy byly odděleny a organická fáze promyta roztokem hydrigenuhličitanu sodného a solankou· Po odpaření chloroformového roztoku získán 4-chlor-3-hexanoyl-8-methoxychinoliai ve formě žlutohnědé olejovíté taku-'tinyí. 5g ). E* Příprava 3-hexanoy 1-4-(2-methoxyfeny lamino)-8- methoxyChinolinu * 3-hexanoyl-4-cnlor-8-methoxycninolin(5Ž,0,071 molu) a;: o-toluidm( 2ml,0,019 molu) byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem ve smě3i 1,4-dicr-xanu(50 ml)*a o-anÍ3Ídinu(7ml) po dobu 1 hodiny.Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek rozpuštěni v dischlormethanu a promyt 10%ní kyselinou chlnnovodí-kovou,vodou, roztokem nydrogenuhličitánu sodného a solankou,Poté byla organická fáze vysušena a odpare-na. Mechanickým rozmělněním ve smsi ethy láce tát/ ether získán 3-hexanoyl-4-(3-methylfenylamino)-5-methoxychinolin ve formě žlutých jehliček (2,53g, 54,3%), b.t*"940-96°. C23H26n;2^2* Analy3a c H 7,12, N. 7j59JTheorie C 76,21, H 7,239X 7,73. - 19 - P ř í s 1 a d 4. Příprava 3-cyklohsxylkaroonyI-4-í2-methyirsnylaminoΪ -8- msthoxychinolinu A· Příprava stnyl 2-cyKloh2xylkarbonyl-3-'2-msthyl-fenylamino) akrylátu hydrid sodíku 50%ní( 4,8g,0,l molu) byl promyt '4 pe trole therem. a rozmíchán v.e vysušeném- tetrahydrofu-ranu(50 ml) v atmoařéře dusíku při minu3 20°C* Poté byl po kapkách přidán ethyl 3'-(2-me thoxyrenylami.no )-akrylátt 17,4g,0rl molu) ve vysušeném tetrahydrofura-nu(10C ml.),přičemž teplota Dyla stále udržována aa minus 2Q°C· Po přerušení chlazení byla 3mě3 míchána až do vzniku temně Červeného zabarvení a poté znovu f vychlazena na minus 20° a po kapkách přidán cyklo-hexylkarbonylchlorid (14,0 ml,0,1 molu) ve vysušeném .'r ietranydrofuranu(50 ml) i. 'PS samovolném vy temperování ^ na laooratorní teplotu oyla smě3 míchána po další 3 hodiny·

Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a pevný zbytek rozdělen mezi dichlormethan a 2M Kyselinu chlorovodíkovou* Organická fáze byla promyta vodou a solankou, vysušena a.odpařena az na olejovítoz tekutina, která byla chromátograíována( silikagei, dichlormethan hexan)·

Byl získán ethyl 2-cyklohexylkarbobyl-3-(2-methoxyisnylamino) akrylát ve rormě žluté olejovitá tekutiny (23,3g, 70¾)* B. Příprava l-cyklohexylkarooiiyi-S-methoxy^ílH.) chinolonu

Ethyl 2-cyilohexylÍ£arbonyl-3-í2-aiSthcxyraryi amino)akrylát(2Qg, O',06 molu) byl přidán po částech do vroucího direnyletheru(20Q ml) a poté byla směs zahřívána za rerluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny a po ochlazeni zředěna petroletnerem a ponechána krystalovat přes noc. , Získán 3-cyklohexylkarbonyi-8-methoxy-4 (1H) chanolon(6,;Og,34,2%)ř b.t* 168°- 17Θ0, C . Příprava 4-chlor-3-cyklonexylkarbonyl-8 methoxychinolina 3-Cyklohe3cylkarbonyl-8-me thoxy-4 (lH)-chinolon (5»8g,0 ,02 molu) byd zadíván za refluxu pod zpětným chladičem ve směsi chloroformu(lOOml) a oxychloridu iosiorečného(15 ml) po dobu 2,5 hodiny.Poté byla směs rozdělena mezi chloroform,vodu a roztok hydrogenunli-čitanu sodného(lOOg v 1,5 litrech vody) a organická fáze promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. ' Chloroformový roztok byl vysušen a jeho ddpa-řením 2Ískán 4-chlor-3-cýhlohexylkaróonýI-S-methoxy-chinolin.t 5„5g, 90¾) ve formě olejovitá tekutiny. - 21 D*. Příprava 3- cyklohexylkarbonyi-4- (2-ms thyIřeny 1 amino )-8-methoxy chinoliuu 3-Cyklohs^lkart)onyl-4-chlor-8-methoxychinolin. (5,0g, 0,017 molu) byl zahříván za reflumu pod zpětném chladičem, ve směsi 1,4-di omanu Í50mi). a o-vjtolu--idiaulŠjCmál) po dobu 2 hodin·. Poté byla reakční směs odpařena a zbytek rozpuStěn v diehlorraethanu a probyt roztokem hydrogenuhličitanu soduéno a solankou* Organický roztok byl vysušen, odpařen a cnromato-grafovanání 3Ílikagel,,dichlormeúiau)* Získaná oledovitá tekutiha byla poté mechanici^ rozmělněna ve směsi heman-ether* Získán 3-cykxohesylkarbonyl-4- (2-methylf enylamimoO -8-mfltdoxyohinolin ve formě žlutých kryatalůí 0,58g, 9,4%), b*t* 115° - 117°.

Analysa C 76,66, 1 7,02,. N,.7„37.*Tneoris C 76,98, m 7,00, M 7,48. P ř i k 1 a d 5. Příprava 3-benzoyl-4- (2-me vuomyfenylamino)-8-me thoxy chinolinu A. Příprava ethyl 2-benzoyl-3-(2-me woxyfenylamino) akrylátu S^ydrid sodný 50$ní( 2,4g,0,05 molu) byl promyt petrol-etherem, suspendován ve vysušeném toluenu(50 mi) a míchán při 5°C. Poté byl přidán ethyl 3-(2-methoxy-fenylamino)aJcrylát( 8,7g,0,05 molu) ve .vysušeném toluenu (25 ml) a směs míchána podobu 2,6 hodiny.Poté - 22 - byl přidán po kapkách, benzoylchlorid(6,8g,0,05 molu) ve vysušeném toluenu a směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté ochlazena, promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou,vodou a solankou, vysušena a odpařena· Zbytek byl chroma-tografování silikagel,dichlormethan a získán ethyl- 2- benzcy 1=3= (2-methoxyfenylamino )akrylát ( 7,ó2g, 46,.8%) ve formě žluté olejovité tekutiny·. B. Příprava 3-henzoyl-8-methoxy-4(lH)-chinolonu

Ethyl 2-benzoyl-3- (2-me thoxyfenylamino)akrylát (6r0g,Q,018 molu) byl přidán po částech ku vroucímu difenyletheruťlOO ml) a zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 45 minut.Poté byla reakční směs ponechána, samovolně vychladnout·

Po naředění petroletherem získán krystalický 3- benzoyl-8-methoxy-4 (lK)-chinolon(4,7g,91%) · C* Příprava 3-benzoyl-4-chlor-8-methQxychinolinu 3-Benzoy1-8-methoxy-4(1H)-chinolon(3,2g,0,011 molu) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem vějí směsi chloroformu(50 ml) a oxychloridu fosforečného^ ml) po dobu 45 minut.Poté byla směs ochlazena a nalita do míchané směsi roztoku hydrogenuhli-čitanu sodného,ledu a chloroformu.Organická fáze oyla poté oddělena* promyta roztokem hydro£enuhli~ čítánu sodného* vodou a solankou·

Vysušený roztok byl přefiltrován a odpařen. Získán 3-benzoyl-4-chÍor-8-methoxychinolin ve formě žluté olejovíté tekutiny( 3,5g, 100%). - 23: - 23:

H. Příprava 3 **be nzoy 1-4-(2-methoxyíeny lamino )-8- me thoxychinolinu 3-Benzoyl-4-chlor-8-me thoxychinolin (2,8g,0,0094 molu) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem ve směsi l,4-dicxanu(50 ml) a o-eniaidinuí7 ml) po dobu 1 hodiny*Poté byIc^pzpouštědlo odpařeno a zbytek rozpusštěn v: dichlormethanu a promyt zředěnou -^sslinou- ci^ui*o voaíxovdu^Yo zt okém^^árogenuhli-. čitanu sodnéhorvodou a solankou*Organická fáze byla vysušena a odpařena na olejovítou tekutinu, která byla chromátografována( silikagel,l%ni metha-nol v dichlormethanu) a získána' olejovitá tekutina, ze které byl kry3talizecí 8 ethylacetátem získán ve formě žlutých krystalů 3-benzoyl-4- í 2-me thoxy- r fenylamino 5-8-methoxychinol/íin( 2 ,2g, 61%), 1b. t* t. 200p-202°* ΰ24Η20^2Ο2» ^81^38 c 74,95,# 5,22, BG 7,10 J The oři e C 74,-98,. N 5,24, N 7,2$. ..........v4 Příklad 6 " Příprava 3~b«nzoyl-4-(2-methylfenylamino)-8 -methoxychinolinu 3-Benzoyl-4-chlor-8-methoxychinolin(3,0g, 0,01 molu) byl zahříván pod zpětným chladičem za refluxu v 1,4-dioxanuílOO ml) a o-toluidinu(5,0 ml) po dobu 1 ho-diny*Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu a promyt 2ředěnou kyselinoi chlorovodíkovou, roztokem hydrogsnuhlicitanu sodného,vo -dou a solankou.Organický roztok byl vysušen a odpařen a zbylá olejovitá tekutina chromatografována (silikagel,l%ní methanolický .amoniak v dicalormetha-nu).Krystalizacíze směsi ether/hexan získán krysta-liský 3-benzoyl-4-(2-methylfenylamino)-8-me thoxychinolin ÍO,95g,25,8%)ř b.t^l28a-130°.

24 ^24¾¾¾> Analysa c 78,11, H 5,32, » 7,42;Theorie C 78,24,H 5,47,317,60. ... ..... * t ? ř í U a d 7# Příprava 3-methcxyace tyi-4-í2-methyifeny lamino3-8-methosychinolinu A* Příprava methyl 2-me thoxy a čety 1-3- (2-me thoxy-fenylamino) akrylátu

Methyl 4-methoxyacetoacetat Í43 ml,0,33 molu), anhydrid kyseliny octové(31 ml,0,33 molu) s triethyl orthofortá&tdlO mlr0,66 molu)zahřívány -za refluxu’ pod zpětným chladičem po dobu 2. hodiai a poté byl přebytek triethylorthoformatu a vzniklý ethylacetát ze směsi odpařen za sníženého tlaku.Poté byl přidán o-anisidin(43 ml,:0,35 molu) a za atmosferického tlaku oddestilován ethanol( 15 ml)· Po ochlazeni byla směs pomalu nalita do hexanu a získán methyl 2-methoxyace-tyl-3- (2-me thoxyfeny lamino )akrylát (55g, 5 9,5%) · B· Příprava 3-methoxyacetyl-8-methoxy-4(lH)chinolonu thyl 2-me thoxyacétyl-3-í 2-methoxyfenylamino) akrylát(55.g«0,2 molu) byl přidán oo částech do vr_ou-_ čího difenyletheru(500 ml) a směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem·po doou 45 minut«Poté byla směs. samovolně zchlazena a po naředění petroletherem získán 3-methoxyacstyl-8-methoxy-4 (1Hj-cninolon (40g, 82,5%) ve formě žlutohnědých krystalů· - 25’ - C. Příprava 4-chlor-8-methoxy-3-methozyacetylchinolinu 3-Me thoxya ce tyl-8-me thoxy-4- (1H) chinolcn(3 9g, 0,16 molu) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem se směsí oxychloridu fosforečného 1150 ml) a chloroformu(200 ml) po doou 45 minut.Poté oylo rozpouštědlo ,odpařeno a směs rozdělena mezi chloroform ^ a~roztok •ťfcydrogc-auhlitfi-taiitt- sodného;^ VoůHá" f áže' byla""" * oddělena a extrahována chloroformem*Spojené organické fáze byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sod-r-ného a solankou. Z olejovítého zbytku získaného odpařením vykrya-talovaly žluté krystaly 4-chlor-8-methoxy-3-methoxy acetylchinolinu(19r2g,45,8%), b.t.. 96°-98°. *'í, i */·' 'm D-. Příprava 3-methoxyacety1-4-(2-methylfenylamino) - 8 - methoxyčfenolinu av-.s 3-Me thoxyace tyl-4-cKlbr-ff-mě thoxychinolinílS, Og,. „ 0,07 molu) a o-toluidin( 9,0ml, 0,08 molu) byly za- 1 hřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny v l,4-dioxaau(250 ml). Rozpouštědlo bylo poté odstraněno a zbytek vydmut dichlormethanem, promyt se zředěnou kyselinou chlorovodíkogou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou*. Odpařením rozpouštědla oyl získán olejovity zbytek* ze kterého vykrystalizoval z etheru 8-methoxy-3-methoxymethylkar>-bony 1-4-(2-methylfeny lamino )chinolin ve formě žlutých krystalů ( 19,5g*81%)* b.t^l22°-123°* ^ 20^20¾¾ * ^1601^ c H 5,99, N 8,33; Analysa C 71,10, H 5,85, N 8,27. - 26 - P ř í k 1. a. a s . Příprava 3-Í9obutyryl-4-(2-metjylíenylamino)-8 -me thoxy chi nolinu Příprava ethyl 2-Í3obutyryl-3~í2-methcoíyf enylamino) akrylatu

Mydrid sodný 50%ní(4,8g,0,l molu) byl promyt petroletherem v atmosféře dusíku a suspendován do vysušeného tetranydrofuranuíóO ml) při minus 10°C*Poté byl k suspensi přidán po kapkách při teplotě pod 0°C ethyl 3-í2-methoxyfenylamino)akrylát(22,4g,0,l molu) ve vysušeném tetrahydrofur8nu(70 ml). Po přerušení ., chlazení byla směs míchána při laboratorní teplotě., až do vzniku temně oranžového zabarbvení. Poté byla rsakční směs znovu vychlazena na minus.20°Ca po kapkách přidáván roztok isobutyrylchloriduí ll,Gmly 0,11 molu) ve vysušeném tetrahyárofuranu(30 ml).. Po odstavená chladící lázně byla meakcuí směs míchána, přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn v dichlormethanu a promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a solankou^potá odfiltrován a odpařen.

Po chromatografii surového produktu( silikagel, petrolsther/'dichlormeth3n)ziskán vs formě olejovité tekutiny ethyl 2-Í30butyryl-3-(2-rnetho:^7rer^lamino) akrylát( 22ř6g, 77,5%). - 27 - fi. Příprava 3-isobutyryl-3-methoxy-4 (lH)-chinolonu

Ethyl 2-13obutyry!-3- (2-methoxyfe nylamino ) akrylát v »065 sólu) byl po cá3t3ch přidán ku vroucímu ďefisnyletheruíloO mi) 3 potá p7ia‘5-g, pívána “3 rexlvucu pod spataarha^chlsdičaa po doou 30 minut, ochlazena a sredana^pgpřoisthersmíóOQ mL)-=.?£ filtre-ci směsi 3ískán 3-isobutyryl-3-a·thoxy-4(1H)-chinolon vs formě alaoě nnědě zoarvené pevné látky(Sr32gr52,2%). C. Příprava 4-chlor-3-Í3obutyryl-8-methoxychinolinu :: 3 -1 s obuty ry 1-3-me thoxy-4 (1H Ϊ -oninolon (8 ř31g,0,034^’ molu) byl zanfíván za reflusu pod zpětný® chladičem va směsi oxychloridu ?o3Íorečnéhc(20 ml) a chlorofor-muC 3Cml) po dobu 30 minut.Poté byla směs- odpařena a zbytek rozdělen mezi dichlormsthan a roztok hydro-ge«uhličitanu sodného.Organická fáze oyla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného,vodou a scl&akou, vysušena a přefiltrována. P0 odpaření byl získán 4-chlor-3-Í3obutyryx,Q_ methoxychinolin ve formě hnědé olejovité tekutiny ( 6,4g,71íS). - 28 - D, Příprava 3-Í3obutyryl-4—(S-metnoxyfenylaminoJ-Q- iae thoxychinolinu 3-Isobutyryl-4-chlor-3-methoxychinolin(6,Og,0,022 molu) a o-tšluidin (6,0 ml,0,055 molu) byly zahřívány po doou 45 minut v 1,l-dioxanu.Fo odpaření rozpouštědla oyl zbytek rozpuštěn v dichlormethanu,prcmyt zředěnou ky3elinou chlorovodíkovou,roztokem fcydrogen uhličitanu sodného a aolankou„?oté byl roztok vysušen a odpařen až na olejovítou tekutinu,která po chro-matograrii( silikagel,dichlormethan) po3kytla^žlutou olejovitou tekutinu, se které byly po mechanickém rozmíchání v etheru získány žluté krystaly 3-isobutyryI-4- (2-me thylfenylamino) -8-me thoxy chinolinu (1,41g ,13,3 %), b.t. 110°-118°, G2iH22N^02JTheorie C 75,42, H 6,63,^ 8,38; Analysa C 75,41, H 6,48,H 8,39, Příklad 9. Příprava 3-butyryl-4-(2-methoxyfenylamino)-8-methoxychinolinu 3-3utyryl-4-chlor-8-me thoxycninolin(20,2g,0,077 molu) a o-amsidin(15 ml,0,11 molu) byly zahřívány za reřluxu pod zpětným chladičem v l,4-dioxanu(l50 ml) po doou 1 nodiny, Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v ďičňlortaethanu a roztok promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou,Poté oyl roztok vysujfšen ,zfiliro-ván a odpařen až na žlutý pevný zbytek, ze kterého po mecnsnickém rozmělnění v etheru oyl získán 3-outyryl-4- (2-me thoxyf e ny lamino) -8-me thoxy chi holin (18,5 5g r 08,75%), D,t,159° - 161°. u22H24íi20^;g,05 CH Cl2; Theorie <J 71,29ř h 6-,23,, U- 7,S0; Analysa C^71,H,H 6,28rN 7,88, - 29 - Příklad 10 Příprava 3-buxyryl-4- U-methoxy-2-máxhyiíenylamino) -8-methoxyshinolinu 3-Butyryl-4-chlor-8-msthoxychinolin{5,0g,0,019 molu) a 4-oethazy-2-methylflnilia(3,0g,0,022 molu) byly zahřívány za reíluxu pod spatným chladičem v 1,4-dioxanu(50 _ml)^po_dobu 30 min.ut._ Po„ odpaření. '"rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v dicnlonaethanu, promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydro^enunličitanu sodného, vodou a solankou* Po vysušení byl roztok odpařen až na olepovitou tekutinu, která byla ponechána v klidů Krystalovat.Získané krystaly byly mechanicky rozmělněny v etheru a pře- ·--krystalovány z etnylacetátu. a

Byl získán 3<rbutyry 1-4-(4-methoxy-2-methy lf e ny 1 ami«o) -8-me thoxychinoloin (2,4g*34,8%), o· t· 1*5l°-lt>3°. ^22^4¾¾^ Theorie C 72,50,. H 6,6*4,N- 7,£9*Anály3a ΰ 72~31, H 6-,57, & 7,74. .......... v Příklad 11 Příprava 3-butyryl-4- (2-me thy lfeny lamí no )-8-. me tbyIchinolinu , A. Příprava etnyl 2-butyryl-3-(2-methylfenylamino) akrylátu:

Směs ethylbutyrylacetátu(l00g,0,63 molu), tri-ethylorthoforSÍ&tu(21Q ml, 1,2b molu) a anhydridu ky3. octové(60ml,0,63 molu) zahřívána zs refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a poté přebytek tri-etnyiformatu odpařen za vakua. Ku zbytku byl přidán 2-me thylanilin(67. ml,0,63 iuoiu)a směs zahřívana za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a

- 30 nalita do petroletheru. Po zfiltrování a promytí Pyl zlákán ethyl 2-butyry1-3-(2-methylfenylamino) akrylát(67g,38%) jajto směw E a Z isomerů.

Matečné louhy byly odpařeny, zbytek vyjmut do ethyl-acetátu a promyt zředěnou kyselinou cnlorovodíkovou* Pč vysušení, odpaření a mechanickém rozmělnění v petroletheru získáno daisicn 57g( 33%) ethyl 2-butyryl 3- (2-me thyifenylamino) akry latu· H. Příprava 3-butyryl-8-metnyl-4(lH)-chinolonu

Exhyl 2-butyry1-3- (2-me thylíeaylamino) akrylóx. (66g,0,24 molu) byl přidán po částech do vroucího difenyletheru(500 ml) a poté zahříván za.refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny· Po částečném zchlazení byla směs nalita do prudce vroucího petrol-etheru·Po filtraci a promytí petroletherem zíekán 3-butyryl-8-methyl-í(lH)-chinolon(54g) ve formě světlého pevného zbytku,který byl použit do další reakce bez jakéhokoliv čištěni*. C. Příprava 3-butyryl-4-chlor-8-methyl«hinolinu 3-Butyryl-8-methyl-4(lH)-chinolon(20g) a oxy-chlorid fosforečný (80ml) byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut „Přebytek oxy-chloridu fosforečného byl za vakua odpařen a zbytek nalit na led a neutralizován s hydrogenuhličitanem sodným. P§ extrakci s dichlormethanem, vysušení a odpaření získán 3-butyryl-4-chlor-8-methylchinolin (20g) ve formě hnědé olejovité tekutiny,který ztuhnul při minus 15°C, ale tál pod hranicí laboratorní teplo ty. Byl použit dále bez dalšího čištění. - 31 - D. Příprava 3-butyryl-4-( 2-me thylfenylamino )-8- me thylchinolinu 3-3utyryl-4-chlor-8-methylchinolin(4,95g, 20 molu), 2- methylanilin(4,27 ml,40 mmolu) a tetrahydrofuran. (20 .ml) byly 30 minut zsnrívány za refluxu pod zpět- ným chladičem.Fots bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl mechanicky rozmělněn ve směsi ethylacetát/ —s· thanolvr-3^1-Ve^foimie^hyarbcnibři"au byla‘'“oďťiítrová-na, převedena na volnou basi a překrystalována z eihyl-acetátu/petroletheru a poté vodného methanolu*Získán 3- butyry 1-4- (2-me thylfeny lamino) -8-me thy lchinolin (1,3¾), b.t.1100- 112°. Příklad 12 7 Příprava 3-butyry 1-4-(2-me thoxy feny lamino) -8 - - methylchinolinu 3-Butyryl-4-chlor-3-methylchinolin(4,95gr20 mmolu) 2-me thoxy anilin (4,51 ml j"4-0 mmolu) a tetrahydrofuran :-(20 ml) byly Smíchány při^lsboratorní teplotě přes noc* Vzniklá sůl ve formě nydrochloridu byla odfiltrována, převedena na volnou basi a překrystalována z ethylacetátu/petroletheru. Získán 3-butyryl-4-(2-methoxyfenylamino)-8-methylchinolin(2,25g), b*t*135°-137°. Přilili 13 Př ípra va 3 -butyry 1-4- (4-me thoxy- 2-me thy lf enýlamino) - 8-methylchinolinu 3-Sutyryl-4-chlor-8-methylchinolinU,95g,2Q mmolu), 4-methoxy-2-methylanilin(5,15 ml,40 mmolu) a 1,4-dioxan(20 ml)byly zahřívaný za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny.Poté bylo rozpouštědlo odpařeno, zbytek vyjmut dichlormethanem,promyt vodným - 32 - roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen a odpařené Překrystalováním z methanolu získán 3-butyryl-4-(4-methoxy-2-methylfenylamino)-8-methylchinclára.(5,3g), ‘ b.t.ll4°-1150. Příklad 14 Příprava 3-butyry1-4-(2ř4-dimethoxyienylamino)-8-methylchinolinu 3-Butyryl-4-c$lor-8-methylchinolin.(2r48gř10 mmolu), 2,4-dimethoxyanilin(3,06g,.20 mmolu) a 1,4-dio-xan(20 ml)byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny.Poté bylo rozpouštědlo odpe-řenor.zbytek vyjmut dichlormethanemřpromyt vodným.roztokem hydrogenuhličitanu sodného T vysušen a odpařen· P0 chromatografiit silikagel,l%ní methanol v chloroformu) převeden na nydrochloridovou sůl, která byla překrystalována z vodného methanolu·...Získán 3-fbutyryl--4- (2 ,4-dime thoxyf eny lamino )-8-me thylcninolin hydru- chlorid Λ2r10g,57%), b*t- 190°-192°· Příklad 15 Příprava 3-butyryl-4-(2,.5-dimethoxyfenylamiino)-8- methylchinolinu 3-3utyryl-4-chlor-8-methylchinolin(2,48gjlO mmolu), 2,5-dimethoxyanilin(3,06gT20 mmolu) a 1,4-dioxanílO ml)byly míchány přes noc při laboratorní teplotě a poté zsnřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut.Sůl ve formě hydrochloridu byla odfiltrována,., převedena na volnou basi a překrysta-lována z vodného ethanolu· Byl získán 3-butyry1-4-C 2,5-dime thoxyfenylamino)-8-me thylchinoliní1,Q7g), b.t*. 115°- 116°. i - 33 - °22&24Η2α30·1 Η2° * Analysa C 72,2CyH 6,69, ® 7,67 Theorie C 72,15, H 6,66, N 7,65. Příklad 16 Příprava 3-butyi7l-4-(2-fluorofenyl3mino}-8 -methylchinclinu . 3-Eu±yryl-4-chlor-8-metftylchinolin(2,48g,10 mmclu) T..2“fluor-oeiii'l:íníij45“ml^lý affiiolu)“a 1,4-dioxan (10 ml) byly míchány přes noc při láooratorní teplotě a poté zanřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Sůl ve formě hydrochloridu byla odfiltrována, převedena na volnou basi a překrystalována z vodného ethanolu. byl. získán 3-butyryl-4-(2-fluoroí'enylamino)-8- “ methylchinolin(2,21g),,b.t.l09° - 111°, Příklad 117 Příprava 3-butyry 1-4-( 2-ethylf eny lamino.)-S. . · .· methylchinolinu 3-3utyryl-4-chlor-8-methylchinoliní 2,48g, 10 mnolu), 2-ethylanilin(l,85ral,15 maolu) a 1,4-dioxan. (10 ml) byly míchány přes noc při laooratorní teplotě a poté zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po doou 30 minut*Kozpouštědlo bylo odpařeno, 2bytek převeden, na volnou basi a překrystalován z vodného ethanolu,

Eyl získán 3-butyryl-4-(2-ethylrenylamino)-8-methyl chinolm(2,38g), b.t.1170 - 119°. Příklad 13 Příprava 3-butyry1-4-(2,4-dichiori'e nylamino) )-8-me thylchinolinu 3-Butyryl-4-chlor-3-ms thylchinolin(2,48g,10 mmolu), 2,4-diohlořanilin(2r43g,15 mmolu) a 1,4-dioxan.ílO ni? byly míchány pres noc při laboratorní teplotě a pcté zahřívány za rerluxu pcd zpětným chladičem po dobu 30 minut*. Sůl ve form ňydrochlondu oyla odfiltrována, převedena na volnou basi, mechanicky rozmělněna v etha-nolu a překryst3lována z ethylácetátu. Získán 3-butyry1-3-C2Ť4-dichlorfenylamino)-8-mathylchinólin(2,2bg),o.t.l59w-170°. Příklad 19 Příprava 3-butyryl-4-(2řb-dimethylí‘enylaniino) -8-methylchinolinu 3-3utyryl-4-chlor-8-methylchinolin(2,48grl0 mmolu) a 2,6-dimethylanilin(l,85 ml,15 mmolu) v dioxsnu byly zahřívány za řefluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut.. Pgté bylo rozpouštědlo odpařeno a produkt' převeden na volnou basi.Překrystalováním z vodnáho ethanolu získán 3-butyry1-4-(2,o-dimethylfenylamino) -3-methylchinolin, b.t.lOO0 - 101°. příklad 20 Příprava 3-butyry1-4-(2-chlorfanylamino)-6-_me thylchinolinu_;__ l-autyrjil-4-chlor-8-me thy lchinolin (2,43g, 10 mmolu) a 2-chloranilin(1.6ml,15 mmolu) byly zahřívány za re- 1 1 . v^aioxanullO ml), fluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minutyPcté byla ... reakční směs samovolně zchlazena,vzniklý produkt byl odfiltrován, převeden na volnou basi a překrystalován z methanolu.

Byl získán 3-butyryl-4-(2-cnlorfenylamino;-8- methylcninolin(l,53g)tb*t.l30° - 131°· * - 35 - Příklad 21 Příprava 3-butyryl-4-(4-chlor-2-methy Ireny lamino) -8-methylchinolinu 3-8utyryl-4-chlor-8-methylcninolin(lr24g,. 5 mmolu) a 4-chlor-2-methyi3nilin(l,Q6g,7,5 mmolu) v diostanu (5 ml) byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut* Poté byla- reakční 3měs samovolně zchlazena,, produkt byl odfiltrován, převeden na volnou basi a překrystalován z methanolu· __ — ^^.^Zíakánřj^outýrýl^- (4-chÍor-2-mě eny lamino) - 8-methylchiholin(0,73g), b.t*l66°- 167°· Příklad 22 Příprava 3-butyryl-4- (2-methoxy-5-me thylfenylamino)--8-methylchinolinu

.· A 3-Butyryl-4-chlor-8-me thy Ichinolin Cl,77g,7,14 mmolu) a 2-methoxy-5-methyÍanilin(l,47g*10,7 mmolu) v dioxanuClQ ml) byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut*. Poté byl roztok odpařen a odparek převeden na volnou-ba3Í*Překrystalizačí z methanolu a poté ethylacetátu/petroletheru získán. 3-bútýryl-4- (2-methoxy-5-me thy lf eny lamino) r8-me thyl-chinolin(l,32g), b.t. 136°-138°* Příklad 23 Příprava 3-butyryl-4-(2-me thylfenylamino)cninolinu A* Příprava ethyl 2-butyryl-3-ethoxyakrylátu

Směs ethylbutyrylacetátu(lQ0g,0,63 molu), triethyl ortnoformátu(210 ml,1,26 molu) a anhydridu kyseliny octové(60 ml,0,63 molu) byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin,Poté byl přebytek triethylorthoformátu odpařena ve vakuu.Zbytek obsahující převážně ethyl 2-butyryl-3-ethoxyakrylát ve formě isomerů E a Z, byl dále použitelný bez dalšího čištění. - 36 - B* Příprava ethyl 2-butyryl-3-(fenylamino)akrylátu

Směs ethyl 2-butyryl-3-ethoxyakrylátu (95g,0,4 molu) a anilinu( 3β ml ,.0,4 molu) byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut,, poxé ochlazena,, zředěna petroletherem a krystalována přes noc při teplotě minus 20°C*. Po filtraci a prosytí získán ethyl 2-butyryl-4-(fenylamino)akrylát(72g,60%) jako smě® isomerů 3 a Z. C. Příprava 3Tbutyryl-44liF)-chinolonu

Ethyl 2-butyryl-3-(fenylamino)akrylát(70g,0,27 molu) byl přidán po částech do vroucího difenyletheru (500 ml) a zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po doou 1,5 hodiny*Po částečném zchlazení byla směs nalita do prudce vroucího petroletheru* Po filtraci a promytí petroletherem získán 3-butyryl-4(lH)-chino-lon(47g) ve formě světlého pevného zDytku, který byl použit dále Dez jakéhokoliv Čištění. D. Příprava 3-?butyryl-4-chlorcninolinu 3-£utyryI-4(lH)-chinolon(21,5g) a oxychlorid fosforečný (80 ml) byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut.. Poté byl přebytel oxychlo-ridu fosforečného odpařen ve vakuu, zbytek nalit aa led a neutralizován s hydrogenunlicitaném sodným. Po extrakci s dichlormethanen» vysušeni a odpaření byl získán 3-butyryl-4-chlorchinolin(22g) ve formě hnědé-olejovité tekutiny, která při stání ztuhla.Byla použita do další reakce bez jakéhokoliv čištění. - 37 - 3*. Příprava 3-butyryl-4-(2-ra9thylfenylamino)-chinolonu 3-3utyryl-4-chlorchinolin( 2ř33g,10 mmolu) r 2-methylanilin(l,60ml,15 mmolu) a dioxantlO ml) byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Foté byla reakční směs ponechána -samovolně zchladnout.Vzniklá sůl ve formě nydrochloridu byla poté odfiltrována, převedena na volnou basi a překrystalová- na z vodného e^thanolu* ^ t _ __________________

Byl získán 3-kutyryl-4-(2-methylíenylamino)-chinolin (l,80g)t D.t* 107° - 109°. Příklad 24 Příprava 3-butyryl-4-(2-methoxyfenylamino )-chinolinu 3-tíutyryl-4-chlor-S-niethylchinolin(2,33g,lO mmolu)·', 2-methoxyanilin(1,69mlř15 mmolu) a dioxanClO ml) byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30 · minut a poté směs ponechána samovolně vychladnout*Vzniklá sůl ve rormš hydrochloridu byla poté odfiltrovánaT převedena na volnou basi a· překrystalována -z ethanolu.

Byl získán 3-butyryl-4-(2-methoxyfenylamino)-chinolin (2,78g, b*t*.167°-ló80

- 38 - Příklad - A-

Tableta pro orální aplikaci je připravena v následují-" cím složení’ mg/taoleta

Sloučenina dle vzorce (I) 100 Manitol 153 škrob 33 Crospovidon 12 Celulosa mikrokrystalická 30 Magnesiumstearát 2 330 v tabletě o průměru 9 mm

Příklad B

Injekce pro parenterólní aplikaci oyla připravena v následujícími složení

Sloučenina uvedená v příkladu 2 ťT,68% (w/v) 1M' kyselina citrónová 30¾ (v/v)

Hydroxid sodný( dle potřeby) na pH 3,2 Voda pro injekce EP ďó 100,0 ml

Sloučenina uvedená v příkladu 2 byla rozpuštěna v kyselině citrónově a pH pomalu Upraveno s roztokám hydroxidu sodného na 3,2· Poté byl roztok doplněn vodou peo injekce na objem 100 ml, sterilizován filtrací a uzavřen do vhodných ampulí nebo lékovek* - 39

Biologická údaje (A) Aktivita H+K+ ATPázy

Byl stanoven vliv jednorázové vysoké koncentrace (lOOyuM) sloučeniny vzprce (I) na aktivitu ATPŠzy stimulované s K v liofylizovaných Žaludečních vešikulech.· Fro stanovení hodnot IC-q byly jako nejvhod-nější zvoleny fcybrané sloučeniny vzore* (I) testované v rozpětí různých koncentraci· (i) Příprava lyofilizovaných žaludečních vezikulí ( H/S-ATPáza) lyofilizované žaludeční vezikuly byly připraveny z mukosy vepřového fundu dle metody Keelinfcp se sp* (Biochem*pharmacol#34,2967,1985)· (ii) K+ stimulovaní aktivita ATPázy K stimulovaná aktivita ATPázy byla stanovena při 37°C 2a přítomnosti následujících složek: 10 mM Tria pufr pH 7,0 komerční -produkt' v "zatavené"ámpuli, 2 mM" MgSO^l mM KClř2 mM Na2 ATP a 3/Ug proteinu/ml lyc-filiscvaných žaludečních vezikul.Po 30 minutové inkubaci byla anorganický fosfát uvolněný hydrolysou z ATP' Stanoven metodou dle Tpda a Hokinaí 3iochem*Biophys·

He s •Commun,.40,880,1970:) ·

Sloučeniny vzorce ÍI) byly rozpuštěny 7 dimethyl-sulfoxidu, který použitý i v nejvyšších koncentracích neměl žádný vliv na aktivitu ATPázy stimulované s Ϊ'. Eyly taká stanoveny účinky nejvyšších koncentrací každé sloučeniny vzorce íl) na výtěžek standardního množství anorganického fosfátu· - 40 - (iii) Závěry *

Sloučeniny uvedené v příkladu 1 až 4 a 6 až 10 vykazovaly hodnoty IC^ v rozmezí od 1,05 do ló^uM. SL* Akumulace aminopyrinu (AP) v intaktních žaludečních vezikulech

Byly stanpveny účinky jednorázové vysoké koncentrace ílOOyuM) sloučeniny vzorce (X) na akumulaci AP v intaktních žaludečních vezikulech*. Hodnoty IC^q byly také stanoveny v celém rozmezí koncentrací s vybranými sloučeninami vzorce (I). (i) Příprava intaktních Žaludečních vezikulí

Intaktní Žaludeční vezikuly byly připraveny z mukosy žaluděčnlch fundú vepřů;· dle postupu Keelinga se sp. ( Biochem*Pharmacol.34,2967,1985) kromě toho, že materiál z Ficoll/sacharosové vrstvy z diskontinuálního hustotního gradientu nebyl znovu odstředěn a lyofilizo-ván:, ale byl smíchán se stejným ohjemem. 60$ní sacha-rosy a Uschováván při minus 70°C* (il) Akumulace AP.

Testovaná sloučenina byla inkubována s. intaktními žaludečními vezikulemi (25/Ug proteinu/mi) při lado-ratorní teplotě za přítomnosti ná^lTdují^íčiTTložěkX 10 mM Tris puTr pH 7,0 komerční produkt v zatavené ampuli, 2mM MgSO^, 150 mM KC1, 9/Uff valinomycin, 2 mM NájATP, 0,1 mg/ml hovězího sérového albuminu a 3/uM /*C/ aminopyrin (110 mCi/mmol). Po 30 minutách bylo množství akumulovaného AP stanoveno ryc&lou filtrací* Valinomycin byl rozpuštěn v methanolu, který se při stanovení vyskytoval v koncentraci 0,5¾. - 41 -

Složky vzorce (I) byly rozpuštěny v dimethyl-aulfoxidu, který ani v nejvyšších koncentracích něměl žádný vlitr na akumulaci AP· (iii) Výsledky

Sloučeniny uvedená v příkladech vykazovaly hodnoty ICjq. v r o zrně 21 od_0,04 do 7*56 ----- ~.. ’"C. Potkani Žaludek perrundovaný luminálni cestou. ( pentagastrin; stimuloval sekreci žaludečních kyselia)* Při použití modifikovaného postupu, který popsali U§sh a Schild (Br#J;phannacology,13,;54,1958) bylo zjištěno,, že sloučeniny uvedené v příkladech 2 až 4 a 7 až 10 inhibují při i^Vraplikaci v koncentraci lO^umol/kg gastrinem stimulovanou sekreci žaludečních kyselia v -rozmezí 42% az 83%·

JUDr.Zdeňka KDE?' clu \

Claims (11)

1. - - 42 - Patentové nároky lu Sloučenina vzorce klY - ,-/

   ve které, H1 2 3 4 5 6 = vodík,alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylová-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku u obou, cykloalkylové skupiny se 3 až 6' atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy unlíku^-alkylové skupiny a 1 až $ atomy uhlíku, fenylové skupiny, fenyl alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylové skupiny substituované 1 až 3 radikály zvolenými z alkylových. skupin s 1 až b atomy uhlíku, alkoxylových skupin, s 1 až o atomy uhlíku,aminoskupin, alkylthioskupm s 1 až 6 atomy unlíku nebo halogenových skupin , nebo fenyl alkylové 3kupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované 1 až 3 radikály zvolenými z alkylových skupin, s 1 až 1 b atomy unlíku, alkoxylových skupin s 1 a# 6“ atomy uhlíku,aminoskupm, alkylthioskupin s 1 až 6' atomy uhlíku nebo halogenových skupiny 2 3 R = alkylové skupiny s 1 až ťT atomy uhlíku, cyklo 4 alkylové skupiny se 3 až b atomy uhlíku,cykloalkylové 5 skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku-alkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,fenylové skupiny, fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylové skupiny substituované 1 až 3 radikály zvolenými z alkylových 3kupin a 1 až € atomy uhlíku, alkoxylových skupin s 1 až $ atomy uhlíku, aminoakupin, alkylthioskupin s 1 až b atomy uhlíku, halogenových 3kupin nebo hydroxylových skupin^ = alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alko-xylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s l~až ó'sxomy^ulilíku^alkajioylovtí^ákauiiiy^s^-l^ež-u" atomy uhlíku, amino skupinyalky lamino skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo halogenové skupiny a η = O,. 1 neoo 2, za předpokladu, Se n je 2 a R^ má 4 až 6 uhlíkových atomů, skupiny R^ jsou k sobě navzájem v para- neoo meta-poloze. 2 J
2. 2. Sloučenina dle nároku l,ve které R je substituován fenylovou skupinou. 2
3. 3. Sloučenina dle nároku 2,ve které R je řenylová skupina substituovaná jediným'"šubstituentem.· 2
4. 4. Sloučenina dle nároku 3ř ve které R je fenylová skupina substituována jediným substituentem v poloze 2.
5. 5. Sloučenina dle nároku 4, ve.které n je 1 a R^ jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alko-xylové skupiny s 1 až <T atomy uhlíku.
6. 6. Sloučenina dle nároku3, ve které je skupina R^ v poloze 8.
7. 7. Sloučenina dle nároku 1, která je 3-acetyl-4-(2-methylfenylamino)-8-me thoxychinolin
8. 8. Sloučenina dle nároku 1, která je 3-butyryl-4-(2-me thylfenylamino)-8-me thoxychinolin - 44 9» Sloučenina dle nároku 1, která je 3-hexsmoyl-4-(2=methylfenylamino)-8-methoxychinolin
9. 10. Sloučenina dle nároku 1,.která je 3-cyklohexylkar-1) ony 1-4- í 2-me thylfenylamino )-8-me thoxy cnmolin 1L. Sloučenina dle nároku 1, která je 3-bensoyl-4-(2-me thoxyfenylamino)-3-me thoxy chinolin. 12» Sloučenina dle nároku 1, která je 3-benzoyl-4-í 2-me thylfe nylamino)-8-methoxy chinolim 13» Sloučenina dle nároku lř která je 3-methoxyacetyl-4-(2-me thylfenylamino)-8-methoxychinolin 14» Sloučenina dle nároku lr která je 3-isobutyryl-4- í 2-me thy lf enylamino )-8-me thoxy chinolin
10. 15. Sloučenina dle nároku lt která je 3-butyryl-4- . (2-me tnoxyf enylamino )-8-me thoxychinoXin. 16» Sloučenina dle nároku 1, která je 3-butyryl-4-(4-methoxy-2-me thy lf enylamino )-8-me thoxycninolin. 17*. Sloučenina dle nároku I, která je 3-butyrylí-4-(2-me thy lfeny lamino )-8-me thylcninolin 18» Sloučenina dle nároku IL, která je 3-butyryl-4-(2-me thoxyfenylamino)-8-me thylchinolin
11. 19. Sloučenina dle nároku 1, která je 3-butyryl-4-{4-me thoxy-2-me thylfenylamino)-8-me thylchinolin -2O-.^loučerú--na-dl-e-nápok-u—1—k-elrá—je—3-=butyryl-=4-(2,4-dime thoxyfenylamino)-3-me thylchinolix 21» Farmaceutický prostředek obsahujíc! účinné množství sloučeniny dle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič použitelné pro inkibici žaludečních kyselin. 22. Ěármaceuticxy prostředek dle nároku 21, ve.-: kterém je aktivní' složfka 3 -buiyry 1-4- ( 2-ehc tisy lf eny iatui no) -8-methoxychinolin