CZ302568B6 - Trífázový orální antikoncepcní prostredek - Google Patents
Trífázový orální antikoncepcní prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302568B6 CZ302568B6 CZ20012184A CZ20012184A CZ302568B6 CZ 302568 B6 CZ302568 B6 CZ 302568B6 CZ 20012184 A CZ20012184 A CZ 20012184A CZ 20012184 A CZ20012184 A CZ 20012184A CZ 302568 B6 CZ302568 B6 CZ 302568B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phase
- estrogen
- dosage units
- women
- study
- Prior art date
Links
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 8
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims abstract description 25
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 83
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 22
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 54
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 54
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 54
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 38
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 32
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 26
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 20
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 19
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 10
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 9
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 2
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- -1 estrogen Chemical class 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 2
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 2
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 2
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 2
- 208000013441 ocular lesion Diseases 0.000 description 2
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 2
- 238000000819 phase cycle Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N quinestrol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)CC2=CC=3OC1CCCC1 PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFGOURGAIOQBU-FOWHCLFSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 HFFGOURGAIOQBU-FOWHCLFSSA-N 0.000 description 1
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061178 Genital haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 102000015872 Human beta Subunit Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010010590 Human beta Subunit Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000882890 Renova Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031271 Unwanted pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024776 abnormal vaginal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013502 data validation Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940124562 hematologic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940007688 norgestimate and ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009258 post-therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001424 quinestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940059527 renova Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Trífázový orální antikoncepcní prostredek, spocívající v tom, že má 21 samostatných dávkových jednotek uzpusobených pro postupné denní podání, které zahrnují: 5 až 8 dávkových jednotek obsahujících ve smesi s farmaceuticky prijatelným nosicem kombinaci estrogenu a progestogenu v antikoncepcne úcinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivite 25 .mi.g 17.alfa.-ethinylestradiolu a progestogenní aktivite 0,180 mg norgestimátu pro první fázi; dále 7 až 11 dávkových jednotek obsahujících ve smesi s farmaceuticky prijatelným nosicem kombinaci estrogenu a progestagenu v antikoncepcne úcinné dávce odpovídající estrogenní aktivite 25 .mi.g 17.alfa.-ethinylestradiolu a progestogenní aktivite 0,215 mg norgestimátu pro druhou fázi; dále 3 až 7 dávkových jednotek obsahujících ve smesi s farmaceuticky prijatelným nosicem kombinaci estrogenu v antikoncepcne úcinné dávce odpovídající estrogenní aktivite 25 .mi.g 17.alfa.-ethinylestradiolu a progestogenní aktivite 0,250 mg norgestimátu pro tretí fázi; a prípadne zahrnují 4 až 8 dalších dávkových jednotek prostých estrogenu a progestogenu.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká třífázového orálního antikoncepčního prostředku obsahujícího steroidy. Přesněji se předkládaný vynález týká třífázového orálního antikoncepčního prostředku obsahujícího progestin a nízké dávky ethinylestradiolu (EE).
Dosavadní stav techniky (a) Režimy s nízkými dávkami estrogenů
V posledních letech bylo zjištěno, že existují některé výhody spojené s perorálními antikoncepčními činidly na bázi steroídů, tj. OC, které obsahují nízké dávky progestinu a - zejména - nízké dávky estrogenů.Mezi takové výhody nízkých dávek estrogenů patří snížená incidence nepříjemných vedlejších účinků, jako je nevolnost, zvracení a žaludeční obtíže, stejně jako snížená incidence závažných nežádoucích účinků, jako je tromboembolie, mrtvice a infarkt myokardu. Ačkoliv jsou výhody steroidních kontraceptiv v oboru dobře známé, je žádoucí podávat nejnižší účinné dávky steroídů, individuálně pro jednotlivé pacienty, za účelem minimalizace těchto vedlejších účinků.
Zásadním problémem nižších dávek estrogenů v OC režimu je špatná kontrola cyklu a problémy se spoluprací pacienta související se špatnou kontrolou cyklu. Při dávkách estrogenů pod 30 pg za den bylo pozorováno, že incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění se zvyšuje až do té míry, že ženy mohou očekávat další dyskomfort z důvodu nepravidelného krvácení. Toto selhání kontroly cyklu vede k tomu, že pro mnoho žen je nezbytné vrátit se k vyšším dávkám estrogenů, ukončení antikoncepce nebo zhoršení spolupráce v rámci předepsaného protokolu léčby. Je dobře známo, že příznaky špatné kontroly cyklu ovlivňují výskyt nechtěných těhotenství tím, že ženy, které nechtějí být těhotné, přestanou užívat OC.
Endrikat, J.; U. Muller; a B. Dustenberg; Contraception 1997; 55: 131 až 137 srovnávali 20 a 30 pg dávku ethinylestradiolu (EE) v jednofázovém režimu z hlediska kontroly cyklu. V tomto režimu se ženám podávají tablety obsahující buď 20 pg EE a 75 pg gestodenu, nebo 30 pg EE a 75 pg gestodenu. Režim je jednofázový s užíváním aktivních tablet 21 dnů a potom 7 dnů bez užívání tablet. Vyšší incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění byla pozorována pro 20 pg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácení a/nebo špinění popsané v tomto článku jsou podrobněji shrnuty ve Srovnávacím příkladu A.
Tuimala, R.; M. Saranen; a U. Alapiessa; Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994; 144: 7 až 12 srovnávali 20 a 30 pg ethinylestradiolu (EE) v jednofázovém režimu z hlediska kontroly cyklu.
V tomto režimu se ženám podávají tablety obsahující buď 20 pg EE a 150 pg desogestrelu nebo 30 pg EE a 150 pg desogestrelu. Režim je jednofázový s užíváním aktivních tablet 21 dnů a potom 7 dnů bez užívání tablet. Vyšší incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění byla pozorována pro 20 pg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácení a/nebo špinění popsané v tomto článku jsou podrobněji shrnuty ve Srovnávacím příkladu B.
Akerlung. M.; A. Rode; a J. Westergaard; Brit. J. Obstet. Gynecol. September 1993; 100: 832 až 838 srovnávali 20 a 30 pg ethinylestradiol (EE) v jednofázovém režimu z hlediska kontroly cyklu. V tomto režimu se ženám podávají tablety obsahující buď 20 pg EE a 150 pg desogestrelu, nebo 30 pg EE a 150 pg desogestrelu. Režim je jednofázový s užíváním aktivních tablet 21 dnů a potom 7 dnů bez užívání tablet. Vyšší incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění byla
- 1 CZ 302568 B6 pozorována pro 20 μg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácení a/nebo špinění popsané v tomto článku jsou podrobněji shrnuty ve Srovnávacím příkladu C.
Darney, P.; a C. Klaisle; Dialogues in Contraception; svazek 5, č. 5, Univ. of Southern California s School of Mědíc i ne, studovali různé literární zdroje a uzavřeli, že OC obsahující 20 μg estrogenu, jako je jednofázový režim obsahující 20 pg EE a 100 μg levonorgestrelu, mají vyšší stupeň nepravidelného krvácení a špinění než přípravky obsahující 30 nebo 35 μg estrogenu.
Tesk Foree on oral Contraceptives WHO Speciál Program of Research, Development, and io Research Training in Human Reproduction; Contraception 1982; svazek 25, č. 3, prokázal, že kombinace I mg norethindronacetátu a 50 μg EE je lepší v kontrole cyklu než kombinace 1 mg norethindronacetátu a 20 μg EE.
Tak existuje potřeba OC obsahující estrogen v dávce nižší než 30 pg na den mající stejnou kont15 rolu cyklu jako OC s vyšším obsahem estrogenu.
(b) Třífázové režimy
Třífázové nebo trojstupňové kombinované perorální antikoncepční režimy jsou známé. Třífázové
2o režimy různých typů jsou popsány v patentech US 4 390 531; US 4 066 757; US 3 957 982; US 3 795 734; a US 2 431 704.
Nedávno Pasquale S., patenty US 4 530 839; US 4 544 554; US 4 616 006; a US 4 628 051 popsal třífázový antikoncepční režim, při kterém se ženám v reprodukčním věku podává po dobu následujících 21 dnů kombinace estrogenu a progestinu v nízkých, ale antikoncepčně účinných denních dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 20 až 50 pg 17a-ethinylestradiolu a progestagenní aktivitě 0,065 až 0,75 mg norethindronu po dobu 5 až 8 dnů; po dobu dalších 7 až 11 dnů denní dávka estrogenu odpovídající 20 až 50 pg 17a-ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,250 až 1,0 mg norethindronu; a po dobu dalších 3 až 7 dnů denní dávka estrogenu odpovídající 20 až 50 pg 17a-ethinylestradiolu a progestagenní aktivitě 0,35 až 2,0 mg norethindronu; dalších 6 až 8 dnů se nepodává estrogen a progestin, s podmínkou, že denní dávka estrogenu je stejná pro každou periodu. Cílem tohoto režimu je snížení měsíční dávky steroidů v orálním antikoncepčním činidle za dosažení stejného charakteru krvácení a ochrany před početím jako při použití běžné orální antikoncepce.
Třífázové režimy podle Pasquala měly významný komerční úspěch. Jeden komerční režim s norgestimátem prodává Ortho-McNeil Pharmaceutical lne. ve Spojených Státech Amerických pod obchodním názvem ORTHO TRI-CYCLEN. V tomto režimu se užívá 7 dnů tableta obsahující 35 pg I7a cthinylestradiolu a 0,180 mg norgestimátu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 pg
17a—ethinylestradiolu a 0,215 mg norgestimátu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 pg 17aethinylestradiolu a 0,250 mg norgestimátu a potom 7 dnů placebo. Jiný komerční režim s norethindronem prodává OrthoMcNeíl Pharmaceutical lne. ve Spojených Státech Amerických pod obchodním názvem ORTHO NOVUM ΊΠΠ. V tomto režimu se užívá 7 dnů tableta obsahující 35 pg 17a-ethinylestradiolu a 0,5 mg norethindronu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 pg
17a-ethinylestradiolu a 0,75 mg norethindronu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 pg 17a— ethinylestradiolu a 1,0 mg norethindronu a potom 7 dnů placebo. Bylo prokázáno, že tyto režimy jsou úspěšné v kontrole cyklu u žen a že chrání před těhotenstvím při relativně nízkých měsíčních dávkách steroidů.
Nicméně, existuje potřeba kombinované antikoncepce, která obsahuje ještě nižší měsíční dávky steroidů, konkrétně estrogenu, a kteráje stále ještě účinná v prevencí těhotenství a udržování vysoké úrovně kontroly cyklu.
Zůstává potřeba třífázového režimu antikoncepce s významně nižšími dávkami estrogenů, při kterém by nedocházelo k významnější ztrátě kontroly cyklu.
Podstata vynálezu
Vynález tedy poskytuje třífázový orální antikoncepční prostředek, který je charakteristický tím, že má 21 samostatných dávkových jednotek uzpůsobených pro postupné denní podání, které zahrnují: 5 až 8 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenů a progestogenu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 25 pg 17a-ethinyl-estradiolu a progestogenní aktivitě 0,180 mg norgestimátu pro první fázi; dále 7 až 11 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenů a progestagenu v antikoncepčně účinné dávce odpovídající estrogenní aktivitě 25 pg 17a-ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,215 mg norgestimátu pro druhou fázi; dále 3 až 7 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenů v antikoncepčně účinné dávce odpovídající estrogenní aktivitě 25 pg 17a-ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,250 mg norgestimátu pro třetí fázi; a případně zahrnují 4 až 8 dalších dávkových jednotek prostých estrogenů a progestogenu.
Vynálezci pro tento třífázový režim překvapivě zjistili - jak je prokázáno dále - že nižší podané dávky estrogenů nevedou ke zhoršení kontroly cyklu.
Celkový počet dnů, ve kterých se denně podává kombinace estrogenů a progestinu, je výhodně 21. Potom následuje 4 až 8 dnů, během kterých se nepodávají hormony, do celkového 28denního menstruačního cyklu u žen. Den jedna cyklu je definován jako první den menstruace a dny se číslují postupně do doby, než nastane opět menstruace. Cyklus obvykle trvá 28 dnů, ale může být o něco delší nebo o něco kratší. V praxi může jakákoliv tableta obsahující hormony obsahovat nutriční doplňky, jako je například železo, kyselina listová, vápník atd. Ve výhodném režimu bude fáze jedna začínat mezi dnem 1 a dnem 7 menstruačního cyklu a bude trvat 5 až 8, výhodně 7 dnů, fáze dvě bude trvat 7 až 11, výhodně 7 dnů, a fáze tři bude trvat 3 až 7 dnů, výhodně 7 dnů.
Antikoncepční prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují samostatné denní dávkové jednotky, které jsou připraveny pro postupné denní perorální podání. Prostředek obsahuje pro první fázi 5 až 8 dávkových jednotek obsahujících kombinaci estrogenů s progestinem ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro druhou fázi 7 až 11 dávkových jednotek obsahujících kombinaci estrogenů s progestinem a pro třetí fázi 3 až 7 dávkových jednotek obsahujících kombinaci estrogenů s progestinem, a případně 4 až 8 dávkových jednotek bez estrogenů nebo progestinu. Denní dávka estrogenů je konstantní pro všechny tři fáze.
Jakýkoliv běžný estrogen může být použit jako vhodná složka pro antikoncepční režim podle předkládaného vynálezu. Denní dávka v konkrétním použitém režimu by měla být v každé fázi rovná antikoncepční aktivitě denní dávky přibližně 23 až 28 pg 17a-ethinylestradiolu. Výhodná denní dávka je rovná denní dávce přibližně 25 μg 17a-ethinylestradiolu.
Kromě 17a—ethinylestradiolu mohou být použity jako estrogenní složka estery a ethery 17aethinylestradiolu, jako je například 17a—ethinylestradiolu-3-dimethylamínopropionát, 17aethinylestradiolu~3~cyklopenty!ether (quinestrol) a 17a-ethinylestradiolu-3-methylester (mestranol). Také mohou být použity přirozené estrogeny jako je estron, estronsulfát, piperazinová sůl estronsulfátu, estradiol a estriol ajejich estery, stejně jako syntetické estrogeny. Výhodným estrogenem je 17a-ethinylestradiolu nebo 17a-ethinylestradiolu-3-methylether.
Jako progestinová složka může být použita jakákoliv progestagenně aktivní sloučenina. Progestin je výhodně podán v denní dávce v první fázi odpovídající progestagenové aktivitě 0,065 až
-3CZ 302568 B6
0,75 mg norethindronu na den, v druhé fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,25 až 1,0 mg norethindronu na den a ve třetí fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,35 až 2,0 mg norethindronu na den. Aspektem předkládaného vynálezu je to, že dávka progestinu by se měla postupně zvyšovat od první fáze přes druhou fázi do třetí fáze. Progestin je výhodně podán v denní dávce v první fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,25 až 0,65 mg norethindronu na den a nejlépe 0,40 až 0.60 norethindronu na den, v druhé fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,35 až 0,9 mg norethindronu na den a nejlépe 0,65 až 0,85 norethindronu na den a ve třetí fází odpovídající progestagenní aktivitě 0,50 až 1,50 mg norethindronu na den a nejlépe 0,9 až 1,1 norethindronu na den. Příkladem dávky norethindronu je v první fázi dávka 0,50 mg, ve io druhé fázi dávka 0,75 mg a ve třetí fázi dávka 1,0 mg.
Mezi progestiny, které mohou být použity jako složky v předkládaném vynálezu, patří progesteron a jeho deriváty, jako jsou, například estery 17-hydroxyprogesteronu a estery 19-nor-l7hydroxyprogesteronu, 17a-ethinyltestosteron, 17a—ethinyl-19-nortestosteron a jeho deriváty, norethindron, D-norgestrel, A15 levonogestrol, A15 levonorgestrelacetát, A15 levonorgestrelacetátoxim, D l 7[3- acetoxy -(3--ethyl-17a-ethínylgon-4—en-3-on oxim (norgestimát), desogestrol, ethinodioldiacetát, dydrogesteron, medroxyprogesteronacetát, norethinodrel, allylestrenol, lynoestrenol, quingestranolacetát, medrogeston, norgestrienon, dimethisteron, ethisteron, cyproteronacetát a megestrolacetát. Výhodnými progestiny jsou norethindron a norgestimát.
Příslušná progestagenní aktivita progestinů a norethindronu je známá z literatury. Tabulka 1 je převzata z literatury a je uvedena pro ilustraci.
Tabulka 1
| Progestin Výhodná dávka (mg/den) | Rozmezí dávek (mg/den) 0,065 až 2,0 0,03 až 0,90 | |
| Norethindron Norgestimát | 0,75 0,22 | |
| 30 D-norgestrel | 0,1 | 0,05 až OJ 5 |
| A15 levonorgestrel | 0,05 | 0,25 až 0,075 |
| Desogestrel | 0,15 | 0,05 až 1,0 |
| Ethinodioldiacetát | 0,30 | OJ až 1,0 |
| Dydrogesteron | 10 | 5 až 30 |
| 35 Medroxyprogesteronacetát | 2,5 | 1 až 15 |
| Norethinodrel | 1 | 0,2 až 5,0 |
| Allylestrenol | 2 | 1 až 10 |
| Lynoe střeno! | 0,2 | OJ až 2,0 |
| Quingestranolacetát | 0,2 | 0,05 až 1,0 |
| 40 Medrogeston | 2 | 1 až 10 |
| Norgestrienon | 0,05 | 0,02 až 0,2 |
| Dimethisteron | 1 | 0,5 až 15 |
| Ethinsteron | 2,5 | 1 až 25 |
| Cyproteronacetát | 0,5 | OJ až 10 |
| 45 Chlormadinonacetát | 0,3 | OJ až 1,0 |
| Megestrolacetát | 1,0 | OJ až 10 |
Když jc progestinem norgestimát, tak je výhodně podán v denní dávce v první fázi 0,03 až 0,25 mg na den, v druhé fázi v dávce 0,1 až 0,35 mg na den a ve třetí fázi v dávce 0,15 až
0,50 mg/den. Výhodněji je norgestimát podán v denní dávce v první fázi 0,1 až 0,22 mg na den a nejlépe 0,15 až 0,22 mg/den, v druhé fázi v dávce 0,15 až 0,30 mg na den a nejlépe v dávce 0,2 až 0,23 mg/den a ve třetí fází v denní dávce 0,20 až 0,40 mg/den, nejlépe 0,23 az 0,3 mg/den. Příkladem dávky norgestimátu v první fázi je dávka 0,180 mg, ve druhé fázi dávka 0,215 mg a ve třetí fázi dávka 0,250 mg.
-4 CZ 302568 B6
Estrogenní a progestagenní složky jsou výhodně podány společně orálně ve farmaceuticky přijatelném netoxickém nosiči, ale mohou být také podány samostatně nebo parenterálně. Obecně, účinné složky jsou zpracovány, společně s obvyklými přísadami, vehikuly a/nebo chuťovými korigens obvykle používanými ve farmacii, podle obecně přijímané farmaceutické praxe. Pro orální podání jsou vhodné tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky; pro parenterální podání jsou vhodné olejové roztoky, jako je například roztok sezamového oleje nebo ricinového oleje, které volitelně obsahují dále ředidla, jako je například benzylbenzoát nebo benzylkalkohol.
V případě výhodné orální aplikace jsou třífázová antikoncepční činidla výhodně balena ve formě farmaceutického kitu nebo balení, ve kterém jsou denní dávky uspořádány pro správné sekvenční podání. Vynález se tedy také týká farmaceutické jednotky, která obsahuje kombinované kontraceptivum v dávkových jednotkách v synchronizované, fixní sekvenci, kde sekvence nebo uspořádání dávkových jednotek odpovídá stádiím denního podávání.
Farmaceutická jednotka může být, například, ve formě jasného balení majícího dávkové jednotky uspořádané sekvenčně a skládající se z tablet pro první fázi, po kterých následují tablety pro druhou fázi, potom tablety pro třetí fázi a nakonec volitelně placebové tablety. Jedna tableta se užívá každý den cyklu.
Předpokládá se, že odborník v oboru je podle uvedeného popisu schopen plně využít předkládaný vynález. Následující specifická provedení jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklad A
Tato dvojitě zaslepená, randomizovaná, srovnávací studie byla provedena v 10 centrech v Německu během 12 cyklů, jak je podrobně popsáno v Endrikat, J.; U. Muller; a B. Dustenberg; Contraception 1997; 55: 131 až 137. Uvedený popis je uveden pro ilustraci aje neúplný ve srovnání s úplným textem článku.
Celkem 649 zdravých, sexuálně aktivních žen ve věku 18 až 39 let, které vyžadovaly antikoncepci po dobu alespoň 12 měsíců, bylo zařazeno do studie. Mezi dobrovolnice patřily jak ženy s nově nasazenou antikoncepcí, tak ženy, které přešly zjiné antikoncepce. Ženy byly vyloučeny ze studie, pokud užívaly parenterální depotní antikoncepci během posledních 56 měsíců, měly onemocnění jater, cévní nebo metabolické onemocnění, nádory, byly těhotné, měly diagnosticky neklasifikovatelné krvácení z enitálu a nebo v případě jakýchkoliv jiných známých kontraindikací pro aplikaci OC. Požadavek na antikoncepci po dobu 12 měsíců byl zásadní. Ženy dostávaly plata pilulek obsahující bud’ 21 cukrem potažených tablet testovaného prostředku, který obsahoval 20 pg EE a 75 pg GSD (SH D 543 A, Schering AG), nebo referenční přípravek, který obsahoval 21 tablet obsahujících 30 pg EE a 75 pg GSD (FEMODENE, SH D 356 C, Schering AG). Ženy začaly užívat testované přípravky první den následujícího menstruačního cyklu.
Poznámky týkající se kontroly cyklu a nežádoucích účinků byly dokumentovány v menstruačním kalendáři. Krvácení mezi menstruacemi bylo klasifikováno buď jako špinění (drobné krvácení), které nevyžadovalo hygienickou ochranu, nebo jako nepravidelné krvácení (normální/nadměrné krvácení), které vyžadovalo hygienickou ochranu.
Výsledky
Dohromady bylo hodnoceno 428 jedinců s 4470 cykly léčby pro orální antikoncepci obsahující 20 pg EE a 75 pg GSD (SH D 543 A - testovaný přípravek, 20 pg EE) a 221 jedinců s 2377 cykly léčby pro orální antikoncepci obsahující 30 pg EE a 75 pg GSD (SH D 356 C - referenční
- 5 CZ 302568 B6 přípravek, 30 pg EE). Do analýzy dat bylo zahrnuto maximálně 12 cyklů. Celkem 74,6% žen léčených přípravkem obsahujícím 20 pg EE a 76,6% žen léčených přípravkem obsahujícím 30 pg EE dokončilo 12 cyklů léčby. Přibližně 95 % dobrovolnic nevynechalo během studie žádnou tabletu. Celkem 5,1 % žen užívajících přípravek obsahující 20 pg EE a 4,9 % žen užívajících referenční přípravek obsahující 30 pg EE vynechalo jednu nebo více tablet během studie.
Během studie odstoupilo z různých důvodů ze studie 161 dobrovolnic. Celkem 93 žen (21,7%) ve skupině 20 pg EE a 40 žen (18,0 %) ve skupině 30 pg EE odstoupilo ze studie dobrovolně nebo po doporučení lékaře. 16 žen (3,7 %) (20 pg EE) a 12 žen (5,4 %) (30 pg EE) bylo vylouio ceno sponzorem. V těchto případech byla studie ukončena z důvodů chyb v protokolu nebo (v některých případech) proto, že dobrovolnice nedokončily všechny cykly léčby v době plánovaného hodnocení studie.
Spolupráce během studie byla celkově dobrá a byla podobná v obou skupinách. Když bylo uží15 vání tablet analyzováno podle cyklů, bylo zjištěno, že 92,9 až 96,9 % žen ve skupině 20 pg EE nevynechalo ani jednu tabletu. Odpovídající hodnoty pro skupinu 30 pg EE byly v rozmezí od 92,6 % do 97,7 % pro jakýkoliv cyklus.
Frekvence nepravidelného krvácení (špinění stejně jako normálního nebo nadměrného krvácení) se snižovala pro oba přípravky od prvních tří cyklů do cyklu 12 (tabulka 2). Vyšší incidence špinění (pouze špinění) (22,6 %) byla popsána pro jedince ve skupině 20 pg přípravku (SH D 543 A) a u 1 3,8 % jedinců s 30 pg EE přípravkem (FEMODENE) v prvním cyklu (tabulka 2). Nejvyšší incidence normálního/nadměrného krvácení mimo cyklus (pouze nadměrné krvácení) byla popsána pro třetí cyklus ve skupině 20 pg EE (2,4 %). Pak se počet žen s jakýmkoliv typem krvácení mimo cyklus kontinuálně snižoval na hodnoty nižší než 7 a 5 %, v příslušném pořadí. Většina žen měla méně než dva cykly léčby s nepravidelným krvácením. Hodnoty uvedené v tabulce 2 byly získány vyhodnocením hodnot ze sloupcových grafů v původním článku.
Tabulka 2
| Cyklus | Nepravidelné krváceni | Pouze špinění (% jedinců) | |||
| {% | jedinců) | ||||
| 20 | pg EE | 30 pg EE | 20 pg | EE | 30 pg EE |
| 0 | 6 | 5 | 4 | 3 | |
| 1 | 28 | 18 | 23 | 14 | |
| 2 | 17 | 15 | 13 | 11 | |
| 3 | 16 | 11 | 11 | 8 | |
| 4 | 15 | 9 | 10 | 6 | |
| 5 | 14 | 5 | 11 | 4 | |
| 6 | 14 | 11 | 11 | 9 | |
| 7 | 12 | 6 | 10 | 5 | |
| 8 | 13 | 4 | 10 | 4 | |
| 9 | 10 | 7 | 7 | 6 | |
| 10 | 11 | 5 | 8 | 5 | |
| 11 | 7 | 6 | 7 | 5 | |
| 12 | 8 | 5 | 5 | 4 |
-6CZ 302568 B6
Celkem 47,4 % všech žen užívajících 20 pg EE přípravek popisovalo špinění alespoň jednou během léčby, ale ne každý cyklus. Příslušná hodnota pro přípravek obsahující 30 pg EE byla 35,5 %. Tyto hodnoty byly srovnávány Fisherovým testem a bylo zjištěno, že jsou statisticky významně odlišné (p < 0,05). Příslušné hodnoty pro nepravidelné krvácení 14,5 a 11,8 % nebyly statisticky významně odlišné (p > 0,05).
Srovnávací příklad B io Jedince a metody
Tato studie srovnávala výsledky dvou samostatně provedených otevřených multicentrických klinických studií na celkem 270 ženách, které byly zařazeny z celkem 20 ambulantních center v různých částech Finska bud’ praktickými lékaři, nebo gynekology. Výsledky jsou podrobně popsány v Tuimala, R.; M. Saranen; a U. Alapiessa; Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994; 144: 7 až 12. Uvedený popis je uveden pro ilustrací a je neúplný ve srovnání s úplným textem článku.
Do studie byly zařazeny pouze ženy ve fertilním věku, s pravidelným cyklem a normálním rizikem těhotenství. Ženy, které před zařazením užívaly antikoncepci, musely ukončit léčbu alespoň
2 měsíce před zařazením do studie a musely mít alespoň dvě spontánní menstruace. Ženy s obecně přijímanými kontra indikacemi orální antikoncepce byly vyloučeny.
Z 270 žen zařazených do dvou studií užívalo 91 žen orální kombinovanou antikoncepci skládající se z 0,150 mg desogestrelu + 30 pg ethinylestradiolu (Marvelon®) po dobu celkem 964 (léčeb25 ných) cyklů v jedné studii, zatímco dalších 179 žen užívalo kombinaci 0,150 mg desogestrelu + 20 pg ethinylestradiolu (Mercilon®) po dobu celkem 2096 cyklů v jiné studii. Protože byly tyto dvě studie provedeny jako samostatné studie, nebyla žádná randomizace rozdělení žen do dvou léčebných skupin. Obě léčby jsou jednofázové. Každý léčebný cyklus se skládá z periody 21 dnů denního užívání tablet (I tableta na den) a 7-denní periody bez užívání tablet.
Ϊ0
Výsledky
Účinnost 0,150/0,030 a 0,150/0,020 mg kombinace desogestrel/EE byla dobrá. Ani u jedné antikoncepční kombinace nedošlo k těhotenství.
Jak je uvedeno, oba přípravky vykazují dobrou kontrolu nepravidelného krvácení (tabulka 3). L obou přípravků se frekvence nebo absence nepravidelného krvácení zvyšuje z 80 % v cyklu 1 na 85 až 90 % v dalších léčebných cyklech. Obecně, méně než 5 % žen má nepřijatelné nepravidelné krvácení při užívání jakéhokoliv přípravku.
Tabulka 3
| Cyklus | Nepravidelné krvácení (% jedinců) | Pouze špinění {% jedinců) | ||
| 20 pg EE | 30 pg EE | 20 pg EE | 30 pg EE | |
| 1 | 9,5 | 7,7 | 13,9 | 13,2 |
| 3 | 5,4 | 5,1 | 10,7 | 5,1 |
| 6 | 2,8 | 5,6 | 7,7 | 9,9 |
| 12 | 7,1 | 0,0 | 9,5 | 7,5 |
-7CZ 302568 B6
Srovnávací příklad C
Jedinci a metody
Orální kontraceptiva obsahující 0,15 mg desogestrelu a 20 nebo 30 gg EH na tabletu (Merc i Ion10 a Marveloif/Desoletf, v příslušném pořadí) byla srovnávána u 1000 žen během 1 roku léčby, jak je popsáno v Akcrlund. M., A. Rode; a J. Westergaard; Brit. J. Obstet. Gyneeol. September 1993; 100: 832 až 838. Velikost vzorku jedinců (2x500 jedinců) byla vybrána tak, aby bylo možno určit to, zda existuje minimální rozdíl ve výskytu nepravidelného krvácení. Uvedený popis je uveden pro ilustraci aje neúplný ve srovnání s úplným textem Článku.
Do studie byly zařazeny ženy vyžadující orální antikoncepci. V Norsku bylo do studie zařazeno 300 žen (6 center, všechna privátní gynekologické praxe), ve Švédsku 500 žen (dvě univerzální kliniky, dvě centrální nemocnice, jedna privátní praxe) a v Dánsku 200 žen (jedna univerzitní klinika). Zařazeny byly ženy vc věku 18 až 35 let (Norsko) nebo 18 až 40 let (Švédsko, Dánsko). Ženy byly náhodné rozděleny do léčebných skupin podle seznamu dodaného Organon International bv (Oss, Netherlands): 485 žen pro kombinaci 1 50/20 gg a 497 žen pro kombinaci 150/30 gg. Tablety byly dodány Organon International bv ve standardním, neoznačeném 21 denním blistrovém balení. Zeny buď přešly zjiného OC přípravku na testovanou modikaci (změna OC), nebo neužívaly jakoukoliv antikoncepci alespoň po dobu posledních dvou měsíců (nové užíváte Iky).
Ženy začaly užívat testovanou medikaci první den menstruace nebo krvácení vyvolaném po ukončení užívání předešlých OC tablet. Tablety se užívaly po dobu 21 dnů a potom následovala 7-denní perioda bez užívání tablet. Kontrolní vyšetření bylo provedeno po 3, 6 a 12 měsících OC léčby a provedlo se měření krevního tlaku a tělesné hmotnosti. Dále si ženy během studie zaznamenávaly každé vaginální krvácení do speciálně navrženého kalendáře, kam se také zaznamenávalo požití každé tablety a všechny nežádoucí účinky. Vyplněné kalendáře se převzaly a nové kalendáře, stejně jako nová testovaná medikace, se vydávaly při kontrolách. Při poslední kontrole se znovu provedlo gynekologické vyšetření a stanovila se koncentrace hemoglobinu.
Krvácení se definovalo jako normální krvácení po vysazení, pokud začalo v intervalu bez užívání tablet a netrvalo déle než 8 dnů. Jakékoliv jiné krvácení v období užívání tablet se považovalo za nepravidelného krvácení. Krvácení se dále dělilo na špinění (vyžadující maximálně jednu vložku nebo tampón za den) nebo na nepravidelné krvácení (vyžadující více než jednu vložku nebo tampón za den). Spočetl se výskyt a trvání těchto dvou typů krvácení. Dny nepravidelného krvácení a špinění během jedné epizody krvácení se všechny považovaly za nepravidelné krvácení.
Získala se data z 4543 cyklů ve skupině 150/20 ggaz 4688 cyklů ve skupině 150/30 gg. Snížení počtu jedinců od zahájení studie do cyklu 1 bylo způsobeno ženami, které souhlasily se zařazením do studie, ale potom nesouhlasily s medikaci.
Výsledky
Po dokončení studie bylo získáno 8900 cyklů na kalendářích. Po validaci dat mohlo být pro analýzu použito 8573 cyklů. Výskyt nepravidelného krvácení (nepravidelné krvácení nebo špinění) je uveden (v tabulce 4) pro všechny cykly studie. Nepravidelné krvácení bylo častější ve skupině s nižší dávkou EE než ve skupině s vyšší dávkou EE. Rozdíl byl statisticky významný ve 2/3 cyklů náhodně distribuovaných během 1 roku studie. Incidence špinění a krvácení se snižovala s delším užíváním obou OC. Podobný trend byl pozorován při subanalýze těch žen, které dokončily studii. Nicméně, během prvních 6 měsíců studie byla pozorována nižší incidence nepravidelného krvácení v této skupině ve srovnání s celou studovanou populací díky ženám, které vypadly ze studie. Hodnoty uvedené v tabulce 4 byly získány vyhodnocením hodnot ze sloupcových grafů v původním článku.
-8CZ 302568 B6
Tabulka 4
| Cyklus | Nepravidelné krvácení | Pouze špinění (% jedinců) | Nepravidelné krvácení + špinění celkem (% jedinců) | |||
| (% | j edinců) | |||||
| 20 | pg EE | 30 pg EE | 20 pg EE | 30 pg EE | 20 pg EE | 30 pg EE |
| 1 | 11 | 10 | 25 | 18 | 36 | 28 |
| 2 | 12 | 4 | 13 | 12 | 25 | 16 |
| 3 | 13 | 7 | 12 | 11 | 25 | 18 |
| 4 | 10 | 8 | 11 | 7 | 21 | 15 |
| 5 | 8 | 7 | 13 | 6 | 21 | 13 |
| 6 | 10 | 6 | 8 | 6 | 18 | 12 |
| 7 | 9 | 6 | 10 | 5 | 19 | 11 |
| 8 | 7 | 5 | 13 | 6 | 20 | 11 |
| 9 | 7 | 5 | 10 | 6 | 17 | 11 |
| 10 | 5 | 4 | 12 | 6 | 17 | 10 |
| 11 | 6 | 4 | 9 | 7 | 15 | 11 |
| 12 | 4 | 3 | 10 | 4 | 14 | 7 |
Příklad 1
Jedinci a metody io Byla provedena randomizovaná, multicentrická studie pro hodnocení tří zaslepených režimů orální antikoncepce obsahující norgestimát a ethinylestradiol (NGE/EE) a otevřený kontrolní režim. Jedním z těchto slepých režimů byl třífázový režim podle předkládaného vynálezu. V třífázovém režimu byla podávána v první fázi tableta obsahující 0,18 mg norgestimátu + 25 pg EE jednou denně po dobu 7 dnů; v druhé fázi tableta obsahující 0,215 mg norgestimátu + 25 pg
EE jednou denně po dobu 7 dnů; a ve třetí fázi tableta obsahující 0,250 mg norgestimátu + 25 pg EE jednou denně po dobu 7 dnů; a potom byla po dobu 7 dnů podávána tableta obsahující placebo. Poměr jedinců zařazených do každé ze slepých skupin ku otevřené kontrolní skupině byl 3:2. Předpokládalo se, že prvních 500 jedinců v každé slepé skupině dokončí 13 cyklů. Všichni ostatní jedinci byly zařazeni na 6 cyklů. Interactive Voice Randomization Systém (IVRS) byl použit pro randomizaci jedinců do studie.
Do studie byly zařazeni jedinci splňující následující zařazovací kritéria:
Zařazovací kritéria:
- vek 18 až 45 let. Ženy ve věku 18 až 45 let musí být nekuřačky.
sexuálně aktivní s regulérním koitem.
- pravidelná menstruace mezi 25 až 35 lety.
- přijatelný „body mass index“.
-9 CZ 302568 B6
- alespoň dvě normální menstruační periody (typické trvání a intenzita pro jedince) po posledním těhotenství.
- alespoň jedna normální menstruační perioda (typické trvání a intenzita pro jedince) po odstranění ILJD nebo Norplant.
- ukončení posledního těhotenství alespoň 42 dnů před zařazením do studie.
- není laktace.
- dobrý zdravotní stav potvrzený výzkumníkem po provedení:
• anamnézy • fyzikálního vyšetření io · gynekologického vyšetření • laboratorních testů
- systolický tlak v klidu < 14 mmHg a distaolický krevní tlak < 90 mmHg.
negativní na těhotenství podle negativního R1A testu na β-pod jednotku HCG během 7 dnů před zahájením užívání léku.
Η - bez průkazu cervikální dysplasie.
- souhlas s užíváním pouze testovaných léků jako antikoncepce během studie po dobu 13 cyklů s výjimkou nutnosti posílení antikoncepce nebo STD ochrany.
přečtení a podepsání informovaného souhlasu po vysvětlení studie.
Vylučovací kritéria anamnesa nebo přítomnost onemocnění obecně považovaného za kontraindikaci pro kombinovaným orálním kontraceptivům, včetně, například:
• hluboké tromboflebitidy nebo tromboembolické nemoci • ischemická choroba srdeční nebo cerebrovaskulámí onemocnění, hypertense nebo těžká migréna • benigní nebo maligní tumor jater, který vznikne během užívání orálních kontraceptiv nebo přípravků obsahujících estrogeny • jakýkoliv známý nebo předpokládaný karcinom, včetně karcinomu prsu a gynekologického karcinomu · diabetes mellitus závislý na insulinu • známá nebo předpokládaná neoplaste závislá na estrogenech • eholestatický iketurus přítomnost poruchy obecně považovaného za kontraindikaci pro kombinovaným orálním kontraceptivům, včetně, například:
· nediagnostikované abnormální vaginální krvácení • jakákoliv neurovaskulámí oční léze nebo závažná porucha vizu • jakákoliv porucha funkce jater nebo onemocnění jater, nebo onemocnění ledvin abusus alkoholu nebo jiných substancí (během 12 měsíců před vyšetřením před studií)
- podávání jakýchkoliv pokusných léků a/nebo prostředků během 30 dnů před vyšetřením před studií
- podání injekce DepoProvera (nebo jakékoliv jiné hormonální injekce) během 6 měsíců před vyšetřením před studií
- užívání barbiturátů, antiepileptík, rifampinu, griseofulvinu nebo jiných léčiv indukujících jatemí enzymy během 30 dnů před vyšetřením před studií
- nekontrolované onemocnění štítné žlázy expozice etretinatu (Tegison) současné užívání isotretinoinu (Accutane), tretinoinu (Renova nebo RETIN-A) nebo jejich užívání během 30 dnů před vyšetřením před studií
- 10CZ 302568 Β6 nejasná spolehlivost z hlediska splnění protokolu a poskytnutí přesných informací podle výzkumníka.
Při vyšetření před studií se odebrala od každého jedince úplná anamnéza se zaměřením na menstruační anamnézu a užívání hormonální antikoncepce. Dále se provedlo úplné fyzikální a gynekologické vyšetření včetně vyšetření vitálních funkcí, vyšetření prsů a pánve. Provedl se Papanicolaoův ster (PAP), ačkoliv přijatelné bylo také provedení stěru během 2 měsíců před zařazením do studie s dostupnou zprávou. Také se provedlo hodnocení body mass indexu. Při vstupním vyšetření se jedinci dostavili na lačno pro provedení hemato logického profilu, biochemického vyšetření, vyšetření moči papírkem a provedení RIA testu na β-podjednotku HCG. Jedinci byly randomizováno do tří slepých skupin a začali užívat testované medikace první den menstruačního cyklu. Jedinci byly vyšetřeni na konci cyklů l, 3, 6, 9 a 13. Při každé kontrole byly vyšetřeny základní funkce a byly prohlédnuty kalendáře a balení testovaných léků. Při kontrole v cyklu 6 a cyklu 13 byla odebrána krev na hematologický profil a biochemické vyšetření. Jedinci, kteří nedostaly menses během užívání placeba v jakémkoliv cyklu ihned kontaktovali lékaře a provedl se RIA test na β-podjednotku HCG. Následující medikace nebyly povoleny během studie, protože by mohly ovlivnit efekty studovaných léků: steroidní hormony, barbituráty, antiepíleptíka, rifampin, griseofulvin a jiná činidla indukující jatemí enzymy.
Kontrola cyklu byla hodnocena podle výskytu nepravidelného krvácení nebo špinění. Nepravidelné krvácení a/nebo špinění je definováno, v každém cyklu, jako krvácení a/nebo špinění během podávání léků, které nenavazuje na krvácení nebo špinění z předchozího cyklu ani nesouvisí s intervalem bez léku.
Výsledky
Ve studii bylo dosaženo celkem 10 990 cyklů, které mohly být použity pro analýzu třífázového režimu s 25 úg EE. Průměrný body mass index žen zařazených do studie byl 23,7 ajejich průměrný věk byl 28,1 roku. Pro tyto cykly je výskyt nepravidelného krvácení (krvácení a/nebo špinění) uveden v tabulce 5. Jak je vidět, výskyt nepravidelného krvácení pro tento třífázový režim s 25 μg EE je neočekávaně srovnatelný s výskytem nepravidelného krvácení pro třífázový režim s 35 μg EE, který je popsán ve srovnávacím příkladu 1.
Srovnávací příklad 1
Jedinci a metody
Před studií provedenou v příkladu 1 byla provedena jiná random izo vana, multicentrická, „singlecell“ studie fáze III pro hodnocení třífázového režimu orální antikoncepce s norgestimatem a ethinylestradiolem (NGE/EE). V tomto třífázovém režimu byly podávány v první fázi tablety obsahující 0,180 mg norgestimátu + 35 μg EE jednou denně po dobu 7 dnů; v druhé fázi tablety obsahující 0,215 mg norgestimátu + 35 μg EE jednou denně po dobu 7 dnů; a ve třetí fázi tablety obsahující 0,250 mg norgestimátu + 35 μg EE jednou denně po dobu 7 dnů; a potom bylo 7 dnů podáváno placebo. Všichni výzkumníci používaly společný protokol a formuláře pro záznam případů. Každý výzkumník zařadil 50 jedinců a celkem bylo zařazeno 1800 jedinců. Výzkumníci byly vybráni podle jejich zkušeností v plánovaném rodičovství. Výzkumná místa byla vybrána tak, aby byly zahrnuty různé regiony ve Spojených Státech Amerických, aby se redukovaly demografické chyby. Každý jedinec měl dokončit 24 následujících cyklů a byl zařazen do studie po maximálně 28 měsíců (včetně sledování po terapii).
Pro zařazení do studie musela každá žena splnit zařazovací kritéria a nesměla vykazovat vylučovací kritéria včetně kontraindikací k používání orální antikoncepce.
-11CZ 302568 B6
Pro zařazení do studie musela každá žena splnit následující zařazovací kritéria:
1. Dobrý celkový zdravotní stav bez známek neplodnosti, jak je potvrzeno anamnézou, fyzikálním (včetně vyšetření vitálních funkcí) a gynekologickým vyšetřením.
2. Věk 18 až 38 let.
3. Bez přítomnosti těhotenství; ženy po porodu a potratu mohou být zařazeny do studie při první spontánní menstruaci po ukončení těhotenství.
4. Pravidelný menstruační cyklus.
5. Pravidelný koítus,
6. Papanícolaoův ster bez známek dyspiasie.
io 7. Souhlas s přerušením jakékoliv další antikoncepce během terapeutických cyklu.
8. Alespoň jeden normální menstruační cyklus po odstranění nitroděložního tělíska.
Vylučovacími kritérii byly běžně přijímané kontraindikace k terapii steroidními hormony a dále:
1. Tromboflebitida nebo tromboembolická onemocnění.
[5 2. Anamnéza tromboflebitídy nebo tromboembolické nemoci.
3. Cerebrovaskulární onemocnění nebo ischemická choroba srdeční.
4. Známý nebo suspektní karcinom prsu.
5. Známá nebo suspektní estrogen-dependentní neoplasie.
6. Nediagnost i kované abnormální genitální krvácení.
7. Benigní nebo maligní tumor jater, který vznikne během užívání orálních kontraceptiv nebo přípravků obsahujících estrogeny
8. jakákoliv neurovaskulámí oční léze nebo závažná porucha vizu při vyšetření před terapií.
Vyloučeny byly také ty ženy, které užívaly jakýkoliv testovaný lék během 30 dnů před zařazením 25 do studie, s výjimkou norgestimátu.
Výsledky
Ve studii bylo dosaženo celkem 16 718 cyklů, které mohly být použity pro analýzu třífázového 30 režimu s 35 μg EE. Průměrná hmotnost žen zařazených do studie byla 135,8 liber ajejich průměrný věk byl 24,8 roku. Pro tyto cykly je výskyt nepravidelného krvácení (krvácení a/nebo špinění) uveden v tabulce 5.
Tabulka 5
| Cyklus | Krvácení a/nebo špinění celkem (% jedinců) | |
| 25 pg EE | 35 pg EE | |
| 1 | 16,8 | 16,9 |
| 2 | 15,7 | 13,1 |
| 3 | 12,5 | 12,6 .. .. |
| 4 | 13,1 | 10,1 |
| 5 | 11,1 | 7,6 |
| 6 | 11,5 | 9,4 |
| 7-12 | 8,8 | 7,3 |
- 12CZ 302568 B6
Po podrobném opisu specifických detailů vynálezu a příkladů provedení vynálezu bude odborníkům v oboru jasné, že existuje nespočet variací, aplikací, modifikací a rozšíření základních principů předkládaného vynálezu, která spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Je třeba si uvě5 domit, že uvedený popis je pouze ilustrativní a nijak neomezuje rozsah předkládaného vynálezu.
Claims (5)
- io PATENTOVÉ NÁROKYL Třífázový orální antikoncepční prostředek, vyznačující se tím, že má 21 samostatných dávkových jednotek uzpůsobených pro postupné denní podání, které zahrnuj:í 5 až 8 iň dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenu a progestogenu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě25 pg 17a-ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,180 mg norgestimátu pro první fázi; dále 7 až 11 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenu a progestagenu v antikoncepčně účinné dávce odpovídající estrogenní aktivitě
- 2o 25 pg 17a~ethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,215 mg norgestimátu pro druhou fázi; dále 3 až 7 dávkových jednotek obsahujících ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem kombinaci estrogenu v antikoncepčně účinné dávce odpovídající estrogenní aktivitě 25 pg 17aethinylestradiolu a progestogenní aktivitě 0,250 mg norgestimátu pro třetí fázi; a případně zahrnují 4 až 8 dalších dávkových jednotek prostých estrogenu a progestogenu.2. Třífázový orální antikoncepční prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávkové jednotky mají formu tablet.
- 3. Třífázový orální antikoncepční prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se30 tím, že obsahuje 7 dávkových jednotek v první fázi; následně 7 dávkových jednotek v druhé fázi; následně 7 dávkových jednotek v třetí fázi; a případně 7 dalších dávkových jednotek prostých estrogenu a progestogenu.
- 4. Třífázový orální antikoncepční prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyzná35 č u j í c í se t í m , že v každé fázi jsou estrogen a progestogen přítomny ve směsi.
- 5. Třífázový orální antikoncepční prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že v každé fázi jsou estrogen a progestogen přítomny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11339498P | 1998-12-23 | 1998-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012184A3 CZ20012184A3 (cs) | 2003-01-15 |
| CZ302568B6 true CZ302568B6 (cs) | 2011-07-13 |
Family
ID=22349144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012184A CZ302568B6 (cs) | 1998-12-23 | 1999-12-08 | Trífázový orální antikoncepcní prostredek |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6214815B1 (cs) |
| EP (1) | EP1140109B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002533398A (cs) |
| KR (1) | KR100669165B1 (cs) |
| CN (1) | CN100408040C (cs) |
| AR (1) | AR028809A1 (cs) |
| AT (1) | ATE318605T1 (cs) |
| AU (1) | AU765153B2 (cs) |
| BR (1) | BR9916579A (cs) |
| CA (1) | CA2356747C (cs) |
| CY (1) | CY1105276T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302568B6 (cs) |
| DE (1) | DE69930157T2 (cs) |
| DK (1) | DK1140109T3 (cs) |
| ES (1) | ES2259481T3 (cs) |
| HU (1) | HU229251B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01006533A (cs) |
| NO (1) | NO321118B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512404A (cs) |
| PL (1) | PL196715B1 (cs) |
| PT (1) | PT1140109E (cs) |
| RU (1) | RU2225207C2 (cs) |
| SK (1) | SK287931B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101826T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000038691A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200106006B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| HUP9900213A1 (hu) * | 1999-02-01 | 2000-12-28 | Gábor Bogye | Gyógykompozíció(k) gesztagén tipusú hormon tartalmú gyógyszerek thromb-embóliás mellékhatásainak mérséklésére |
| US20060281723A1 (en) * | 1999-04-16 | 2006-12-14 | Kafrissen Michael E | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| PT1390040E (pt) * | 2001-05-18 | 2007-04-30 | Pantarhei Bioscience Bv | Composição farmacêutica para ser utilizado na terapia hormonal de substituição. |
| EP1260225A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| WO2002094280A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Means and method for hormonal contraception |
| CA2448278C (en) * | 2001-05-23 | 2010-06-08 | Christian Franz Holinka | Drug delivery system comprising a tetrahidroxilated estrogen for use in hormonal contraception |
| EP1390041B1 (en) * | 2001-05-23 | 2009-11-25 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| EP1446128B1 (en) * | 2001-11-15 | 2006-12-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| CN100581550C (zh) * | 2001-12-05 | 2010-01-20 | 杜拉美德药物有限公司 | 预防怀孕和减少经期前症状的口服避孕药 |
| AU2003274946A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein |
| CA2489270C (en) * | 2002-06-11 | 2012-08-07 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| ATE382356T1 (de) | 2002-07-12 | 2008-01-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend estetrolderivate und anwendung in der krebsbehandlung |
| JP2004140323A (ja) * | 2002-08-20 | 2004-05-13 | Sharp Corp | 半導体レーザ装置およびその製造方法 |
| SI1556058T1 (sl) * | 2002-10-23 | 2008-02-29 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka |
| EP1624848A4 (en) | 2003-05-02 | 2009-02-25 | Duramed Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR HORMONY TREATMENT WITH CONTRAZEPTVA SCHEMATES WITH EXTENDED CYCLE |
| WO2005007112A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
| AU2004277998A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Extended triphasic contraceptive regimens |
| DE102004026671A1 (de) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform zur hormonalen Kontrazeption |
| US20070111975A1 (en) * | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| CA2582530A1 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-20 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens |
| US20070077269A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Woodward John R | Method of birth control and hormone regulation |
| US20070254858A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Contraceptive and Acne Medication Combination and Treatment of Acne and Other Diseases with Reduced Side Effects |
| US20070254025A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Oral contraceptive and acne medication combination and treatment of acne with reduced side effects |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| DE602008001783D1 (de) * | 2007-01-08 | 2010-08-26 | Pantarhei Bioscience Bv | Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens |
| DE102007011486A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel umfassend wenigstens ein Gestagen |
| US20100178323A1 (en) | 2007-07-10 | 2010-07-15 | Agis Kydonieus | Dermal Delivery Device |
| CA2740004A1 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| ES2734510T3 (es) | 2008-10-08 | 2019-12-10 | Agile Therapeutics Inc | Administración transdérmica |
| US9198919B2 (en) | 2008-10-08 | 2015-12-01 | Agile Therapeutics, Inc. | Contraceptive transdermal delivery of hormones |
| WO2010111488A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| WO2016210003A2 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4530839A (en) * | 1983-09-26 | 1985-07-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| EP0491415A1 (en) * | 1990-12-13 | 1992-06-24 | Akzo Nobel N.V. | Low estrogen oral contraceptives |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3568828A (en) | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
| US3836651A (en) | 1972-02-22 | 1974-09-17 | Biolog Concepts Inc | Novel oral contraceptive combination |
| US3969502A (en) | 1972-04-14 | 1976-07-13 | Schering Aktiengesellschaft | Method for contraception by the administration of sequential contraceptive preparations |
| DE2310963A1 (de) | 1972-04-14 | 1974-09-05 | Schering Ag | Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten |
| US3932635A (en) | 1972-04-24 | 1976-01-13 | Syntex Corporation | Novel cyclic progestogen-interrupted estrogen oral contraceptive regimens |
| DE2365103C3 (de) | 1973-12-21 | 1980-08-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | V erwendung von Hormonen zur Kontrazeption |
| US4291028A (en) | 1977-12-30 | 1981-09-22 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
| NL8001593A (nl) | 1980-03-18 | 1981-10-16 | Akzo Nv | Meerfasisch combinatiepreparaat voor orale anticonceptie. |
| US4390531A (en) | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| USRE35724E (en) | 1982-04-28 | 1998-02-03 | Bio-Technology General Corp. | Contraception system and method |
| US4921843A (en) | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| US4616006A (en) | 1983-09-26 | 1986-10-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4628051A (en) | 1983-09-26 | 1986-12-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4544554A (en) | 1983-09-26 | 1985-10-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4962098A (en) | 1987-06-15 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Graduated estrogen contraceptive |
| US5023084A (en) | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US5276022A (en) | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US4948593A (en) | 1989-05-15 | 1990-08-14 | Alza Corporation | Osmotic dosage form comprising an estrogen and a progestogen |
| IE62665B1 (en) * | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| US5453279A (en) | 1992-04-21 | 1995-09-26 | Tbs Laboratories, Inc. | Enhancing transdermal absorption compositions; transdermal dosage form; and process |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| DE19513662A1 (de) * | 1995-04-08 | 1996-10-10 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
| DE19525017A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption |
| US5747480A (en) | 1996-05-08 | 1998-05-05 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,764 patent/US6214815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 AT AT99963049T patent/ATE318605T1/de active
- 1999-12-08 PT PT99963049T patent/PT1140109E/pt unknown
- 1999-12-08 TR TR2001/01826T patent/TR200101826T2/xx unknown
- 1999-12-08 JP JP2000590643A patent/JP2002533398A/ja active Pending
- 1999-12-08 AU AU19365/00A patent/AU765153B2/en not_active Expired
- 1999-12-08 NZ NZ512404A patent/NZ512404A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 CN CNB998161578A patent/CN100408040C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 CA CA002356747A patent/CA2356747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-08 HU HU0104680A patent/HU229251B1/hu unknown
- 1999-12-08 CZ CZ20012184A patent/CZ302568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 MX MXPA01006533A patent/MXPA01006533A/es active IP Right Grant
- 1999-12-08 KR KR1020017007809A patent/KR100669165B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 DK DK99963049T patent/DK1140109T3/da active
- 1999-12-08 PL PL349629A patent/PL196715B1/pl unknown
- 1999-12-08 SK SK887-2001A patent/SK287931B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 ES ES99963049T patent/ES2259481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 BR BR9916579-1A patent/BR9916579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-08 WO PCT/US1999/029129 patent/WO2000038691A1/en not_active Ceased
- 1999-12-08 EP EP99963049A patent/EP1140109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 DE DE69930157T patent/DE69930157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 RU RU2001117204/15A patent/RU2225207C2/ru active
- 1999-12-22 AR ARP990106694A patent/AR028809A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-13 US US09/782,420 patent/US20010044429A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 NO NO20013144A patent/NO321118B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 ZA ZA200106006A patent/ZA200106006B/en unknown
-
2006
- 2006-05-17 CY CY20061100638T patent/CY1105276T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4530839A (en) * | 1983-09-26 | 1985-07-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| EP0491415A1 (en) * | 1990-12-13 | 1992-06-24 | Akzo Nobel N.V. | Low estrogen oral contraceptives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LOX C D "BIOCHEMICAL EFFECTS IN WOMEN FOLLOWING ONE YEARaS EXPOSURE TO A NEW TRIPHASIC CONTRACEPTIVE-I.CHEMISTRY PROFILES" GENERAL PHARMACOLOGY, 1996 MAR 27 (2) 367-70 * |
| SCHWARZ B E ET AL "REFERENCE PERIOD ANALYSIS OF VAGINAL BLEEDING WITH TRIPHASIC ORAL CONTRACEPTIVE AGENTS CONTAINING NORETHINDRONE OR LEVONORGESTREL:A COMPARSION STUDY" INTER. J. OF FERTILITY 1992 MAY-JUN 37 (3) 176-182 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302568B6 (cs) | Trífázový orální antikoncepcní prostredek | |
| CA2188907C (en) | Combination compound for contraception based on natural estrogen | |
| EP0402950B1 (en) | Treatment of postmenopausal disorders | |
| Endrikat et al. | Ovulation inhibition with four variations of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: results of two prospective, randomized, open-label studies | |
| AU2008237614B2 (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| RU2122854C1 (ru) | Комбинированный препарат для контрацепции, фармацевтическая упаковка для контрацепции | |
| JPH03502932A (ja) | 避妊システム及び方法 | |
| EP0253607A1 (en) | Combination dosage form for premenopausal women | |
| JPH08510993A (ja) | ホルモン補充方法 | |
| JP2000515888A (ja) | 経口避妊薬 | |
| AU2004277998A1 (en) | Extended triphasic contraceptive regimens | |
| US20050038006A1 (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| US11376263B2 (en) | Cyproterone acetate compositions and uses thereof | |
| US20070088010A1 (en) | Method of making a single-stage pharmaceutical preparation for oral therapy of dysfunctional uterine bleeding, containing ethinyl estradiol and dienogest |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191208 |