[go: up one dir, main page]

CZ302475B6 - Substituované kumulované heterocyklické slouceniny - Google Patents

Substituované kumulované heterocyklické slouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ302475B6
CZ302475B6 CZ20001219A CZ20001219A CZ302475B6 CZ 302475 B6 CZ302475 B6 CZ 302475B6 CZ 20001219 A CZ20001219 A CZ 20001219A CZ 20001219 A CZ20001219 A CZ 20001219A CZ 302475 B6 CZ302475 B6 CZ 302475B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
acceptable salt
compound represented
Prior art date
Application number
CZ20001219A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001219A3 (cs
Inventor
Fujita@Takashi
Fujiwara@Toshihiko
Wada@Kunio
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ20001219A3 publication Critical patent/CZ20001219A3/cs
Publication of CZ302475B6 publication Critical patent/CZ302475B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Joining Of Building Structures In Genera (AREA)

Abstract

Nové substituované kumulované heterocyklické slouceniny obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.reprezentuje skupinu obecného vzorce II nebo III a obecné symboly ve vzorcích I, II, III mají specifický význam, vykazující vynikající úcinky pro zlepšení inzulinové rezistence, inhibicní úcinky na produkci lipidových peroxidu, inhibicní úcinky na produkci 5-lipoxygenáz a pod., které lze použít pro výrobu farmaceutických preparátu, vhodných pro prevenci a lécení rady nemocí, napr.: kardiovaskulárních onemocnení, hyperlipidemie, diabetes, arteriosklerózy, zánetlivých onemocnení, rakoviny a pod.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných kumulovaných heterocyklických sloučenin nebo jejich farmakologicky akceptovatelných solí, majících vynikající účinky na zvýšení inzulínové rezistence, protizánětlivé účinky, imunomodu lační aktivitu, aktivitu při ínhibici aldosové reduktázy, 5-1 ipoxygenáso vou inhibiční aktivitu, inhibiční aktivitu na produkci lipidperoxidú, aktivační vliv na receptory aktivované peroxisom proliferátory (což bude dále zkracováno jako „PPAR“), antiosteoporózní účinky, leukotrienové antagonismy, vliv na rozvoj formování tukových buněk, inhibiční aktivitu na proliferaci nádorových buněk antagonisty vápníku; farmaceutických přípravků, zahrnujících jako účinnou složku výše zmíněnou substituovanou kumulovanou heterocyklickou sloučeninu nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl; použití výše popsaných substituovaných kumulovaných heterocyklických sloučenin nebo jejich farmakologicky akceptovatelných solí pro přípravu farmaceutických přípravků; způsobu prevence nebo léčení diabetů nebo podobných nemocí, zahrnujících podávání účinného množství výše popsané substituované kumulované heterocyklické sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli teplokrevným živočichům; nebo farmakologické přípravky získané použitím kombinace výše popsané substituované kumulované heterocyklické sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli a nejméně jedné sloučeniny vybrané z inhibitorů a-glukosidázy, inhibitoru aldosreduktázy, biguanidinových preparátů, sloučenin na bázi statinu, inhibitorů syntézy squalenu, sloučenin na bázi fibrátu, promotérů LDL ketabolismu a inhibitory enzymů přeměňujících angiotensin.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že thiazolidinové sloučeniny, oxazolidinové sloučeniny a podobně, jsou užitečné jako preventivní činidla a/nebo léčiva pro mnoho nemocí, jako je diabetes a hyperlipidemie.
Například, mnoho thiazolidinových sloučenin majících hypoglykemické účinky je popsáno v Chem. Pharm. Bulí, 30, 3580-3600 (1982), Prog. Clin. Biol. Res., 265, 177-192 (1988), Diabetes 37 (11), 1549-1558 (1988), Arzneim.-Forsch., 40(1), 37-42 (1990), EP0441605A a pod.
Účinky thiazolidinových sloučenin na hyperlipidemii jsou popsány v Diabetes, 40(12), 1669-1674 (1991), Am. J. Physiol. 267(1 Pt 1), E95-E101 (1994), Diabetes 43(10),1203-1210 (1994) a pod.
Účinek thiazolidinových sloučenin na nedostatečnost glukosové tolerance je popsán v Arzneim.-Forsch., 40 (2 Pt 1), 156-162 (1990), Metabolism, 40 (10), 1025-1230 (1991), Diabetes, 43 (2), 204-211 (1994) a pod.
V nedávné době bylo popsáno v N. Engl. J. Med., 331 (18), 1226-1227 (1994), že u normálních osob majících inzulínovou rezistenci se vyvinula diabetes bez selhání glukosové tolerance a také, že léčiva pro zlepšení inzulínové rezistence jsou užitečná jako preventivní činidla počátku diabetes u těchto normálních osob.
Účinek thiazolidinových sloučenin na hypertenzi je popsán v Metabolism, 42 (1), 75-80 (1993), Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1993), Diabetes, 43 (2), 204-211 (1994) a pod.
Účinek thiazolidinových sloučenin na nemoci koronárních artérií je popsán v Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1993), Hypertension, 24 (2), 170-175 (1994) a pod.
- I CZ 302475 B6
Účinek thiazolidinových sloučenin na arteriosklerózu je popsán v Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1993) a pod.
Účinek thiazolidinových sloučenin na kachexii je popsán v Endocrinology, 135 (5), 2279-2282 (1994), Endocrinology, 136 (4), 1474-1481 (1995) a pod.
Mezi thiazolidinovými sloučeninami, majícími hypoglykemické účinky, jsou popsány sloučeniny obsahující heterocy kličkou skupinu v WO 92/07839A, WO 92/07850A a EP 0745600A.
Kromě toho byly popsány oxazofidin-2,4-dionové sloučeniny mající hypoglykemické účinky, např. v WO 92/02520A.
Ve WO 92/03425A je uvedeno, že sloučeniny obsahující 3,5-dioxooxadiazolidÍn-2-ylmethylfenylovou nebo N-hydroxyureidovou skupinu mají hypoglykemický účinek.
Ve EP 0676398A je popsán 5-{4-[5-(3,5-di-/érc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-3-methy 1-3//imidazol[4,5—Z>]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion jako jediný příklad těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
Jako výsledek mnohaletého výzkumu v oblasti syntézy série substituovaných kumulovaných heterocyklíckých sloučenin a jejich farmakologické aktivity autoři tohoto vynálezu nalezli, že substituované kumulované heterocy kl ické sloučeniny, mající novou strukturu, mají vynikající účinky na zlepšení inzulínové rezistence, protizánětlivé účinky, imunomodulační účinky, inhibiční účinky na aldeosreduktázu, inhibiční účinky na 5-lipoxygenázu, inhibiční účinky na produkci lipid-peroxidů, PPAR aktivační účinky, anti—osteoporózní účinky, leukotrienové antagonismy, povzbuzující účinky na formování tukových buněk, inhibiční účinky na proliferaci rakovinných buněk a kalcíové antagonismy; vykazují snížené vedlejší účinky a kromě toho mají vyšší rozpustnost v tucích.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je zajištění preventivního činidla a/nebo medicíny, které obsahuje jako účinnou složku výše zmíněné substituované kumulované heterocy klické sloučeniny nebo jejich farmakologicky akceptovatelnou sůl, po nemoci zmírňované výše zmíněnými účinky, jako jsou diabetes, hyperlipidemie, obezita, vrozená glukosová tolerance, hypertenze, tukově degenerovaná játra, diabetické komplikace (např. retinopatie, nefropathie, neuróza, katarakty a nemoci koronárních tepen a pod.), arterioskleróza, těhotenský diabetes, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci (např. ischemická choroba srdeční a pod.), poranění buněk (např. poranní mozku způsobená mozkovou mrtvicí a pod.) indukované atherosklerózou nebo ischemickou chorobou srdeční, dna, zánětlivé nemoci (např. arthroosteida, bolest, pyrexie, revmatická artritida, zánětlivá enteritída, akné, úžeh, psoriáza, ekzém, alergóza, astma, G1 vřed, kachexie, autoimunitní onemocnění, pankreatitida a pod.), rakovina, osteoporóza a katarakt.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je zajištění farmaceutických přípravků (obzvláště vhodná jsou preventivní činidla a/nebo medicíny pro diabetes nebo diabetické komplikace), získaná použitím kombinace výše zmíněné substituované kumulované heterocy klické sloučeniny nebo její farmako logicky akceptovatelné soli a nejméně jedné sloučeniny vybrané z inhibitorů ct-glukosidázy, inhibitorů aldosredukázy, biguanidinových přípravků, sloučenin statí nové báze, inhibitorů syntézy squalenů, sloučenin na bázi fibrátů, promotérů LDL katabolismu a inhibitorů enzymů přeměňujících angiotensin.
- 9 .
V tomto vynálezu je substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina reprezentována následujícím obecným vzorcem I:
G).
kde R1 reprezentuje skupinu obecného vzorce II:
(U)
kde:
(ΠΤ), io R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována s 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů a definované níže, nebo pyridy lovou skupinu, která může být substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů a, definovaná níže;
R5 představuje vodíkový atom nebo substituent vybraný ze skupiny Substituentů a, definované níže;
R6 reprezentuje vodíkový atom, Cj až C6 alkylovou skupinu, C6 až C)0 arylovou skupinu, která může být substituována l až 3 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů β, definované níže, nebo C7 až Ct6 aralkylovou skupinu, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů β, definované níže;
D reprezentuje kyslíkový nebo simý atom a
E reprezentuje CH skupinu nebo dusíkový atom,
R2 reprezentuje vodíkový atom nebo substituent vybraný ze skupiny Substituentů a, definované níže;
R3 reprezentuje skupinu mající následující obecné vzorce IV—1 až IV-5:
nebo
I
OH (Γ/-5) nh2
- 3 CZ 302475 B6
A reprezentuje C| až Cf, alkylenovou skupinu a
B reprezentuje kyslíkový nebo sirný atom, s tou výhradou, že 5 - [ 4- { 5 (3,5--<1 í- /erc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-3--methy 1-3//--imidazo[ 4,5-61 pyridin-2-yImethoxy]benzyl}thiazo!idin-2,4-dion je vyloučen, nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její sol vát, kde jsou
Substítuenty α atom halogenu, hydroxylová skupina, Cj až C6 alkylová skupina, halogen(C| až C6 alkyl)skupina, C, až Cť, alkoxyskupina, Q až C6 alkylthioskupina, aminoskupina, která může být substituována se substítuenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, definované níže, CÁ až C10 cykloalkyl, C<, až Ci o aryl, C7 až Cjr, aralkyl, Cf, až Cm ary loxy, C7 až Ci6 aralkyloxy a C<, až Cm ary Ithiosku piny, které mohou být každá substituována s 1 až 3 substítuenty vybranými ze skupiny Substituentů β, definované níže, C, až C7 alifatická acyloxyskupina, 4- až 7-mi členná nasycená heterocyklieká skupina, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující jeden atom dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry, 5-ti až 6-ti členná aromatická heterocyklieká skupina, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 3 atomy dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry, nitroskupina a kyanoskupina;
Substítuenty β atom halogenu, hydroxylová skupina, C| až C6 alkylová skupina, halogen(C] až Có alkyl)skupina, C| až Cá alkoxyskupina, aminoskupina, která může být substituována se substítuenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, definované níže, C6 až Cjo arylová skupina a nitroskupina;
Substítuenty γ
C| až C10 alkylová skupina, C6 až C|0 arylová a C7 až C|6 aralkylová skupina, které mohou mít každá 1 až 3 substítuenty vybrané ze skupiny obsahující atom halogenu a hydroxy 1, Ci až C6 alkylovou skupinu, halogen(C) ažC6 alkyl)skupinu, Ct až C6 alkoxyskupinu aC, ažC6 alkylthio skupinu, a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Ci až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, Cg-Ci2 aromatický alifatický acyl, C4 až Cn cykloalkylkarbonyl nebo 5-ti nebo 6-ti členná aromatická heterocyklieká karbonylová skupina, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 3 atomy dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry, přičemž každá z nich může mít 1 až 3 substítuenty vybrané ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, C) až C6 alkylovou skupinu, halogen(C] až C6 alkyl)skupinu, Ci až C6 alkoxyskupinu a C( až Cf, alkylthio skupinu.
Ve výše uvedeném popisu, příklady „atom halogenu“ v definici Substituentů α a β zahrnují fluor, chlor, brom a jod, z nichžjsou preferovány fluor a chlor.
Ve výše uvedeném popisu termín „C, až C6 alkylová skupina“ v definici R6 a Substituentů α, β ay, je lineární nebo větvená Ci až C6 alkylová skupina. Příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sďC-butyl. Zerc-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl,
1-ethylpropyl, hexyl, 4—methyl pentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl,
3.3- dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl,
2.3- d i methyl butyl a 2-ethyl buty lové skupiny. Pokud jde o R6 skupinu, Cj až C4 alkylová skupina je preferována, přičemž C| až C3 alkylová skupina je preferována více a methylová skupina je
-4CZ 302475 B6 preferována nejvíce. Pokud jde o Substituenty a, jsou preferovány methylová a férc-butylová skupina, zatímco u Substituentů β jsou preferovány methyl, ethyl a /erc-butylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „halogen(C) až C6 alkyl) skupina“ v definici Substituentů a nebo β, výše zmíněnou Ci až C6 alkylovou skupinu, mající na sebe vázány jeden až tři výše zmíněné halogenové atomy. Příklady zahrnují trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl,
2- bromethyl, 2-chlorethyI, 2-fluorethyl, 2-jodethyl, 3-chlorpropyl, 4-ťluorbutyl, 6-jodhexyl a 2,2-dibromethylové skupiny, z nichž jsou halogen(Ci až C2 alkyl) skupiny preferovány a trifluormethylová skupina je obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „Cj až C.'6 alkoxy skupina“ v definici Substituentů a a β, výše uvedenou Ci až Có alkylovou skupinu vázanou ke kyslíkovému atomu. Příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, .ve/r-butoxy, /crc-butoxv, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy,
3- methylpentoxy, 2-methyl pentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethy lbutoxy a 2-ethy lbutoxy skupiny, z nichž je preferována Ci až C2 alkoxyskupina a methoxyskupinaje obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „Ct až C6 alkylthioskupina“ v definici Substituentů a, výše uvedenou Ci až C6 alkylovou skupinu vázanou k atomu síry. Příklady zahrnují methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sefc-butylthio, /erc-butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, 4-methy 1pentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3,3-dimethylbutylthio,
2.2- dimethy lbutylthio, 1, l-dimethylbutylthio, 1,2-d i methyl butylthio, 1,3 -dimethy lbutylthio,
2.3- dimethy lbutylthio a 2-ethy lbutylthio skupiny, z nichž je preferována Ci až C2 alkylthioskupina a methylthio skupina je obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ“ v definici Substituentů a a β, aminoskupinu, která může být substituována s 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, a které jsou vybrány ze Substituentů γ, obsahující Ci až Cf0 alkyl skupiny, C6 až C10 aryl a C7 až C16 aralkylskupiny, z nichž každá může mít substituenty (zmíněné substituenty znamenají 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny obsahující atomy halogenů a hydroxyl, C| až C6 alkyl, halogen(Ci až C6 alkyl)skupinu, Ct až C6 alkoxyskupinu a Ci až C6 alkylthioskupinu) a acylové skupiny, které mohou mít substituenty (každý z nich znamená C] až C7 alifatickou acylovou skupinu nebo C7 až Cn aromatický acyl, C8 až C|2 aromaticko-alifatický acyl, C4 až Cn cykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti člennou aromatickou dusíkovou heterocy kličkou karbonylovou skupinu, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenů a hydroxyl, Ci až C6 alkyl, halogen(Ct až C6 alkyl), Ci až C6 alkoxy a Ci až C6 alkylthioskupiny).
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „Ci až Cl0 alkylová skupina“ v definici Substituentů γ, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, mající 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž příklady zahrnují výše uvedené příklady C! až C6 alkylů, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methyIhexyl,
3-methylhexyl, 4-methyIhexyl, 5-methyIhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl,
1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-m ethyl heptyl, 5-methy 1 heptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethy Ihexyl, 5,5-dimethy Ihexyl, nonyl, 3-methyloktyl, 4-methy lokty 1, 5-methy I oktyl, 6-methyloktyl, 1-propylhexyl, 2-ethy 1 heptyl, 6,6-dimethyIheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloktyl, 3,7-dimethyloktyl a 7,7-dimethyloktylové skupiny, z nichž jsou Cj až C8 alkylové skupiny preferovány a methyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl jsou obzvláště preferovány.
Ve výše uvedeném popisu označuje C6 až Cio arylová část „C6 až C10 aiylové skupiny, která může mít substituent“ v definici Substituentů γ, C6 až C[0 aromatickou uhlovodíkovou skupinu
- 5 CZ 302475 B6 jejímiž příklady jsou fenyl, indenyl a naftylová skupina, z nichž je fenylová skupina obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje C7 až C|6 aralkylová část „C7 až Ck, aralkylové skupiny, která může mít substituent“ v definici Substituentů γ, výše uvedenou Cf, až Cm ary lovou skupinu vázanou k výše uvedené C| až C6 alkylové skupině a příklady zahrnují benzyl, naftylmethyl, indenyImethyl, diťenylmethyl, l-fenylethyl, 2-fenylethyl, 1-naftylethyl, 2-naftylethyl, I-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl, 1-naftyIpropyl, 2-naftylpropyl, 3-naťtyipropyl, 1-fenylbutyl, 2-fenylbutyl, 3-fenylbutyl, 4-fenylbutyl, 1-naftylbutyl, 2-naftylbutyÍ, 3-naftylbutyl, io 4-naítylbutyl, 5-fenylpentyl, 5-naftylpentyl, 6-fenylhexyl a 6-naftylhexylové skupiny, z nichž je preferována benzylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu označuje „C| až C7 alifatická acylová skupina,“ v definici Substituentů γ, vodíkový atom nebo nasycený nebo nenasycený C( až C6 uhlovodíkový řetězec, vázaný ke karbony lové skupině, přičemž příklady zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, akryloyl, methakryloyl a krotonoylovou skupinu, z nichž jsou preferovány acetyl, propionyl a pivaloylová skupina a acetylskupina je obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje C7 až Cn aromatická acylová část „C7 až Cn aromatické acylové skupiny, která může mít substituent“ v definici Substituentů γ, Cfl až Cj0 aromatickou uhlovodíkovou skupinu vázanou na karbonylovou skupinu a příklady zahrnují benzoyl, 1-indankarbonyl, 2-indankarbonyl a 1- nebo 2-naftoylové skupiny, z nichž je benzoylová a naftoylová skupina preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje C8 až C12 aromaticko-alifatická část „C8 až C)2 aromatickoalifatickč acylové skupiny, která může mít substituenty“ v definici Substituentů γ, fenylovou skupinu vázanou na C2 až C6 alifatickou acylovou skupinu a příklady zahrnují fenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 4-fenylbutyryl, 5-fenylpentanoyl a 6-fenylhexanoylová skupina, z nichž je
3o preferována fenylacetylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu označuje C4-Cn cyk loalkyl karbony lová část „C4 až Cn cykloalkylkarbonylové skupiny, která může mít substituenty“ v definici Substituentů γ, C<, až Cj0 cykloalkylovou skupinu (což znamená 3 až 10ti člennou nasycenou cyklickou skupinu, která může být kondensována, přičemž příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl a adamantylovou skupinu, z nichž je preferována C7 až C6 cykloalkylová skupina) vázanou ke karbonylové skupině a příklady zahrnují cyklopropanoyl, cyklobutyryl, cyklopentanoyl, cyklohexanoyl, cykloheptylkarbonyl, norbornylkarbonyl a adamantylkarbonylovou skupinu, z nichž jsou preferovány C4 až C7 cykloalkylkarbonylové skupiny a cyklo40 pentanoyl a cyklohexanoylová skupina jsou obzvláště preferovány.
Ve výše uvedeném popisu „5ti nebo 6ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická acylová část 5ti nebo 6ti členné aromatické dusíkaté heterocyklické karbonylové skupiny, která může mít substituenty“ v definici Substituentů γ, označuje 5ti nebo 6ti členný aromatický heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a zároveň může dále obsahovat heteroatomy ze skupiny heteroatomů obsahujících dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry (příklady takovýchto heterocyklů zahrnují pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl a thiadiazolylovou skupinu) vázanou ke karbonylové skupině a příklady zahrnují pyrrolylalkarbonyl, imidazolylkarbonyl, pyrazolylkarbonyl, tríazolylkarbonyl, tetrazolylkarbonyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, pyrazinylkarbonyl, pyrimidinylkarbonyl, pyridazinylkarbonyl, thiazolylkarbonyl, oxazolyl karbonyl, oxadiazolylkarbonyl a thiadiazolylkarbonylové skupiny, z nichž pyridyl karbony lové skupiny jsou preferovány a nikotinoyl a isonikotinoylové skupiny jsou obzvláště preferovány.
-6CZ 302475 B6
Příklady „aminoskupiny, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substituentů y“ v definici takovýchto Substituentů α a β zahrnují amino, methy lamino, ethy lamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, se£-butylamino, /erc-butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethy lamino, N-ethy 1-N-methy lamino, dipropy lamino, dibuty lamino, dipentylamino, dihexylamino, fenylamino, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylamino, 2-, 3- nebo 4chlorfenylamino, 2-, 3- nebo 4-bromfeny lamino, 2,3-difluorfenylamino, 2,4-d ifl uorfeny lamí no,
2.4- dichlorfenytamino, 1- nebo 2-indenylamino, 1- nebo 2-naftylamino, difenylamíno, benzylamino, 2-, 3- nebo 4-fl uorbenzy lamino, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzy lamino, 2-, 3- nebo 4brombenzylamino, 2,3-d ifl uorbenzy lam i no, 2,4-d ifl uorbenzy lam i no, 2,4-dichlorbenzylamino,
1- nebo 2-nafty Imethyl amino, 1-indenylmethy lamino, 1- nebo 2-fenylethy lamino, 1-, 2- nebo
3- fenylpropylamino, 4-fenyl butyl amino, 1-feny Ibuty lamino, 5-fenylpenty lamino, 6-fenylhexylamino, d i benzy lamino, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamtno, i sovalery lamino, pivaloylamino, hexan oy lam i no, akryloyíamino, methakryloylamino, krotonylamino, benzoylamino, 1-i ndan karbony lamino, 1- nebo 2naftoylamino, 2-, 3- nebo 4—fluorbenzoylamino, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzoylamino, 2-, 3- nebo
4- brombenzoylamino, 2,3-d i fluorbenzoylamino, 2,4-d i fluorbenzoylamino, 2.4-dichIorbenzoylamino, 2,6-diisopropylbenzoylamino, 4-trifluormethyl benzoylamino, 4—hydroxy-3,5-dimethy1benzoylamino, 4-hydroxy-3,5-di-terc-butylbenzoylamino, 1-índankarbonylamino, 1- nebo 2naftoy lamino, fenylacetylamino, 3-fenylpropionylamÍno, 4-fenyl butyrylamino, 5-fenylpentanoylamino, 6—fenylhexanoylamino, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylacetylamino, 2-, 3- nebo 4— chlorfenylacetylamino, 2-, 3- nebo 4—bromfenylacetylamino, 2,3-difluorfenylacetylamino, 2,4— difluorfenylacetylamino, 2,4-dichlorfenylacetylamino, cyklopropionylamino, cyklobutyrylamino, cyklopentanoylamino, cyklohexanoylamino, pyrrolylkarbonylamino, imidazolylkarbony lamino, pyrazolylkarbonylamino, tríazolylkarbonylamino, tetrazolylkarbonylamino, nikotinoylamino, isonikotinoylamino, pyrazinylkarbonylamino, pyrimidinylkarbonylamino, pyri dazinyl karbony Iamino, thiazolylkarbonylamino, oxazolylkarbonylamino, oxadiazolyl karbony lamino, thiadiazolylkarbonylamino, Ν,Ν-diacetylamino, N-formyl-N-hexylamino, N-acety 1-Nmethylamino, N-acetyl-N-ethylamino, N-acety 1-N-propy lamino, N-acetyl-N-butylamino, Nacetyl-N-penty lamino, N-acety I—N-hexy lamino, N-benzoy 1-N-methy lamino, N-benzoy 1-Nethylamino, N-benzoyl-N-propy lamino, N-benzoy 1-N-buty lamino, N-benzoy i-N-pentylamino, N-benzoyl-N-hexylamino, N-benzoy l-N-feny lamino, N-benzyl-N-benzoylamino, N4-trifluormethylbenzyl-N-2,4-difluorbenzoylamino, N-2,4—difluorbenzyl-N-nikotinoylamino, N-3-chlorbenzoyl-N-methy lamino, N-3-chlorbenzoyl-N-hexy lamino, N-3-chlorbenzyI-Nacetylamino, N-2,4-difluorbenzoyl-N-hexylamino, N-2,4-difluorbenzoyl-N-fenylamino, N2.4— difluorbenzoyl-N-feny lamino, N—4—trifluormethyl benzoyl-N-buty lamin o, N-3,5-di-Zercbutyl-4-hydroxybenzoy 1-N-hexylamino, N-hexy 1-N- 1-naffcoylamino, N-hexy l-N-2-naftylamťno, N-hexyl-N-fenylacetylamino, N-isobutyi-N-cykloheptanoylamino, N-butyl-Nn i kotí noy lamino, N-hexyl-N-nikotinoylamino a N-i sonikotinoy 1-N-hexylamino skupiny, z nichž aminoskupiny, aminoskupiny substituované s jedním nebo dvěma substituenty (zmíněné substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje skupinu vybranou ze skupinu obsahující C, až C)0 alkylové skupiny a C6 až C|0 aryl a C7 až C)6 aralkylovou skupinu, z nichž každá může mít substituenty) a acylaminoskupiny, které mohou být substituovány se substituentem vybraným ze Substituentů γ (acylaminoskupina označuje aminoskupinu substituovanou s výše uvedenými acylovými skupinami) jsou preferovány; aminoskupiny, mono- nebo di-Ci až Cio alkylaminoskupiny a acylaminoskupiny, které mohou být každá substituované s Q až Cio alkylovou skupinou nebo C7 až C|6 aralkylovou skupinou, které mohou mít substituenty, jsou preferované více; amino, mono- nebo di—Cj až C(o aralkylamino skupiny nebo C7 až Cu aromatické acylamino, C4 až Cu cykloalkylkarbonylamino a 5-ti nebo 6-ti členné aromatické dusíkaté heterocyklické karbonylamino skupiny, které mohou mít každá substituent, jsou ještě více preferované; a amino, dimethylamino, hexylamino, acetylamino, benzoylamino, 3chlorbenzoylamino, 2,4-difluorbenzoylamino, 4-hy droxy-3,5 ~di-fm?-butyl benzoylamino, naftoylamino, cyklopentanoylamino, cyklohexanoylamino, nikotinoylamino, i sonikotinoy lamin o, N-acetyl-N-hexylamino a adamantyl karbony lam i no skupiny jsou obzvláště preferované.
-7 CZ 302475 B6 (V až C10 cykloalkylová část „C3 až Ci« cykloalkylová skupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ má stejný význam, jak bylo popsáno výše. Preferované příklady zahrnují Ci až Cl() cykloalkylové skupiny, které mohou být každá substituována s jedním substituentem vybraným ze Substituentů β, z nichž C3 až C10 cykloalkylové skupiny, které mohou být substituovány s jedním substituentem vybraným z atomů halogenu aCt až C6 alkyl a halogen(C|-Cfl alkyl)skupiny; adamantylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, Zere-butylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina jsou preferovány více a adamantylová skupina je preferována obzvláště.
Ve výše uvedeném popisu označuje C6 až Cj0 arylová část „Cf, až C|0 arylové skupiny z „C6 až Cm arylové skupiny, která může být substituována s I až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ v definici R6 a Substituentů ot a definici „C6 až C|0 arylové skupiny“ nebo v definici Substituentů β, mají stejný význam, jak bylo uvedeno výše. Jako R(> jsou preferovány fenylová skupina, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyI, C| až C6 alkyl a halogen(C[ až C6 alkyl)skupiny a obzvláště preferované jsou fenylové skupiny, které mohou být substituovány sjedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující fluor a chlor a hydroxyl, methyl, ethyl a trifluormethylovou skupinu. Pokud jde o Substituenty a, preferované C6 až Cm arylové skupiny, které každá může být substituována s jedním substituentem vybraným ze Substituentů β; více preferovány jsou C(, až Cioarylové skupiny, které mohou být každá substituovaná s jednou nebo více aminoskupinou, která může být substituována s atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, C| až C6 alkylovou skupinou, halogen (C; až C6 alkylovou)skupinou, C| až C6 alkoxyskupina nebo substituenty vybrané ze Substituentů γ, ještě více preferovány jsou fenylová skupina, která může být substituována sjedním atomem fluoru, chlorem, hydroxylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, Zerc-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu; a obzvláště preferovaný je fenyl nebo 4-hyd roxy feny lová jednotka. Pokud jde o Substituenty β, preferovaným substituentem je fenylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu označuje C7 až Ci6 aralkylová část „C7 až C[6 aralkylové skupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ v definici R6 a Substituentů α má stejný význam, jak bylo uvedeno výše. Pokud jde o R6, preferovaná je benzylová skupina, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atom halogenu a hydroxyl, Cj až C6 alkyl a halogen(C[ až C6 alkyl )sku pí ny a obzvláště preferovány jsou benzylové skupiny, které mohou být substituovány substituentem vybraným ze skupiny obsahující fluor a chlor a hydroxyl, methyl, ethyl a trifluormethyl skupinu. Pokud jde o Substituent a, preferované jsou C7 a C|6 aralkylové skupiny, které mohou být substituovány sjedním substituentem vybraným ze Substituentů β; více preferované jsou benzylové skupiny, které mohou být substituované s aminoskupinou, která může být substituována se substituentem vybraným z halogenového atomu, hydroxylové skupiny, C| až Cc alkylové skupiny, halogen(Ci až C6 alkyl)skupiny, C] až C6 alkoxyskupiny a Substituentů γ; ještě preferovanější jsou benzylové skupiny, které mohou být substituovány s jedním atomem fluoru, chloru, hydroxylovou skupinou, methylovou skupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou a obzvláště preferované jsou benzylové skupiny.
Ve výše uvedeném popisu C6 až Cjo aryloxy část „C* až C10 aiy loxy skupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ označuje výše uvedenou C6 až C1(} arylovou skupinu vázanou na atom kyslíku a příklady zahrnují fenoxy, 1-indenyloxy,
2-i n děny loxy, 3-índenyloxy, 1-naftyloxy a 2-naftyloxy skupiny, z nichž je obzvláště preferována fenoxyskupina.
Ve výše uvedeném popisu C7 až C]6 aralkyloxy část „C7 až Ci* aralkyloxy skupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ v definici Substituentů α
- 8 CZ 302475 B6 označuje výše uvedenou C? až Ci6 aralkylovou skupinu vázanou na kyslíkový atom a příklady zahrnují benzyloxy, naftylmethoxy, indenylm ethoxy, difenylmethoxy, 1-fenylethyloxy, 2-fenylethy loxy, 1 -nafty lethoxy, 2-naftyl ethoxy, 1 -feny Ipropoxy, 2-feny Ipropoxy, 3-feny Ipropoxy,
1- nafty Ipropoxy, 2-naftyl propoxy, 3-nafty Ipropoxy, 1-fenylbutoxy, 2-feny Ibutoxy, 3-fenylbutoxy, 4-fenylbutoxy, 1-nafty Ibutoxy, 2-naftyl butoxy, 3-naftylbutoxy, 4-nafty Ibutoxy,
5-fenylpentyloxy, 5-nafty lpěn ty loxy, 6-fenylhexyloxy a 6-naftylhexyloxy skupiny, z nichž je benzyloxyskupina obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu C6 až Cjo arylthiová část „C6 až C)0 arylthioskupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ znamená výše popsanou C6 až Cio arylovou skupinu vázanou k atomu síry a příklady zahrnují fenylthio, 1-indenylthio,
2- indenylthio, 3-indenylthio, 1-naftyIthio a 2-naftylthioskupina, z nichž je preferována fenyl thioskupina.
Ve výše uvedeném popisu „Ci až C7 alifatická acy loxy skup i na“ v definici Substituentů a označuje výše uvedenou Ct až C7 alifatickou acylovou skupinu vázanou na kyslíkový atom. Příklady zahrnují formy loxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, akryloyloxy, methakryloyloxy a krotonoyloxy skupina, z nichž je preferována acetoxyskupina.
Ve výše uvedeném popisu „4 až 7mi členná nasycená dusíkatá heterocyklická skupina“ v definici Substituentů a označuje 4 až 7mi člennou nasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. Příklady zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl a homopiperazinylová skupina, z nichž jsou preferovány pyrrolidinyl, piperidinyl a morfolinylová skupina a pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl a morfolin-l-ylové skupiny jsou obzvláště preferovány.
Ve výše uvedeném popisu 5ti až 6ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická skupina“ v definici Substituentů a má stejný význam jako ve výše uvedené definici a preferovanými příklady jsou imidazolyl, tetrazolyl a pyridylová skupina, z nichž pyridin-2-yl a pyridin—3-ylové skupiny jsou obzvláště preferované.
Ve výše uvedeném popisu „fenylová skupina substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze Substituentů a“ v definici R4 je fenylová skupina substituovaná s 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogenový atom; hydroxy love skupiny; C( až C6 alkylové skupiny; halogen(Ci až C6 alkyl)skupiny; Ct až C6 alkoxyskupiny; Ct až C6 alkylthioskupiny; aminoskupiny, které mohou být substituovány se substituenty vybranými ze Substituentů γ; C3 až C30 cykloalkyl, C6 až C)0 aryl, C7 až Ct6 aralkyl, C6 až Ci0 aryloxy, C7 až C16 aralkyloxy a C6 až C10 arylthio skupiny, které mohou být každá substituovaná s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β; Ci až C7 alifatická acyloxy skupina; 4- až 7-mi členná nasycená dusíkatá heterocyklická skupina; 5-ti nebo 6-ti členné aromatické dusíkaté heterocyklické skupiny; nitroskupiny a kyanoskupiny. Příklady zahrnují 2-, 3- nebo 4-fluorfenyl, 2-, 3- nebo
4-chlorfeny 1, 2-, 3- nebo 4-bromfenyl, 2-, 3- nebo 4-jodfenyl, 2,4-diftuorfenyl, 3,5-difluorfenyl, pentafluorfenyl, 3,5-dichíorfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 3,5-dihydroxyfenyl, 23- nebo 4-methylfenyl, 2-, 3- nebo 4-ethylfenyl, 2-, 3- nebo 4~propylfenyl, 2-, 3- nebo
4- isopropylfenyl, 2-, 3- nebo 4—butylfenyl, 2-, 3- nebo 4-seAr-butylfenyl, 2-, 3- nebo
4-fórc-butylfenyl, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxy fenyl, 2-, 3- nebo 4—ethoxy fenyl, 2-, 3- nebo 4—propoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-isopropoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4_butoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-$e/r-butoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-řerc-butoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methylthiofenyI, 2-, 3- nebo 4-etylthiofenyl, 2-, 3- nebo 4-isopropylthiofenyl, 2-, 3- nebo 4-aminofenyl, 3,5-diaminofenyl, 2-, 3- nebo 4—methylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-fN-ethyl-N-rnethylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-diethylaminofenyl,
-9 CZ 302475 B6
2- 3- nebo 4-(«-pentylamino)fenyl, 2- 3- nebo 4-(rt-hexylamtno)fenyl, 2-, 3- nebo 4-fenylaminofenyl, 2·. 3- nebo 4-benzyÍaminoťenyl, 2-, 3- nebo 4-formylaminofenyl, 2-,
3- nebo 4-acetylamínofenyl, 2-, 3- nebo 4-propionylaminofenyl, 2—, 3— nebo 4—benzoylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-(2-, 3- nebo 4-ťkiorbenzoylamino)ťenyl, 2-, 3- nebo 4-(2-, 3- nebo
4-ehlorbenzoylamino)íenyl, 2-, 3- nebo 4-{2,4-dÍťluorbenzoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(4hydroxy-3,5-dimethylbenzoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4(4-hydroxy-3,5—di-/m?-Hutylbenzoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(l- nebo 2-naftoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-fenylacetylamínofenyl, 2-, 3- nebo 4-(2-. 3- nebo 4-fluorfenylacetylamino)fenyl, 2—, 3- nebo 4 (2
3- nebo 4-chlorfenylacetylamino)ťenyl, 2-, 3— nebo 4-(3—fenylpropionylamino)fenyi, 2-, io 3- nebo 4-cyklopentanoylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-cyklohexanoylaminofenyl, 2-, 3- nebo
4- nikotinoylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-isonikotinoylaminoťenyl, 2-, 3- nebo 4—(N-acetyl-Nmethylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-acetyÍ-N-pentylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N~acetyl— N-hexylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-benzoyl-N-hexylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-chlorbenzoyl-N-methylamino)ťenyl, 2-, 3- nebo 4-fN-3-chlorbenzoyl-N-hexylamino)fenyl, 2-, is 3- nebo 4—(N—2,4—ditluorbenzoyl—N-hexylamino)fenyl, 2—, 3— nebo 4—[N-( I- nebo 2—naftoyl)N-hexy lamino] fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-hexyl—N-feny!acetylamino)fenyl, 2-, 3- nebo
4-(N-isobutyl-N—cykloheptanoyl)aminofenyl, 2-, 3- nebo 4-(N—butyl—N—nikotinoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-cyklopentylfenyl, 2-, 3- nebo 4-eyklohexyl fenyl, 2-, 3- nebo 4-(l-adamantyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-bifenyly!, 2-, 3- nebo 4-(2'-, 3'- nebo 4-hydroxy)bi20 fenylyl, 2-, 3— nebo 4-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)fenyl, 2-, 3— nebo 4—(4-hydroxy-3,5-diisopropylfenyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3,5-di-/erc—butyl-4-hydroxyfenyl)ťenyl, 2-, 3— nebo 4-benzylfenyl, 2-, 3- nebo 4-(4—hydroxybenzyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-43,S-di-Zívr-butyl—^l-hydroxybenzyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-fenoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxyfenoxy)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxy-3,5-di25 methylfenoxy)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl, 2-, 3— nebo 4-benzyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxybenzoyloxy)fenyl, 2-, 3- nebo 4~(4-hydroxy-3,5dimethylbenzyloxy)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3,5-di-Zerc-butvl—4-hydroxybenzyloxy)fenyl, 2-,
3- nebo 4-fenyIthiofenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxyfenylthio)fenyl, 2-, 3- nebo 4—(3,5—dimethyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3.5-di--O'rc-butyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl,
2-, 3- nebo 4-formyloxyfeny 1, 2-, 3- nebo 4-acetoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-propionyloxyfenyl,
2- , 3- nebo 4-(l-azetidinyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(1-, 2- nebo 3-pyrrolidinyl)fenyl, 2-, 3- nebo
4- (1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(2-, 3- nebo 4-morfolinyl)fenyl, 2-,
3- nebo 4-(2-, 3- nebo 4-thiomorfolinyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4—(1- nebo 2-piperazinyl)fenyt, 2-, 3- nebo 4-(1-, 2- nebo 4-imidazolyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(tetrazolyl-5-yl)fenyl, 2-, 3- nebo
4-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-nitrofenyl, 2-, 3- nebo 4-kyanofenyl, 2- nebo
3- chlor-4-hydroxyfenyl, 4-chlor-3,5-dihydroxyfenyl, 3,5-dichlor—4—hydroxyfenyl, 2-fluor—4hydroxy-3,5-dimethyifenyl, 3-fluor-5-hydroxy-2,6-dimethylfenyl, 4-fluor-3-hydroxy-2,5-dimethylfenyl, 2-chlor--4—hydroxy-3,5-dimethylfenyl, 3-chlor~5_hydroxy-2,6-dimethylfenyl,
4- chlor-3-hydroxy-2,5-dÍmethylfenyi, 2- nebo 3—amino-4-chlorfenyl, 2,3-dichlor-^l—amino40 fenyl, 2- nebo 3-chlor-4-methylaminofenyl, 2-hydroxy-3- nebo 4-methylfenyl, 2-hydroxy3.4— dimethylfenyl, 3hydroxy4- nebo 5-methylfenyl, 3-hydroxy-2,4-dimethylfenyl, 4-hydroxy-2- nebo 3-methylfenyl, 2- nebo 3-ethyl—4-hydroxyfenyl, 4-hydroxy-2— nebo
3- propylfenyl, 4-hydroxy-2- nebo 3-isopropylfenyl, 2- nebo 3-/erc-butyI—4-hydroxyfenyl, -hydroxy-2,3-dimethylfenyl, 4-hydroxy-2,5-dimethylfenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl,
3,5—d i ethyl—4-hydroxy fenyl, 3-terč-butyl—4—hydroxy-5—methylfenyl, 4-hydroxv3,5—dipropylfenyl, 4-hydroxy-3,5-diisopropylfenyl, 2,5-di /íTe butyl—4-hydroxyfenyl. 3,5-di-/erc-butyl4- hydroxyfenyl, 4-hydroxy-2,3,5-tri methylfenyl, 4-hydroxy-2,3,6—tri methyl fenyl, 4-hydroxy2,3,5,6-tetramethylfenyl, 4—hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl, 2- nebo 3—hydroxy-4—dimethylaminofenyl, 4-benzyl-(2- nebo 3-hydroxy)fenyl, 3-, 5- nebo 6-benzyl-2-hydroxyfenyl,
3-hydroxy-4-nitrofenyl, 3-amino-4—methylfenyl, 4-amino-2,3-dimethylfenyl, 4-amino-2,6dimethyl fenyl, 4-amino-3,5-dÍmethylfenyl, 4-amino-3,5-dimethylfenyl, 4-amino-3,5-dipropylfenyl, 4-amino-3,5-diisopropylfenyl, 4-amino-3,5“di-/erc-butylfenyl, 4-methylamino3.5- d i methyl fenyl, 4-(N-ethyl-N-methylamino)-3,5-dirnethylfenyl, 4—acetylamino-3,5-dimethylfenyl, 4-aeetylamíno-3,5—di/ere-butvl fenyl. 4-benzoylamino-3,5—dimethylfenyl,
- 10CZ 302475 B6
4- acetoxy-3,5-dimethylfenyl, 4—acetoxv-2,3,5—tri methyl fenyl a 3,5-dimethyl—4-nitrofenylové skupiny.
Ve výše uvedeném popisu „pyridylová skupina, která může být substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze Substituentů a“ v definici R4je pyridylová skupina, která může být substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogenové atomy: hydroxylové skupiny; Ci až Có alkylové skupiny; halogen(C| až C6 alkyl)skupiny; Q až C6 alkoxyskupiny; Cj až C6 alkylthioskupiny; aminoskupiny, které mohou být každá substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ; C3 až C]0 cykloalkyl, C6 až Ci0 aryl, C7 až Ci6 aralkyl, C6 až C|0 ary loxy, C7 až C16 aralkyloxy a C6 až Cio arylthioskupiny, které mohou být každá substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β; Cj až C7 alifatické acy loxy skupiny; 4- až 7-mi členné nasycené dusíkaté heterocykl ické skupiny; 5-ti nebo 6—ti členné aromatické dusíkaté heterocykl ické skupiny; nitroskupiny a kyanoskupiny. Příklady zahrnují 2- 3- nebo 4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-fluor-2-pyridy! 2-, 4- 5- nebo 6-fluor-3pyridyl, 2- nebo 3-fluor-4-pyridyl, 3-, 4—, 5- nebo 6-chIor-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-chlor3- pyridyl, 2- nebo 3-chlor—4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-brom-2-pyrídyl, 2-, 4-, 5- nebo
6-brom-3-pyridyl, 2- nebo 3-brom—4—pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-jod-2-pyridyI, 2- 4-,
5- nebo 6-jod-3-pyridyl, 2- nebo 3-jod-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-hydroxy-2-pyridyl, 24- , 5- nebo 6-hydroxy-3-pyridyl, 2- nebo 3-hydroxv-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methy1-2pyridyl, 2-, 4—, 5- nebo 6-methyl-3~pyridyl, 2-, nebo 3-methyl ^4-pyridvl, 3,5-dimethyl—4pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6—ethyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-ethyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-methyt—4—pyridyl, 3.5-diethy i^l·-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-propyl-2-pyridyl, 2-, 45- nebo 6—propyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-propy 1-4-pyridyl, 3,5-dipropyl-4-pyridyl. 3-, 4-,
5- nebo 6—isopropyl-2-pyridyl, 2-, 4—, 5- nebo 6-isopropyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-isopropyl—4pyridyl, 3,5—diisopropyl—4—pyridyl, 3—, 4—, 5- nebo 6-terc-butyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo
6- /m:-buty 1-3-pyridyl, 2- nebo 3-Zerc~butyl—4—pyridyl, 3,5—di-Zerc-butyl—4—pyridyl. 3-, 4-,
5- nebo 6-trifluormethyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-trifluormethyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-trifluormethyl^4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-methoxy3-pyridyl, 2- nebo 3-methoxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-ethoxy~2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo
6- ethoxy-3-pyridyl, 2- nebo 3-ethoxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-propoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-propoxy-3-pyridyl, 2- nebo 3-propoxv-4-pyridyl 3-, 4-, 5- nebo 6-isopropoxy-2pyridyl, 2~„ 4-, 5- nebo 6—Ísopropoxy-3-pyridyl, 2- nebo 3-isopropoxy—4-pyridyl, 3-, 4-,
5- nebo 6-Zerc-butoxy-2-pyridyl, 2-, 4—, 5- nebo 6—řerc-butoxy-3-pyridyl 2- nebo 3-Zerc-butoxy-4~pyridyl, 4—methylthio-2-pyridyl, 6-isopropylthio-3-pyridyl, 6—Zerc-butylthio-2-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-amino-2-pyridyl, 2- 4—, 5- nebo 6-amino-3-pyridyl,
2- nebo 3-amino—4-pyridyl, 3-, 4-, 5~ nebo 6-methylamino-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo
6- methylamino-3-pyridyI, 2- nebo 3-methyl amino—4-pyridyl, 5-fenylamino-2-pyridyl,
5- benzylamino-2-pyridyl, 5-acetylamino-2-pyridyl, 5-benzoylamino-2-pyridyl, 5-fenylacetylamino-2-pyridyl, 6-feny 1-2-pyridyl, 6-<4-hydroxyfenyl)-2-pyridyl 6-(4-hydroxy-3,5dimethylfenyl)-2-pyridyI, 6-(3,5-di-Zerc-butyl-4—hydroxy feny l)-2-pyridyl, 6-benzyl-2pyridyl, 6-(4-hydroxybenzyl)-2-pyridyl, 6-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyi)-2-pyridyl,
6— (3,5'—di-Zfrc-buty 1-4-hydroxy benzyl )-2-pyridyl, 6-fenoxy-2-pyridyl, 6-(4-hydroxyfenoxy)-2-pyridyl, 6—(4-hydroxy-3,5—dimethylfenoxy)-2-pyridyl 6—(3,5—di-Z^rc-butyl—4hydroxyfenoxy)-2-pyridyl, 6-benzyloxy-2-pyridyl, 6-(4-hydroxybenzyloxy)-2-pyridyI, 6~(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyloxy)-2-pyridyl, 6~{3,5-di-Zerc-butyl-4~hydroxybenzyloxy)2- pyridyl, 6-fenylthio-2-pyridyl, 6-(4-hydroxyfenylthio)-2-pyridyl, 6-(4-hydroxy-3,5dimethylfenylthio)-2-pyridyl, 6-(3.5-di-Zerc-butyl—4-hydroxyfenylthio)-2-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-formyloxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-formyloxy-3-pyridyl, 2- nebo
3- formyloxy—4-pyridyl, 3-, 4- 5- nebo 6-acetoxy~2-pyridyI, 2-, 4~, 5- nebo 6-acetoxy-3pyridyl, 2- nebo 3-acetoxy4-pyridyl, 6-( 1-pyrrolidinyI)-2-pyridyl, 6-(1-piperidinyl)-2pyridyl, 6-(4-morfolinyl}-2-pyridyl, 3- 4-, 5- nebo 6-nitro-2-pyridyl, 2-, 4—, 5- nebo 6~nitro-3-pyridy! 2- nebo 3-nitro—4-pyridyl, 5-amino-6-fluor-2-pyridyl, 5-amino—6—chlor2-pyridyl, 6-chlor-3-nitro-2-pyridyl, 6-methoxy-5-methyl-3-pyridyl, 6-methyl-2-nitro-3pyridyl, 6-chlor-3-nitro-2-pyridyl, 6-methoxy-3-nitro-2-pyridyl, 6-isopropoxy-3-nitro-2-IICZ 302475 B6 pyridyl, 6-/erc-butoxy-3--nitro—2—pyridyl a 6-(4-hydroxy-3,5-dimethylťenoxy)-5-nitro-2pyridylová skupina.
Jako „pyridylová skupina, která může být substituována s I až 4 substituenty, vybranými ze
Substituentů a“, jsou preferovány skupiny, které mohou být substituovány s následujícími substituenty (zmíněné substituenty jsou atomy halogenu, hydroxylové skupiny, Ci až C(, alkylové skupiny, halogen(C| až C6 alkyl)skupiny, C( až C6 alkoxyskupiny, C| až C6 alkylthioskupiny, aminoskupiny, které mohou být substituovány se substituenty vybranými ze Substituentů γ a nitroskupíny); více preferovány jsou pyridylové skupiny, které mohou být substituovány io následujícími substituenty (zmíněné substituenty jsou atomy fluoru, atomy chloru, hydroxylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, /erc-butylové skupiny, trifluormethy lové skupiny, methoxyskupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylamínoskupiny anitroskupiny); a obzvláště preferovány jsou pyridylové skupiny.
i? Ve výše uvedeném popisu ,,C| až Cs alkylenová skupina“ v definicí A je lineární nebo rozvětvená C, až C6 alkylenová skupina. Příklady zahrnují methylen, methyl methylen, ethylen, propylen, trimethylen, methylethylen, ethylethylen, tetramethylen, 1—methyltrimethyien, 2-methyltrimethy I, 3-methy Itrimethy len, 1,1 -dimethylethylen, pentamethy len, 1 -methy ltetramethy len, 2-methyltetramethylen, 3-methyltetrainethylen, 4-methyltetramethylen, propylethylen, 1,1-di20 methyltrimethyien, 2,2-dimethyltrimethylen, 3,3—dímethyltrimethylen, hexamethylen, 1-methylpentamethylen, 2-methylpentamethylen, 3-methy Ipentamethylen, 4-methy 1 pentamethy len,
5-methy Ipentamethy len, 1,1 -dimethy ltetramethy len, 2,2-dimethy ltetramethy len, 3,3-dimethy 1tetramethylen. 4,4-dimethyltetramethylen, butylethylen a isobutylethylen, z nichž jsou preferovány C| až C4 alkylenová skupiny, C| až C2 alkylenové skupiny jsou více preferovány a methylenové skupiny jsou nejvíce preferovány.
Sloučenina 1 podle tohoto vynálezu může být přeměněna na její sůl pomocí konvenčních metod. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů, jako jsou sodné soli, draselné soli a lithné soli; soli alkalických zemin, jako jsou vápenaté soli nebo hořečnaté soli; soli kovů, jako jsou soli hliníku nebo kobaltu; anorganické soli, jako jsou soli amonné a soli organických aminů jako je třeba soli /erc-oktylaminu, soli dibenzylaminu, soli morfolinu, soli glukosaminu, soli alkylesterů fenylglycinu, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethylaminové soli, dicyklohexylaminové soli, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminové soli, chloroprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, N-benzyl-N-fenethyl35 aminové soli, píperazinové soli, tetramethylamonné soli a tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli; hydrohalogenované soli, jako jsou soli kyseliny fluorovodíkové, hydrochloridy, hydrobromidy a hydrojodidy; anorganické soli kyselin, jako jsou nitráty, perchloráty, sulfáty a fosfáty; soli nižších alkansulfonátů, jako jsou methansulfonáty, trifluormethansulfonáty a ethansulfonáty; arylsulfonátové soli, jako jsou benzensulfonáty a p-toluensulfonáty; soli organických kyselin, jako jsou acetáty, maiáty, fumaráty, sukcináty, citráty, tartaráty, oxaláty a maláty; a aminokyselinové soli, jako jsou ornithináty, glutamáty a aspartáty, z nichž jsou preferovány soli halogenokyselin a organických kyselin.
Nechá-li se sloučenina obecného vzorce 1 sama na vzduchu nebo je-li rekrystalizována, může absorbovat vodu nebo může hromadit vodu na svém povrchu a někdy může dojít ke tvorbě hydrátů. Tyto solváty jsou všechny zahrnuty v tomto vynálezu.
Kromě toho, sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu může absorbovat některá rozpouštědla a tvořit jejich solváty. Tyto solváty jsou také všechny zahrnuty v tomto vynálezu.
Kromě toho, sloučeniny, které za fyziologických podmínek přechází na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I nebo na jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, to jest tak zvané proléky, jsou také zahrnuty v tomto vynálezu.
- 12 CZ 302475 B6
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají různé izomery.
Konkrétněji, když R3 reprezentuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu (IV-2) nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl (IV-3), thiazolidinový nebo oxazolidinový kruh má asymetrický uhlíkový atom v poloze 5, takže existují stereoizomery R- a S-formy. Každý ze stereoizomerů a dále směs složená ze stereoizomerů v libovolném poměru jsou opět zahrnuty v tomto vynálezu. V případě takovýchto stereoizomerů mohou být sloučeniny obecného vzorce I syntetizovány z opticky rozštěpených výchozích látek nebo může být rozštěpena syntetizovaná sloučenina 1, pokud je to nezbytné, a to pomocí konvenčních optických resolučních nebo ío separaěních metod.
Když ve sloučenině I podle tohoto vynálezu R3 reprezentuje 2,4-dioxothÍazolin-5-ylmethylovou skupinu (IV-2) nebo 2,4-dioxooxazolidin~5-ylmethyl (IV-3) nebo 3,5-dioxooxazolidin-2-ylmethylovou skupinu (IV—4), předpokládá se výskyt v několika tautomemích formách, přičemž každá z nich nebo jejich směsi v libovolném poměru jsou zahrnuty v tomto vynálezu. Tyto izomery lze například znázornit takto:
- 13CZ 302475 B6
(IV-4)
Příklady medikamentů, které mohou tvořit farmaceutické přípravky, jsou-li použity v kombinaci se sloučeninou I podle tohoto vynálezu nebo její farmako log icky akceptovatelnou solí, zahrnují s inhibitory aglukosidu, inhibitory aldosových reduktáz, biguanidinové preparáty, sloučeniny na bázi statinů, inhibitory syntézy squalenů, sloučeniny fibrátových bází, promotéry ketabolismu
LDL a inhibitory enzymů přeměňujících angiotensin.
Ve výše uvedeném popisuje inhibitor α-glukosidázy léčivo, mající účinky při inhibování trávilo cích enzymů, jako jsou amyláza, maltáza, a dextrináza, nebo sacharóza, čímž potlačují trávení škrobu nebo sacharózy. Příklady zahrnují acarbózu, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)variolamin (běžné jméno: voglibose) a miglitol.
Ve výše uvedeném popisu inhibitory aldosových reduktáz jsou léčiva, která inhibují enzymy 15 limitující rychlost prvního kroku biosyntézy polyolů, čímž inhibují diabetické komplikace.
Příklady zahrnují tolrestat, epalrestat, 2,7-difluorspiro(9//-ťluoren-9,4'-imidazolidin> 2',5'-dion (běžné jméno: imirestat), 3 [(4 brom -2-11uorfenyl)methylJ 7-chlor-3,4—dihvdro—2.4-dioxo-l(2/7>-ehinazolinoctová kyselina (běžné jméno: zenarestat), 6-fluor-2,3-dihydro-2',5'-dioxospiro[4//-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid (SNK-860), zopoirestat, sorbinil a l-[(3-brom-2-benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-imidazolidindion (M-I6209).
Ve výše uvedeném popisu biguanidinové preparáty jsou léčiva, která mají vliv na povzbuzení anaerobní glykolýzy, zesílení účinku inzulínu na periferii, inhibici intestinální absorpce glukosy, inhibice hepatícké glukoneogeneze a inhibici oxidace mastných kyselin, přičemž příklady zahr25 nují phenformin, metformin a buformin.
Ve výše uvedeném popisu jsou sloučeniny na bázi statinů léčiva, která inhibují hydroxymethylglutaryl (HMG-CoA) reduktázu, čímž snižují úroveň cholesterolu v krvi. Příklady zahrnují pravastatin a jeho sodnou sůl, símvastatín, lovastatin, atorvastatin a fluvastatin.
Ve výše uvedeném popisu inhibitory syntézy squalenů jsou léčiva, která inhibují syntézu squalenů, Čímž snižují úroveň cholesterolu v krvi, a příklady zahrnují monodraselnou sůl (.9)-a-[bis(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methoxy]fosfinyl-3-fenoxybenzenbutansulfonátu (BMS-18494).
- 14CZ 302475 B6
Ve výše uvedeném popisu sloučeniny na bázi fibrátů jsou léčiva, která inhibují syntézu a vylučování triglyceridů v játrech a aktivují lipoproteinovou lipázu, čímž snižují koncentraci triglyceridů v krvi. Příklady zahrnují bezafibrát, beclobrat, binifibrát, ciprofibrát, clinofibrát, clofibrát, clofíbrovou kyselinu, ethofibrát, fenoftbrát. gemfibrozil, micofibrát, pirifibrát, ronifíbrát, simfibrát a theofibrát.
Ve výše uvedeném popisu označuje promotér ketabolismu LDL léčivo, které zvyšuje LDL (nízkohustotní proteiny) receptory, čímž snižuje úroveň cholesterolu v krvi. Příklady zahrnují sloučeniny popsané vjaponské patentové přihlášce Kokai Hei 7-316144 nebo jejich solí, konkrétněji N-[2-[4—bis(4-fluorfenvl)methy 1-1-piperazinyljethyl]-7,7-difeny 1-2.4.6-heptatrienový amid.
Výše popsané sloučeniny na bázi statinů, inhibitory squalenové syntézy, sloučeniny na bázi fibrátů a promotéry LDL katabolismu mohou být nahrazeny dalšími chemikáliemi, které jsou aktivní pri snižování koncentrace krevního cholesterolu nebo úrovně triglyceridů v krvi. Příklady těchto léčiv zahrnují preparáty na bázi derivátů nikotinamidu, jako jsou nicomol a niceritrol; antioxidanty, jako jsou probucol a přípravky na bázi iontoměničových pryskyřic, jako třeba cholestyramin.
Ve výše uvedeném popisu označují inhibitory enzymů přeměňujících angiotensin léčiva, která inhibují enzymy přeměňující angiotensin a tím snižují krevní tlak a zároveň částečně snižují koncentraci krevního cukru u pacientů trpících cukrovkou. Příklady zahrnují captopril. enalapril, alaceprtl, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltipríl, perindopril, quinapril, spiraprii, temocapril a trandolapril.
Pokud jde o sloučeninu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, preferované příklady zahrnují:
(1) sloučeniny, kde R1 reprezentuje skupinu obecného vzorce II.
(2) sloučeniny, kde R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a reprezentují vodíkový atom, halogen, hydroxylovou skupinu, Cj až C6 alkylovou skupinu, halogen(Ci až C6 alkyl)skupinu, Cj až Ct, alkoxylovou skupinu, Ct až C6 aikylthioskupinu nebo aminoskupinu, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substítuentů γ, (3) sloučeniny, kde R2 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a každý reprezentuje vodíkový atom, fluor, chlor, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu nebo aminoskupinu, (4) sloučeniny, kde R2 a R3 každý reprezentuje vodíkový atom, (5) sloučeniny, kde R3 reprezentuje skupinu libovolného vzorce IV-1 až IV-3, (6) sloučeniny, kde R3 reprezentuje skupinu obecného vzorce IV-2 nebo IV-3, (7) sloučeniny, kde R3 reprezentuje skupinu obecného vzorce IV-2, (8) sloučeniny, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu, která může být substituována s jedním substituentem popsaným dále (substituent je atom halogenu, hydroxylová skupina, Ci až C6 alkylová skupina, halogen(C[ až C6 alkylová)skupina, Ci až Cb alkoxyskupina, C] až C6 alkytthioskupina, aminoskupína, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ, nebo nitroskupina), (9) sloučeniny, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu, která může být substituována s jedním substituentem popsaným níže (substituentem je atom fluoru, chlor, hydroxy lová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, terc-buty lová skupina, trifluormethylová skupina,
- 15CZ 302475 B6 methoxyskupina, methyltliioskupina, aminoskupina, methyiaminoskupina, dimethylaminoskupina nebo nitroskupina), (10) sloučeniny mající jako RJ pyridylovou skupinu, s
(11) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným z následujících substituentů (substituenty se skládají zCi až C10 cykloalkylu, C6 až Cm arylu a C7 až C|6 araIkýlové skupiny, z nichž každá může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β, 4- až 7-mi Členných nasycených dusíkatých heterocyklických to skupin a 5 ti až 6-ti členných aromatických dusíkatých heterocyklických skupin), (12) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná alespoň jedním níže uvedeným substituentem (substituenty jsou C-, až C|0 cykloalkyl, C6 až Ct0 aryl a C7 až Cr, aralkylová skupina, které mohou být substituovány sjedním substituentem vybraným ze Substituentů β,
4- až 7-mí členných nasycených dusíkatých heterocyklických skupin a 5ti až 6ti členných aromatických dusíkatých heterocyklických skupin), (13) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jedním níže popsaným substituentem (substituent je C; až C i<> cykloalkyl, Cf, až C|0 aryl a C7 až Cu, aralkylová skupina, která může být každá substituována s atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, C) až C6 alkylovou skupinou, halogen(C| až C6 alkyl)skupinou, Ci až C6 alkoxylovou skupinou nebo aminoskupinou, která může být substituována substituenty vybranými ze Substituentů γ, 4 až 7mi členných nasycených dusíkatých heterocyklických skupin a 5-ti až 6-ti členných aromatických dusíkatých heterocyklických skupin), (14) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jedním substituentem uvedeným níže, (substituent je fenylová nebo benzylová skupina, která může být dále substituována s halogenem, hydroxylovou skupinou, Ci až C6 alkylovou skupinou, halogen(C| až C6 alkyl)skupinou, C| až C<, alkoxyskupinou nebo aminoskupinou, které mohou být každá substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ, adamantylovouskupinou, pyrrolidinylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou), (15) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jedním substituentem uvedeným níže, (substituent je fenylová nebo benzylová skupina, která může být dále substituována s fluorem, chlorem, hydroxylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, Zerc-bu ty lovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, adamantylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, tetra40 zolylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou), (16) sloučeniny, kde R4 je 4-bifenylyl, 4-benzylfenyl, 4'-hydroxybifenylyl, (pyrrolidin-l-yl)fenyl, (morfolín^t-yl)fenyl, (piperidin-1 -yl)fenyl, (pyridin-2-yl)fenyl, (pyridin-3-yl)fenyl nebo 4—(l-adamantyl)fenylová skupina, (17) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná sjednou acylaminoskupinou, kde aminoskupina může být substituována s dalším substituentem vybraným ze Substituentů γ a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu, hydroxyl, C| až C6 alkyl, halogen(Ci až Ce alkyl), Cj až C6 alkoxy a C( až Cft alkylthioskupina), (18) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná sjednou acylaminoskupinou, kde aminoskupina může být substituována se substituentem vybraným ze Substituentů γ
- 16CZ 302475 B6 a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a C| až C6 alkylové skupiny), (19) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou acy [aminoskupinou, kde aminoskupina může být dále substituována s Ct až C[0 alkylen nebo C7 až Ci2 aralkylovou skupinou, které mohou mít substituenty a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s I až 3 Ci až Có alkylovými skupinami), (20) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jedním substituentem níže io popsaným (substituentem je C7 až C]2 aromatická acylamino, C4 až Cn cykioalkylkarbonylamino nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická skupina, která může mít substituenty), (21) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, substituovaná s benzoylamino, 3-chlorbenzoylJ5 amino, 2,4—difluorbenzoy lamino, 4-hydroxy-3,5-di-Zerc-butylbenzoylamino, naftoylamino, cyklopentanoylamino, cyklohexanoylamino, nikotinoylamino, isonikotinoylamino, N-acetyl-Nhexylamíno nebo adamantylkarbonylamino skupinou, (22) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jednou aminoskupinou, aminoskupinou substituovanou s 1 nebo 2 substituenty (substituenty jsou stejné nebo rozdílné a každý je skupinou vybranou z Ci až C|0 alkyl, C6 až C[0 aryl a C7 až C]6 aralkyl, z nichž každá může mít substituenty), nitro nebo kyanoskupinou a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a hydroxyl, C] až C6 alkyl, halogen(C] až C6 alkyl), Cj až C6 alkoxy a C| až C6 alkylthioskupiny), (23) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou amino, mono- nebo di(Ci až Cjo alkyl)amino nebo kyanoskupinou a zároveň může být substituována s 1 nebo 2 Ci až Có alkylovými skupinami, (24) sloučeniny, kde R4 reprezentuje 4-aminofenyl, 4-amino—3,5—dimethylfenyl, 4-amino-3,5di-Zerc-b uty lfeny 1, 3- nebo 4—dimethyiaminofenvl nebo 4-kyanofenylová skupina, (25) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jednou C6 až C)0 aryloxy, C7 až Cj6 aralkyloxy nebo C6 až Cio arylthioskupina, které mohou být substituovány s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β, a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty se skládají z atomů halogenu a hydroxyl, Ci až C6 alkyl, halogen(C] až C6 alkyl), Ci až C6 alkoxy a C] až C6 alkylthioskupiny), (26) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s C6 až Cl0 aryloxy, který může být substituován s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 2 Ct až C6 alkylovými skupinami, (27) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována sC6 až C|0 aryloxy, který může být substituován s jedním substituentem vybranými ze Substituentů β, (28) sloučeniny, kde R4 je 4-fenoxyfenylová skupina, (29) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s 1 až 5 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a hydroxylová skupina, C] až C6 alkyl, halogen(C] až C6 alkyl), Ci až Có alkoxy, C| až C6 alkylthio a Ci až C7 alifatické acyloxylové skupiny),
- 17CZ 302475 B6 (30) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která substituovaná sjedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Ci až C6 alkylovou skupinou, halogen(C| až Cf, alkyl)skupínou, Ci až C<> alkyloxyskupinou, C| až Cf, alkylthioskupinou nebo Ci až C7 alifatickou acyloxyskupinou a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 4 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a C| až C<, alkyl a halogen(C( až C6 alkyl)skupiny), (31) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou Ct až Ca alkylovou skupinou, halogen(C[ až C6 alkyl)skupinou, Ci až Ca alkyloxyskupinou nebo C| až C6 alkylthíoskupinou nebo s 1 až 5 halogeny, (32) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou halogen(C] až C2 alkyl)skupinou, C| až C2 alkyloxyskupinou nebo Cj až C2 alkylthioskupinou nebo s I až 5 atomy fluoru nebo chloru, (33) sloučeniny, kde R4 je 4-trifluormethylfenyl, 4-methylthiofenyl, 4-methoxy fenyl nebo pentafluorfenylová skupina, (34) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou hydroxylovou nebo C| až C7 alifatickou acyloxyskupinou a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a Ci až CA alkylové skupiny), (35) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná sjednou hydroxylovou skupinou a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a Ct až C6 alkylové skupiny), (36) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná sjednou hydroxylovou skupinou a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy fluoru, chloru a methylové a tercbutylové skupiny), (37) sloučeniny, kde R4 je 4-hydroxy fenyl, 4—hydroxy-3,5-dimethylfenyl, 4-hydroxy-3,5-diz<? re-butyl fenyl, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenyl nebo 2—chlor—4~hydroxv-3.5·dimethylfenylová skupina, (38) sloučeniny, kde R6 je vodíkový atom, Ct až C6 alkylová skupina nebo fenylová skupina benzylová skupina, které mohou být substituovány s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a hydroxyskupina, Ci až Ca alkyl a halogen(C| až C6 alkyl)skupina), (39) sloučeniny, kde R6 je vodíkový atom, C| až C4 alkylová skupina nebo fenylová nebo benzylová skupina, která může být substituována sjedním substituentem dále popsaným (substituent je atom fluoru, atom chloru, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina), (40) sloučeniny, kde R6 je vodíkový atom nebo Cj až C4 alkylová skupina, (41) sloučeniny, kde R6 je Cj az C2 alkylová skupina, (42) sloučeniny, kde R6 je methylová skupina, (43) sloučeniny, kde A je C| až C4 alkylenová skupina,
- 18CZ 302475 B6 (44) sloučeniny, kde A je C] až C2 alky lenová skupina, (45) sloučeniny, kde A je methylenová skupina, (46) sloučeniny, kde B je kyslíkový atom, (47) sloučeniny, kde D je kyslíkový atom, (48) sloučeniny, kde D je atom síry, (49) sloučeniny, kde E je skupina CH a (50) sloučeniny kde E je dusíkový atom.
Libovolná kombinace dvou až devíti skupin vybraných z (1), (2) až (4), (5) až (7), (8) až (37), (38) až (42), (43) až (45), (46), (47) až (48) a (49) až (50) jsou také preferovány.
Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ukázány v Tabulkách 1 až 10. Mělo by být ovšem vzato v úvahu, že tento vynález není omezen pouze na tyto sloučeniny.
Sloučeniny v Tabulkách 1 až 10 mají každá strukturu 1-1 až 1—10 a zkratky v tabulkách mají následující význam:
Ac: acetylová skupina
Ada(l): 1-adamantylová skupina
Bu: butylová skupina sBu: óeA-butylová skupina tBu: /erc-butylová skupina
Bz: benzylová skupina
Et: ethylová skupina
Hx: hexy lová skupina cHx: cyklohexylová skupina
Imid(l): l-imidazolylová skupina
Me: methylová skupina
Mor(4): 4-morfolinylová skupina
Np( 1): 1 -naftyl ová skupina
Np(2): 2-naftylová skupina
Ph: fenylová skupina
Pip(l): l-piperidylová skupina
Pipra( 1): 1-piperazinylová skupina
Pn: pentylová skupina cPn: cyklopentylová skupina
Př: propylová skupina iPr: isopropylová skupina
Pyr(2): 2-pyrídylová skupina
Pyr(3): 3-pyridylová skupina
Pyr(4): 4-pyridylová skupina
Pyrd(l): 1-pyrrolidinylová skupina
TioMor(4): 4-thiomorfolinylová skupina
T z: tetrazo 1—5-y lová skupi n a
- 19CZ 302475 B6
Tabulka 1
(1-1)
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 6 R -A- B D E
1-1 H 2-F-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-2 H 3-F-Ph H Me -ch,- O o CH
1-3 H 4-F-Ph H Me -CHj- O o CH
1-4 H 4-F-Ph H Me -ch2- O s CH
1-5 H 2-Cl-Ph H Me -ch2- O 0 CH
1-6 H 3-Cl-Ph H Me -CHj- 0 o CH
1-7 H 4-CÍ-Ph H Me -CII2- O o CH
1-8 H 4-Cl-Ph H Me -cw2- O s CH
1-9 H 4-Br-Ph H Me -CH,- O o CH
1-10 H 2-OH-Ph H H -CH,- o 0 CH
1-11 H 2-OH-Ph H Me -ch2- o 0 CH
1-12 H 2-OH-Ph H Me -ch2- o 0 N
1-13 H 2-OH-Ph H Me -ch2- o s CH
1-14 H 2-OH-Ph H Me -ch2- o s N
1-15 H 2-OH-Ph H Me -CHj- s 0 CH
1-16 H 2-OH-Ph H Me -<c^r o 0 CH
1-17 H 2-OH-Ph H Me -(0¾. o o N
1-18 H 2-OH-Ph H Me -<ch2)2- o s CH
1-19 H 2-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
-20 CZ 302475 B6
1-20 Η 2-OH-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
1-21 Η 2-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
1-22 Η 2-OH-Ph H Me -(CH2)3- S 0 CH
1-23 Η 2-OH-Ph H Et -Cřír 0 0 CH
1-24 Η 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-25 Η 2-OH-Ph H Et -CH2- o s CH
1-26 Η 2-OH-Ph H Et -(0¾. 0 0 CH
1-27 Η 2-OH-Ph H íBu -CH,- 0 0 CH
1-28 Η 2-OH-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
1-29 Η 2-OH-Ph H Ph -οφ 0 0 CH
1-30 Η 2-OH-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
1-31 Η 2-OH-Ph 5-Cl Me -CH2- 0 0 CH
1-32 Η 2-OH-Ph 5-Me Me -αφ O 0 CH
1-33 Η 2-OH-Ph 5-MeO Me -CH2- O 0 CH
1-34 2-C1 2-OH-Ph H Me -CH,- O 0 CH
1-35 3-C1 2-OH-Ph H Me -CH^ O o CH
1-36 2-Me 2-OH-Ph H Me -CR,- 0 0 CH
1-37 3-Me 2-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-38 2-MeO 2-OH-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
1-39 3-MeO 2-OH-Ph H Me -οφ 0 0 CH
1-40 Η 3-OH-Ph H H -CH^ 0 0 CH
1-41 Η 3-OH-Ph H Me -CHj- o 0 CH
1-42 Η 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
143 Η 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-44 Η 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-45 Η 3-OH-Ph H Me -CH2- s 0 CH
1-46 Η 3-OH-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
1-47 Η 3-OH-Ph H Me -(0¾. 0 0 N
1-48 Η 3-OH-Ph H Me -(0¾. 0 s CH
-21 CZ 302475 R6
1-49 Η 3-OH-Ph II Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-50 Η 3-OH-Ph H Me -(ch2)3- 0 0 CH
1-51 Η 3-OH-Ph H Et -cii2- o 0 CH
1-52 Η 3-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 N
1-53 II 3-OH-Ph H Et -CH,- o s CH
1-54 Η 3-OH-Ph H Et 0 o CH
1-55 Η 3-OH-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
1-56 Η 3-OH-Ph H tBu -ch2- 0 s CH
1-57 Η 3-OH-Ph H Ph -ch2- 0 0 CH
1-58 Η 3-OH-Ph H Bz -ch2- 0 o CH
1-59 Η 3-OH-Ph 5-CI Me -ch2- 0 0 CH
1-60 Η 3-OH-Ph 5-Me Me -ch2- 0 0 CH
1-61 Η 3-OH-Ph 5-MeO Me -ch2- 0 0 CH
1-62 2-C1 3-OH-Ph H Me -ch2- o o CH
1-63 3-C1 3-OH-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-64 2-Me 3-OH-Ph H Me -ch2- o 0 CH
1-65 3-Me 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-66 2-MeO 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-67 3-MeO 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-68 Η 4-OH-Ph H H -ch2- o o CH
1-69 Η 4-OH-Ph H H -ch2- o s CH
1-70 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-71 Η 4-OH-Ph H Me -CH,- o 0 N
1-72 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- o s CH
1-73 Η 4-OH-Ph H Me -ch3- 0 s N
1-74 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- s 0 CH
1-75 Η 4-OH-Ph H Me -CH,- s 0 N
1-76 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- s s CH
1-77 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- s s N
. 22 _
1-78 Η 4-OH-Ph H Me -((¾. 0 0 CH
1-79 Η 4-OH-Ph H Me -0¾. 0 0 N
1-80 Η 4-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 s CH
1-81 Η 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s N
1-82 Η 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- s 0 CH
1-83 Η 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-84 Η 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-85 Η 4-OH-Ph H Me -(ch2)3- 0 0 CH
1-86 Η 4-OH-Ph H Me -<ch2)3- 0 s CH
1-87 Η 4-OH-Ph H Me -(CHA- o 0 CH
1-88 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
1-89 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- o o N
1-90 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- o s CH
1-91 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- o s N
1-92 Η 4-OH-Ph H Et -CHj- s o CH
1-93 Η 4-OH-Ph H Et -<ch2)2- 0 0 CH
1-94 Η 4-OH-Ph H Et -(CH2)2- 0 s CH
1-95 Η 4-OH-Ph H Př, -ch2- o o CH
1-96 Η 4-OH-Ph H iPr -ch2- o o CH
1-97 Η 4-OH-Ph H Bu -ch2- 0 0 CH
1-98 Η 4-OH-Ph H sBu -CH,- 0 0 CH
1-99 Η 4-OH-Ph H sBu 0 0 CH
1-100 Η 4-OH-Ph H tBu -CHj- 0 o CH
1-101 Η 4-OH-Ph H tBu -CH,- 0 s CH
1-102 Η 4-OH-Ph H Ph -ch2- 0 o CH
1-103 Η 4-OH-Ph H Ph -ch2- 0 0 N
1-104 Η 4-OH-Ph H Ph -CH,- 0 s CH
1-105 Η 4-OH-Ph H Ph -(cha- 0 0 CH
1-106 Η 4-OH-Ph H Bz -CHj- 0 0 CH
-23 CZ 302475 B6
1-107 Η 4-OH-Ph H Bz -CH2- O o N
1-108 Η 4-OH-Ph II Bz -CH2- O s CH
1-109 Η 4-OH-Ph H Bz -(CH2)2- O 0 CH
1-110 Η 4-OH-Ph 5-F Me -CH2- 0 0 CH
1-111 II 4-OH-Ph 4-C1 Me -CHj- 0 0 CH
1-112 Η 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- o o CH
1-113 Η 4-OH-Ph 4-Me Me -CH,- 0 0 CH
1-114 Η 4-OH-Ph 5-Me Me -C^- o o CH
1-115 Η 4-OH-Ph 4-MeO Me -C^- 0 0 CH
1-116 Η 4-OH-Ph 5-MeO Me -CH2- o 0 CH
1-117 Η 4-OH-Ph 5-MeO Me -CH2- o s CH
1-118 Η 4-OH-Ph 5-MeS Me -CH2- 0 0 CH
1-119 3-F 4-OH-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-120 2-C1 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 o CH
1-121 3-C1 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-122 2-Me 4-OH-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-123 3-Me 4-OH-Ph H Me -CH,- o o CH
1-124 3-CF3 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-125 2-MeO 4-OH-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-126 3-iMeO 4-OH-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-127 H 2-Me-Ph H Me -CH,- o o CH
1-128 H 3-Me-Ph H Me -CH^ o 0 CH
1-129 H 4-Me-Ph H Me -CHL,- 0 0 CH
1-130 H 3-CF3-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-131 H 4-CFrPh H Me -CH2- 0 0 CH
1-132 H 4-MeO-Ph H Me ^CHj- 0 0 CH
1-133 H 4-EtO-Ph H Me -CHj- o 0 CH
1-134 H 4-iPrO-Ph H Me -CHj- o o CH
1-135 H 4-iPrO-Ph H Me o s CH
- 24CZ 302475 B6
1-136 Η 4-MeS-Ph H Me -CH,- O 0 CH
1-137 Η 4-MeS-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-138 Η 2-NH2-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-139 Η 2-NH2-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-140 Η S-NHj-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-141 Η 3-NH2-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-142 Η 4-NH2-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-143 Η 4-NH2-Ph H Me -ch2- 0 o N
1-144 Η 4-NH2-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-145 Η 4-NH2-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
1-146 Η 4-NHj-Ph H Et -CHj- o s CH
1-147 Η 2-NHMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-148 Η 3-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-149 Η 4-NHMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-150 Η 4-NHMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-151 Η 2-N(Me)2-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-152 Η 2-N(Me)2-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-153 Η 3-N(Me)2-Ph H Me -CH,- o 0 CH
1-154 Η 3-N(Me)2-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-155 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-156 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -ch2- 0 0 N
1-157 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-158 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
1-159 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-160 Η 4-NHEt-Ph H Me -CH,- 0 o CH
1-161 Η 4-NMeEt-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-162 Η 4-NHPh-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-163 Η 4-NHBz-Ph H Me -CH,- o 0 CH
1-164 Η 4-NHAc-Ph H Me -CH,- o 0 CH
-25 C7. 302475 B6
1-165 Η 4-NHAc-Ph H Me -CH2- 0 S CH
1-166 Η 4-N(Me)Ac-Ph H Me -CH,- O 0 CH
1-167 Η 4-N(Me)Ac-Ph H Me -CH< 0 s CH
1-168 Η 3-Ph-Ph H Me -CE^- 0 0 CH
1-169 Η 4-Ph-Ph H Me -CHj- O 0 CH
1-170 Η 4-Ph-Ph H Me -CH2- O s CH
1-171 Η 4-(4-OH-Ph)Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-172 Η 4-(4-OH-Ph)Ph H Me -CH2- O s CH
1-173 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-174 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- O 0 N
1-175 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- O s CH
1-176 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H Et -CH2- O 0 CH
1-177 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-178 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- O 0 CH
1-179 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- O 0 N
1-180 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- O s CH
1-181 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-182 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-183 Η 3-Bz-Ph H Me -CH2- O 0 CH
1-184 Η 4-Bz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-185 Η 4-Bz-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-186 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-187 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-188 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- diMe-Bz)Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-189 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- dtMe-Bz)Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-190 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- ditBu-Bz)Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-191 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- ditBu-Bz)Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-192 Η 3-PhO-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-193 Η 4-PhO-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-194 Η 4-PhO-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-195 Η 3-PhS-Ph H Me -CH2- o o CH
1-196 Η 4-PhS-Ph H Me -CHj- o 0 CH
1-197 Η 4-PhS-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-198 Η 4-AcO-Ph H Me -CH,· 0 0 CH
1-199 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-200 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 N
1*201 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-202 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -<ch2)2- 0 0 CH
1-203 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
1-204 Η 2-Pyrd(l>Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-205 Η 2-Pyrd(l)-Ph H tBu -CHj- 0 0 CH
1-206 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 o CH
1-207 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- o 0 N
1-208 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-209 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CHjV 0 0 CH
27CZ 302475 B6
1-210 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CHr 0 0 CH
1-211 Η 3-Pyrd( 1 )-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-212 Η 3-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH< o o CH
1-213 Η 4-Pyrd(l)-Ph H H -CH2- 0 o CH
1-214 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-215 Η 4-Pyrd(l)-Ph TT o 0 N
1-216 Η 4-PvrHm-T>v H 0 s CH
1-217 4-Pyra< in 11 0 s N
l-2íó Η 4-Pyrd n-Ph Ύ ' fe -CH2- n o CH
1-219 ττ T-ťyrd( l;-r n h M. 3 0 CH
í-2_ Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(Ca. ) 0 N
1-221 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH,\- 3 s CH
1-222 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH(iVu,- O o CH
1-223 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)3- O 0 CH
1-224 Η 4-Pyrd(l>Ph H Et -CHj- 0 0 CH
1-225 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -ÚHj- O o N
1-226 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- O s CH
1-227 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -(CH2)2- O 0 CH
1-228 Η 4-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH^ O 0 CH
1-229 Η 4-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
1-230 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Ph -CH,- 0 o CH
1-231 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Bz -CHj- O 0 CH
1-232 Η 4-Pyrd(l)-Ph 5-C1 Me -CH2- o o CH
1-233 Η 4-Pyrd(l)-Ph 5-Me Me -CH2- 0 o CH
1-234 Η 4-Pyrd(l)-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 o CH
1-235 2-C1 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-236 3-C1 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-237 2-Me 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH^- o o CH
1-238 3-Me 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 o CH
-28 CZ 302475 B6
1-239 2-MeO 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-240 3-MeO 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CHr 0 0 CH
1-241 H 2-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-242 H 2-Pip(l>Ph H Me -CH,- 0 0 N
1-243 H 2-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-244 H 2-Pip(l)-Ph H Me -(Cíy2- o 0 CH
1-245 H 2-Pip(l)-Ph H Et -CHj- 0 o CH
1-246 H 2-Pip(l)-Ph H Et -CHj- 0 s CH
1-247 H 2-Pip(l)-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
1-248 H 3-Pip(l)-Ph H Me -¾ 0 0 CH
1-249 H 3-Pip<l)-Ph H Me -ch2- 0 0 N
1-250 H 3-Pip(l)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-251 H 3-Pip(l)-Ph H Me -(¾. 0 o CH
1-252 H 3-Pip(l)-Ph H Et -ch2- 0 o CH
1-253 H 3-Pip(l)-Ph H Et -ch2- 0 s CH
1-254 H 3-Pip(l)-Ph H Et -(ch2)3- s 0 CH
1-255 H 3-Pip(l)-Ph H tBu -CHj- o 0 CH
1-256 H 4-Pip(l)-Ph H H -¾ 0 o CH
1-257 H 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
1-258 H 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 N
1-259 H 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-260 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 s N
1-261 H 4-Pip(l>Ph H Me -CHL,- s 0 CH
1-262 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
1-263 H 4-Pip(l)-Ph H Me 0 o N
1-264 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(ch2)2- 0 s CH
1-265 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-266 H 4-Pip(l)-Ph H Me -Wr 0 0 CH
1-267 H 4-Pip(l)-Ph H Et -¾ 0 o CH
29CZ 302475 B6
1-268 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CEL,- O 0 N
1-269 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- O s CH
1-270 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -<CH2)2- 0 o CH
1-271 Η 4-Píp(l)-Ph H tBu -CHL,- 0 0 CH
1-272 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- o s CH
1-273 Η 4-Pip(l)-Ph H Ph -CH2- o 0 CH
1-274 Η 4-Pip(l)-Ph H Bz -CH2- o 0 CH
1-275 Η 4-Pip(l)-Ph 4-Cl Me -CH2- o 0 CH
1-276 Η 4-Pip(l)-Ph 5-Me Me -CH2- o o CH
1-277 Η 4-PÍp(l)-Ph 5-MeO Me 0 0 CH
1-278 2-C1 4-Pip(l)-Ph H Me -Cř^- 0 o CH
1-279 3-C1 4-Pip(l)-Ph H Me o o CH
1-280 2-Me 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- o o CH
1-281 3-Me 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- o o CH
1-282 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-283 3-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- o o CH
1-284 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-285 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-286 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- o s CH
1-287 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)2- o o CH
1-288 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- o 0 CH
1-289 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
1-290 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CH2- o s CH
1-291 Η 2-Mor(4>Ph H tBu -CHj- o o CH
1-292 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- o o CH
1-293 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
1-294 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH^ o s CH
1-295 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)2- o 0 CH
1-296 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- o 0 CH
- 30 CZ 302475 B6
1-297 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
1-298 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -ch2- o s CH
1-299 Η 3-Mor(4)-Ph H tBu -ch2- o o CH
1-300 3-MeO 3-Mor(4)-Ph 4-Me Pr -(CH2)3- s s CH
1-301 Η 4-Moi(4)-Ph H H -ch2- o 0 CH
1-302 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -ch2- o o CH
1-303 Η 4*Mor(4)-Ph H Me -CHr o 0 N
1-304 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- o s CH
1*305 Η 4-Mor(4)*Ph H Me -CHj- 0 s N
1-306 Η 4-Mor(4>Ph H Me -ch2- s 0 CH
1-307 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -(ch2)2- o o CH
1-308 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 N
1-309 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -(CH,),- o s CH
1-310 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH(Me)- o 0 CH
1*311 Η 4-Mor(4)-Ph H Me W o o CH
1-312 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CHj- o 0 CH
1-313 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -ch2- o o N
1-314 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH,- o s CH
1-315 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -(ch2)2- o 0 CH
1-316 Η 4-Mor(4)-Ph H tBu -CHj- 0 0 CH
1-317 Η 4*Mor(4)-Ph H tBu -CHj- 0 s CH
1-318 Η 4-Mor(4)-Ph H Ph -CHj- o 0 CH
1-319 Η 4-Mor(4>Ph H Bz -CH,- 0 0 CH
1-320 Η 4-Mor(4)-Ph 5-C1 Me -CH,- 0 0 CH
1-321 Η 4-Mor(4)-Ph 5-Me Me -ch2- 0 0 CH
1-322 Η 4-Mor(4)-Ph 5-MeO Me -CHj- o 0 CH
1-323 2-C1 4-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
1-324 3-CI 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- o 0 CH
1-325 2-Me 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 o CH
C7. 302475 B6
1-326 3-Me 4-Mor(4)-Ph H Me -CH,- O 0 CH
1-327 2-MeO 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
1-328 3-MeO 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
1-329 H 2-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-330 H 2-TioMor(4)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-331 H 3-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-332 H 3-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-333 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-334 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-335 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CHf o s CH
1-336 H 4-TioMor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-337 H 4-TioMor(4)-Ph H Et -ος- 0 s CH
1-338 H 2-Pipra(l)-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
1-339 H 2-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-340 H 3-Pipra(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-341 H 3-Pipra(I)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-342 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-343 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH^ 0 0 N
1-344 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- o s CH
1-345 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 o CH
1-346 H 4-Pipra(l>Ph H Me -(CH2)3- 0 o CH
1-347 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -CR,- o 0 CH
1-348 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- o s CH
1-349 H 4-Pipra(l)-Ph H tBu -CH,- 0 0 CH
1-350 H 2-NO2-Ph H Me -CHj- o 0 CH
1-351 H 3-NO2-Ph H Me -C^- 0 0 CH
1-352 H 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-353 H 4-NO2-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-354 H 3.F.4-OH-Ph H Me -CH?- o 0 CH
-32 CZ 302475 B6
1-355 Η 2-Cl-4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-356 Η 2-Cl-4-OH-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-357 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-358 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH^ 0 0 N
1-359 Η 3-CI-4-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-360 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Et -CH,- 0 o CH
1-361 Η 3-CI-4-OH-Ph H Et -cHr o s CH
1-362 Η 2-F-4-OH- -3,5-diMe-Pfa H Me -CH,- o 0 CH
1-363 Η 2-F-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-364 Η 4-F-3-OH- -2,5-diEt-Ph H Me -ch2- o 0 CH
1-365 Η 4-F-3-OH- -2,5-diEt-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-366 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H H -CH,- 0 0 CH
1-367 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H H -ch2- 0 s CH
1-368 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -CK,- o 0 CH
1-369 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 N
1-370 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-371 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -ch2- 0 s N
1-372 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -CHj- s 0 CH
-33 CZ 302475 B6
1-373 H 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -CK,- S 0 N
1-374 H 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -CHr S s CH
1-375 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -CH,- S s N
1-376 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-377 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-378 H 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -(0¾. 0 s CH
1-379 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -(CH^- 0 s N
1-380 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -(CH,),- s o CH
1-381 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -CH(Me)- o o CH
1-382 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-383 H 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-384 H 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
1-385 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
1-386 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
1-387 H 2-C1-4-OH- H Et -CE^- 0 0 N
-3,5-diMe-Ph
- 34 CZ 302475 B6
1-388 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Et -ch2- 0 s CH
1-389 Η 2-CI-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Et -CH,- 0 s N
1-390 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Et -CH,- s 0 CH
1-391 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Et -<oy2- o o CH
1-392 Η 2-CI-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Et -((¾. 0 s CH
1-393 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Pr -CH,- 0 0 CH
1-394 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H iPr -CH,- 0 o CH
1-395 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Bu 0 0 CH
1-396 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H sBu -CH,- 0 0 CH
1-397 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H sBu -(0¾. 0 0 CH
1-398 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H tBu -CH,- 0 0 CH
1-399 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H tBu -CH,- 0 s CH
1-400 Η 2-CI-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Ph -CHj- 0 0 CH
1-401 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Ph -CH,- 0 0 N
1-402 Η 2-CI-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Ph -CHj- 0 s CH
35CZ 302475 B6
1-403 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Ph -<ch2)2- 0 o CH
M04 Η 2-C1-4-OH- ~ 3,5-diMe-Ph H Bz -ch2- 0 0 CH
1-405 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Bz -CH„- 0 0 N
1-406 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Bz -CHj- 0 s CH
1-407 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Bz -(ch2)2- 0 0 CH
1-408 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph 5-F Me -CHj- 0 o CH
1-409 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph 4-CI Me -ch2- 0 0 CH
1-410 Η 2-CM-OH- - 3,5-diMe-Ph 5-0 M -ch2- 0 o CH
1-411 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph 4-Me Me -CKL,- o o CH
1-412 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph 5-Me Me -ch2- 0 0 CH
1-413 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph 4-MeO Me -CH,- 0 o CH
1-414 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph 5-MeO Me -CHr 0 0 CH
1-415 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph 5-MeS Me -ch2- 0 o CH
1-416 3-F 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-417 2-C1 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
- 36 CZ 302475 B6
1-418 3-0 2-C1-4-OH- H Me -CEL,- O o CH
1-419 2-Me -3,5-diMe-Ph 2-C1-4-OH- H Me -CRj- 0 0 CH
1-420 3-Me -3,5-diMe-Ph 2-C1-4-OH- H Me -CH2- 0 o CH
1-421 3-CP3 - 3,5-diMe-Ph 2-C1-4-OH- H Me -CH2- 0 o CH
-3,5-díMe-Ph
1-422 2-MeO 2-CM-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 O CH
1-423 3-MeO 2-CM-OH- H Me -CH- 0 0 CH
- 3,5-diMe-Ph
1-424 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -CHj- 0 o CH
1-425 H 2-C1-4-OH- -3,5-diEt-Ph H Me -ch2- O s ch
1-426 H 2-C1-4-OH- -3,5-ditBu-Ph H Me -CHj- 0 0 ch
1-427 H 2-C1-4-OH- -3,5-ditBu-Ph H Me -ch2- Ό s CH
1-428 H 3-C1-5-OH- -2,6-diMe-Ph H Me -ch2- 0 o CH
1-429 H 3-C1-5-OH- -2,6-diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 N
1-430 H 3-C1-5-OH- -2,6-diMe-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-431 H 3-C1-5-OH- -2,6-diMe-Ph H Et -ch2- O 0 CH
1-432 H 3-C1-5-OH- - 2,6-diMe-Ph H Et -ch2- 0 s CH
-37CZ 302475 B6
1-433 H 4-CI-3-OH- -2,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-434 H 4-C1-3-OH- -2,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-435 H 4-C1-3-OH- - 2,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-436 H 4-C1-3-OH- -2,5-diMe-Ph H Et -CH2- O o CH
1-437 H 4-C1-3-OH- -2,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-438 H 3-Cl-4-NHrPh H Me -CH2- 0 0 CH
1-439 H 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-440 H 3,5-diCl-4- - ΝΗ,-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-441 H 3,5-diCM- - NH2-Ph H Me -CR,- O o N
1-442 H 3,5-diCI-4- -NH^-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-443 H 3,5-díCI-4- -NH2-Ph H Et -CH2- 0 o CH
1-444 H 3,5-diCl-4- -Nř^-Ph H Et -CE^- 0 s CH
1-445 H 3,5-diF-4- -NH<Ph H Me -CHj- 0 o CH
1-446 H 3,5-diF-4- -NH2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-447 H 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-448 H 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-449 H 3-Cl-4'Pyrd- H Me -CH2- O o CH
(l)-Ph
- 38 CZ 302475 B6
1-450 H 3-Cl-4-Pyid- (I)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-451 H 3-OH-4-Pyrd- (l>Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-452 H 3-OH-4-Fyrd- (1>-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-453 H 3-Cl-6-Me- -4-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- o 0 CH
1-454 H 3-Cl-6-Me- -4-Pyrd(l}-Ph H Me -CH,- o s CH
1-455 H 2-Me-4-Pip- (l)-Ph H Me -CHr 0 0 CH
1-456 H 2-Me-4-Pip - (D-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-457 H 2-Me-4-Mor- (4>Ph H Me -CH,- o o CH
1-458 H 2-Me-4-Mor- (4>Ph H Me -CH,- o s CH
1-459 H 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH,- o 0 CH
1-460 H 2-OH-3-Me-Ph H Me -CHj- o s CH
1-461 H 2-OH-4-Me-Ph H Me -CHj- o 0 CH
1-462 H 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-463 H 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-464 H 2-OH-3?4„ diMe-Ph H Me -ov 0 0
1-465 H 2-ΟΗ-3Λ - diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-466 H 2-ΟΗ-3Λ H Et -CHj- 0 0 CH
-diMe-Ph
39CZ 302475 B6
1-467 Η 2-ΟΗ-3.4- - diMe-Ph H Et -ch2- 0 s CH
1-468 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -ch2- o o CH
1-469 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -ch2- 0 s ch
1-470 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -ch2- 0 o ch
1-471 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH< o s ch
1-472 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH^ o 0 ch
1-473 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -ch2- o s CH
1-474 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-475 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -ch2- o s ch
1-476 Η 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Me -ch2- o 0 ch
1-477 Η 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Me -ch2- o 0 N
1-478 Η 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Me -CH,- o s ch
1-479 Η 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Et -ch2- 0 0 ch
1-480 Η 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Et -ch2- 0 s ch
1-481 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -ch2- 0 o CH
1-482 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CK,- 0 o N
1-483 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -ch2- o s CH
1-484 Η 4-OH-2-Me-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
1-485 Η 4-OH-2-Me-Ph H Et -ch2- 0 s CH
1-486 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CHj- 0 o CH
1-487 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -ch2- o 0 N
1-488 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -ch2- o s CH
1-489 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -(ch2)2- 0 0 CH
40CZ 302475 B6
1-490 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
1-491 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH,- 0 s CH
1-492 H 4-OH-3-Me-Ph H tBu -CH,- 0 0 CH
1-493 H 4-OH-3-Me-Ph 5-C1 Me -CHj- 0 0 CH
1-494 H 4-OH-2-Et-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-495 H 4-OH-2-Et-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-496 H 4-OH-3-Et-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-497 H 4-OH-3-Et-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-498 H 4-OH-3-Pr-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-499 H 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH,- o 0 CH
1-500 H 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- o s CH
1-501 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-502 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CHj- 0 0 N
1-503 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH,- o s CH
1-504 H 4-OH-3-tBu-Ph H Et -CH2- 0 o CH
1-505 H 4-OH-3-tBu-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-506 H 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-507 H 4-OH-2,3- -diMe-Ph H Me -CH2- o 0 N
1-508 H 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-509 H 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Me -(CH,),- s o CH
1-510 H 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-511 H 4-OH-2,3- H Et -CHj- 0 s CH
-diMe-Ph
-41 CZ 302475 B6
1-512 Η
1-513 Η
1-514 Η
1-515 Η
1-516 Η
1-517 Η
1-518 Η
1-519 Η
1-520 Η
1-521 Η
1-522 Η
1-523 Η
1-524 Η
1-525 Η
1-526 Η
4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph 4-ΟΗ-2,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-2,5_ diMe-Ph 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-2,5-diMe-Ph
- 4-ΟΗ-3,5diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5-dlMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph
Η tBu -CH2Η Me -CH<
Η Me -CH2H Me -CH2H Et -CH^
H Et -CKL,H H -CH2H H -CH2H Me -CHjH Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -C^H Me -CH2H Me -CH2O O CH
O O CH
O O N
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
J O N
O S CH
OSN
S O CH
S O N
S S CH
-42 CZ 302475 B6
1-527 H 4-OH-3,5- H Mc -CH,- s s N
1-528 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(0¾. 0 0 CH
1-529 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-530 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(0¾. 0 s CH
1-531 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(CH2)2- o s N
1-532 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(0¾. s 0 CH
1-533 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-534 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-535 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(0¾. o o CH
1-536 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -<ch2)3- 0 s CH
1-537 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me 0 0 CH
1-538 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Et -οφ 0 0 CH
1-539 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Et -CH,- 0 0 N
1-540 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Et -CHj- 0 s CH
1-541 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Et -ch2- 0 s N
-díMe-Ph
-43 CZ 302475 B6
1-542 Η
1-543 Η
1-544 Η
1-545 Η
1-546 Η
1-547 Η
1-548 Η
1-549 Η
1-550 Η
1-551 Η
1-552 Η
1-553 Η
1-554 Η
1-555 Η
1-556 Η
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5
-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5
-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5
-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5
-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5
-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5
-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5
-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5
- diMe-Ph
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Et -CH,-
Et -(CH2)2-
Et -(CH2)2-
Pr -CBL,-
iPr -CH2-
Bu -CH2-
sBu -CH^
sBu -((2¾.
tBu -CH2-
tBu -CH^-
Ph -CHj-
Ph -CHj-
Ph -CH2-
Ph -(CH2)2-
Bz -CH2-
S Ο CH
Ο Ο CH
Ο S CH
Ο Ο CH
Ο Ο CH
Ο Ο CH
Ο Ο CH
Ο Ο CH
Ο Ο CH
Ο S CH
Ο Ο CH
Ο Ο Ν
Ο S CH
Ο Ο CH
Ο Ο CH
-44CZ 302475 B6
1-557 H 4-OH-3,5- H Bz -CH,- 0 0 N
1-558 H « diMe-Ph 4-OH-3,5- H Bz -ch2- 0 s CH
1-559 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Bz ’<ch2)2- 0 0 CH
1-560 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- 5-F Me -ch2- 0 0 CH
1-561 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- 4-Cl Me -CH,- 0 0 CH
1-562 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- 5-C1 Me -CH,- 0 0 CH
1-563 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- 4-Me Me -ch2- 0 0 CH
1-564 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- 5-Me Me -ch2- o 0 CH
1-565 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- 4-MeO Me -CH,- 0 o CH
1-566 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- 5-MeO Me -ch2- o 0 CH
1-567 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- 5-MeS Me -CH,- 0 0 CH
1-568 3-F -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -ch2- c 0 CH
1-569 2-C1 -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH,- 0 0 CH
1-570 3-C1 -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH,- 0 0 CH
1-571 2-Me - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH,- o 0 CH
- diMe-Ph
-45 CZ 302475 B6
1-572
1-573
1-574
1-575
1-576
1-577
1-578
1-579
1-580
1-581
1-582
1-583
1-584
1-585
1-586
3-Me 4-OH-3.5- H
- diMe-Ph
3-CF. 4-OH-3,5- H
-diMe-Ph
2-MeO 4-OH-3,5- H
-diMe-Ph
2- MeO 4-OH-3,5- H
-diMe-Ph
3- MeO 4-OH-3,5- H
-diMe-Ph
H 3,5-diEt- H
-4-OH-Ph
H 3,5-diEt- H
-4-OH-Ph
H 3,5-diEt- H
-4-OH-Ph
H 3,5-diEt- H
-4-OH-Ph
H 3,5-diEt- H
-4-OH-Ph
H 3-tBu-4-OH- H
- 5-Me-Ph
H 3-tBu-4-OH- H
-5-Me-Ph
H 3-tBu-4-OH- H
-5-Me-Ph
H 3-tBu-4-OH- H
-5-Me-Ph
H 3-tBu-4-OH- H
-5-Me-Ph
Me -CH2- O O CH
Me -CH,- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O S CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O N
Me -CH2- OS CH
Et -CH2- O O CH
Et -CH2- Ó S CH
Me -CHj- O O CH
Me -CHj- O O N
Me -Cř^- O S CH
Et -CH2- O O CH
Et -CH,- O S CH
-46 CZ 302475 B6
1-587 H 4-OH-3,5- H Me -CH2- 0 o CH
1-588 H -diPr-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH^ 0 s CH
1-589 H -diPr-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-590 H - diiPr-Ph 4-OH-3.5- H Me -CH2- 0 s CH
1-591 H „ diiPr-Ph 3,5-ditBu- H h -αφ 0 0 CH
1-592 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H H -CHy 0 s CH
1-593 H 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CK,- 0 0 CH
1-594 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 N
1-595 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 s CH
1-596 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CHy 0 s N
1-597 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH^ s 0 CH
1-598 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- s o N
1-599 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- s s CH
1-600 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- s s N
1-601 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CHp2- 0 0 CH
-4-OH-Ph
-47CZ 302475 B6
1-602 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me xch3)< 0 0 N
1-603 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-604 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- o s N
1-605 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -(CH,),- s 0 CH
1-606 H 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 o CH
1-607 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-608 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -((¾. o o CH
1-609 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -(ch2)3- o s CH
1-610 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -<ch2)4- o o CH
1-611 H 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Et -CH,- o o CH
1-612 H 3,5-ditBu- ~ 4-OH-Ph H Et -CH,- 0 o N
1-613 H 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Et -ch2- 0 s CH
1-614 H 3,5-dÍtBu- - 4-OH-Ph H Et -CHj- 0 s N
1-615 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Et -CH,- s o CH
1-616 H 3,5-ditBu- H Et -(ch2)2- o o CH
-4-OH-Ph
-48CZ 302475 B6
1-617 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Et -(CH,),- 0 s CH
1-618 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Pr -CH2- O 0 CH
1-619 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H ÍPr -CH2- o 0 CH
1-620 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Bu -CH2- o 0 CH
1-621 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H sBu -CHj- 0 0 CH
1-622 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H sBu -(CHp,- 0 0 CH
1-623 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H tBu -CHj- o o CH
1-624 H 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H tBu -CH^ o s CH
1-625 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Ph -ca,- o 0 CH
1-626 H 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Ph -CH2- 0 0 N
1-627 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Ph -CHj- 0 s CH
1-628 H 3}5-ditBu- - 4-OH-Ph H Ph -(CH,),- 0 0 CH
1-629 H 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Bz -CHj- o 0 CH
1-630 H 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Bz -CHj- 0 0 N
1-631 H 3,5-ditBu- H Bz -CHj- 0 s CH
-4-OH-Ph
-49CZ 302475 B6
1-632 Η 3,5-ditBu- _ 4-OH-Ph H Bz -(CH2)2- 0 0 CH
1-633 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph 5-F Me -CH^ 0 0 CH
1-634 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH^ O s CH
1-635 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-636 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph 4-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-637 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-638 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph 4-MeO Me -CH2- o 0 CH
1-639 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph 5-MeO Me -CHj- o 0 CH
1-640 3-F 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Me -CH2- o o CH
1-641 2-C1 3t5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -CHj- o 0 CH
1-642 3-0 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-643 2-Me 3,5-diťBu- - 4-OH-Ph H Me -CFL,- 0 0 CH
1-644 3-Me 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-645 3-CF3 3,5-dítBu- -4-OH-Ph H Me -CHj- 0 o CH
1-646 2-MeO 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -CH< 0 0 CH
-50CZ 302475 B6
1-647
1-648
1-649
1-650
1-651
1-652
1-653
1-654
1-655
1-656
1-657
1-658
1-659
1-660
1-661
3-MeO 3,5-ditBu- H Me -CH^ 0 o CH
H - 4-OH-Ph 4-OH-2,3,5- H H -CHf 0 0 CH
H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H H -CH2- O s CH
H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CHj- O 0 CH
H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me 0 0 N
H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CHj- 0 s CH
H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 s N
H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CHj- s 0 CH
H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- s o N
H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CHj- s s CH
H -triMe-Ph 4-ΟΗ-2Λ5- H Me -CHj- s s N
H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(CH^- 0 0 CH
H triMe-Ph 4-ΟΗ-2Λ5- H Me -(CH,),- 0 0 N
H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(CH2)2- 0 s CH
H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(CH2)2- 0 s N
-triMe-Ph
1-662 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -(0¾. s 0 CH
1-663 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-664 H 4-OH-2?3,5- -triMe-Ph H Me -CH(Me)- o s CH
1-665 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -(CíGr 0 0 CH
1-666 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -(0¾. o s CH
1-667 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
1-668 II 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -ch2- o 0 CH
1-669 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -(¾. o 0 N
1-670 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -ch2- o s CH
1-671 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -ch2- o s N
1-672 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Et -ch2- s 0 CH
1-673 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -(CH,),- o o CH
1-674 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -(0¾. 0 s CH
1-675 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph II Pr -ch2- o o CH
1-676 H 4-OH-2,3,5- H iPr -CHj- o o CH
-triMe-Ph
- 52 CZ 302475 B6
1-677 H 4-OH-2,3,5- H Bu -ch2- 0 0 CH
1-678 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H sBu -ch2- 0 0 CH
1-679 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H sBu -(CH2)3- 0 0 CH
1-680 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H tBu -CH,- 0 0 CH
1-681 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H tBu -ch2- 0 s CH
1-682 H , triMe-Ph 4-ΟΗ-2Λ5- H Ph -ch2- 0 0 CH
1-683 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Ph -CH,- 0 0 N
1-684 H - triMe-Ph 4-OH-2,3*5- II Ph -CH,- 0 s CH
1-685 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Ph -(CH,),- o 0 CH
1-686 H - triMe-Ph 4-OH-2,3>5- H Bz -CH,- 0 0 CH
1-687 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Bz -ch2- 0 0 N
1-688 H -<riMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Bz -ch2- 0 s CH
1-689 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Bz -(ch2)2- 0 0 CH
1-690 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 5-F Me -CH,- o 0 CH
1-691 H - triMe-Ph 4-OH-2»3,5- 4-C1 Me -ch2- 0 0 CH
-triMe-Ph
-53 CZ 302475 B6
1-692 H 4-OH-2,3,5- 5-Cl Me -CH,- 0 0 CH
1-693 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 4-Me Me -CH2- 0 O CH
1-694 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-695 H - triMe-Ph 4-ΟΗ-2Λ5- 4-MeO Me -CH^ 0 O CH
- triMe-Ph
1-696 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 O CH
1-697 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph 5-MeS Me -CH2- 0 0 CH
1-698 3-F 4-ΟΗ-2Λ5- H Me -CH2- O O CH
-triMe-Ph
1-699 2-Cl 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -ch2- O o CH
1-700 3-C1 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -¾ o o CH
1-701 2-Me 4-ΟΗ-2Λ5- H Me -CH,- o o CH
- triMe-Ph
1-702 3-Me 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- O O CH
1-703 - triMe-Ph 3-CF3 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- O O CH
1-704 -triMe-Ph 2-MeO 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- O O CH
1-705 -triMe-Ph 3-MeO 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- O O CH
1-706 - triMe-Ph H 4-OH-2,3,6- H Me -CHj- O O CH
-triMe-Ph
-54 CZ 302475 B6
1-707 Η
1-708 Η
1-709 Η
1-710 Η
1-711 Η
1-712 Η
1-713 Η
1-714 Η
1-715 Η
1-716 Η
1-717 Η
1-718 Η
1-719 Η
1-720 Η
1-721 Η
4-ΟΗ-2,3,6-triMe-Ph
4-ΟΗ-2,3,6-triMe-Ph
4-ΟΗ-2,3,6-triMe-Ph
4-ΟΗ-2,3,6-tnMe-Ph 4-ΟΗ-2,3,5,6-tetraMe-Ph
4-ΟΗ-2,3,5,6-tetraMe-Ph 4-OH-2,3,5,6-tetraMe-Ph
4-OH-2,3,5,6-tetraMe-Ph
4-OH-2,3,5,6-tetraMe-Ph
4-OH-3,5-diCF3-Ph
4-OH-3,5-diCF3-Ph
4-OH-3,5-diMeO-Ph
4-OH-3,5-diMeO-Ph
4-OH-3,5-ditBuO-Ph
4-OH-3,5- ditBuO-Ph
H Me -CK,H Me -CH2H Et -CH2H Et -CHjH Me -CH^
H Me -CHjH Me -CH2H Et -CH2H Et -CHjH Me -CH2H Me -CH^
H Me -CH^
H Me -CHjH Me -C^H Me -CHjO O N
O S CH
O O CH
OS CH
O O CH
O O N
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O S CH
55CZ 302475 B6
1-722 H 3-NH<4-Me-Ph H Me -CH2- O 0 CH
1-723 H 3-NHr4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-724 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CHL,- 0 s CH
1-725 H 3-NH2-4-Me-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
1-726 H 3-NH2-4-Me-Ph H Et -CH2- O s CH
1-727 H 4-NH2-2,3- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-728 H 4-NH,-2,3- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 o N
1-729 H 4-^-2,3- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
H 4-^-2,3- - diMe-Ph H Et -CHj- O o CH
1-731 H 4-NH2-2,3- - diMe-Ph H Et -CE^- 0 s CH
1-732 H 4-NH2-2,6- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-733 H 4-1^-2,6- - diMe-Ph H Me -Cn2- 0 o N
1-734 H 4-^-2,6- -diMe-Ph H Me -CH 9 s CH
1-735 H 4-NHj-2,6- - diMe-Ph H Et -CH^ 0 0 CH
1-736 H 4-1^-2,6- - diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-737 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H H -CH-,- O 0 CH
1-738 H 4-NH2-3,5- H H <Η2- o s CH
-diMe-Ph
- 56 CZ 302475 B6
1-739 H 4-14^-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-740 H - diMe-Ph 4-140,-3,5- H Me -CH^ 0 0 N
1-741 H -diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Me -CH2- 0 s CH
1-742 H - diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Me -CH2- 0 s N
1-743 H - diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Me -CH2- S o CH
1-744 H - diMe-Ph 4-141^-3,5- H Me -CH2- S 0 N
1-745 H -diMe-Ph 4-14^-3,5- H Me -CHj- s s CH
1-746 H -diMe-Ph 4-141^-3,5- H Me -CH2- s s N
1-747 H - diMe-Ph 4-14^-3,5- H Me -(CH,),- 0 0 CH
1-748 H —diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Me -(CH2)2- 0 o N
1-749 H -diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-750 H -diMe-Ph 4-140,-3,5- H Me -(CH,),- 0 s N
1-751 H -diMe-Ph 4-14^-3,5- H Me -(0¾ s o CH
1-752 H - diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Me -CH(Me)- o 0 CH
1-753 H -diMe-Ph 4-141^-3,5- H Me -CH(Me)- o s CH
- diMe-Ph
1-754 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph Η Me w 0 0 CH
1-755 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph Η Me -(ch2)3- 0 s CH
1-756 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph Η Me -(CH2)4- 0 0 CH
1-757 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph Η Et -CH2- 0 o CH
1-758 Η 4-1^-3,5- -diMe-Ph Η Et -ch2- 0 o N
1-759 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph Η Et -CH,- 0 s CH
1-760 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph Η Et -ch2- o s N
1-761 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph Η Et -CIÍ,- s 0 CH
1-762 Η 4-1^-3,5- - diMe-Ph Η Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-763 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph Η Et -(¾ 0 s CH
1-764 Η 4-ΝΗ2-3,5- _diMe-Ph Η Pr -ch2- 0 0 CH
1-765 Η 4-ΝΗ2-3,5- - diMe-Ph Η iPr -CH,- 0 0 CH
1-766 Η 4-ΝΚ,-3,5- - diMe-Ph Η Bu -CH,- o o CH
1-767 Η 4-ΝΗ2-3,5- - diMe-Ph Η sBu -ch2- 0 o CH
1-768 Η 4-ΝΗ2-3,5- - diMe-Ph Η sBu -(ch2)3- 0 o CH
-58CZ 302475 B6
1-769 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H tBu -CH,- 0 o CH
1-770 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H tBu -CH,- 0 s CH
1-771 H 4-141^-3,5- -diMe-Ph H Ph -ch2- o o CH
1-772 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Ph -ch2- 0 o N
1-773 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H Ph -CH^ o s CH
1-774 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Ph -<ch2)2- 0 o CH
1-775 H 4-141^-3,5- -diMe-Ph H Bz -ch2- 0 0 CH
1-776 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Bz -ch2- o o N
1-777 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H Bz -CHj- 0 s CH
1-778 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Bz -(ciy2- o o CH
1-779 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph 5-F Me -CH^ 0 o CH
1-780 H 4-1411,-3,5- - diMe-Ph 4-CI Me -CH,- 0 0 CH
1-781 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph 5-C1 Me -CHj- o 0 CH
1-782 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph 4-Me Me -CH2- 0 o CH
1-783 H 4-141^-3,5- 5-Me Me -CH,- o o CH
-diMe-Ph
-59CZ 302475 B6
1-784 Η 4-NH2-3,5- diMe-Ph
1-785 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph
1-786 3-F 4-NH2-3,5- diMe-Ph
1-787 2-C1 4-NHj-3,5- diMe-Ph
1-788 3-C1 4-NH2-3,5-diMe-Ph
1-789 2-Me 4-3^-3,5- diMe-Ph
1-790 3-Me 4-NH2-3,5-diMe-Ph
1-791 3-CF3 4-NH2-3,5- diMe-Ph
1-792 2-MeO 4-14^-3,5-diMe-Ph
1-793 3-MeO 4-NH2-3,5- diMe-Ph
1-794 H 4-NH2-3,5-diEt-Ph
1-795 H 444^-3,5-diEt-Ph
1-796 H 4-NH2-3,5-diEt-Ph
1-797 H 4-NH2-3,5-diEt-Ph
1-798 H 4-NH2-3,5-diEt-Ph
4- MeO Me -CH25- MeO Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CFL,H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -Cř^H Et -CE^H Et -CH^
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O N
O S CH
O O CH
O S CH
-60 CZ 302475 B6
1-799 H 4-1413,-3,5- -ditBu-Ph H Me -CH2 0 0 CH
1-800 H 4-1413,-3,5- -ditBu-Ph H Me -ch,- 0 s CH
1-801 H 4-NHMe-3,5- -diMe-Ph H Me -CH^ 0 o CH
1-802 H 4-NBMe-3,5- - diMe-Ph H Me 0 o N
1-803 H 4-NHMe-3,5- - diMe-Ph H Me -CH^ O s CH
1-804 H 4-NHMe-3,5- -diMe-Ph H Et -CHj- O o CH
1-805 H 4-NHMe-3,5- - diMe-Ph H Et -civ 0 s CH
1-806 H 4-NHEt-3,5- -diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-807 H 4-NHEt-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- O s CH
1-808 H 4-NHAc-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 o CH
1-809 H 4-NHAc-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-810 H 4-NO2-2,6- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 o CH
1-811 H 4-NO2-2,6- -diMe-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-812 H 4-140,-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-813 H 4-NO,-3,5- H Me -C^- 0 0 N
-diMe-Ph
-61 CZ 302475 B6
1-814 Η 4-ΝΟ2-3,5- -diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-815 Η 4-ΝΟ<3,5- -diMe-Ph H Et -ch2- o 0 CH
1-816 Η 4-ΝΟ2-3,5- -diMe-Ph H Et -CH,- 0 s CH
1-817 Η 4-ΝΟ2-3,5- -ditBu-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-818 Η 4-ΝΟ2-3,5~ -ditBu-Ph H Me -ch2- o s CH
1-819 Η Pyr(2) H H -CHj- 0 0 CH
1-820 Η Pyr(2) H H -ch2- 0 s CH
1-821 Η Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
1-822 Η Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 N
1-823 Η Pyr(2) H Me -OV 0 s CH
1-824 Η Pyr(2) H Me -CH,- o s N
1-825 Η Pyr(2) H Me -CH,- s 0 CH
1-826 Η Pyr(2) H Me -CH,- s 0 N
1-827 Η Pyr(2) H Mé -CH,- s s CH
1-828 Η Pyr(2) H Me -CH,- s s N
1-829 Η Pyr(2) H Me -(ch2)2- o 0 CH
1-830 Η Pyr(2) H Me -(0¾. 0 0 N
1-831 Η Pyr(2) H Me -(0¾. 0 s CH
1-832 Η Pyr(2) H Me -(0¾. o s N
1-833 Η Pyr(2) H Me -(0¾. s 0 CH
1-834 Η Pyr(2) H Me -CH(Me)- o 0 CH
1-835 Η Pyr(2) H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-836 Η Pyr(2) H Me -(ch2)3- 0 0 CH
1-837 Η Pyr(2) H Me -(0¾. o s CH
-62 CZ 302475 B6
1-838 1-839 1-840 Η Η Η Pyr(2) Pyr(2) Pyr(2) H H H Me Et Et -0¾ -¾ -CHj- 0 0 0 0 CH CH N
o 0
1-841 Η PyK2) H Et -CHj- 0 s CH
1-842 Η Pyr(2) H Et -CH,- 0 s N
1-843 Η Pyr(2) H Et -ch2- s 0 CH
1-844 Η Pyr(2) H Et -(¾. o 0 CH
1-845 Η Pyr(2) H Et -(CH2)2- o s CH
1-846 Η Pyr(2) H Pr -CH,- 0 0 CH
1-847 Η Pyr(2) H iPr -ch2- o 0 CH
1-848 Η Pyi(2) H Bu -ch2- 0 0 CH
1-849 Η Pyr(2) H sBu -ch2- 0 0 CH
1-850 Η Pyr(2) H sBu -(¾. 0 o CH
1-851 Η PyK2) H tBu -¾ 0 0 CH
1-852 Η Pyi(2) H tBu -ch2- 0 s CH
1-853 Η Pyr(2) H Ph -CHj- 0 0 CH
1-854 Η Pyr(2) H Ph -¾ 0 0 N
1-855 Η Pyt(2) H Ph -CH2- 0 s CH
1-856 Η Pyr(2) H Ph -(¾. 0 0 CH
1-857 Η Pyr(2) H Bz -ch2- 0 o CH
1-858 Η Pyr(2) H Bz -ch2- o 0 N
1-859 Η Pyr(2) H Bz -ch2- 0 s CH
1-860 Η Pyi(2) H Bz -(ch2)2- 0 0 CH
1-861 Η Pyr(2) 5-F Me -CHj- 0 0 CH
1-862 Η Pyr(2) 4-C1 Me -ch2- 0 0 CH
1-863 Η Pyr(2) 5-C1 Me -ch2- 0 o CH
1-864 Η Pyr(2) 4-Me Me -¾ 0 0 CH
1-865 Η Pyr(2) 5-Me Me -CHj- 0 0 CH
1-866 Η Pyr(2) 4-MeO Me -CHj- 0 o CH
-63 CZ 302475 B6
1-867 Η Pyr(2) 5-MeO Me -CK,- 0 0 CH
1-868 Η Pyr(2) 5-MeS Me -CH2- 0 0 CH
1-869 3-F Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-870 2-C1 Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-871 3-C1 Pyr(2) II Me -CHr O 0 CH
1-872 2-Me Pyr(2) H Me -CRj- 0 0 CH
1-873 3-Me Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-874 3-CF3 Pyr(2) H Me -CH^ 0 0 CH
1-875 2-MeO Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-876 3-MeO Pyr(2) H Me -CH2- o 0 CH
1-877 H 5-F-Pyr(2) H Me -CH^ o 0 CH
1-878 H 5-F-Pyr(2) H Me -CH2- o s CH
1-879 II Ó-F-Pyr(2) H Me -CH2- o 0 CH
1-880 H 6-F-Pyr(2) H Me -CH2- o s CH
1-881 H 5-Cl-Pyr(2) H Me -CHj- o 0 CH
1-882 H 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- o 0 N
1-883 H 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- o s CH
1-884 H 5-Cl-Pyr(2) H Et -CF^- 0 0 CH
1-885 II 5-Cl-Pyr(2) H Et -CH2- o s CH
1-886 H 6-Cl-PyT(2) H Me -CH2- o 0 CH
1-887 H 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- o 0 N
1-888 H 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-889 H 6-Cl-Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
1-890 H Ó-Cl-Pyr(2) H Et -CH2- o s CH
1-891 H 6-Me-Pyr(2) H Me -CH,- 0 0 CH
1-892 H 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-893 H 6-Et-Pyr(2) H Me -C^- o o CH
1-894 H 6-CF3-Pyr(2) H Me -CH2- o o CH
1-895 H 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- o o CH
64CZ 302475 B6
1-896 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 N
1-897 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -ch2- 0 s CH
1-898 Η 6-MeO-Pyr(2) H Et -CHj- 0 0 CH
1-899 Η 6-MeO-Pyr(2) H Et -CHj- 0 s CH
1-900 Η 6-EtO-Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 CH
1-901 Η 6-EtO-Pyr(2) H Me -CHj- 0 s CH
1-902 Η 6-iPrO-Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 CH
1-903 Η 6-MeS-Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 CH
1-904 Η 3-NH,-Pyi(2) H Me -CHj- 0 0 CH
1-905 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH,- 0 0 N
1-906 Η S-NILrPyre) H Me -ch2- 0 s CH
1-907 Η 3-NH2-Pyr(2) H Et -CFL,- 0 0 CH
1-908 Η 3-NH2-Pyr(2) H Et -CHj- 0 s CH
1-909 Η S-NH^Pyr^) H Me -CH,- 0 0 CH
1-910 Η S-NH^Pyr® H Me -CH,- 0 0 N
1-911 Η S-NHj-PyrC) H Me -ch2- o s CH
1-912 Η 5-NHj-Pyr(2) H Et -ch2- 0 0 CH
1-913 Η 5-NH2-Pyr(2) H Et -CH-,- o s CH
1-914 Η 3-NHMe-Pyr(2) H Me -CH,- 0 0 CH
1-915 Η 3-NHMe-Pyr(2) H Me -CHj- 0 s CH
1-916 Η 5-NHMe-Pyr(2) H Me -ch2- o 0 CH
1-917 Η 5-NHMe-Pyr(2) H Me -CHj- 0 s CH
1-918 Η 3-N(Me)2-Pyr(2.) H Me -CHj- 0 o CH
1-919 Η 5-N(Me)2-Pyr(2) H Me -CH,- o 0 CH
1-920 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CHj- o 0 CH
1-921 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 N
1-922 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH,- 0 s CH
1-923 Η 3-NO2-Pyr(2) H Et -ch2- 0 0 CH
1-924 Η 3-NO2-Pyr(2) H Et -CH,- o s CH
-65CZ 302475 B6
1-925 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH,- o 0 CH
1-926 Η 5-NOrPyr(2) H Me -ch2- o o N
1-927 Η 5-NO,-Pyr(2) H Me -ch2- o s CH
1-928 Η 5-NO,-Pyr(2) H Et -CH,- 0 0 CH
1-929 Η 5-NO2-Pyr(2) H Et -ch2- o s CH
1-930 Η 5-NH2-6-Cl- -Pyr(2) H Me -ch2- o 0 CH
1-931 Η 5-NHj-ó-Cl- -Pyr(2) H Me -ch2- o 0 N
1-932 Η 5-NH2-6-Cl- -Pyr(2) H Me -ch2- o s CH
1-933 Η 5-NH2-6-Cl- -Pyr(2) H Et -ch2- 0 0 CH
1-934 Η S-NIi.-é-Cl- -Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
1-935 3-MeO 5-NH2-6-Cl- -Pyr(2) 5-MeO Et -(CHA- s s CH
1-936 Η Pyr(3) H H -CH2- 0 o CH
1-937 Η Pyr(3) H H -ch2- 0 s CH
1-938 Η Pyr(3) H Me -ch2- o 0 CH
1-939 Η Pyr(3) H Me -ch2- 0 0 N
1-940 Η Pyr(3) H Me -ch2- 0 s CH
1-941 Η Pyr(3) H Me -CH,- o s N
1-942 Η Pyr(3) H Me -ch2- s 0 CH
1-943 Η Pyr(3) H Me -ch2- s 0 N
1-944 Η Pyr(3) H Me -ch2- s s CH
1-945 Η Pyr(3) H Me -ch2- s s N
1-946 Η Pyr(3) H Me -(CH,),- o 0 CH
1-947 Η Pyr(3) H Me -<ch2v o o N
-66CZ 302475 B6
1-948 Η Pyr(3) H Me -(CH2),- 0 s CH
1-949 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 s N
1-950 Η Pyr(3) H Me s 0 CH
1-951 Η Pyr(3) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-952 Η Pyr(3) H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-953 Η Pyi(3) H Me 0 0 CH
1-954 Η Pyr(3) H Me ^¾ 0 s CH
1-955 Η Pyr(3) H Me -(«W 0 o CH
1-956 Η Pyr(3) H Et -CHj- 0 0 CH
1-957 Η Pyr(3) H Et -CH,- 0 o N
1-958 Η Pyr(3) H Et -ch2- 0 s CH
1-959 Η Pyr(3) H Et -ch2- o s N
1-960 Η Pyr(3) H Et -CHj- s 0 CH
1-961 Η Pyr(3) H Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-962 Η Pyr(3) H Et -(ch2)2- 0 s CH
1-963 Η Pyr(3) H Pr -CHj- 0 o CH
1-964 Η Pyr(3) H iPr -CHj- 0 0 CH
1-965 Η Pyr(3) H Bu -CHj- 0 0 CH
1-966 Η Pyr(3) H sBu -CHj- 0 o CH
1-967 Η Pyr(3) H sBu -(ch2)3- 0 0 CH
1-968 Η Pyr(3) H tBu -ch2- 0 o CH
1-969 Η Pyr(3) H tBu -CHj- 0 s CH
1-970 Η Pyr(3) H Pn -(0¾. o 0 CH
1-971 Η Pyr(3) H Ph -CHj- 0 0 CH
1-972 Η W) H Ph -CHj- 0 0 N
1-973 Η Pyr(3) H Ph -CH,- 0 s CH
1-974 Η Pyr(3) H Ph -(0¾ 0 o CH
1-975 Η PyK3) H Bz -CHj- 0 0 CH
1-976 Η Pyr(3) H Bz -ch2- 0 Q N
-67CZ 302475 B6
1-977 Η Pyr(3) H Bz -CH2- O s CH
1-978 Η Pyr(3) H Bz -(CH2)2- 0 o CH
1-979 Η Pyr(3) 5-F Me -CII2- 0 o CH
1-980 Η Pyr(3) 4-CI Me -CH2- 0 0 CH
1-981 Η Pyr(3) 5-Cl Me -CH,- O 0 CH
1-982 Η Pyr(3) 4-Me Me -CH2- O 0 CH
1-983 Η Pyr(3) 5-Me Me -CH,· O 0 CH
1-984 Η Pyr(3) 4-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-985 Η Pyr(3) 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-986 Η Pyr(3) 5-MeS Me -CR^ o 0 CH
1-987 3-F Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
1-988 2-C1 PyK3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-989 3-C1 Pyr(3) H Me -CH2- o 0 CH
1-990 2-Me Pyi<3) H Me -CEL,- o o CH
1-991 3-Me Pyr(3) H Me -CHj- o 0 CH
1-992 3-CF3 Pyr(3) H Me -CH2- o 0 CH
1-993 2-MeO Pyr(3) H Me -CH2- o o CH
1-994 3-MeO Pyr(3) H Me -CH2- 0 o CH
1-995 H 6-Cl-Pyr(3) H Me -CH2- o 0 CH
1-996 H 6-Cl-Pyr(3) H Me -C^- 0 s CH
1-997 H 6-Me-Pyr(3) H Me -CH,- o 0 CH
1-998 H 6-Me-Pyr(3) H Me -CH2- o s CH
1-999 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1000 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- o 0 N
1-1001 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
1-1002 H 5-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1003 H 5-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- o s CH
1-1004 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- o o CH
1-1005 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- o o N
1-1006 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH,- 0 s CH
1-1007 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -<ch2)2- 0 0 CH
1-1008 H 6-MeO-Pyr(3) H Me 0 0 CH
1-1009 H 6-MeO-Pyr(3) H Et -CHj- 0 0 CH
1-1010 H 6-MeO-Pyr(3) H Et -CHj- o s CH
1-1011 H 6-MeO-Pyi(3) H tBu -ch2- 0 0 CH
1-1012 H 6-EtO-Pyr(3) H Me -ch2- 0 o CH
1-1013 H 6-EtO-Pyi(3) H Me -ch2- 0 s CH
1-1014 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1015 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -«V 0 0 N
1-1016 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH,- 0 s CH
1-1017 H 6-iPiO-Pyr(3) H Et -CHj- 0 0 CH
1-1018 H 6-iPiO-Pyi(3) H Et -CHj- 0 s CH
1-1019 H 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Me -ch2- 0 o CH
1-1020 H 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Me -ch2- 0 o N
1-1021 H 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Me -(¾ 0 s CH
1-1022 H 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Et -CH,- 0 0 CH
1-1023 H 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Et -ch2- 0 s CH
1-1024 H 2-NO2-6-Me- -Pyr(3) H Me -ch2- o o CH
1-1025 H 2-NO2-6-Me- -Pyr<3) H Me -ch2- 0 o N
1-1026 H 2-NO2-6-Me- H Me -(¾- 0 s CH
-Pyr(3)
1-1027 Η 2-NO,-6-Me- -Pyr(3) H Et -ch2- 0 0 CH
1-1028 Η 2-NO2-6-Me- -Pyr(3) 11 Et -ch2- o s CH
1-1029 Η Pyr(4) H H -ch2- 0 0 CH
1-1030 Η Pyr(4) H H -ch2- 0 s CH
1-1031 Η Pyr(4) H Me -ch2- 0 o CH
1-1032 Η Pyr(4) H Me -ch2- 0 o N
1-1033 Η Pyr(4) H Me -ch2- 0 s CH
1-1034 Η Pyr(4) H Me -CHL,- o s N
1-1035 Η Pyr(4) H Me -CH,- s 0 CH
1-1036 Η Pyr(4) H Me -¾ s 0 N
1-1037 Η Pyr(4) H Me -ch2- s s CH
1-1038 Η Pyr(4) H Me -ch2- s s N
1-1039 Η Pyr(4) H Me -(ch2)2- o o CH
1-1040 Η Pyi<4) H Me -(¾. o 0 N
1-1041 Η Pyr(4) H Me -<ch2)2- o s CH
1-1042 Η Pyr(4) H Me -(¾. 0 s N
1-1043 Η Pyr(4) H Me s o CH
1-1044 Η Pyr(4) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-1045 Η Pyr(4) H Me -CH(Me)- o s CH
1-1046 Η Pyr(4) H Me -(ch2)3- 0 0 CH
1-1047 Η Pyr(4) H Me -(CHA- 0 s CH
1-1048 Η PyA4) H Me -(¾. 0 o CH
1-1049 Η Pyr(4) H Et -¾ 0 0 CH
1-1050 Η Pyr(4) H Et -ch2- 0 o N
1-1051 Η Pyr(4) H Et -ch2- 0 s CH
1-1052 Η Pyr(4) H Et -¾ o s N
1-1053 Η Pyi{4) H Et -CHj- s o CH
70CZ 302475 B6
1-1054 Η Pyr(4) H Et -(ch2)2- 0 0 CH
1-1055 Η Pyr(4) H Et -(CH,),- 0 s CH
1-1056 Η Pyr(4) H Pr -CR,- 0 0 CH
1-1057 Η Pyr(4) H iPr -CR,- 0 0 CH
1-1058 Η Pyi<4) H Bu -CH^ O 0 CH
1-1059 Η Pyi(4) H sBu -ch2- O 0 CH
1-1060 Η Pyr(4) H sBu -(CHp,- O 0 CH
1-1061 Η Pyr(4) H tBu -CH,- O 0 CH
1-1062 Η Pyr(4) H tBu -ch2- O s CH
1-1063 Η Pyr(4) H Ph -ch2- O 0 CH
1-1064 Η Pyr(4) H Ph o 0 N
1-1065 Η Pyr(4) H Ph -CH,- 0 s CH
1-1066 Η Pyr(4) H Ph -TO- o 0 CH
1-1067 Η Pyr(4) H Bz -CH,- o 0 CH
1-1068 Η Pyr(4) H Bz CH2~ o o N
1-1069 Η Pyr(4) H Bz -ch2- o s CH
1-1070 Η Pyr(4) H Bz -ÍCH,),- o 0 CH
1-1071 Η Pyr(4) 5-F Me -ch2- o 0 CH
1-1072 Η Pyr(4) 4-C1 Me -ch2- o 0 CH
1-1073 Η Pyr(4) 5-C1 Me -CHj- 0 0 CH
1-1074 Η Pyi(4) 4-Me Me -CHj- 0 o CH
1-1075 Η Pyr(4) 5-Me Me -CHj- o 0 CH
1-1076 Η Pyr(4) 4-MeO Me -ch2- o 0 CH
1-1077 Η Pyi(4) 5-MeO Me -ch2- o 0 CH
1-1078 Η Pyr(4) 5-MeS Me 0 0 CH
1-1079 3-F Pyr(4) H Me -CRZ- o 0 CH
1-1080 2-C1 Pyr(4) H Me -ch2- o 0 CH
1-1081 3-C1 Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 CH
1-1082 2-Me Pyr(4) H Me -CHj- o 0 CH
- 71 Q7. 302475 B6
1-1083 3-Me Pyr(4) H Me -CH2- O 0 CH
1-1084 3-CF, Pyr(4) H Me -CHj- O 0 CH
1-1085 2-MeO Pyr(4) H Me -CH2- 0 o CH
1-1086 3-MeO Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1087 H 2-F-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1088 H 2-F-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1089 II 2-CI-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1090 H 2-Cl-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1091 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH^ 0 0 CH
1-1092 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
1-1093 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1094 H 2-Me-Pyr(4) H Et -CHj- o o CH
1-1095 H 2-Me-Pyr(4) H Et -CH2- o s CH
1-1096 H 2-Et-Pyr(4) H Me -CHj- o o CII
1-1097 H 2-Et-Pyr(4) H Me -CHj- 0 s CH
1-1098 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- o 0 CH
1-1099 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CHj- o o N
1-1100 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH^ 0 s CH
1-1101 H 2t6-diMe-Pyr(4) H Me -(CH2)2- o o CH
1-1102 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- o o CH
1-1103 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- o s CH
1-1104 H 2,6-diMe-Pyr(4) H tBu -Cř^- o 0 CH
1-1105 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- o 0 CH
1-1106 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CR,- o 0 N
1-1107 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- o s CH
1-1108 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1109 H 3,6-dIMe-Pyr(4) H Et -CHj- o s CH
1-1110 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- o 0 CH
1-1111 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
- 72 CZ 302475 B6
1-1112 1-1113 1-1114 Η Η Η 2-MeO-Pyr(4) 2-MeO-Pyr(4) 2-MeO-Pyr(4) H H H Me Et Et -αφ -CH^ -ch2- 0 s O 0 CH CH CH
0 s
1-1115 Η 2-EtO-Pyr(4) H Me -ch2- 0 0 CH
1-1116 Η 2-Imid(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
1-1117 Η 2-Imid(l)-Ph H Me -CH,- o 0 CH
1-1118 Η 2-Imid(l)-Ph H Me -Cří,- o s CH
1-1119 Η 2-Imid(l)-Ph H Me -ch2- o s N
1-1120 Η 3-Imid(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 N
1-1121 Η 3-Imid(l)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
1-1122 Η 3-lmid(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
Μ123 Η 3-Imid(l)-Ph H Me -ch2- 0 s N
1-1124 Η 4-Imid(l)-Ph H H -ch2- o 0 CH
1-1125 Η 4-Imid(l)-Ph H H -CH,- 0 s CH
1-1126 Η 4-ímid(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-1127 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
1-1128 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-1129 Η 4-imid(l)-Ph H Me -CH,- 0 s N
1-1130 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- s 0 CH
1-1131 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- s 0 N
1-1132 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- s s CH
1-1133 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH,- s s N
1-1134 Η 4-ímid(l)-Ph H Me 0 0 CH
1-1135 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -(CH2)2- o 0 N
1-1136 Η 44núd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-1137 Η 4-Imid(l>Ph H Me -((¾. 0 s N
1-1138 Η 4-Iraid(l)-Ph H Et -CH^ 0 0 CH
1-1139 Η 4-Imid(l)-Ph H Et -ch2- o 0 N
1-1140 Η 4-Imid(l)-Ph H Et -ch2- 0 s CH
1-1141 Η 4-lmid(l)-Ph H Et -CHj- 0 s N
1-1142 Η 4-Imid(l)-Ph H Ph -CH,- o 0 CH
1-1143 Η 4-ímid(l)-Ph H Bz -ch2- o o CH
1-1144 Η 2-Tz-Ph H Me -ch2- o 0 N
1-1145 Η 2-Tz-Ph H Me -ch2- o 0 CH
1-1146 Η 2-Tz-Ph H Me -ch2- o s CH
1-1147 Η 2-Tz-Ph H Me -CIV 0 s N
1-1148 Η 3-Tz-Ph H Me -CH,- 0 o N
1-1149 Η 3-Tz-Ph H Me -CH,- o 0 CH
1-1150 Η 3-Tz-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-1151 Η 3-Tz-Ph H Me -ch2- o s N
1-1152 Η 4-Tz-Ph H H -ch2- o 0 CH
1-1153 Η 4-Tz-Ph H H -CHj- o s CH
1-1154 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-1155 Η 4-Tz-Ph H Me -CH,- 0 0 N
1-1156 Η 4-Tz-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-1157 Η 4-Tz-Ph H Me -CH,- 0 s N
1-1158 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- s 0 CH
1-1159 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- s 0 N
1-1160 Η 4-Tz-Ph H Me -CH,- s s CH
1-1161 Η 4-Tz-Ph H Me -CH,- s s N
1-1162 Η 4-Tz-Ph H Me •<ch2)2- o 0 CH
1-1163 Η 4-Tz-Ph H Me -(0¾. o o N
1-1164 Η 4-Tz-Ph H Me -(0¾. 0 s CH
1-1165 Η 4-Tz-Ph H Me -(αφ2- 0 s N
1-1166 Η 4-Tz-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
1-1167 Η 4-Tz-Ph H Et -CHj- o 0 N
1-1168 Η 4-Tz-Ph H Et -ch2- o s CH
1-1169 Η 4-Tz-Ph H Et -ch2- 0 s N
74CZ 302475 B6
1-1170 Η 4-Tz-Ph H Ph -CH< 0 0 CH
1-1171 Η 4-Tz-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
Μ172 Η 2-Ada(l>Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1173 Η 2-Ada(l)-Ph H Me -CřL,- 0 0 CH
1-1174 Η 2-Ada(l)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-1175 Η 2-Ada(l)-Ph H Me -CH,- 0 s N
1-1176 Η 3-Ada(l)-Ph H Me -CH^ O 0 CH
1-1177 Η 3-Ada(l)-Ph H Me -CH,- 0 o N
1-1178 Η 3-Ada(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-1179 Η 3-Ada(l)-Ph H Me -CH,- 0 s N
1-1180 Η 4-Ada(l)-Ph H H -CH2- 0 o CH
1-1181 Η 4-Ada(l)-Ph H H -CH,- 0 s CH
1-1182 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH,- 0 o CH
1-1183 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH,- 0 o N
1-1184 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1185 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CHj- 0 s N
1-1186 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH,- s o CH
1-1187 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH,- s o N
1-1188 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH,- s s CH
1-1189 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CHj- s s N
1-1190 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -{C^- 0 o CH
1-1191 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 N
1-1192 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -(CH^- 0 s CH
1-1193 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -(CH,),- o s N
1-1194 Η 4-Ada(l)-Ph H Et -CH2- 0 o CH
1-1195 Η 4-Ada(l)-Ph H Et -CH,- o 0 N
1-1196 Η 4-Ada(l)-Ph H Et -CH,- 0 s CH
1-1197 Η 4-Ada(l)-Ph H Et -CH2- 0 s N
1-1198 Η 4-Ada(l>Ph H Ph -CH,- 0 o CH
-75CZ 302475 B6
1-1199 Η 4-Ada(l)-Ph H Bz -(¾. 0 0 CH
1-1200 Η 2-CN-Ph H Me -CH,- 0 o N
1-1201 Η 2-CN-Ph H Me -CH.- A, 0 0 CH
1-1202 Η 2-CN-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-1203 Η 2-CN-Ph H Me -ch2- o s N
1-1204 Η 3-CN-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-1205 Η 3-CN-Ph H Me -ch2- 0 0 N
1-1206 Η 3-CN-Ph H Me -ch2- o s CH
1-1207 Η 3-CN-Ph H Me -CH,- 0 s N
1-1208 Η 4-CN-Ph H H -ch2- 0 0 CH
1-1209 Η 4-CN-Ph H H -ch2- o s CH
1-1210 Η 4-CN-Ph H Me -(¾. 0 0 CH
1-1211 Η 4-CN-Ph H Me -ch2- o 0 N
1-1212 Η 4-CN-Ph H Me -ch2- o s CH
1-1213 Η 4-CN-Ph H Me -ch2- 0 s N
1-1214 Η 4-CN-Ph H Me -αφ s 0 CH
1-1215 Η 4-CN-Ph H Me -CHj- s 0 N
1-1216 Η 4-CN-Ph H Me -CH,- s s CH
1-1217 Η 4-CN-Ph H Me -ch2- s s N
1-1218 Η 4-CN-Ph H Me -(CH2)2- o 0 CH
1-1219 Η 4-CN-Ph H Me -<ch2)2- 0 0 N
1-1220 Η 4-CN-Ph H Me -<ch2)2- o s CH
1-1221 Η 4-CN-Ph H Me -RV 0 s N
1-1222 Η 4-CN-Ph H Et -(¾. 0 0 CH
1-1223 Η 4-CN-Ph H Et -ch2- 0 o N
1-1224 Η 4-CN-Ph H Et -(¾. 0 s CH
1-1225 Η 4-CN-Ph H Et -ch2- o s N
1-1226 Η 4-CN-Ph H Ph -ch2- o o CH
1-1227 Η 4-CN-Ph H Bz -ch2- 0 o CH
- 76CZ 302475 B6
1-1228 Η 4-Βζ-2- - OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1229 Η 4-Βζ-2- - OH-Ph H Me -ch2- 0 o N
1-1230 Η 4-Βζ-3- - OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-1231 Η 4-Βζ-3- - OH-Ph H Me -CH,- 0 0 N
1-1232 Η 4-Bz-3- - OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-1233 Η 4-Bz-3- - OH-Ph H Me -CH,- 0 s N
1-1234 Η 4-OH-2,5- -ditBu-Ph H Me -ch2- 0 o CH
1-1235 Η pentaF-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-1236 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1237 Η pentaF-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-1238 Η pentaF-Ph H Me -CHj- 0 s N
1-1239 Η 4-NHPn-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-1240 Η 2-NHHx-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-1241 Η 3-NHHx-Ph H Me -αφ 0 0 CH
1-1242 Η 4-NHHx-Ph H Me -αφ 0 0 CH
1-1243 Η 4-NHHx-Ph H Me -ch,- 0 o N
1-1244 Η 4-NHHx-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-1245 Η 4-NHHx-Ph H Me -CHj- 0 s N
1-1246 Η 2-NHCOPh-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-1247 Η 3-NHCOPh-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-1248 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1249 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -ch,- o o N
-77CZ 302475 B6
1-1250 H 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1251 H 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1252 H 4-NHCO(3-F-Ph)- -Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-1253 El 4-NHCO(2-Cl-Ph)~ -Ph H Me -CH2- O 0 CH
1-1254 H 2-NHCO(3-Cl-Ph)~ -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1255 H 3-NHCO(3~Cl-Ph)- -Ph H Me -CH^ 0 0 CH
1-1256 H 4-NHCO(3-Cl-Ph>- -Ph H Me -CH2- O o CH
1-1257 H 4-NHCO(3-Cl-Ph)~ -Ph H Me -CH2- O 0 N
1-1258 H 4-NHCO(3-Cl-Ph)- -Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1259 H 4-NHCO(3-Cl-Ph> -Ph H Me -CH,- O s N
1-1260 H 4-NHCO(4-Cl-Ph)- -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1261 H 2-NHCO(2,4-diF~ - Ph)-Ph H Me -CK,- 0 0 CH
1-1262 H 3-NHCO(2,4-diF- -Ph)-Ph H Me -CHL,- 0 0 CH
1-1263 H 4-NHCO(2,4-diF- -Ph)-Ph H Me -CHj- 0 o CH
1-1264 H 4-NHCO(2,4-diF- -Ph)-Ph H Me -CF^- 0 o N
1-1265 H 4-NHCO(2,4-diF- H Me -CH2- O s CH
-Ph)-Ph
- 78 CZ 302475 B6
1-1266 H 4-NHCO(2,4-diF- -Ph)-Ph H Me -CH,- 0 s N
1-1267 H 2-NHCO(4-OH- -3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-1268 H 3-NHCO(4-OH- - 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-1269 H 4-NHCO(4-OH- -3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -ch2- O 0 CH
1-1270 H 4-NHCO(4-OH- -3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH^ 0 o N
1-1271 H 4-NHCO(4-OH- - 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -ch2- O s CH
1-1272 H 4-NHCO(4-OH-3,5- -ditBu-Ph)-Ph H Me -CH^ 0 s N
1-1273 H 4-NHCONp(l)-Ph H Me -ch2- o o CH
1-1274 H 4-NHCONp(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 N
1-1275 H 4-NHCONp(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-1276 H 4-NHCONp(l)-Ph H Me -ch2- o s N
1-1277 H 4-NHCONp(2>Ph H Me -ch2- o 0 CH
1-1278 H 4-NHCONp(2)-Ph H Me -CH,- 0 o N
1-1279 H 4-NHCONp(2)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-1280 H 4-NHCONp(2)-Ph H Me -ch2- 0 s N
1-1281 H 4-NHCOBz-Ph H Me -CH^ 0 o CH
1-1282 H 4-NHCO(2-Cl- -Bz)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-1283 H 2-NHCO(3-Cl- - Bz)-Ph H Me -ch2- o 0 CH
1-1284 H 3-NHCO(3-Cl- H Me -CHj- 0 0 CH
-Bz)-Ph
1-1285 Η 4-NHCO(3-Cl- -Bz)-Ph II Me -CH2- 0 0 CH
1-1286 Η 4-NHCO(3-Cl- -Bz)-Ph H Me -CR,- 0 0 N
1-1287 Η 4-NHCO(3-Cl- -Bz)-Ph H Me -CH< o s CH
1-1288 Η 4-NHCO(3-Cl- -Bz)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1289 Η 4-NHCO(4-Cl- -Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1290 Η 2-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-1291 Η 3-NHCOcPn-Ph H Me -CHj- o 0 CH
1-1292 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-1293 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1294 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- o s CH
1-1295 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CHj- o s N
1-1296 Η 2-NHCOcHx-Ph H Me 0 0 CH
1-1297 Η 3-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-1298 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- o o CH
1-1299 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH^ o 0 N
1-1300 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH^ 0 s CH
1-1301 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- o s N
1-1302 Η 4-NHCOPyr(2)-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-1303 Η 2-NHCOPyr(3)-Ph H Me -C^- o o CH
1-1304 Η 3-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
Μ 305 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
1-1306 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- o 0 N
1-1307 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-1308 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH^ 0 s N
80CZ 302475 B6
1-1309 Η 2-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH^- 0 0 CH
1-1310 Η 3-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-1311 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CK,- 0 o CH
1-1312 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CHf 0 o N
1-1313 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-1314 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CHj- 0 s N
1-1315 Η 4-N(Ac)Pn-Ph H Me -CH2- 0 o CH
1-1316 Η 2-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- O 0 CH
1-1317 Η 3-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
1-1318 Η 4-N(Ac)Hx-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-1319 Η 4-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- O 0 N
1-1320 Η 4-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH^- 0 s CH
1-1321 Η 4-N(Ac)Hx-Ph H Me -Ct^- o s N
1-1322 Η 4-N(COPh)Hx-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
1-1323 Η 4-N[CO(3-Cl- H Me -CHj- 0 o CH
- Ph)]Hx-Ph
1-1324 Η 4-N[CO(2,4-dtF- H Me -CRj- o 0 CH
-Ph)]Hx-Ph
1-1325 Η 4-N[CONp(l)]- H Me -CR,- o o CH
Hx-Ph
1-1326 Η 4-N(COBz)- H Me -CHj- 0 o CH
Hx-Ph
1-1327 Η 2-Ph-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
-81 (27 302475 B6
Tabulka 2
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
2-1 H 4-F-Ph H Me -CHj- O 0 CH
2-2 H 4-Cl-Ph H Me -CHj- O o CH
2-3 H 2-OH-Ph H Me -CHj- O o CH
2-4 H 2-OH-Ph H Me -CHj- O s CH
2-5 H 2-OH-Ph H Me -CHj- s o CH
2-6 H 2-OH-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
2-7 H 2-OH-Ph H Et -CHj- o o CH
2-8 H 2-OH-Ph H Et -CHj- O s CH
2-9 H 2-OH-Ph H tBu -CHj- o o CH
2-10 H 3-OH-Ph H Me -CH,- o 0 CH
2-11 H 3-OH-Ph H Me -CHj- 0 s CH
2-12 H 3-OH-Ph H Me ^CHj- s o CH
2-13 H 3-OH-Ph H Me -<ciy2- o o CH
2-14 H 3-OH-Ph H Me -<ch2)2- o s CH
2-15 H 3-OH-Ph H Et -CHj- o o CH
2-16 H 3-OH-Ph H Et -CII2- 0 s CH
2-17 H 3-OH-Ph H tBu -ch2- o o CH
2-18 H 4-OH-Ph H H -CH,- 0 o CH
2-19 H 4-OH-Ph H Me -CHj- o o CH
82CZ 302475 B6
2-20 Η 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 N
2-21 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
2-22 Η 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 s N
2-23 Η 4-OH-Ph H Me -CH,- s 0 CH
2-24 Η 4-OH-Ph H Me -CHj- s 0 N
2-25 Η 4-OH-Ph H Me -CHj- s s CH
2-26 Η 4-OH-Ph H Me -CH,- s s N
2-27 Η 4-OH-Ph H Me -(CHA- 0 0 CH
2-28 Η 4-OH-Ph H Me -(CHjV 0 0 N
2-29 Η 4-OH-Ph H Me «% 0 s CH
2-30 Η 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-31 Η 4-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
2-32 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- o 0 CH
2-33 Η 4-OH-Ph H Et -CH,- 0 0 N
2-34 Η 4-OH-Ph H Et -Cřg- o s CH
2-35 Η 4-OH-Ph H Et -(CH,),- 0 0 CH
2-36 Η 4-OH-Ph H tBu -CHj- 0 0 CH
2-37 Η 4-OH-Ph H tBu -CHj- o s CH
2-38 Η 4-OH-Ph H Ph -CHj- 0 0 CH
2-39 Η 4-OH-Ph H Bz -CH,- o 0 CH
2-40 Η 4-OH-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 o CH
2-41 Η 4-OH-Ph 6-Me Me -ch2- 0 0 CH
2-42 Η 4-OH-Ph 6-MeO Me -CHj- 0 0 CH
2-43 2-C1 4-OH-Ph H Me -ch2- o 0 CH
2-44 3-C1 4-OH-Ph H Me -ch2- o 0 CH
2-45 2-Me 4-OH-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-46 3-Me 4-OH-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
2-47 2-MeO 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-48 3-MeO 4-OH-Ph H Me -CH,- 0 o CH
-83CZ 302475 Bó
2-49 H 3-CF3-Ph H Me -CH2- O o CH
2-50 H 4-iPrO-Ph H Me -CH2- O 0 CH
2-51 H 4-MeS-Ph H Me -CH2- O 0 CH
2-52 H 2-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-53 H 3-NH2-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-54 H 4-NH2-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-55 H 4-NH2-Ph H Me -CH,- 0 s CH
2-56 H 4-NHMe-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-57 H 2-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-58 H 3-N(Me)2-Ph H Me -CH2- o o CH
2-59 H 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-60 II 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-61 H 4-N(Me)2-Ph H Et -CHj- o 0 CH
2-62 H 4-NHAc-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-63 H 4-N(Me)Ac-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-64 H 4-Ph-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-65 H 4-(4-OH-Ph)Ph H Me -CH2- o o CH
2-66 H 4-(4-OH-3,5- -diMe-Ph)Ph H Me -CH< 0 0 CH
2-67 H 4-(4-OH-3,5- -diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-68 H 4-(4-OH-3,5- -ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- o o CH
2-69 H 4-(4-OH-3,5- -ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-70 H 4-Bz-Ph H Me -CHj- o 0 CH
2-71 H 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH,- o o CH
2-72 H 4-(4-OH-3,5- -diMe-Bz)Ph H Me -CH2- 0 o CH
-84 CZ 302475 B6
2-73 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- ditBu-Bz)Ph H Me -ch2- 0 0 CH
2-74 Η 4-PhO-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-75 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-76 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-77 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
2-78 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,. 0 s CH
2-79 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
2-80 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CHj- 0 s CH
2-81 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 o CH
2-82 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
2-83 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me <h2- 0 s CH
2-84 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(ch2)2- 0 0 CH
2-85 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
2-86 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
2-87 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 N
2-88 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
2-89 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(ch2)2- 0 0 CH
2-90 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me 0 0 CH
2-91 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
2-92 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CHj- 0 s CH
2-93 Η 4-Pyrd(l)-Ph H tBu -CHj- 0 0 CH
2-94 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-95 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-96 Η 2-Pip(l>Ph H Me -ch2- 0 s CH
2-97 Η 2-Pip(l)-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
2-98 Η 2-Pip(l)-Ph H Et -ch2- 0 s CH
2-99 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
2-100 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 N
-85CZ 302475 B6
2-101 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-102 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -CH2- O 0 CH
2-103 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -CH^ 0 s CH
2-104 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH^- S 0 CH
2-105 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CHL,- 0 0 CH
2-106 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- o 0 N
2-107 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-108 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH,),- o 0 CH
2-109 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- o 0 CH
2-110 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- o 0 CH
2-112 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- o s CH
2-112 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- o 0 CH
2-113 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CHj- o 0 CH
2-114 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me o o CH
2-115 Η 2-Mor(4)-Ph H Me <H2- 0 o CH
2-116 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH^ o o N
2-117 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- o s CH
2-118 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-119 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
2-120 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-121 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 o CH
2-122 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- o 0 N
2-123 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -αφ 0 s CH
2-124 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- o o CH
2-125 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-126 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- o s CH
2-127 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 o CH
2-128 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 o N
2-129 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
86CZ 302475 B6
2-130 H 4-Mor(4>Ph H Mc -(CH2)2- 0 o CH
2-131 H 4-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
2-132 H 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-133 H 4-Mor(4)-Ph H tBu -CH2- 0 o CH
2-134 H 2-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-135 H 3-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-136 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-137 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -Οφ 0 s CH
2-138 H 2-Pipra(l)-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
2-139 H 3-Pipra(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-140 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-141 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-142 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-143 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -(0¾. o 0 CH
2-144 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-145 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- o s CH
2-146 H 4-NO2-Ph H Me -Cí^- 0 0 CH
2-147 H 2-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-148 H 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-149 H 3-CI-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-150 H 2-F-4-OH-3.5- - diMe-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-151 H 4-F-3-OH-2,5- - diEt-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-152 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H H -CH2- 0 0 CH
2-153 H 2-C1-4-OH-3.5- H Me -C^- 0 0 CH
- diMe-Ph
-87CZ 302475 B6
2-154 Η 2-Ο-4-0Η-3,5- -diMe-Ph 11 Me -CH2- 0 0 N
2-155 Η 2-Cl-4-OH-3,5- ~ diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-156 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- 0 s N
2-157 Η 2-CI-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- s o CH
2-158 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH^ s s CH
2-159 Η 2-Cl-4-OH-3,5- ~ diMe-Ph H Me -<CH2)2- o o CH
2-160 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 o N
2-161 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -<CH2)2- o s CH
2-162 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH(Me)- o o CH
2-163 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 o CH
2-164 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -(CR,)4- o o CH
2-165 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Et -CH2- 0 o CH
2-166 Η 2-CI-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Et -CH2- o o N
2-167 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-168 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Et -(CH2)2- o o CH
2-169 Η 2-Cl-4-OH~3,5- - diMe-Ph H tBu -CH,- 0 o CH
- 88 CZ 302475 B6
2-170 H 2-Cl-4-OH-3,5- H tBu -CH,- 0 s CH
2-171 H -diMe-Ph 2-Cl-4-OH-3,5- H Ph -ch2- 0 0 CH
2-172 H -diMe-Ph 2-Cl-4-OH-3,5- H Bz -ch2- o 0 CH
2-173 H - diMe-Ph 2-CI-4-OH-3,5- 6-C1 Me -ch2- o 0 CH
2-174 H -diMe-Ph 2-Cl-4-OH-3,5- 6-Me Me -CR,- o o CH
2-175 H - diMe-Ph 2-Cl-4-OH-3,5- 6-MeO Me -CHj- o 0 CH
2-176 2-C1 -diMe-Ph 2-Cl-4-OH-3,5- H Me -CR,- o 0 CH
2-177 3-C1 - diMe-Ph 2-Cl-4-OH-3^5- H Me -Cř^- o o CH
2-178 2-Me - diMe-Ph 2-Cl-4-OH-3,5- H Me -ch2- o 0 CH
2-179 3-Me -diMe-Ph 2-Cl-4-OH-3,5- H Me -CH^ o 0 CH
2-180 -diMe-Ph 2-MeO 2-Cl-4-OH-3,5- H Me -Cl·^- 0 0 CH
2-181 H -diMe-Ph 2-Cl-4-OH-3,5- H Me -CR,- o 0 CH
2-182 H -diEt-Ph 2-Cl-4-OH-3,5- H Me -CH,- 0 0 CH
2-183 H -ditBu-Ph 3-Cl-5-OH-2,6- H Me _CH2* o 0 CH
2-184 H -diMe-Ph 3-Cl-5-OH-2,6- H Me -CH^ 0 s CH
2-185 H -diMe-Ph 4-Cl-3-OH-2,5- H Me -ch2- o 0 CH
-diMe-Ph
-89CZ 302475 B6
2-186 Η 4-Cl-3-OH-2,5- -diMe-Ph H Me -CHr 0 s CH
2-187 Η 3-Cl-4-NH7-Ph H Me -CH2- O 0 CH
2-188 Η 3,5-diCl-4- -NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-189 Η 3,5-diCl-4- -NH,-Ph H Me -CH2- O s CH
2-190 Η 3,5-diF-4- -NH2-Ph H Me -CH2- O 0 CH
2-191 Η 4-NHMe-3-CI-Ph H Me -CH2- O 0 CH
2-192 Η 3-Cl-4-Pyrd- (l)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
2-193 Η 3-OH-4-Pyrd- (l)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
2-194 Η 3-Cl-6-Me-4- -Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- O 0 CH
2-195 Η 2-Me-4-Pip - (l)-Ph H Me -Cl·^- O 0 CH
2-196 Η 2-Me-4-Mor - (4)-Ph H Me -CE^- O 0 CH
2-197 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -Cl·^- O 0 CH
2-198 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CHy O 0 CH
2-199 Η 2-OH-3,4- - diMe-Ph H Me -CH2- O 0 CH
2-200 Η 2-OH-3,4- - diMe-Ph H Me -CHj- O s CH
2-201 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CHL,- O 0 CH
2-202 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- O 0 CH
2-203 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- O o CH
2-204 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- O o CH
90CZ 302475 B6
2-205 H 3-OH-2,4- H Me -ch2- O o CH
2-206 H - diMe-Ph 3-OH-2,4- H Me -ch2- 0 s CH
2-207 H - diMe-Ph 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
2-208 H 4-OH-2-Me-Ph H Me -CHj- 0 s CH
2-209 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -ch.2- o o CH
2-210 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- o 0 N
2-211 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CHj- o s CH
2-212 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CHj- 0 o CH
2-213 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CHj- 0 s CH
2-214 H 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -ch2- o 0 CH
2-215 H 4-OH-2-Et-Ph H Me -ch2- o o CH
2-216 H 4-OH-3-Et-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
2-217 H 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH,- o o CH
2-218 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -ch2- o o CH
2-219 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -Cří,- 0 s CH
2-220 H 4-OH-2,3- H Me -CtL,- o o CH
2-221 H - diMe-Ph 4-OH-2,3- H Me -ch2- o 0 N
2-222 H -diMe-Ph 4-OH-2,3- H Me -CHj- 0 s CH
2-223 H - diMe-Ph 4-OH-23- H Me <ch2)3- s 0 CH
2-224 H -diMe-Ph 4-OH-2,3- H Et -CH,- 0 0 CH
2-225 H -diMe-Ph 4-OH-23- H Et -ch2- 0 s CH
-diMe-Ph
-91 CZ 302475 B6
2-226 Η 4-ΟΗ-2,5- -diMe-Ph Η Me -¾ 0 0 CH
2-227 Η 4-ΟΗ-2> -diMe-Ph Η Me CH,- 0 s CH
2-228 Η 4-ΟΗ-3,5- ' diMe-Ph Η Η -ch2- 0 0 CH
2-229 Η 4-ΟΗ-3,5- -diMe-Ph Η Me -ch2- o 0 CH
2-230 Η 4-ΟΗ-3,5- -diMe-Ph Η Me -¾ o o N
2-231 Η 4-ΟΗ-3,5- -diMe-Ph Η Me -ch2- 0 s CH
2-232 Η 4-ΟΗ-3,5- - diMe-Ph Η Me -ch2- o s N
2-233 Η 4-ΟΗ-3,5- -díMe-Ph Η Me -ch2- s o CH
2-234 Η 4-ΟΗ-3,5- - diMe-Ph Η Me -(¾ o o CH
2-235 Η 4-ΟΗ-3,5- -diMe-Ph Η Me -(¾ o o N
2-236 Η 4-ΟΗ-3,5- -diMe-Ph Η Me -(¾ 0 s CH
2-237 Η 4-ΟΗ-3,5- -diMe-Ph Η Me -CH(Me)- o 0 CH
2-238 Η 4-ΟΗ-3,5- -diMe-Ph Η Me -(¾. o o CH
2-239 Η 4-ΟΗ-3,5- -diMe-Ph Η Et -CH,- o o CH
2-240 Η 4-ΟΗ-3,5- - diMe-Ph Η Et -ch2- o o N
- 92 CZ 302475 B6
2-241 H 4-OH-3,5- H Et -CHj- 0 s CH
2-242 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Et -(0¾. 0 0 CH
2-243 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H sBu -CH,- 0 0 CH
2-244 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H tBu -CH2- o o CH
2-245 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H tBu -CHj- 0 s CH
2-246 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Ph -CH^ 0 0 CH
2-247 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Bz -CH^ 0 0 CH
2-248 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- 6-C1 Me -CH2- 0 o CH
2-249 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- 6-Me Me -CH2- 0 0 CH
2-250 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
2-251 2-CI - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -αφ 0 0 CH
2-252 3-Cl -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH^ 0 0 CH
2-253 2-Me - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me o o CH
2-254 3-Me - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CHj- 0 0 CH
2-255 -diMe-Ph 2-MeO 4-OH-3.5- H Me -CHj- 0 0 CH
- diMe-Ph
-93C7 302475 B6
2-256
2-257
2-258
2-259
2-260
2-261
2-262
2-263
2-264
2-265
2-266
2-267
2-268
2-269
2-270
3-MeO 4-OH-3,5-diMe-Ph
H 3,5-diEt-4-OH-Ph
H 3,5-diEt-4- OH-Ph
H 3-tBu-4-OH-5-Me-Ph
H 3-tBu-4-OH-5-Me-Ph
H 4-OH-3,5-díPr-Ph
H 4-OH-3,5- diiPr-Ph
H 3,5-ditBu-4-OH-Ph H 3,5-ditBu-4-OH-Ph H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph
H 3,5-ditBu-4-OH-Ph H 3,5-ditBu-4-OH-Ph H 3,5-ditBu-4-OH-Ph H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph
H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Me -0¾
Me -CH<
Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2H -CH2Me -CH2Me -0¾
Me -0¾
Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -(0¾.
O O CH
O O CH
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O N
O S CH
OSN
S O CH
S S CH
O O CH
94CZ 302475 B6
2-271 H 3,5-dítBu- H Me (CHA· 0 0 N
2-272 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -{CHjV 0 s CH
2-273 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH(Me)- o 0 CH
2-274 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CHA- o o CH
2-275 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -<ch2)3- o s CH
2-276 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -ch2- 0 0 CH
2-277 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -CHj- 0 0 N
2-278 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -CHj- o s CH
2-279 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et o 0 CH
2-280 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H tBu -CHj- o o CH
2-281 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H tBu -CHj- 0 s CH
2-282 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Ph -ch2- 0 0 CH
2-283 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Bz -CH,- 0 0 CH
2-284 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 6-Cl Me -CHj- 0 s CH
2-285 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 6-C1 Me -CH,- 0 o CH
-4-OH-Ph
95CZ 302475 B6
2-286
2-287
2-288
2-289
2-290
2-291
2-292
2-293
2-294
2-295
2-296
2-297
2-298
2-299
2-300
H 3,5-diťBu- 4-OH-Ph H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph
2- C1 3,5-ditBu-4-OH-Ph
3- C1 3,5-ditBu- 4-OH-Ph
2- Me 3,5-ditBu-4-OH-Ph
3- Me 3,5-ditBu- 4-OH-Ph
2- MeO 3,5-ditBu-4-OH-Ph
3- MeO 3,5-ditBu-4-OH-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
6-Me Me -CH<
6-MeO Me -CR,H Me -CH2H Me -CH2H Me -CE^H Me -CH2H Mc -CHjH Me -CH2H H -CH2H H CHjH Me -CH2H Me -CHjH Me -CH2H Me -C^H Me -CH^
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O N
O S CH
OSN
S O CH
-96CZ 302475 B6
2-301 H 4-OH-2,3,5- H Me -0¾ 0 0 CH
2-302 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(¾ 0 0 N
2-303 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(¾ 0 s CH
2-304 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-305 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(¾ 0 o CH
2-306 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Et -¾ 0 0 CH
2-307 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Et -¾ 0 0 N
2-308 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Et -ch2- 0 s CH
2-309 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Et -CH,- 0 s N
2-310 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Et -(¾ 0 0 CH
2-311 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H iPr -CHj- 0 0 CH
2-312 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H tBu -CHj- 0 0 CH
2-313 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H tBu -CH,- 0 s CH
2-314 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Ph -CHj- 0 o CH
2-315 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Bz -ch2- 0 0 CH
- triMe-Ph
-97 CZ 302475 B6
2-316 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph 6-C1 Me -CH2- O 0 CH
2-317 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph 6-Me Me -CHj- 0 o CH
2-318 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph 6-MeO Me -CHj- 0 o CH
2-319 2-C1 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-320 3-C1 4-OH-2,3,5· -triMe-Ph H Me -CH.,- 0 0 CH
2-321 2-Me 4-OH-2,3,5- H Me -CHj- 0 0 CH
- triMe-Ph
2-322 3-Me 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -CH2- O o CH
2-323 2-MeO 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -CHj- o o CH
2-324 2-MeO 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -CHj- o 0 CH
2-325 H 4-OH-2,3,6- -triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-326 H 4-OH-2,3,6- H Me -CHj- 0 s CH
-triMe-Ph
2-327 H 4-OH-2,3,5,6- -tetraMe-Ph H Me -CHj- O 0 CH
2-328 H 4-OH-2,3,5,6- -tetraMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
2-329 H 4-OH-3,5- -diCF3-Ph H Me -ch2- 0 o CH
2-330 H 4-OH-3,5- H Me -CHj- o 0 CH
-díMeO-Ph
98CZ 302475 B6
2-331 H 4-OH-3,5- - ditBuO-Ph H Me 0 0 CH
2-332 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
2-333 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CHj- 0 s CH
2-334 H 4-^-2,3- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-335 H 4-NH<2,3- -diMe-Ph H Me -CH,- o s CH
2-336 H 4-NH2-2,6- -diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-337 H 4-NH2-2,6- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
2-338 H 4-14^-3,5- -diMe-Ph H H -CIL,- o o CH
2-339 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- o o CH
2-340 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- o 0 14
2-341 H 4-141^-3,5- -diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
2-342 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Me -CH,- 0 s N
2-343 H 4-14^-3,5- - diMe-Ph H Me -CH,- s 0 CH
2-344 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
2-345 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H Me -(0¾. o o N
2-346 H 4-14^-3,5- H Me -(oy2- 0 s CH
-diMe-Ph
99CZ 302475 B6
2-347 Η 4-^-3,5- -diMe-Ph H Me -CH(Me)- O 0 CH
2-348 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph H Me -<ch2)3- 0 0 CH
2-349 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph H Et -ch2- o 0 CH
2-350 Η 4-ΝΗ2-3,5- - diMe-Ph H Et -ch2- 0 0 N
2-351 Η 4-1^-3,5- - diMe-Ph H Et -CH,- 0 s CH
2-352 Η 4-ΝΗ2-3,5- - diMe-Ph H Et -(CH,),- 0 o CH
2-353 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
2-354 Η 4-ΝΗ2-3,5- - diMe-Ph H tBu -ch2- o s CH
2-355 Η 4-ΝΗ2-3,5- - diMe-Ph H Ph -CHj- o 0 CH
2-356 Η 4-141^-3,5- - diMe-Ph H B? -CH,- 0 o CH
2-357 Η 4-14^-3,5- - diMe-Ph 6-C1 Me -CHj- o o CH
2-358 Η 4-141^-3,5- - diMe-Ph 6-Me Me -¾ o 0 CH
2-359 Η 4-14^-3,5- - diMe-Ph 6-MeO Me -CH,- o 0 CH
2-360 2-C1 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Me -¾ 0 0 CH
2-361 3-C1 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
- 100CZ 302475 B6
2-362 2-Me 4-^-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
2-363 3-Me 4-141^-3,5- H Me -ch2- 0 0 CH
- diMe-Ph
2-364 2-MeO 4-NH2-3,5- H Me -CH,- 0 0 CH
-diMe-Ph
2-365 3-MeO 4-NH2-3,5- H Me -CEL,- 0 0 CH
- diMe-Ph
2-366 H 4-^-3,5- H Me -CH^ o 0 CH
-diEt-Ph
2-367 H 4-NH2-3,5- H Me -CEL,- 0 s CH
-diEt-Ph
2-368 H 4-NH2-3,5- H Me -CH,- o 0 CH
- ditBu-Ph
2-369 H 4-NHMe-3,5- H Me -CH,- 0 0 CH
-diMe-Ph
2-370 H 4-NHMe-3,5- H Me -ch2- o s CH
-diMe-Ph
2-371 H 4-NHEt-3,5- H Me -Cl·^- o 0 CH
- diMe-Ph
2-372 H 4-NHAc-3,5- H Me -αφ 0 0 CH
-diMe-Ph
2-373 H 4-NO2-2,6- H Me -Cl·^- o 0 CH
-diMe-Ph
2-374 H 4-NO2-3,5- H Me -CHj- 0 0 CH
-diMe-Ph
2-375 H 4-NO2-3,5- H Me -ch2- 0 s CH
- diMe-Ph
2-376 H 4-NO2-3,5- H Me -ch2- 0 0 CH
- ditBu-Ph
- 101 CZ 302475 B6
2-377 Η Pyr(2) H H -CIL,- 0 o CH
2-378 Η Pyr(2) H Me -CH2- o 0 CH
2-379 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 o N
2-380 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-381 Η Pyr(2) H Me -CHj- o s N
2-382 Η Pyr(2) H Me -CH2- s 0 CH
2-383 Η Pyr(2) H Me -(0¾. 0 0 CH
2-384 Η Pyr(2) H Me -(CH,)2- o 0 N
2-385 Η Pyr(2) H Me -(0¾. 0 s CH
2-386 Η Pyr(2) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-387 Η Pyr(2) H Me -(0¾. 0 0 CH
2-388 Η Pyr(2) H Et -CH2- o o CH
2-389 Η PyK2) H Et -CH2- o o N
2-390 Η Pyr(2) H Et -CHj- o s CH
2-391 Η Pyr(2) H Et -(0¾. 0 0 CH
2-392 Η Pyr(2) H tBu -CHj- o o CH
2-393 Η Pyr(2) H tBu -CHj- o s CH
2-394 Η Pyr(2) H Ph -CHj- 0 0 CH
2-395 Η Pyr(2) H Bz -CH2- 0 o CH
2-396 Η Pyr(2) 4-Cl Me -CHj- 0 0 CH
2-397 Η Pyr(2) 6-C1 Me -CHj- 0 0 CH
2-398 Η Pyr(2) 6-Me Me -CHj- 0 0 CH
2-399 Η Pyr(2) 6-MeO Me -CH2- o o CH
2-400 2-CI Pyr(2) H Me -CH2- o 0 CH
2-401 3-C1 PyA2) H Me -CHj- o 0 CH
2-402 2-Me PyA2) H Me -CHj- 0 0 CH
2-403 3-Me Pyr(2) H Me -CHj- o o CH
2-404 2-MeO Pyr(2) H Me -Cil2- o o CH
2-405 3-MeO Pyr(2) H Me -CH,- o 0 CH
- 102
2-406 Η 5-F-Pyr(2) H Me -C^- 0 o CH
2-407 Η 6-F-Pyr(2) H- Me -CHj- 0 0 CH
2^08 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -αφ 0 0 CH
2-409 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-410 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
2-411 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-412 Η 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2~ 0 o CH
2-413 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-414 Η 6-MeO-Pyr(2) II Me -CH2- 0 s CH
2-415 Η 6-EtO-Pyr(2) H Me -CH^ 0 0 CH
2-416 Η S-NHy-Pyr^) H Me -CR^- 0 o CH
2-417 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-418 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- o 0 CH
2-419 Η S-NHj-Pyrtf) H Me -CHj- o s CH
2-420 Η 3-NHMe-Pyi(2) H Me -CH2- 0 o CH
2-421 Η 5-NHMe-Pyr(2) H Me 0 o CH
2-422 Η 3-NO,-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-423 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH^- 0 s CH
2-424 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CR,- 0 0 CH
2-425 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CHy 0 s CH
2-426 Η 5-NH-,-6-Cl- H Me -CH2- 0 0 CH
-PyrG)
2-427 Η 5-1313,-6-0- H Me -CR,- 0 s CH
-Pyr(2)
2-428 3-MeO 5-NH2-6-Cl- 6-MeO Et -(CH,),- s s CH
-Pyr(2)
2-429 Η Pyr(3) H H <H2- 0 0 CH
2-430 Η Pyr(3) H Me -Cí^- 0 0 CH
2-431 Η Pyr(3) H Me -αφ 0 0 N
- 103 CZ 302475 B6
2-432 Η Pyr(3) H Me -CH2- o s CH
2-433 Η Pyr(3) H Me -ch2- 0 s N
2-434 Η Pyr(3) H Me -ch2- s 0 CH
2-435 Η Pyr(3) H Me -(ch2)2- 0 0 CH
2-436 Η Pyr(3) H Me -(¾. o 0 N
2-437 Η Pyr(3) H Me -(cH2)2- o s CH
2-438 Η Pyr(3) H Me -CH(Me)- o 0 CH
2-439 Η Pyr(3) H Me -(¾. 0 0 CH
2-440 Η Pyr(3) H Et -¾ o 0 CH
2-441 Η Pyi(3) H Et -CHj- 0 0 N
2-442 Η Pyi(3) H Et -ch2- 0 s CH
2-443 Η Pyr(3) H Et -¾ o s N
2-444 Η Pyr(3) H Et -(¾. 0 o CH
2-445 Η Pyi(3) H tBu -ch2- o 0 CH
2-446 Η Pyr(3) H tBu -ch2- 0 s CH
2-447 Η Pyi(3) H Pn -(¾. o 0 CH
2-448 Η Pyr(3) H Ph -ch2- o 0 CH
2-449 Η Pyr(3) H Ph -ch2- 0 0 N
2-450 Η Pyr(3) H Ph -¾ 0 s CH
2-451 Η Pyr(3) H Bz -ch2- o o CH
2-452 Η Pyr(3) 6-C1 Me -ch2- 0 0 CH
2-453 Η Pyr(3) 6-Me Me -CH,- o 0 CH
2-454 Η Pyr(3) 6-MeO Me -CH,- o 0 CH
2-455 2-C1 Pyr(3) H Me -ch2- o o CH
2-456 3-C1 Pyr(3) H Me -¾ o 0 CH
2-457 2-Me Pyr(3) H Me -ch2- 0 0 CH
2-458 3-Me Pyr(3) H Me -ch2- o 0 CH
2-459 2-MeO Pyr(3) H Me -CH,- o o CH
2-460 3-MeO Pyr(3) H Me -ch2- 0 0 CH
- 104CZ 302475 B6
2-461 H 6-Cl-Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
2-462 H 6-Me-Pyr(3) H- Me -CHj- 0 0 CH
2-463 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
2-464 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -ch2- 0 s CH
2-465 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -αφ 0 o CH
2-466 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 N
2-467 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH,- 0 s CH
2-468 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 o CH
2-469 H 6-MeO-Pyr(3) H Et -CHj- 0 0 CH
2-470 H 6-MeO-Pyr(3) H Et -CHj- 0 s CH
2-471 H 6-EtO-Pyr(3) H Me -ch2- o 0 CH
2-472 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -ch2- o 0 CH
2-473 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me 0 s CH
2-474 H 6-MeO-5-Me- H Me -ch2- 0 0 CH
-Pyr(3)
2-475 H 6-MeO-5-Me- H Me -CHj- 0 s CH
2-476 H -Pyr<3) 2-NO2-6-Me- H Me -CHj- 0 o CH
2-477 H -Pyr(3) 2-NO2-6-Me- H Me -CHj- 0 s CH
2-478 H -Pyr(3) Pyr(4) H H -ch2- 0 o CH
2-479 H Pyr(4) H Me -ch2- 0 0 CH
2-480 H Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 N
2-481 H Pyr(4) H Me -CK,- 0 s CH
2-482 H Pyr(4) H Me -CH,- 0 s N
2-483 H Pyr(4) H Me -ch2- s 0 CH
2-484 H Pyr(4) H Me -CHj- s s CH
2-485 H Pyr(4) H Me -(CH,),- 0 0 CH
- 105
2-486 H Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 o N
2-487 H Pyr(4) H Me -(CH2)2- O s CH
2-488 H Pyr(4) H Me -CH(Me)- O o CH
2489 H Pyr(4) H Me -(CR,)3- o 0 CH
2-490 H Pyr(4) H Et -CR,- o 0 CH
2-491 H Pyt(4) H Et -CHj- o o N
2-492 H Pyr(4) H Et -CR,- 0 s CH
2-493 H Pyr(4) H Et -<CH2)2- 0 0 CH
2-494 H Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
2-495 H Pyi(4) H tBu -CHj- 0 s CH
2-496 H Pyi(4) H Ph -CHj- 0 o CH
2-497 H Pyi(4) H Bz -CH2- o 0 CH
2-498 H Pyr(4) H Bz -CHj- o s CH
2-499 H Pyr(4) 6-C1 Me -CH2- o 0 CH
2-500 H Pyi(4) 6-Me Me -CH2- 0 o CH
2-501 H Pyr(4) 6-MeO Me -CHj- 0 o CH
2-502 2-C1 Pyr(4) H Me -CH3- o o CH
2-503 3-CI Pyr(4) H Me -CH,- 0 o CH
2-504 2-Me Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 CH
2-505 3-Me Pyr(4) H Me -CHj- 0 o CH
2-506 2-MeO W) H Me -CH2- 0 0 CH
2-507 3-MeO Pyr(4) H Me -CH2- 0 o CH
2-508 H 2-F-Pyr(4) H Me -CHj- 0 o CH
2-509 H 2-Cl-Pyr(4) H Me -CH2- 0 o CH
2-510 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 o CH
2-511 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
2-512 H 2-Et-Pyr(4) H Me -C^- o o CH
2-513 H 2,6-diMe- H Me -CHj- o o CH
’Pyr(4)
106
2-514 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 N
2-515 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CRj- O s CH
2-516 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
2-517 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
2-518 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -αφ 0 0 CH
2-519 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
2-520 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 o CH
2-521 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- o s CH
2-522 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-523 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
2-524 Η 44mid(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
2-525 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- 0 s N
2-526 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 o CH
2-527 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-528 Η 4-Tz-Ph H Me -CHf 0 s CH
2-529 Η 4-Tz-Ph H Me -CH^ o s N
2-530 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
2-531 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 o N
2-532 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
2-533 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
2-534 Η 4-CN-Ph H Me -CHj- 0 o CH
2-535 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-536 Η 4-CN-Ph H Me -CHj- 0 s CH
2-537 Η 4-CN-Ph H Me -CHj- 0 s N
2-538 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 o CH
2-539 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-540 Η 4-OH-2,5- H Me -CHj- 0 0 CH
- ditBu-Ph
2-541 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
- 107C7Z 302475 B6
2-542 Η 4-NHCOPh-Ph H Me 0 0 CH
2-543 Η 4-NHCO(3-Cl- -Ph)-Ph H- Me -CH2- 0 O CH
2-544 Η 4-NHCO(2,4-diF- -Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-545 Η 4-NHCO(4-OH- - 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH,- O 0 CH
2-546 Η 4-NHCONp( 1 )-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-547 Η 4-NHCO(3-Cl- -Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-548 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -Cři,- O 0 CH
2-549 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-550 Η 4-NHCOPyr(3) - -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-551 Η 4-NHCOPyr(4) - -Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-552 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-553 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CK,- O O CH
- 108 CL 302475 B6
Tabulka 3
Číslo sloučeniny R2 R4 R3 R* -A- B D E
3-1 H 4-F-Ph H Me -CHj- O 0 CH
3-2 H 4-Cl-Ph H Me -CHj- O 0 CH
3-3 H 2-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-4 H 2-OH-Ph H Me -CH,- 0 s CH
3-5 H 2-OH-Ph H Me -CHj- s o CH
3-6 H 2-OH-Ph H Me -(CH,),- O o CH
3-7 H 2-OH-Ph H Et -CH,- O 0 CH
3-8 H 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-9 H 2-OH-Ph H tBu -CH2- o 0 CH
3-10 H 3-OH-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-11 H 3-OH-Ph H Me -CH,- o s CH
3-12 H 3-OH-Ph H Me -CH,- s o CH
3-13 H 3-OH-Ph H Me -(0¾ o 0 CH
3-14 H 3-OH-Ph H Me -(0¾ o s CH
3-15 H 3-OH-Ph H Et -CH,- o 0 CH
3-16 H 3-OH-Ph H Et -CHj- o s CH
3-17 H 3-OH-Ph H tBu -CHj- o o CH
3-18 H 4-OH-Ph H H -CH,- 0 0 CH
3-19 H 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
109
3-20 Η 4-OH-Ph H Me -CII,- 0 0 N
3-21 Η 4-OH-Ph H Me -CH,- 0 s CH
3-22 Η 4-OH-Ph H Me -CH,- o s N
3-23 Η 4-OH-Ph H Me -CH,- s 0 CH
3-24 Η 4-OH-Ph H Me -CHj- s 0 N
3-25 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- s s CH
3-26 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- s s N
3-27 Η 4-OH-Ph H Me -<CH2)2- 0 0 CH
3-28 Η 4-OH-Ph H Me -<ch2)2- o o N
3-29 Η 4-OH-Ph H Me -((¾. 0 s CH
3-30 Η 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- o o CH
3-31 Η 4-OH-Ph H Me -<CHz)3- o 0 CH
3-32 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- o o CH
3-33 Η 4-OH-Ph H Et -CH,- o o N
3-34 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- 0 s CH
3-35 Η 4-OH-Ph H Et -(¾. o o CH
3-36 Η 4-OH-Ph H tBu -ch2- o 0 CH
3-37 Η 4-OH-Ph H tBu -CH,- 0 s CH
3-38 Η 4-OH-Ph H Ph -¾ 0 0 CH
3-39 Η 4-OH-Ph H Bz -ch2- o o CH
3-40 Η 4-OH-Ph 5-C1 Me -ch2- 0 0 CH
3-41 Η 4-OH-Ph 5-Me Me -ch2- o o CH
3-42 Η 4-OH-Ph 5-MeO Me -ch2- o o CH
3-43 2-0 4-OH-Ph H Me -ch2- o o CH
3-44 3-0 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 o CH
3-45 2-Me 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-46 3-Me 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 o CH
3-47 2-MeO 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-48 3-MeO 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
- 110
3-49 Η 3-CFrPh H Me -ch2- 0 0 CH
3-50 Η 4-ÍPrO-Ph H Me -ch2- o 0 CH
3-51 Η 4-MeS-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-52 Η 2-NH2-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-53 Η 3-NH2-Ph H Me -CH,- o 0 CH
3-54 Η 4-NH2-Ph H Me -ch2- o 0 CH
3-55 Η 4-NHj-Ph H Me o s CH
3-56 Η 4-NHMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-57 Η 2-N(Me)2-Ph H Me -ch2- o 0 CH
3-58 Η 3-N(Me)2-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
3-59 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -ch2- o 0 CH
3-60 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH^- 0 s CH
3-61 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -ch2- o 0 CH
3-62 Η 4-NHAc-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-63 Η 4-N(Me)Ac-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-64 Η 4-Ph-Ph H Me -CR,- o 0 CH
3-65 Η 4-(4-OH-Ph)Ph H Me -CH,- o 0 CH
3-66 Η 4-(4-OH-3,5- -diMe-Ph)Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-67 Η 4-(4-OH-3,5- - diMe-Ph)Ph H Me -ch2- 0 s CH
3-68 Η 4-(4-OH-3,5- - ditBu-Ph)Ph H Me -ch2- o 0 CH
3-69 Η 4-(4-OH-3,5- -ditBu-Ph)Ph H Me -ch2- o s CH
3-70 Η 4-Bz-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-71 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-72 Η 4-(4-OH-3,5- -diMe-Bz)Ph H Me -ch2- 0 0 CH
111 CZ 302475 Bó
3-73 Η 4-(4-ΟΗ-3,5- -ditBu-Bz)Ph H Me -CR- O o CH
3-74 Η 4-PhO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-75 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-76 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- O o CH
3-77 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- O 0 N
3-78 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
3-79 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-80 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CHj- O s CH
3-81 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CR,- O 0 CH
3-82 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH^ O 0 N
3-83 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- O s CH
3-84 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(0¾. O o CH
3-85 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH^ O o CH
3-86 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
3-87 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- O 0 N
3-88 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- O s CH
3-89 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(0¾. O 0 CH
3-90 Η 4-Pyrd(l>Ph H Me -(0¾. O 0 CH
3-91 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- O o CH
3-92 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- O s CH
3-93 Η 4-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH2- O 0 CH
3-94 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- o o CH
3-95 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CE^- o 0 N
3-96 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CEL,- o s CH
3-97 Η 2-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-98 Η 2-Pip(l)-Ph H Et -CELj- 0 s CH
3-99 Η 3-Pip(l>Ph H Me -CHj- o o CH
3-100 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH< 0 0 N
112CZ 302475 B6
3-101 3-102 3-103 3-104 H H H H 3-Pip(l)-Ph 3-Pip(l)-Ph 3-Pip(l)-Ph 3-Pip(l)-Ph H H H H Me Et Et Et -CHj- -CHj- -CHj- <ch2)3- 0 0 0 s s 0 s 0 CH CH CH CH
3-105 H 4-Pip(l)-Ph H Me CHj- 0 0 CH
3-106 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
3-107 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
3-108 H 4-Pip(l)-Ph H Me -<ch2)2- 0 0 CH
3-109 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(CHj),- 0 0 CH
3-110 H 4-Pip(l)-Ph H Et -CHj- o 0 CH
3-111 H 4-Pip(l)-Ph H Et -CHj- 0 s CH
3-112 H 4-Pip(í>Ph H tBu -CHj- 0 0 CH
3-113 H 4-Pip(l)-Ph 4-Cl Me -CHj- 0 0 CH
3-114 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-115 H 2-Mor(4)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-116 H 2-Mor(4)-Ph H Me -ch2- o o N
3-117 H 2-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
3-118 H 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- o 0 CH
3-119 H 2-Mor(4)-Ph H Et -ch2- 0 o CH
3-120 H 2-Mor(4)-Ph H Et -ch2- 0 s CH
3-121 H 3-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-122 H 3-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 0 N
3-123 H 3-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
3-124 H 3-Mor(4>Ph H Me -(CHj),- 0 0 CH
3-125 H 3-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
3-126 H 3-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 s CH
3-127 H 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-128 H 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
3-129 H 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
ij CZ 302475 B6
3-130 H 4-Mor(4)-Ph II Me -(CH2)2- o 0 CH
3-131 H 4-Mor(4)-Ph H Et -ch2- o 0 CH
3-132 H 4-Mor(4)-Ph H Et -CH,- o s CH
3-133 H 4-Mor(4)-Ph H tBu -CH,- o 0 CH
3-134 H 2-TioMor(4)-Ph H Me -αφ o 0 CH
3-135 H 3-TioMor(4)-Ph H Me -CH,- o 0 CH
3-136 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -ch2- o 0 CH
3-137 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
3-138 H 2-Pipra(l)-Ph H Me -CH,- 0 o CH
3-139 H 3-Pipra(l)-Ph H Me -civ 0 0 CH
3-140 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CHj- o 0 CH
3-141 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 N
3-142 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
3-143 H 4-Pípra(l)-Ph H Me 4CH2)3- 0 0 CH
3-144 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -αφ 0 o CH
3-145 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -ch2- 0 s CH
3-146 H 4-NO2-Ph H Me -ch2- o 0 CH
3-147 H 2-Cl-4-OH-Ph H Me -ch2- 0 o CH
3-148 H 3-C1-4-OH-PL· H Me -ch2- 0 0 CH
3-149 H 3-Cl-4-OH-Ph H Me <h2- o s CH
3-150 H 2-F-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -αφ 0 0 CH
3-151 H 4-F-3-OH-2,5- -diEt-Ph H Me -¾ o 0 CH
3-152 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H H -ch2- 0 0 CH
3-153 H 2-Cl-4-OH-3,5- H Me -CH,- o 0 CH
' diMe-Ph
114
3-154 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -0¾ 0 0 N
3-155 H 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-156 H 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -0¾ 0 s N
3-157 H 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
3-158 H 2-CI-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- s s CH
3-159 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-160 H 2-CI-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
3-161 H 2-CM-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -(CH2)2- o s CH
3-162 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH(Me)- o o CH
3-163 H 2-Cl-4-OH-3,5- ~ diMe-Ph H Me -(CH2)3- o o CH
3-164 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
3-165 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Et -0¾ 0 0 CH
3-166 H 2*Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 N
3-167 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-168 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Et -(CH2)2- 0 0 CH
3-169 H 2-Cl-4-OH-3,5- H tBu -0¾ o 0 CH
-diMe-Ph
115
C7. 302475 B6
3-170
3-171
3-172
3-173
3-174
3-175
3-176
3-177
3-178
3-179
3-180
3-181
3-182
3-183
3-184
H 2-Cl-4-OH-3,5-diMe-Ph
H 2-CI-4-OH-3,5-diMe-Ph
H 2-Cl-4-OH-3,5-díMe-Ph
H 2-Cl-4-OH-3,5-diMe-Ph
H 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
H 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
2- CI 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
3- Cl 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
2- Me 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
3- Me 2-Cl-4-OH-3,5-diMe-Ph
2-MeO 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
H 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
H 2-Cl-4-OH-3,5-ditBu-Ph
H 3-CI-5-OH-2,6-diMe-Ph
H 3-Cl-5-OH-2,6- diMe-Ph
H tBu -CH2H Ph -CH2H Bz -CE^5-C1 Me -CH25-Me Me -CH25-MeO Me -CH2H Me -CH^
H Me -CH^
H Me -CH2H Me -CH2H Me -CE^H Me -CHjH Me -CH2H Me -CHjH Me -CH2O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
OS CH
- 116CZ 302475 B6
3-185 Η 4-Cl-3-OH-2,5- -diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-186 Η 4-Cl-3-OH-2,5- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
3-187 Η 3-Cl-4-NHj-Ph H Me -ch2- o 0 CH
3-188 Η 3,5-diCl-4- -NHj-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-189 Η 3,5-diCl-4- -NH2-Ph H Me -ch2- 0 s CH
3-190 Η 3,5-diF-4- -NH2-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-191 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH,- 0 o CH
3-192 Η 3-CI-4-Pyrd - (l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-193 Η 3-OH-4-Pyrd— d>Ph H Me -ch2- o o CH
3-194 Η 3-Cl-6-Me-4- -Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 o CH
3-195 Η 2-Me-4-Pip- (D-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-196 Η 2-Me-4-Mor- (4>-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-197 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -ch2- o o CH
3-198 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-199 Η 2-OH-3.4- diMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-200 Η 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CHr 0 s CH
3-201 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-202 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH,- 0 o CH
I 17 CZ 302475 B6
3-203 H 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-204 H 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- O 0 CH
3-205 H 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Me -CH< 0 0 CH
3-206 H 3-OH-2,4- -diMe-Ph H Me -CH2- O s CH
3-207 H 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- O o CH
3-208 H 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-209 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH3- o 0 CH
3-210 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CE^- o o N
3-211 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CHj- 0 s CH
3-212 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-213 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CEL,- 0 s CH
3-214 H 4-OH-3-Me-Ph 5-Cl Me -CH2- 0 0 CH
3-215 H 4-OH-2-Et-Ph H Me -CEL,- 0 0 CH
3-216 H 4-OH-3-Et-Ph H Me -CH,- o 0 CH
3-217 H 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CHj- o 0 CH
3-218 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-219 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CHj- 0 s CH
3-220 H 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-221 H 4-OH-2,3- -diMe-Ph H Me -CH,- o o N
3-222 H 4-OH-2.3- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-223 H 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Me -(CH2)3- s o CH
3-224 H 4-OH-2,3- H Et -CH2- 0 o CH
- diMe-Ph
118 CZ 302475 B6
3-225 H 4-OH-2,3- H Et -CH,- 0 s CH
3-226 H - diMe-Ph 4-OH-2,5- H Me -CH?- 0 0 CH
3-227 H -díMe-Ph 4-OH-2,5- H Me -CH,- 0 s CH
3-228 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H H -ch2- o 0 CH
3-229 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH,- 0 0 CH
3-230 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -0¾. 0 0 N
3-231 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -0¾. o s CH
3-232 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -0¾. o s N
3-233 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -0¾. s 0 CH
3-234 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(CH2)2- o 0 CH
3-235 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(¾. 0 0 N
3-236 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(oy2- o s CH
3-237 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH(Me)- o 0 CH
3-238 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(0¾ 0 0 CH
3-239 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Et -0¾. 0 0 CH
-diMe-Ph
-119CZ 302475 B6
3-240
3-241
3-242
3-243
3-244
3-245
3-246
3-247
3-248
3-249
3-250
3-251
3-252
3-253
3-254
Η 4-OH-3,5- diMe-Ph
H 4-OH-3,5- diMe-Ph
H 4-OH-3,5-diMe-Ph H 4-OH-3,5- diMe-Ph
H 4-OH-3,5-diMe-Ph H 4-OH-3,5- diMe-Ph
H 4-OH-3,5-diMe-Ph H 4-OH-3,5- diMe-Ph
H 4-OH-3,5- diMe-Ph
H 4-OH-3,5- diMe-Ph
H 4-OH-3,5- diMe-Ph
2- CI 4-OH-3,5-díMe-Ph
3- Cl 4-OH-3,5- diMe-Ph
2- Me 4-OH-3,5-diMe-Ph
3- Me 4-OH-3,5- diMe-Ph
H Et -Ct^H Et -CH2H Et -(0¾.
H sBu -CH2H tBu -CH2H tBu -CH,H Ph -CH2H Bz -CH25-C1 Me -CH,5-Me Me -CH,5-MeO Me -CHŽH Me -CH2H Me -CHjH Me -CHjH Me -CHjO O N
O S CH
O O CH
O O CH
O CH
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O 0 CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
- 120CZ 302475 B6
3-255
3-256
3-257 H
3-258 H
3-259 H
3-260 H
3-261 H
3-262 H
3-263 H
3-264 H
3-265 H
3-266 H
3-267 H
3-268 H
3-269 H
2- MeO 4-OH-3.5- diMe-Ph
3- MeO 4-OH-3,5-diMe-Ph
3,5-diEt-4-OH-Ph
3.5- diEt-4-OH-Ph
3-tBu-4-OH-5-Me-Ph
3- tBu-4-OH-5-Me-Ph
4- OH-3,5-diPr-Ph
4-OH-3,5- diiPr-Ph
3.5- ditBu-4-OH-Ph
3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu-4-OH-Ph
3,5-ditBu-4-OH-Ph
3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph
H Me -CHj-
H Me -CHj-
H Me -CH^
H Me -CH,-
H Me -CH2-
H Me -CH2-
H Me -CH2-
H Me -CH2-
H H -CR,-
H Me -CHj-
H Me -CH2-
H Me -CH2-
H Me
H Me -CH2-
H Me -CHj-
O O CH
O O CH
O O CH
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O N
O S CH
OSN
S O CH
S S CH
121 CZ 302475 B6
3-270 Η 3,5-ditBu- ~ 4-OH-Ph H Me -(0¾. O o CH
3-271 Η 3,5-ditfíu- - 4-OH-Ph H Me -(0¾. 0 o N
3-272 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- o s CH
3-273 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-274 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Me -(0¾ 0 0 CH
3-275 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- o s CH
3-276 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Et -CH2- o 0 CH
3-277 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Et -CHj- 0 o N
3-278 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Et -CHj- o s CH
3-279 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Et -(0¾. 0 0 CH
3-280 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 o CH
3-281 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
3-282 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Ph -CH2- 0 o CH
3-283 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Bz -CHj- 0 0 CH
3-284 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph 5-Cl Me -CH2- 0 s CH
3-285
3-286
3-287
3-288
3-289
3-290
3-291
3-292
3-293
3-294
3-295
3-296
3-297
3-298
3-299
H 3,5-ditBu- 5-C1
-4-OH-Ph
H 3,5-ditBu- 5-Me
-4-OH-Ph
H 3,5-ditBu- 5-MeO
-4-OH-Ph
2- C1 3,5-ditBu- H
-4-OH-Ph
3- Cl 3,5-ditBu- H
-4-OH-Ph
2- Me 3,5-ditBu- H
-4-OH-Ph
3- Me 3,5-ditBu- H
-4-OH-Ph
2- MeO 3,5-ditBu- H
-4-OH-Ph
3- MeO 3,5-ditBu- H
-4-OH-Ph
Η 4-0H-2,3,5- H
-triMe-Ph
Η 4-OH-2,3,5- H
-triMe-Ph
Η 4-OH-2,3,5- H
- triMe-Ph
Η 4-OH-2,3,5- H
-triMe-Ph
Η 4-OH-2,3,5- H
-triMe-Ph
Η 4-OH-2,3,5- H
-triMe-Ph
Me -CHj- 0 0 CH
Me -CHj- 0 o CH
Me -CH,- 0 0 CH
Me -CH,- O 0 CH
Me -¾ 0 0 CH
Me -CH,- 0 0 CH
Me -ch2- 0 0 CH
Me -ch2- 0 0 CH
Me -ch2- o 0 CH
H -ch2- o 0 CH
H -¾ o s CH
Me -¾ 0 0 CH
Me -CH,- 0 0 N
Me -CHj- 0 s CH
Me -CHj- 0 s N
123 CZ 302475 B6
3-300 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -CH,- s o CH
3-301 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -<CHA- o 0 CH
3-302 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -(CH2y 0 0 N
3-303 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -(ch2)2- 0 s CH
3-304 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -CH(Me> 0 0 CH
3-305 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -(CH,),- 0 o CH
3-306 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Et -αφ o o CH
3-307 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -CH,- o o N
3-308 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Et -ch2- o s CH
3-309 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Et -αφ o s N
3-310 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -(0¾. 0 o CH
3-311 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H iPr -(¾. o o CH
3-312 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H tBu -ch2- o o CH
3-313 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H tBu -ch2- o s CH
3-314 H 4-OH-2,3,5- H Ph -(¾. o 0 CH
-triMe-Ph
124 CZ 302475 B6
3-315 H 4-OH-2,3,5- H Bz -ch2- 0 0 CH
3-316 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 5-C1 Me -ch2- 0 0 CH
3-317 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 5-Me Me -CHj- 0 0 CH
-triMe-Ph
3-318 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph 5-MeO Me -CHj- 0 0 CH
3-319 2-C1 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-320 3-Cl 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -ch2- 0 0 ch
3-321 2-Me 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
3-322 3-Me 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-323 2-MeO 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -ch2- 0 o CH
3-324 2-MeO 4-ΟΗ-23Λ - triMe-Ph H Me -CK,- 0 0 CH
3-325 H 4-OH-2,3,6- -triMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-326 H 4-OH-2,3,6- -triMe-Ph H Me -ch2- O s CH
3-327 H 4-OH-2,3,5,6- -tetraMe-Ph H Me -ch2- O o CH
3-328 H 4-OH-2,3,5,6- -tetraMe-Ph H Me 0 s CH
3-329 H 4-OH-3,5- -diCF3-Ph H Me -CHj- 0 o CH
- 125 Q7. 302475 B6
3-330 H 4-OH-3,5- -diMeO-Ph H Me -CHL,- 0 0 CH
3-331 H 4-OH-3,5- -ditBuO-Ph H Me -CH2- O 0 CH
3-332 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-333 H 3-NHf4-Me-Ph H Me -CH2- o s CH
3-334 H 4-NH2-2,3- -diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-335 H 4-NH2-2,3- -diMe-Ph H Me -Cl·^- o s CH
3-336 H 4-NH2-2,6- - diMe-Ph H Me -CHj- o 0 CH
3-337 H 4-NH,-2,6- - diMe-Ph H Me -CH2- o s CH
3-338 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H II -CHj- 0 0 CH
3-339 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 o CH
3-340 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- o 0 N
3-341 H 4-14^-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- o s CH
3-342 H 4-^-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 s N
3-343 H 4-^-3,5- -diMe-Ph H Me -CH^ s 0 CH
3-344 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H Me -(¾. o 0 CH
3-345 H 4-NH2-3,5- H Me -(¾. o 0 N
-diMe-Ph
- 126 CZ 302475 B6
3-346 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Me -(0¾. 0 s CH
3-347 H 4-143^-3,5- - diMe-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-348 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Me -(0¾ o 0 CH
3-349 H 4-NHj-3,5- - diMe-Ph H Et -ch2- 0 o CH
3-350 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H Et -CH,- 0 0 N
3-351 H 4-14^-3,5- - diMe-Ph H Et -ch2- 0 s CH
3-352 H 4-143^-3,5- -diMe-Ph H Et o o CH
3-353 H 4-143^-3,5- - diMe-Ph H tBu -CH,- o o CH
3-354 H 4-N3Í2-3,5- - diMe-Ph H tBu -ch2- o s CH
3-355 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H Ph -CH,- o 0 CH
3-356 H 4-143^-3,5- - diMe-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
3-357 H 4-143^-3,5- - diMe-Ph 5-C1 Me -CH,- 0 o CH
3-358 H 4-143^-3,5- - diMe-Ph 5-Me Me -ch2- o 0 CH
3-359 H 4-143^-3,5- -diMe-Ph 5-MeO Me -ch2- o 0 CH
3-360 2-CI 4-1433,-3,5- H Me -CHj- o 0 CH
-diMe-Ph
127CZ 302475 B6
3-361
3-362
3-363
3-364
3-365
3-366
3-367
3-368
3-369
3-370
3-371
3-372
3-373
3-374
3-375
3-C1 4-NH,-3,5- H
- diMe-Ph
2- Me 4-141^-3,5- H
-diMe-Ph
3- Me 4-1411,-3,5 H
-diMe-Ph
2- MeO 4-141^-3,5- H
- diMe-Ph
3- MeO 4-NH2-3,5- H
-diMe-Ph
Η 4-NH2-3,5- H
-diEt-Ph
Η 4-NH2-3,5- H
-diEt-Ph
Η 4-NH2-3,5- H
- ditBu-Ph
H 4-NHMe-3,5- H ~ diMe-Ph
H 4-NHMe-3,5- H
- diMe-Ph
H 4-NHEt-3,5- H
-diMe-Ph
H 4-NHAc-3,5- H
-diMe-Ph
Η 4-NO2-2,6- H
-diMe-Ph
II 4-NO2-3,5- H
-diMe-Ph
Η 4-NO2-3,5- H
-diMe-Ph
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH,- O O CH
Me -CHj- O O CH
Me -CH2- OS CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CHj- OS CH
Me -CH2- O O CH
Me -CR,- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CHj- O O CH
Me -CHj- O S CH
128CZ 302475 B6
3-376 Η 4-ΝΟ2-3,5- - ditBu-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-377 Η Pyr(2) H H -CH2- 0 0 CH
3-378 Η Pyi(2) H Me -CHj- 0 0 CH
3-379 Η Pyi<2) H Me -CHj- o 0 N
3-380 Η Pyr(2) H Me -CHj- 0 s CH
3-381 Η Pyr(2) H Me -ch2· 0 s N
3-382 Η Pyr(2) H Me -¾ s 0 CH
3-383 Η Pyr(2) H Me -(¾ 0 0 CH
3-384 Η Pyr(2) H Me -(¾ o 0 N
3-385 Η Pyr(2) H Me -(¾ 0 s CH
3-386 Η Pyr(2) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-387 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 o CH
3-388 Η Pyr(2) H Et -ch2- o 0 CH
3-389 Η Pyi(2) H Et -ch2- 0 0 N
3-390 Η Pyr(2) H Et -CH,- 0 s CH
3-391 Η Pyr(2) H Et -(¾ 0 0 CH
3-392 Η Pyi(2) H tB,u -CHj- 0 0 CH
3-393 Η Pyr(2) H tBu -CHj- 0 s CH
3-394 Η Pyi(2) H Ph -ch2- 0 0 CH
3-395 Η Pyr(2) H Bz -CHj- 0 0 CH
3-396 Η Pyr(2) 4-C1 Me -ch2- 0 0 CH
3-397 Η Pyr(2) 5-0 Me -ch2- 0 0 CH
3-398 Η Pyr(2) 5-Me Me -CHj- 0 0 CH
3-399 Η Pyi(2) 5-MeO Me -CHj- 0 0 CH
3-400 2-C1 Pyi<2) H Me -ch2- 0 o CH
3-401 3-C1 Pyr(2) H Me -ch2- 0 o CH
3-402 2-Me Pyt(2) H Me -CHj- 0 o CH
3-403 3-Me Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 CH
129CZ 302475 B6
3-404 2-MeO Pyr(2) H Me -0¾ O 0 CH
3-405 3-MeO Pyr(2) H Me -CH< O o CH
3-406 H 5-F-Pyr(2) H Me -CH2- O 0 CH
3-407 H 6-F-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
3-408 H 5-CI-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
3-409 H 5-CI-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
3-410 H ó-CI-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
3-411 H 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- O s CH
3-412 H 6-Me-Pyr(2) H Me -0¾ O o CH
3-413 H 6-MeO-Pyr(2) H Me -0¾ 0 0 CH
3-414 H 6-MeO-Pyr(2) H Me -CHf 0 s CH
3-415 H 6-EtO-Pyr(2) H Me -0¾ o 0 CH
3-416 H 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
3-417 H 3-NI^-Pyr(2) H Me -CH2- o s CH
3-418 H S-NH^Pyr® H Me -CH2- 0 0 CH
3-419 H 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- o s CH
3-420 H 3-NHMe-Pyr(2) H Me -CH2- o o CH
3-421 H 5-NHMe-Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 CH
3-422 H 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- o o CH
3-423 H 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
3-424 H 5-NO2-Pyr(2) H Me 42¾ o 0 CH
3-425 H 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- o s CH
3-426 H S-NH^-CI- H Me -0¾ o 0 CH
-Pyr(2)
3-427 H 5-NH2-6-Cl- -Pyr(2) H Me -ch2- o s CH
3-428 3-MeO 5-NH2-6-Cl- -Pyr(2) 5-MeO Et -(CH,),- s s CH
3-429 H Pyr(3) H H -ch2- o 0 CH
130CZ 302475 B6
3-430 Η Pyr(3) H Me -CH-,- 0 0 CH
3-431 Η Pyi(3) E Me -CHj- o 0 N
3-432 Η Pyr(3) H Me -CH,- 0 s CH
3-433 Η Pyr(3) H Me -CHr 0 s N
3-434 Η Pyi(3) H Me -¾ s 0 CH
3-435 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-436 Η Pyi(3) H Me -0¾ 0 0 N
3-437 Η Pyr(3) H Me -0¾ o s CH
3-438 Η Pyr(3) H Me -CH(Me)- o o CH
3-439 Η Pyr(3) H Me -0¾ o 0 CH
3-440 Η Pyr(3) H Et -CH,- 0 o CH
3-441 Η Pyr(3) H Et -CHj- 0 0 N
3-442 Η Pyr(3) H Et -CH,- 0 s CH
3-443 Η Pyr(3) H Et -CH,- 0 s N
3-444 Η Pyr(3) H Et -(¾. 0 0 CH
3-445 Η Pyr(3) H tBu -CH,- 0 0 CH
3-446 Η Pyr(3) H tBu -CH,- 0 s CH
3-447 Η Pyi(3) H Pn -(¾ 0 o CH
3-448 Η Pyr(3) H Ph -ch2- 0 0 CH
3-449 Η Pyr(3) H Ph -ch2- 0 0 N
3-450 Η Pyr(3) H Ph -¾ o s CH
3-451 Η Pyr(3) H Bz -CH,- o 0 CH
3-452 Η Pyr(3) 5-Cl Me -CHj- 0 0 CH
3-453 Η Pyr(3) 5-Me Me -ch2- 0 0 CH
3-454 Η Pyi(3) 5-MeO Me -¾ 0 0 CH
3-455 2-C1 Pyr(3) H Me -CH,- 0 0 CH
3-456 3-C1 Pyi(3) H Me -ch2- o 0 CH
3-457 2-Me Pyi(3) H Me -CHj- 0 0 CH
3-458 3-Me PyT(3) H Me -ch2- o 0 CH
- 131 CZ 302475 B6
3-459 2-MeO Pyr(3) H Me -CH2- 0 o CH
3-460 3-MeO Pyr(3) H Me -CH2- O 0 CH
3-461 H 6-CI-Pyr(3) H Me -CH2- O 0 CH
3-462 H Ó-Me-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-463 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH< 0 0 CH
3-464 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CII2- O s CH
3-465 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- o 0 CH
3-466 H 6-MeO- Pyr(3) H Me -CHj- o o N
3-467 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CELj- 0 s CH
3-468 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-469 H 6-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
3-470 H 6-MeO-Pyr(3) H Et -CH,- 0 s CH
3-471 H 6-EtO-Pyr(3) H Me -CK,- o 0 CH
3-472 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CHL,- o o CH
3-473 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CHj- o s CH
3-474 H 6-MeO-5-Me- H Me -CHj- o o CH
-Pyr(3)
3-475 H 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Me -CH2- 0 S CH
3-476 H 2-NO2-ó-Me- -PX3) H Me 0 O CH
3-477 H 2-NO2-6-Me- -Pyi(3) H Me -CH2- O S CH
3-478 H PX4) H H -CH2- O O CH
3-479 H Pyr(4) H Me -CH^ O O CH
3-480 H Pyr(4) H Me -CH,- O O N
3-481 H Pyr(4) H Me -CHj- O S CH
3-482 H Pyr(4) H Me -CH2- 0 S N
3-483 H PyK4) H Me -CH2- S O CH
132CZ 302475 Bó
3-484 3-485 3-486 3-487 3-488 3-489 3-490 H H H H H H H ÍW) Pyr(4) Pyr(4) Pyr(4) Pyr(4) Pyr(4) Pyr(4) H H H H H H H Me Me Me Me Me Me Et -CHz- -(0¾ -<oy2- -(0¾ -CH(Me)- -CH,- s 0 o 0 o 0 0 s 0 0 s 0 0 0 CH CH N CH CH CH CH
3-491 H Pyr(4) H Et -CHj- 0 0 N
3-492 H Pyr(4) H Et -CHj- 0 s CH
3-493 H Pyr(4) H Et -(0¾ 0 0 CH
3-494 H Pyr(4) H tBu -CH,- o o CH
3-495 H Pyr(4) H tBu -ch2- 0 s CH
3-496 H Pyr(4) H Ph -ch2- 0 0 CH
3-497 H Pyr(4) H Bz -ch2- 0 0 CH
3-498 H Pyr(4) H Bz -ch2- 0 s CH
3-499 H Pyr(4) 5-C1 Me -ch2- 0 0 CH
3-500 H Pyr(4) 5-Me Me -ch2- 0 0 CH
3-501 H Pyr<4) 5-MeO Me -ch2- 0 0 CH
3-502 2-CI Pyi(4) H Me -CH,- 0 0 CH
3-503 3-Cl Pyr(4) H Me -CH,- 0 0 CH
3-504 2-Me Pyr(4) H Me -CH,- 0 o CH
3-505 3-Me Pyr(4) H Me -¾ 0 0 CH
3-506 2-MeO Pyr(4) H Me -CH,- 0 0 CH
3-507 3-MeO Pyr(4) H Me -αφ 0 0 CH
3-508 H 2-F-Pyr(4) H Me -CH,- 0 0 CH
3-509 H 2-Cl-Pyr(4) H Me •CH,- 0 0 CH
3-510 H 2-Me-Pyr(4) H Me -¾ 0 0 CH
3-511 H 2-Me-Pyr(4) H Me -ch2- 0 s CH
3-512 H 2-Et-Pyr(4) H Me -CH,- 0 0 CH
- 133 CZ 302475 B6
3-513 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-514 H 2,ó-diMe-Pyr(4) H‘ Me -CH2- O 0 N
3-515 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -Cř^- 0 s CH
3-516 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
3-517 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -Cl·^- O s CH
3-518 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- O 0 CH
3-519 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH< 0 s CH
3-520 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -Cř^- o o CH
3-521 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -Cl·^- o s CH
3-522 H 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
3-523 H 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- o 0 N
3-524 H 4-hnid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-525 H 4-Imid(l)-Ph H Me -CH^ o s N
3-526 H 4-Tz-Ph H Me -CH2- o 0 CH
3-527 H 4-Tz-Ph H Me -CH2- o 0 N
3-528 H 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-529 H 4-Tz-Ph H Me -CH2- o s N
3-530 H 4-Ada(l)-Ph H Me -Cl·^- 0 0 CH
3-531 H 4-Ada(l>Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-532 H 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- o s CH
3-533 H 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
3-534 H 4-CN-Ph H Me -CH2- o 0 CH
3-535 H 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-536 H 4-CN-Ph H Me -CH2- o s CH
3-537 H 4-CN-Ph H Me -CHj- 0 s N
3-538 H 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-539 H 4-Bz-3-OH-Ph H Me -Cl·^- 0 0 N
3-540 H 4-OH-2,5- H Me -CH2- o 0 CH
-ditBu-Ph
134
3-541 Η pentaF-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-542 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-543 Η 4-NHCO(3-Cl- -Ph)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-544 Η 4-NHCO(2,4-diF- -Ph)-Ph H Me -CH,- o 0 CH
3-545 Η 4-NHCO(4-OH-3,5- -ditBu-Ph)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-546 Η 4-NHCONp(l}-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-547 Η 4-NHCO(3-CI- -Bz)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-548 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-549 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH,- 0 o CH
3-550 Η 4-NHCOPyr- (3)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-551 Η 4-NHCOPyr- (4>Ph H Me -ch2- 0 0 CH
3-552 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-553 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH,- 0 o CH
- 135CZ 302475 B6
Tabulka 4
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 r‘ -A- B D E
44 H 4-F-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
4-2 H 4-Cl-Ph H Me -CH,· O o CH
4-3 H 2-OH-Ph H Me CH,- O o CH
4-4 H 2-OH-Ph H Me -ch2- O s CH
4-5 H 2-OH-Ph H Et CHj- O o CH
4-6 H 2-OH-Ph H Et -CH,- 0 s CH
4-7 H 3-OH-Ph H Me -CHj- o o CH
4-8 H 3-OH-Ph H Me -CHr o s CH
4-9 H 3-OH-Ph H Et -CHj- o o CH
4-10 H 3-OH-Ph H Et -CH,. 0 s CH
4-11 H 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 o CH
4-12 H 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 o N
4-13 H 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 s CH
4-14 H 4-OH-Ph H Me -(CH,),- o o CH
4-15 H 4-OH-Ph H Et CH,. 0 0 CH
4-16 H 4-OH-Ph H Et -CHj- o s CH
4-17 H 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
4-18 H 3-CF3-Ph H Me -CH,- o 0 CH
4-19 H 4-iPrO-Ph H Me -CHj- o o CH
136 CZ 302475 B6
4-20 Η 4-MeS-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
4-21 Η 2-NH2-Ph H Me -CHy o 0 CH
4-22 Η 3-NH2-Ph H Me -CR,- 0 0 CH
4-23 Η 4-NHj-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
4-24 Η 4-NHMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
4-25 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -ch^ 0 0 CH
4-26 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CHr 0 0 CH
4-27 Η 4-Ph-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
4-28 Η 4-(4-OH-3,5- -diMe-Ph)Ph H Me -ch2- 0 0 CH
4-29 Η 4-(4-OH-3,5- -ditBu-Ph)Ph H Me -ch2- 0 0 CH
4-30 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CR>- 0 0 CH
4-31 Η 4-PhS-Ph H Me -ch2- 0 o CH
4-32 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
4-33 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH^ o s CH
4-34 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
4-35 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
4-36 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH^- 0 0 CH
4-37 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
4-38 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- o 0 CH
4-39 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -ch,- 0 0 N
4-40 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
4-41 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me o 0 CH
4-42 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
4-43 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -ch2- o s CH
4-44 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
4-45 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
4-46 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
- 137CZ 302475 B6
4-47 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
4-48 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- s o CH
4-49 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
4-50 Η 4-Píp(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
4-51 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- o s CH
4-52 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -<ch2)2- o o CH
4-53 Η 4-Pip(l)-Ph H Me ’(CH2)3. 0 0 CH
4-54 Π 4-Pip(l)-Ph II Et -ch2- 0 o CH
4-55 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH,- o s CH
4-56 Η 4-Píp(l)-Ph H tBu -CH,- 0 0 CH
4-57 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH,- o 0 CH
4-58 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- o 0 CH
4-59 Η 2-Mor(4)-Ph H Me 0 o CH
4-60 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH,- o s CH
4-61 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
4-62 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -ch2- o o CH
4-63 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
4-64 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(0¾. 0 o CH
4-65 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH,- o 0 CH
4-66 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -ch2- o o CH
4-67 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- o 0 N
4-68 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -ctý- o s CH
4-69 Η 4-Mor(4)-Ph H Et o 0 CH
4-70 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -ch2- o s CH
4-71 Η 4-TioMor(4>Ph H Me -CHj- o 0 CH
4-72 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
4-73 Η 4-Pipra(l)~Ph H Me -CHj- o s CH
4-74 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(0¾. o 0 CH
4-75 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
- 138CZ 302475 B6
4-76 Η 4-NO,-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
4-77 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
4-78 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-79 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -0¾ O 0 N
4-80 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -0¾ 0 s CH
4-81 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -(0¾ 0 0 CH
4-82 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
4-83 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Et -0¾ 0 o CH
4-84 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Et -0¾ 0 s CH
4-85 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H tBu -0¾ 0 o CH
4-86 Η 2-Cl-4-OH-3,5- ~ diMe-Ph 6-MeO Me -0¾ 0 0 CH
4-87 3-0 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
4-88 2-MeO 2-Cl-4-OH-3,5-diMe-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
4-89 Η 3-Cl-5-OH-2,6- diMe-Ph H Me -0¾ 0 o CH
4-90 Η 4-Cl-3-OH-2,5- - diMe-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
4-91 Η 3-Ci-4-N^-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
4-92 Η 3,5-diCl-4- -NH2-Ph H Me -0¾ O o CH
4-93 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
139CZ 302475 B6
4-94 H 3-Cl-4-Pyrd- (l)-Ph H Me -CH,- O 0 CH
4-95 H 3-OH-4-Pyrd- (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-96 H 3-Cl-6-Me-4- -Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-97 H 2-Me-4-Mor- (4)-Ph H Me -CH,- 0 o CH
4-98 H 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-99 H 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
4-100 H 2-OH-3,4- - diMe-Ph H Me -CHj- O o CH
4-101 H 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 o CH
4-102 H 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 o CH
4-103 H 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
4-104 H 3-OH-6-Me-Ph H Me -CHj- 0 o CH
4-105 H 3-ΟΗ-2Λ ~diMe-Ph H Me -CHj- 0 o CH
4-106 H 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- o o CH
4-107 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 o CH
4-108 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-109 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-110 H 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
4-111 H 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- o o CH
4-112 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CHj- 0 o CH
4-113 H 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
4-114 H 4-OH-23- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 s CH
4-115 H 4-OH-2,3- H Me -(CH2)3- s o CH
-diMe-Ph
140CZ 302475 B6
4-116 H 4-OH-2,3- H Et -¾ 0 0 CH
4-117 H - diMe-Ph 4-OH-2,5- H Me -ch2- 0 0 CH
4-118 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -ch2- 0 0 CH
4-119 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -¾ 0 o N
4-120 H -diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -ch2- 0 s CH
4-121 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH,- s 0 CH
4-122 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Me -(¾. 0 0 CH
4-123 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Et -¾ 0 0 CH
4-124 H _ diMe-Ph 4-OH-3,5- H Et -ch2- o s CH
4-125 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H sBu -CHj- o 0 CH
4-126 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H tBu -¾ 0 0 CH
4-127 H - diMe-Ph 4-OH-3,5- H Ph -¾ 0 0 CH
4-128 H -diMe-Ph 3,5-diEt- H Me -ch2- 0 0 CH
4-129 H -4-OH-Ph 3-tBu-4-OH- H Me -¾ o 0 CH
4-130 H - 5-Me-Ph 3-tBu-4-OH- H Me -¾ 0 s CH
-5-Me-Ph
- 141 CZ 302475 B6
4-131 Η 4-ΟΗ-3,5- - diPr-Ph H Me -CH2- O 0 CH
4-132 II 4-ΟΗ-3,5- -diiPr-Ph H Me -αφ 0 0 CH
4-133 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-134 Η 3,5-ditBu- . 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
4-135 II 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-136 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -CH2- s s CH
4-137 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 o CH
4-138 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
4-139 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
4-140 Η 3,5-ditBu- - 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-141 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
4-142 Η 3,5-ditBu- -4-OH-Ph H tBu -CH2- o o CH
4-143 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 6-C1 Me 0 s CH
4-144 Η -4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H H -CH2- 0 s CH
4-145 Η 4-OH-2,3)5- - triMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
142 CZ 302475 B6
4-146 H 4-OH-2,3,5- H Me -ch2- 0 0 N
4-147 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH,- 0 s CH
4-148 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -<CH2)2- 0 0 CH
4-149 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(CHA- 0 0 CH
4-Ϊ50 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Et -CHj- 0 0 CH
4-151 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Et -CHj- 0 s CH
4-152 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H iPr -CH,- o 0 CH
4-153 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H tBu -CH,- 0 o CH
4-154 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Ph -CH,- o 0 CH
4-155 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Bz -ch2- 0 0 CH
4-156 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 6-C1 Me -ch2- 0 0 CH
4-157 2-CI - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH,- 0 0 CH
4-158 -triMe-Ph 2-MeO 4-OH-2,3^- H Me -CH,- 0 0 CH
4-159 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,6- H Me -CHj- 0 0 CH
4-160 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5» H Me -CHj- 0 0 CH
6-tetraMe-Ph
- 143
4-161 Η 4-ΟΗ-3,5- -diMeO-Ph H Me -CH2- O O CH
4-162 Η 3-NH2~4-Me-Ph H Me -CH2- O O CH
4-163 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-164 Η 4-ΝΗ2-2,6- -diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-165 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph H H -CH2- 0 0 CH
4-166 Η 4-Ν^-3,5- - diMe-Ph H Me 42¾ 0 0 CH
4-167 Η 444^-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- O O N
4-168 Η 4441^-3,5- - diMe-Ph H Me 42¾ O s CH
4-169 Η 444^-3,5- - diMe-Ph H Me -(0¾¾ 0 0 CH
4-170 Η 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Et 42¾ O 0 CH
4-171 Η 444^-3,5- - diMe-Ph H Et -0¾ 0 s CH
4-172 Η 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H tBu -CH^- 0 o CH
4-173 Η 44411,-3,5- -Me-Ph H Ph -0¾ O 0 CH
4-174 Η 444^-3,5- - diMe-Ph H Bz 421¾ O 0 CH
4-175 Η 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- O 0 CH
4-176 Η 4-NHMe-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
144CZ 302475 B6
4-177 Η 4-NHAc-3,5- H Me -ch2- 0 0 CH
4-178 Η - diMe-Ph 4-ΝΟ2-3,5- H Me -ch2- O o CH
4-179 Η -diMe-Ph 4-NO,-3,5- H Me -CH^ 0 s CH
4-180 Η - diMe-Ph Pyr(2) H Me -ch2- o o CH
4-181 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 o N
4-182 Η Pyr(2) H Me -ch2- 0 s CH
4-183 Η Pyr(2) H Me -(0¾. o 0 CH
4-184 Η Pyi(2) H Me -(ciy,- o 0 CH
4-185 Η Pyr(2) H Et -ch2- o o CH
4-186 Η Pyr(2) H Et -CH^ 0 s CH
4-187 Η Pyr(2) H tBu -ch2- 0 o CH
4-188 Η Pyr(2) H Ph -CHj- o 0 CH
4-189 Η Pyr(2) 6-C1 Me -ch2- o 0 CH
4-190 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH,- 0 0 CH
4-191 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -ch2- o 0 CH
4-192 Η 6-Me-Pyi(2) H Me -ch2- o 0 CH
4-193 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -ch2- o 0 CH
4-194 Η 3-NH,-Pyr(2) H Me -ch2- o 0 CH
4-195 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CEL,- 0 0 CH
4-196 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CHj- 0 o CH
4-197 Η 5-NOj-Pyr(2) H Me -ch2- 0 o CH
4-198 Η 5-NHj-6-Cl- H Me -ch2- 0 0 CH
4-199 -Pyr(2) 3-MeO 5-NH,-6-Cl- 6-MeO Et s s CH
4-200 Η _Pyr(2) Pyr(3) H Me -CH^ o 0 CH
- 145 CZ 302475 B6
4-201 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 o N
4-202 Η Pyr(3) H‘ Me -CH2- O s CH
4-203 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- O 0 CH
4-204 Η Pyr(3) H Me -((3¾. O o CH
4-205 Η Pyr(3) H Et -CH2- O 0 CH
4-206 Η Pyr<3) H Et -CHj- O s CH
4-207 Η Pyr(3) H tBu -CHj- O 0 CH
4-208 Η Pyr(3) H Pn -(CH^- O o CH
4-209 Η Pyr(3) H Ph -CH2- O o CH
4-210 Η Pyr(3) H Ph -CH2- O s CH
4-211 Η Pyr(3) H Bz -CH2- O 0 CH
4-212 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- O o CH
4-213 Η 5-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- O 0 CH
4-214 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- O 0 CH
4-215 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- o s CH
4-216 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(0¾. o o CH
4-217 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH,- o 0 CH
4-218 Η 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
4-219 Η 2-ΝΟ2-6-Με- -Pyr(3) H Me -CH2- o 0 CH
4-220 Η Pyr(4) H Me -CBL,- o o CH
4-221 Η Pyr(4) H Me -CHj- 0 o N
4-222 Η Pyr(4) H Me -CH^- 0 s CH
4-223 Η Pyr(4) H Me -CHj- s s CH
4-224 Η Pyr(4) H Me -(CH2)r o o CH
4-225 Η Pyr(4) H Et -CH2- o o CH
4-226 Η Pyr(4) H Et o s CH
4-227 Η Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
146
4-228 Η Pyi(4) H Ph -CH^ 0 0 CH
4-229 Η Pyi(4) H Bz -CHj- 0 s CH
4-230 3-Cl Pyr(4) H Me -CHj- O 0 CH
4-231 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
4-232 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
4-233 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH^ 0 s CH
4-234 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 CH
4-235 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 CH
4-236 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- o 0 CH
4-237 Η 4-Tz-Ph H Me -CH^ 0 o CH
4-238 Η 4-Ada{l)-Ph H Me o o CH
4-239 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- o 0 CH
4-240 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
4-241 Η pentaF-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
4-242 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-243 Η 4-NHCO(3-Cl- - Ph)-Ph H Me -CHj- 0 o CH
4-244 Η 4-NHCO(2,4xliF- -Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-245 Η 4-NHCO(4-OH-3,5- -di-tBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-246 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-247 Η 4-NHCO(3-Cl- -Bz)-Ph H Me -CH2- o o CH
4-248 Η 4-NHCOoPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-249 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-250 Η 4-NHCOPyr- (3)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
147CZ 302475 B6
4-251 H 4-NHCOPyr- (4)-Ph H Me -CH2-
4-252 H 4-NHiIx-Ph H Me -Cí^-
4-253 H 4-NH(Ac)Hx-Ph II Me -CR,-
O O CH
O O CH
O O CH
- 148 CZ 302475 B6
Tabulka 5
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
5-1 H 4-F-Ph H Me -CH,- 0 o CH
5-2 H 4-Cl-Ph H Me -CH,- o o CH
5-3 H 2-OH-Ph H Me -0¾ 0 o CH
5-4 H 2-OH-Ph H Me -0¾ 0 s CH
5-5 H 2-OH-Ph H Et -0¾ 0 0 CH
5-6 H 2-OH-Ph H Et -0¾ o s CH
5-7 H 3-OH-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
5-8 H 3-OH-Ph H Me -0¾ o s CH
5-9 H 3-OH-Ph H Et -0¾ o o CH
5-10 H 3-OH-Ph H Et -0¾ 0 s CH
5-11 H 4-OH-Ph H Me -0¾ o o CH
5-12 H 4-OH-Ph H Me -ch2- o o N
5-13 H 4-OH-Ph H Me -ch2- o s CH
5-14 H 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- o o CH
5-15 H 4-OH-Ph H Et -0¾ 0 0 CH
5-16 H 4-OH-Ph H Et -0¾ o s CH
5-17 H 4-OH-Ph H tBu -0¾ 0 o CH
5-18 H 3-CF3-Ph H Me -0¾ o o CH
5-19 H 4-iPrO-Ph H Me -ch2- o o CH
149CZ 302475 B6
5-20 Η 4-MeS-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
5-21 Η 2-NH,-Ph H Me -ch2- o 0 CH
5-22 Η 3-NH2-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
5-23 Η 4-NH2-Ph H Me -¾ o 0 CH
5-24 Η 4-NHMe-Ph H Me -0¾. 0 0 CH
5-25 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
5-26 Η 4-N(Me),-Ph H Et -0¾. 0 0 CH
5-27 Η 4-Ph-Ph H Me -ch2- 0 o CH
5-28 Η 4-(4-OH-3,5- -diMe-Ph)Ph H Me -ch2- o 0 CH
5-29 Η 4-(4-OH-3,5- - dítBu-Ph)Ph H Me -¾ o 0 CH
5-30 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -0¾. 0 0 CH
5-31 Η 4-PhS-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
5-32 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
5-33 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- o s CH
5-34 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -0¾. 0 o CH
5-35 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
5-36 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(ch2)2- o 0 CH
5-37 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -0¾. o 0 CH
5-38 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me ^¾. 0 0 CH
5-39 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 N
5-40 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -0¾. 0 s CH
5-41 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(¾. o 0 CH
5-42 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
5-43 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -ch2- 0 s CH
5-44 Η 2-Pip(l>Ph H Me -0¾. o 0 CH
5-45 Η 2-Pip(l>Ph H Me -ch2- 0 s CH
5-46 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -0¾. 0 0 CH
-150CZ 302475 B6
5-47 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
5-48 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(¾ s 0 CH
5-49 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -¾ 0 0 CH
5-50 Η 4-Plp(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 N
5-51 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH,- o s CH
5-52 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(¾ 0 0 CH
5-53 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(¾ 0 0 CH
5-54 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
5-55 Η 4-Pip(l>Ph H Et -ch2- o s CH
5-56 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu ch2- o 0 CH
5-57 Η 4-Pip(l>Ph 4-C1 Me -ch2- o 0 CH
5-58 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
5-59 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
5-60 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH,- o s CH
5-61 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3. o 0 CH
5-62 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 o CH
5-63 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
5-64 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -<CH2)3- o o CH
5-65 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -ch2- o 0 CH
5-66 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-67 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -ch2- o o N
5-68 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- o s CH
5-69 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
5-70 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 s CH
5-71 Η 4-TíoMor(4)-Ph H Me -CHj- o 0 CH
5-72 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CHj- 0 o CH
5-73 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -ch2- o s CH
5-74 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -((¾ 0 0 CH
5-75 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CHj- 0 o CH
151 CZ 302475 B6
5-76 Η 4-NO2-Ph H Me -CHj- O 0 CH
5-77 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -¾ o 0 CH
5-78 Η 2-CI-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -¾ o 0 CH
5-79 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- o 0 N
5-80 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH,- o s CH
5-81 Η 2-CI-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -(¾. 0 0 CH
5-82 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -(¾. o o CH
5-83 Η 2-CI-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Et -¾ o o CH
5-84 Η 2-CI-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Et -CH,- o s CH
5-85 Η 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
5-86 Η 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph 5-MeO Me -¾ o 0 CH
5-87 3-C1 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CHj- o 0 CH
5-88 2-MeO 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -¾ o o CH
5-89 Η 3-Cl-5-OH-2,6- - diMe-Ph H Me -¾ 0 o CH
5-90 Η 4-Cl-3-OH-2,5- -diMe-Ph H Me -¾ o 0 CH
5-91 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -¾ 0 0 CH
152CZ 302475 B6
5-92 Η 3,5-diCl-4- H Me -CHj- 0 0 CH
5-93 Η -NHj-Ph 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -ch2- o 0 CH
5-94 Η 3-Cl-4-Pyrd- H Me -CH,- 0 0 CH
5-95 Η (l)-Ph 3-OH-4-Pyrd- H Me -ch2- o 0 CH
5-96 Η (l)-Ph 3-Cl-6-Me-4- H Me -CHj- o 0 CH
5-97 Η -Pyrd(l)-Ph 2-Me-4-Mor- H Me -ch2- 0 0 CH
5-98 Η (4)-Ph 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
5-99 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH,- o o CH
5-100 Η 2-OH-3,4- H Me -CH,- 0 0 CH
5-101 Η -diMe-Ph 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH,- o 0 CH
5-102 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
5-103 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
5-104 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
5-105 Η 3-OH-2.4- H Me -CH,- 0 0 CH
5-106 Η - diMe-Ph 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
5-107 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
5-108 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH,- 0 s CH
5-109 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
5-110 Η 4-OH-3-Me-Ph 5-C1 Me -CH,- 0 0 CH
5-111 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
5-112 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
- 153 CZ 302475 B6
5-113 Η
5-114 Η
5-115 Η
5-116 Η
5-117 Η
5-118 Η
5-119 Η
5-120 Η
5-121 Η
5-122 Η
5-123 Η
5-124 Η
5-125 Η
5-126 Η
5-127 Η
4-ΟΗ-2,3
-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph 4-ΟΗ-23- diMe-Ph 4-ΟΗ-2,3-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5~diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
Η Me -Cřú- Ο Ο CH
Η Me -CH2- OS CH
H Me -(CH2)3- S O CH
H Et -CH2- O O CH
H Me -CH,- Ο O CH
H Me -CH2- Ο O CH
H Me -CH^ O Ο N
H Me -CH2- OS CH
H Me -CH3- S O CH
H Me -(CH2)2- O O CH
H Et -CR,- O O CH
H Et -CH2- OS CH
H sBu -C^- O O CH
H tBu -CR,- O O CH
H Ph -CEL,- O O CH
- 154 CZ 302475 B6
5-128 Η
5-129 Η
5-130 Η
5-131 Η
5-132 Η
5-133 Η
5-134 Η
5-135 Η
5-136 Η
5-137 Η
5-138 Η
5-139 Η
5-140 Η
5-141 Η
5-142 Η
3.5- diEt- 4-OH-Ph 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph
3- tBu-4-OH- 5-Me-Ph
4- OH-3,5-diPr-Ph
4-0H-3,5-diiPr-Ph
3.5- ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu-4-OH-Ph
3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu-4-OH-Ph
3,5-ditBu-4-OH-Ph
3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Me -ch2- 0 0 CH
Me -ch2- 0 0 CH
Me -CH,- 0 s CH
Me -ch2- 0 o CH
Me -ch2- O o CH
Me -CH,- 0 0 CH
Me -CH,- O 0 N
Me -CHr 0 s CH
Me -CH,- s s CH
Me -(¾ 0 0 CH
Me -<CH2)2- 0 s CH
Me -(0¾. 0 s CH
Et -(¾. 0 o CH
Et -CHj- 0 s CH
tBu -CHj- 0 o CH
- 155 CZ 302475 B6
5-143 Η
5-144 Η
5-145 Η
5-146 Η
5-147 Η
5-148 Η
5-149 Η
5-150 Η
5-151 Η
5-152 Η
5-153 Η
5-154 Η
5-155 Η
5-156 Η
5-157 2-C1
3,5-ditBu- 4-OH-Ph 4-ΟΗ-2,3,5-íriMe-Ph
4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 4-ΟΗ-2,3,5-triMe-Ph
4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-23»5’ triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
5-C1 Me -CH2H H -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -(CH2)2H Me -(CH2)3H Et -CHjH Et -CH2H iPr -CH2H tBu -CH2H Ph -CH2H Bz -CH25-C1 Me -CH2H Me -CH2O s CH
O S CH
O O CH
O O N
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
- 156CZ 302475 B6
5-158 2-MeO 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
5-159 H 4-OH-2,3,6- -triMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
5-160 H 4-OH-2,3,5,6- -tetraMe-Ph H Me -CH,- 0 o CH
5-161 H 4-OH-3,5- -diMeO-Ph H Me -CH^ 0 o CH
5-162 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
5-163 H 4-141^-2,3- - diMe-Ph H Me -ch2- o 0 CH
5-164 H 4-NH2-2,6- - diMe-Ph H Me -CH,- 0 o CH
5-165 H 4-14^-3,5- -diMe-Ph H H -ch2- 0 o CH
5-166 H 4-NH-,-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
5-167 H 4-1411,-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 N
5-168 H 4-NHj-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 s CH
5-169 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Me -(CH,),- o 0 CH
5-170 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Et -Cl·^- o 0 CH
5-171 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Et -CH,- o s CH
5-172 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
5-173 H 4-141^-3,5- H Ph -ch2- 0 o CH
-diMe-Ph
- 157CZ 302475 B6
5-174 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph H Bz -0¾ O o CH
5-175 Η 4-ΝΗ2-3,5~ diEt-Ph H Me -0¾ O 0 CH
5-176 Η 4-NHMe-3,5- -diMe-Ph H Me -0¾ O 0 CH
5-177 Η 4-NHAc-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-178 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
5-179 Η 4-NO2-3,5- -diMe-Ph H Me -0¾ 0 s CH
5-180 Η Pyi(2) H Me -0¾ o o CH
5-181 Η Pyr(2) H Me -0¾ o 0 N
5-182 Η Pyr(2) H Me -0¾ 0 s CH
5-183 Η Pyr(2) H Me -<CH2)2- o 0 CH
5-184 Η PyA2) H Me -(0¾¾ o 0 CH
5-185 Η Pyr(2) H Et ‘CHj- 0 0 CH
5-186 Η Pyr(2) H Et -0¾ o s CH
5-187 Η Pyr(2) H tBu -0¾ 0 o CH
5-188 Η Pyr(2) H Ph -0¾ o o CH
5-189 Η Pyr(2) 5-Cl Me -0¾ 0 0 CH
5-190 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -0¾ o o CH
5-191 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -0¾ o 0 CH
5-192 Η 6-Me-Pyr(2) H Me -0¾ o o CH
5-193 Η 6-MeO-Pyi(2) H Me -CH2- o o CH
5-194 Η í-NH^-Pyr^) H Me -0¾ 0 o CH
5-195 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -0¾ 0 0 CH
5-196 Η 3-NOj-Pyr(2) H Me -0¾ 0 0 CH
5-197 Η 5-NOj-Pyr(2) H Me -0¾ 0 0 CH
158 CZ 302475 B6
5-198 Η 5-NHj-6-Cl- -PyK2) H Me -CH,- 0 0 CH
5-199 3-MeO 5-NH2-6-Cl- -Pyr(2) 5-MeO Et -(CH2)4- s s CH
5-200 Η Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
5-201 Η Pyi(3) H Me -ch2- 0 0 N
5-202 Η Pyr(3) H Me -CHj- 0 s CH
5-203 Η Pyi(3) H Me 0 0 CH
5-204 Η Pyr(3) H Me -w3- 0 0 CH
5-205 Η Pyr(3) H Et -ch2- 0 0 CH
5-206 Η Pyt(3) H Et -CH,- 0 s CH
5-207 Η Pyr(3) H tBu -ch2- 0 0 CH
5-208 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
5-209 Η Pyr(3) H Ph -ch2- 0 o CH
5-210 Η Pyi(3) H Ph -ch2- o s CH
5-211 Η Pyi(3) H Bz 0 0 CH
5-212 2-C1 Pyr(3) H Me -CH,- 0 0 CH
5-213 Η 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH,- o 0 CH
5-214 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH,- o 0 CH
5-215 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -ch2- 0 s CH
5-216 Η 6-MeO-Pyi{3) H Me -((¾. 0 0 CH
5-217 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -ch2- 0 0 CH
5-218 Η 6-MeO-5-Me- -W) H Me -ch2- 0 0 CH
5-219 Η 2-NO2-6-Me- -PM3) H Me -ch2- o 0 CH
5-220 Η Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 CH
5-221 Η Pyr(4) H Me -CH,- 0 0 N
5-222 Η Pyr(4) H Me -CH,- 0 s CH
5-223 Η Pyr(4) H Me -CH,- s s CH
- 159CZ 302475 B6
5-224 H Pyr(4) H Me -<CH2)2- O 0 CH
5-225 H Pyr(4) H Et -CH2- O 0 CH
5-226 H Pyr(4) H Et -CHj- O s CH
5-227 H Pyr(4) H tBu -CH2- 0 o CH
5-228 H Pyr(4) H Ph -CH2- o o CH
5-229 H Pyr(4) H Bz -CH2- o s CH
5-230 3-Cl Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 CH
5-231 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- o o CH
5-232 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- o 0 CH
5-233 H 2.6-diMe-Pyr(4) H Me -Cř^- o s CH
5-234 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- o 0 CH
5-235 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- o 0 CH
5-236 H 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
5-237 H 4-Tz-Ph H Me -CH2- o o CH
5-238 H 4-Ada(l)-Ph II Me -CH2- o o CH
5-239 H 4-CN-Ph H Me -CH2- o o CH
5-240 H 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- o o CH
5-241 H pentaF-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
5-242 H 4-NHCOPh-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
5-243 H 4-NHCO(3-Cl- -Ph)-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
5-244 H 4-NHCO(2,4-diF- -Ph)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
5-245 H 4-NHCO(4-OH- - 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
5-246 H 4-NHCONp- (D’Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-247 H 4-NHCO(3-Cl- H Me -CHj- 0 0 CH
-Bz)-Ph
160 CZ 302475 B6
5-248 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
5-249 Η 4-NHCOcHx-Ph H* Me -CHj- o o CH
5-250 Η 4-NHCOPyr- (3)-Ph H Me -¾ o 0 CH
5-251 Η 4-NHCOPyr— (4)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
5-252 Η 4-NHHx-Fh H Me -CHj- 0 0 CH
5-253 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CHj- 0 o CH
- 161 CZ 302475 B6
Tabulka 6
(1-6)
Číslo sloučeniny R2 R* R5 R6 -A- B 0 E
6-1 H 4-F-Ph H Me -CHj- O o CH
6-2 H 4-Cl-Ph H Me -CH2- 0 o CH
6-3 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 o CH
6-4 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-5 H 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 o CH
6-6 H 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-7 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-8 H 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 o N
6-9 H 4-OH-Ph H Me -CH2- O s CH
6-10 H 4-OH-Ph H Et -CRj- o o CH
6-11 H 4-OH-Ph H Et -CH2- o s CH
6-12 H 3-CF3-Ph H Me -CHj- 0 o CH
6-13 H 4-iPrO-Ph H Me -CH2- o o CH
6-14 H 4-MeS-Ph H Me -C^- o o CH
6-15 H 2-NH^Ph H Me -CH2- 0 o CH
6-16 H 3-NH2-Ph H Me -CH,- o o CH
6-17 H 4-NH2-Ph H Me -CH2- o 0 CH
6-18 H 4-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-19 H 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- o 0 CH
6-20 H 4*N(Me)2-Ph H Et -CHj- o o CH
162 CZ 302475 B6
6-21 H 4-Ph-Ph H Me -(¾. 0 0 CH
6-22 H 4-(4-OH-3,5- -diMe-Ph)Ph H Me -CH2- O 0 CH
6-23 H 4-(4-OH-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
-ditBu-Ph)Ph
6-24 H 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CHj- 0 0 CH
6-25 H 4-PhS-Ph H Me -¾ o 0 CH
6-26 H 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
6-27 H 3-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-28 H 3-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
6-29 H 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(¾ 0 0 CH
6-30 H 3-Pyrd(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
6-31 H 4-Pyrd(l)-Ph H Me -¾ 0 0 CH
6-32 H 4-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
6-33 H 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(¾ o 0 CH
6-34 H 2-Pip(l)-Ph H Me -ch2- o 0 CH
6-35 H 3-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-36 H 3-Pip(l)-Ph H Me -ch2- o s CH
6-37 H 3-Pip(l)-Ph H Et -(¾ s 0 CH
6-38 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CHj- o 0 CH
6-39 H 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- o s CH
6-40 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(¾. 0 0 CH
6-41 H 4-Pip(l)-Ph H Me -((¾. 0 0 CH
6-42 H 4-Pip(l)-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
6-43 H 4-Pip(l)-Ph 4-Cl Me -ch2- 0 0 CH
6-44 2-MeO 4-Pip(l>Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-45 H 2-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
6-46 H 2-Mor(4)-Ph K Me -(CHpj- 0 0 CH
6-47 H 3-Mor(4)-Ph H Me -ch2- o 0 CH
163 CZ 302475 B6
6-48 H 3-Mor(4)-Ph H Me -ch2- O s CH
6-49 H 3-Mor(4)-Ph H Me -<ch2)3- 0 0 CH
6-50 H 3-Mor(4)-Ph H Et -CH,- o 0 CH
6-51 H 4-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-52 H 4-Mor(4)-Ph H Me -CIV o s CH
6-53 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
6-54 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-55 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -(0¾ o o CH
6-56 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
6-57 H 4-NO2-Ph H Me -CH,- 0 o CH
6-58 H 2-Cl-4-OH-3,5- H Me -ch2- o o CH
- diMe-Ph
6-59 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH,- o 0 N
6-60 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
6-61 H 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -W<- o 0 CH
6-62 H 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
6-63 H 2-Cl-4-OH-3,5- H Et -ch2- o s CH
- diMe-Ph
6-64 H 2-Cl-4-OH-3,5- - diMe-Ph 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
6-65 3-Cl 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- o 0 CH
6-66 2-MeO 2-Cl-4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CHj- o 0 CH
6-67 H 4-Cl-3-OH-2,5- H Me -CHj- 0 0 CH
-diMe-Ph
164 CZ 302475 B6
6-68 Η 3-0-4-NHj-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-69 Η 3,5-diCl-4- -NH2-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-70 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-71 Η 3-Cl-4-Pyrd- (l)-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-72 Η 3-OH-4-Pyrd- (1)-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-73 Η 3-Ci-6-Me-4- -Pyrd(l>Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-74 Η 2-Me-4-Mor— (4)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
6-75 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- o 0 CH
6-76 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-77 Η 2-OH-3,4- - diMe-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-78 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-79 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-80 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-81 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -0¾ o 0 CH
6-82 Η 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-83 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-84 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-85 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-86 Η 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -0¾ 0 0 CH
6-87 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-88 Η 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
165 CZ 302475 B6
6-89 Η
6-90 Η
6-91 Η
6-92 Η
6-93 Η
6-94 Η
6-95 Η
6-96 Η
6-97 Η
6-98 Η
6-99 Η
6-100 Η
6-101 Η
6-102 Η
6-103 Η
4-ΟΗ-2,3-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,3-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,3-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
3,5-diEt-4-OH-Ph
3-tBu-4-OH-5-Me-Ph
H
H
H
H
H
II
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Me -CH2Me -(0¾
Et -CH2Me -CH2Me -CHjMe -CHjMe -CH2Me -CH,Me -(0¾
Et -CH2Et -CHjsBu -CHjPh -CH2Me -CHjMe -CHjO S CH
S O Cil
O O CH
O O CH
O O CH
O O N
O S CH
S O CH
O O CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
166CZ 302475 B6
6-104 H 3-tBu-4-0H- H Me -CK,- 0 s CH
6-105 H -5-Me-Ph 4-OH-3,5- H Me -ας- O 0 CH
6-106 H -diPr-Ph 4-OH-3,5- H Me -CHj- o 0 CH
6-107 H -diiPr-Ph 3,5-ditBu- H Me -ch2- o o CH
6-108 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -ch2- 0 0 N
6-109 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -¾ 0 s CH
6-110 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -¾ s s CH
6-111 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(¾ o s CH
6-112 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(¾. o s CH
6-113 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -¾ o 0 CH
6-114 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -¾ o s CH
6-115 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 6-C1 Me -CH2. 0 s CH
6-116 H - 4-OH-Ph 4-OH-2,3,5- H H -¾ o s CH
6-117 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CHj- 0 0 CH
6-118 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -¾ 0 0 N
- triMe-Ph
167CZ 302475 B6
6-119 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -CH2- O s CH
6-120 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
6-121 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
6-122 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -(¾- o 0 CH
6-123 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Et -CH,- o s CH
6-124 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H iPr -CH2- o 0 CH
6-125 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Ph -CH2- o 0 CH
6-126 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Bz -CH2- o 0 CH
6-127 H 4-ΟΗ-2Λ5- 6-C1 Me -CH2- o o CH
- triMe-Ph
6-128 2-Cl 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-129 2-MeO 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -CH2- o o CH
6-130 H 4-OH-2,3,6- H Me -CHj- o 0 CH
-triMe-Ph
6-131 H 4-OH-2,3,5,6- -tetraMe-Ph H Me -¾. o 0 CH
6-132 H 4-OH-3,5- -diMeO-Ph H Me -ch2- o 0 CH
6-133 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CHj- o o CH
6-134 H 4-NH2-2,3- H Me -ch2- 0 0 CH
-diMe-Ph
168 CZ 302475 B6
6-135 Η 4-141^-2,6- -diMe-Ph H Me -¾ 0 0 CH
6-136 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph H H -ch2- 0 0 CH
6-137 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-138 Η 4-141^-3,5- -diMe-Ph H Me -ch2- o o N
6-139 Η - diMe-Ph H Me -¾ 0 s CH
6-140 Η 4-ΝΗ2-3,5- - diMe-Ph H Me -(¾. 0 0 CH
6-141 Η 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
6-142 Η 4-^-3,5- - diMe-Ph H Et -ch2- o s CH
6-143 Η 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Ph -ch2- o o CH
6-144 Η 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Bz -ch2- 0 0 CH
6-145 Η 4-NHMe-3,5- -diMe-Ph H Me -CR,- 0 0 CH
6-146 Η 4-NHAc-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-147 Η 4-NO2-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-148 Η 4-NO2-3,5- -diMe-Ph H Me -Cílj- 0 s CH
6-149 Η Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
6-150 Η Pyr(2) H Me -CH,- 0 0 N
6-151 Η Pyr(2) H Me -ch2- 0 s CH
- 169CZ 302475 B6
6-152 H Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
6-153 H PyrP) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
6-154 H Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
6-155 H Pyr(2) H Et -CH2- o s CH
6-156 H Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
6-157 H Pyr(2) 6-C1 Me -CH2- o o CH
6-158 H 5-CI-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
6-159 H ó-Cl-Pyr(2) H Me -CHj- o 0 CH
6-160 H 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
6-161 H β-ΝΗ,-Ργτ® H Me -CH2- 0 0 CH
6-162 H 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
6-163 H 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- o o CH
6-164 H 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH,- 0 0 CH
6-165 3-MeO S-NHj-ó-Cl- 6-MeO Et -(CH,),- s s CH
-Pyr(2)
6-166 H Pyr(3) H Me -CH,- O 0 CH
6-167 H W) H Me -CIL,- o 0 N
6-168 H Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
6-169 H Pyr(3) H Me -(CH,)3- 0 0 CH
6-170 H Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
6-171 H W) H Et -CH2- 0 s CH
6-172 H Pyi(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
6-173 H Pyr(3) H Ph -CH^- o 0 CH
6-174 H Pyr(3) H Ph -ch2- 0 s CH
6-175 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
6-176 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
6-177 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 s CH
6-178 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
6-179 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
170CZ 302475 B6
6-180 H 6'MeO-5-Me- -Pyr(3) H Me -ch2- 0 0 CH
6-181 H 2-NO2-6-Me- -Pyr(3) H Me -CR,- 0 o CH
6-182 H Pyr(4) H Me -ch2- 0 0 CH
6-183 H Pyr(4) H Me -CH,- 0 0 N
6-184 H Py!(4) H Me -CH,- 0 s CH
6-185 H Pyi(4) H Me -CH,- s s CH
6-186 H Pyr(4) H Me -(0¾. 0 0 CH
6-187 H Pyr(4) H Et -ov o o CH
6-188 H Pyr(4) H Et -CH,- 0 s CH
6-189 H Pyr(4) H Ph -ch2- 0 0 CH
6-190 H Pyr(4) H Bz -CH,- 0 s CH
6-191 3-Cl Pyr(4) H Me -CH2- o 0 CH
6-192 H 2-Me-Pyr(4) H Me -ch2- 0 0 CH
6-193 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH,- o o CH
6-194 H 2,f>diMe-Pyr(4) H Me -CÍV 0 s CH
6-195 H 3,6-diMe-Pyi(4) H Me -CH,- 0 o CH
6-196 H 2-MeO-Pyi(4) H Me -CH,- 0 0 CH
6-197 H 4-Imid(l)-Ph H Me -ος- 0 0 CH
6-198 H 4-Tz-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-199 H 4-Ada(l)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
6-200 H 4-CN-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
6-201 H 4-Bz-3-OH-Ph H Me -ch2- o o CH
6-202 H pentaF-Ph H Me -Ot,- 0 0 CH
6-203 H 4-NHCOPh-Ph H Me 0 0 CH
6-204 H 4-NHCO(3-Cl- H Me -CA o 0 CH
-Ph)-Ph
171
6-205 Η 4-NHCO(2,4-diF- - Ph)-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-206 Η 4-NHCO(4-OH- ~ 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
6-207 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
6-208 Η 4-NHCO(3~Cl- -Bz)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
6-209 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- O 0 CH
6-210 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -0¾ O 0 CH
6-211 Η 4-NHCOPyr- (3)-Ph H Me -0¾ O o CH
6-212 Η 4-NHCOPyr- (4)-Ph H Me -0¾ O 0 CH
6-213 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- O 0 CH
6-214 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -0¾ O 0 CH
- 172 CZ 302475 B6
Tabulka 7
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
7-1 H 4-F-Ph H Me -CH2- O O CH
7-2 H 4-Cl-Ph H Me -CH,- O 0 CH
7-3 H 2-OH-Ph H Me -ch2- O 0 CH
7-4 H 2-OH-Ph H Me -CHj- 0 s CH
7-5 H 2-OH-Ph H Et -Cřt,- 0 0 CH
7-6 H 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
7-7 H 3-OH-Ph H Me -CHr O o CH
7-8 H 3-OH-Ph H Me -ch2- O s CH
7-9 H 3-OH-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
7-10 H 3-OH-Ph H Et -ch2- O s CH
7-11 H 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-12 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
7-13 H 4-OH-Ph H Me •ch2- o s CH
7-14 H 4-OH-Ph H Me -(CH,),- o o CH
7-15 H 4-OH-Ph H Et -CHj- o 0 CH
7-16 H 4-OH-Ph H Et -CHj- o s CH
7-17 H 4-OH-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
7-18 H 3-CF3-Ph H Me -CHj- 0 o CH
7-19 H 4-iPrO-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
- 173 CZ 302475 B6
7-20 Η 4-MeS-Ph H Me -CH2- O o CH
7-21 Η 2-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-22 Η 3-NH2-Ph H Me -CH,- O 0 CH
7-23 Η 4-NH2-Ph H Me -CH,- O 0 CH
7-24 Η 4-NHMe-Ph H Me -CH,- O 0 CH
7-25 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- O 0 CH
7-26 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
7-27 Η 4-Ph-Ph H Me -CH2- O 0 CH
7-28 Η 4-(4-OH-3,5- -diMe-Ph)Ph H Me -CH2- O 0 Cil
7-29 Η 4-{4-OH-3,5- - ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- O 0 CH
7-30 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- O 0 CH
7-31 Η 4-PhS-Ph H Me -CHj- O 0 CH
7-32 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
7-33 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- O s CH
7-34 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- o 0 CH
7-35 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
7-36 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 o CH
7-37 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- o o CH
7-38 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- o o CH
7-39 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- o 0 N
7-40 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-41 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(0¾ o 0 CH
7-42 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH,- o o CH
7-43 Η 4-Pyrd(l>Ph H Et -CH2- 0 s CH
7-44 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH,- o 0 CH
7-45 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
7-46 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
174
7-47 Η 3-Pip(l>Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-48 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- S 0 CH
7-49 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-50 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
7-51 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-52 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
7-53 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-54 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- O 0 CH
7-55 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
7-56 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
7-57 Η 4-Pip(l)-Ph 4-Cl Me -CH2- 0 0 CH
7-58 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CK,- 0 0 CH
7-59 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-60 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-61 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH^- 0 o CH
7-62 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH^ O 0 CH
7-63 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH^ 0 s CH
7-64 Η 3-Moi(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-65 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
7-66 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-67 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- o o N
7-68 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
7-69 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
7-70 Η 4-Mot(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
7-71 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-72 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-73 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
7-74 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me <CH2)3- 0 0 CH
7-75 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CHj- 0 o CH
- 175 CZ 302475 B6
7-76 Η 4-NO2-Ph H Me -CH,- O 0 CH
7-77 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- O O CH
7-78 Η 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-79 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
7-80 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O s CH
7-81 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -(0¾ 0 0 CH
7-82 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
7-83 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Et -0¾ O 0 CH
7-84 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Et -0¾ O s CH
7-85 Η 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H tBu -CH2- O 0 CH
7-86 Η 2-C1-4-OH- ~3,5-diMe-Ph 5-MeO Me -CH2- O 0 CH
7-87 3-C1 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
7-88 2-MeO 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Me -CHj- O o CH
7-89 Η 3-CI-5-OH- -2,6-diMe-Ph H Me -0¾ O 0 CH
7-90 Η 4-C1-3-OH- -2,5-diMe-Ph H Me -0¾ O 0 CH
7-91 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -0¾ O 0 CH
176
7-92 Η 3,5-díCl-4- H Me 0 0 CH
7-93 Η -NHj-Ph 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-94 Η 3-Cl-4-Pyid- H Me -ch2- 0 0 CH
7-95 Η (l)-Ph 3-OH-4-Pvrd- H Me -ch2- 0 0 CH
7-96 Η (l)-Ph 3-Cl-6-Me-4- H Me -CHj- o 0 CH
7-97 Η -Pyrd(l)-Ph 2-Me-4-Mor- H Me -ch2- 0 o CH
7-98 Η (4)-Ph 2-OH-3-Me-Ph H Me -ch2- o 0 CH
7-99 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-100 Η 2-OH-3,4- H Me -CR,- o 0 CH
7-101 Η -diMe-Ph 3-OH-2-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-102 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -ch2- o o CH
7-103 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH^ o o CH
7-104 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
7-105 Η 3-OH-2.4- H Me -CHj- 0 0 CH
7-106 Η -diMe-Ph 4-OH-2-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-107 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-108 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CHj- o s CH
7-109 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
7-110 Η 4-OH-3-Me-Ph 5-CI Me -ch2- 0 o CH
7-111 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CR,- 0 0 CH
7-112 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -cř^- o o CH
177CZ 302475 B6
7-113 H 4-OH-23- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-114 H 4-OH-2,3- ~diMe-Ph H Me -CH,- 0 s CH
7-115 H 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Me -(CH,)3- s 0 CH
7-116 H 4-OH-23- -diMe-Ph H Et -CH2- o 0 CH
7-117 H 4-OH-2,5- - diMe-Ph H Me -CH2- o 0 CH
7-118 H 4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-119 H 4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- 0 o N
7-120 H 4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -CH,- o s CH
7-121 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
7-122 H 4-OH-3,5- -diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-123 H 4-OH-3,5- -diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
7-124 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
7-125 H 4-OH-3,5- -diMe-Ph H sBu -CKj- o o CH
7-126 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H tBu o o CH
7-127 H 4-OH-3,5- H Ph -CR,- 0 o CH
- diMe-Ph
-178 CZ 302475 B6
7-128 Η
7-129 Η
7-130 Η
7-131 Η
7-132 Η
7-133 Η
7-134 Η
7-135 Η
7-136 Η
7-137 Η
7-138 Η
7-139 Η
7-140 Η
7-141 Η
7-142 Η
3.5- diEt- 4-OH-Ph 3-tBu-4-OH-5-Me-Ph
3- tBu-4-OH-5-Me-Ph
4- OH-3,5-diPr-Ph
4-OH-3,5- diiPr-Ph
3.5- ditBu-4-OH-Ph
3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu-4-OH-Ph
3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu-4-OH-Ph
3,5-ditBu- 4-OH-Ph
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Me -CHj- 0 0 CH
Me -ch2- 0 O CH
Me -ch2- O s CH
Me -ch2- o 0 CH
Me -CH^ 0 o CH
Me -CH,- 0 0 CH
Me -ch2- o o N
Me -ch2- 0 s CH
Me -ch2- s s CH
Me -(CH2)2- 0 0 CH
Me -(¾. 0 s CH
Me 0 s CH
Et -0¾ 0 o CH
Et -ch2- 0 s CH
tBu -CH,- 0 0 CH
- 179CZ 302475 B6
3,5-ditBu- 4-OH-Ph
4-ΟΗ-2,3,5-triMe-Ph
4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5-triMe-Ph
4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5-triMe-Ph
4-OH“2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5-triMe-Ph
4-ΟΗ-2Λ5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
7-143 Η
7-144 II
7-145 Η
7-146 Η
7-147 Η
7-148 Η
7-149 Η
7-150 Η
7-151 Η
7-152 Η
7-153 Η
7-154 Η
7-155 Η
7-156 Η
7-157 2-C1
5-Cl Me -CH2H H -CH,H Me -CH2H Me -CH2H Me ‘CH,H Me -(CH2)2H Me -(0¾.
H Et -CH2H Et -OHLjH iPr -CH2H tBu -CH,H Ph -CHjH Bz -CHj5-Cl Me -CH2H Me -¾.
O S CH
O S CH
O O CH
O O N
S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
180CZ 302475 B6
7-158 2-MeO 4-OH~2,3,5- -triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-159 H 4-OH-2,3,6- -triMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
7-160 H 4-OH-2,3,5,6- -tetraMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
7-161 H 4-OH-3,5- -diMeO-Ph H Me -0¾ 0 o CH
7-162 H 3-NH,-4-Me-Ph H Me -0¾ 0 o CH
7-163 H 4-NH,-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-164 H 4-NH2-2,6- diMe-Ph H Me -0¾ 0 o CH
7-165 H 444^-3,5- - diMe-Ph H H -0¾ 0 0 CH
7-166 H 4-NH,-3,5- - diMe-Ph H Me -0¾ O 0 CH
7-167 H 4-NH,-3,5- - diMe-Ph H Me -0¾ O o N
7-168 H 4-NH,-3,5- - diMe-Ph H Me -0¾ 0 s CH
7-169 H 4-NH,-3,5- - diMe-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
7-170 H 4-ΝΗ,-3,5- - diMe-Ph H Et -0¾ 0 o CH
7-171 H 444^-3,5- - diMe-Ph H Et -0¾ O s CH
7-172 H 444H,-3,5- - diMe-Ph H tBu -0¾ 0 0 CH
7-173 H 4-NH,-3,5- H Ph -0¾ 0 0 CH
-diMe-Ph
- 181 CZ 302475 B6
7-174 Η 4-ΝΗ2-3,5- - diMe-Ph H Bz -CH2- O 0 CH
7-175 Η 4-ΝΗ2-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-176 Η 4-NHMe-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- O 0 CH
7-177 Η 4-NHAc-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-178 Η 4-NO2-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- O 0 CH
7-179 Η 4-NO2-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- O s CH
7-180 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
7-181 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
7-182 Η Pyr(2) H Me -CH,- O s CH
7-183 Η Pyr(2) H Me -(CH,),- O 0 CH
7-184 Η Pyr(2) II Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-185 Η Pyr(2) H Et -CHj- O o CH
7-186 Η Pyr(2) H Et -CHj- o s CH
7-187 Η Pyr(2) H tBu -CH^ 0 0 CH
7-188 Η Pyr(2) H Ph -CHj- o 0 CH
7-189 Η Pyr(2) 5-C1 Me -CHj- o 0 CH
7-190 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-191 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH^ o 0 CH
7-192 Η 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-193 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH^ o 0 CH
7-194 Η 3-NHj-Pyi(2) H Me -CK,- 0 0 CH
7-195 Η 5-NHj-Pyr(2) H Me -Cř^· 0 0 CH
7-196 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH,- 0 0 CH
182 CZ 302475 B6
7-197 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 CH
7-198 Η 5-14^-6-0- -Pyr(2) H Me -CHj- o o CH
7-199 3-MeO 5-NHJ-6-C1- -Pyr(2) 5-MeO Et -(0¾ s s CH
7-200 Η Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
7-201 Η Pyr(3) H Me -ch2- 0 o N
7-202 Η Pyr(3) H Me -ch2- 0 s CH
7-203 Η Pyr(3) H Me -(0¾ 0 o CH
7-204 Η Pyi(3) H Me -(0¾ o o CH
7-205 Η Pyr(3) H Et -CHj- o o CH
7-206 Η W) H Et -0»,- 0 s CH
7-207 Η Pyr(3) H tBu -CH2- 0 o CH
7-208 Η Pyr(3) H Pn -(0¾ 0 o CH
7-209 Η Pyr(3) H Ph -CHj- 0 o CH
7-210 Η Pyr(3) H Ph -CHj- o s CH
7-211 Η Pyr(3) H Bz -CHj- 0 0 CH
7-212 2-C1 Pyr(3) H Me -CHj- 0 o CH
7-213 Η 5-MeO-Pyr(3) H Me -ch2- o o CH
7-214 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- o o CH
7-215 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
7-216 Η 6-MeO-Pyi{3) H Me -(0¾ 0 0 CH
7-217 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -ch2- 0 0 CH
7-218 Η 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Me -CH,- o o CH
7-219 Η 2-NO2-6-Me- -Pyr(3) H Me -CH,- o o CH
7-220 Η Pyr(4) H Me -CHr 0 o CH
7-221 Η Pyr(4) H Me -ch2- 0 o N
- 183CZ 302475 B6
7-222 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
7-223 Η Pyr(4) H Me -CH2- S s CH
7-224 Η Pyr<4) H Me 0 o CH
7-225 Η Pyr(4) H Et -CH^ 0 0 CH
7-226 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
7-227 Η Pyr(4) H tBu -CH2- o o CH
7-228 Η Pyr(4) H Ph -CH^ 0 0 CH
7-229 Η ÍW) H Bz -CH2- 0 s CH
7-230 3-C1 Pyi<4) H Me -CHL,- 0 0 CH
7-231 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CHj- o 0 CH
7-232 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CF^- 0 0 CH
7-233 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
7-234 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CHLj- o 0 CH
7-235 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 o CH
7-236 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- 0 o CH
7-237 Η 4-Tz-Ph H Me -CHj- o 0 CH
7-238 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CFL,- 0 0 CH
7-239 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-240 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- o o CH
7-241 Η pentaF-Ph H Me -CH2- o 0 CH
7-242 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CHj- o o CH
7-243 Η 4-NHCO(3-Cl- ~Ph>Ph H Me -CH^ 0 o CH
7-244 Η 4-NHCO(2,4- -diF-Ph)-Ph H Me -CHj- 0 o CH
7-245 Η 4-NHCO(4-OII- - 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- o o CH
7-246 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
184 CZ 302475 B6
7-247 Η 4-NHCO(3-Cl- -Bz>Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-248 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
7-249 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-250 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -¾ 0 o CH
7-251 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-252 Η 4-NHHx-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
7-253 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CHj- o 0 CH
- 185 CZ 302475 B6
Tabulka 8
Číslo sloučeniny R2 R R5 R6 -A- B D E
8-1 H 4-F-Ph H Me -ch2- O 0 CH
8-2 H 4-Cl-Ph H Me -CHj- 0 o CH
8-3 H 2-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
8-4 H 2-OH-Ph H Me ~CH2“ O s CH
8-5 H 3-OH-Ph H Me ’CH2“ 0 o CH
8-6 H 3-OH-Ph H Me -CF^- O s CH
8-7 H 4-OH-Ph H Me -ch2- O o CH
8-8 H 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 o N
8-9 H 4-OH-Ph H Me -ch2- O s CH
8-10 H 4-OH-Ph H Et -CHj- o o CH
8-11 H 4-OH-Ph H Et -CHr 0 s CH
8-12 H 3-CF3-Ph H Me -CHj- o o CH
8-13 H 4-iPrO-Ph H. Me -ch2- o o CH
8-14 H 4-MeS-Ph H Me -CHj- o o CH
8-15 H ^-NHj-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
8-16 H 3-NHj-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
8-17 H 4-NHj-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
8-18 H 4-NHMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
- 186CZ 302475 B6
8*19 8-20 8-21 H H H 4-N(Me)2-Ph 4-N(Me)2-Ph 4-Ph-Ph H H H Me Et Me <Hf -CHj- -CHj- 0 0 0 0 CH CH CH
0 0
8-22 H 4-(4-OH-3,5- H Me -CH,- 0 o CH
-diMe-Ph)Ph
8-23 H 4_(4_OH-3,5- -ditBu-Ph)Ph H Me -CH^ 0 0 CH
8-24 H 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CHr O 0 CH
8-25 H 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-26 H 2-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
8-27 H 3-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-28 H 3-Pyrd(l>Ph H Me -ch2- 0 s CH
8-29 H 3-Pyrd(l)-Ph H Me 0 o CH
8-30 H 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
8-31 H 4-Pyrd(l)-Ph H Me -C^- 0 0 CH
8-32 H 4-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
8-33 H 4-Pyrd(l)-Ph H Me o 0 CH
8-34 H 2-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-35 H 3-Pip(l)-Ph H Me -CH,- 0 o CH
8-36 H 3-Pip(l>Ph H Me -CHj- 0 s CH
8-37 H 3-Pip(l)-Ph H Et s 0 CH
8-38 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
8-39 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
8-40 H 4-Pip(l)-Ph H Me -W- o 0 CH
8-41 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(ch2)3- 0 o CH
8-42 H 4-Pip(l)-Ph H tBu -CHj- 0 o CH
8-43 H 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH,- 0 0 CH
8-44 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-45 H 2-Mor(4)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
-187CZ 302475 B6
8-46 H 2-Mor(4)-Ph H Me -((¾ O o CH
8-47 H 3-Mor(4)-Ph H Me 'CHj- 0 o CH
8-48 H 3-Mor(4)-Ph H Me -ch2- o s CH
8-49 H 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- o 0 CH
8-50 H 3-Mor(4)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
8-51 H 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
8-52 H 4-Mor(4)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
8-53 H 4-TioMor(4>Ph H Me -CH,- o o CH
8-54 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
8-55 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
8-56 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -ch2- o o CH
8-57 H 4-NO2-Ph H Me -ch2- 0 o CH
8-58 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -CHz- o 0 CH
8-59 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -¾ 0 0 N
8-60 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -¾ o s CH
8-61 H 2-CI-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -(¾ 0 0 CH
8-62 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
8-63 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Et -CH,- 0 s CH
8-64 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph 6-MeO Me •CH,- 0 0 CH
8-65 3-Ci 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -Clg- 0 o CH
8-66 2-MeO 2-C1-4-OH- H Me -CH,- 0 0 CH
-3,5-diMe-Ph
188CZ 302475 B6
8-67 Η 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
8-68 Η 3-CM-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-69 Η 3,5-diCl-4- -NKj-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
8-70 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
8-71 Η 3-Cl-4-Pyrd- (l)-Ph H Me -CHj- O o CH
8-72 Η 3-OH-4-Pyrd- (1)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
8-73 Η 3-Cl-6-Me-4- -Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
8-74 Η 2-Me-4-Mor— (4)-Ph H Me -CHy 0 0 CH
8-75 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
8-76 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-77 Η 2-OH-3,4- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 o CH
8-78 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CHy 0 0 CH
8-79 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 o CH
8-80 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CHj- o 0 CH
8-81 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
8-82 Η 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Me -CH,- 0 o CH
8-83 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CHy 0 o CH
8-84 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CHy 0 0 CH
8-85 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CHy 0 0 CH
8-86 Η 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -CH,- 0 0 CH
8-87 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CHy 0 o CH
189C7 302475 B6
8-88 Η
8-89 Η
8-90 Η
8-91 Η
8-92 Η
8-93 Η
8-94 Η
8-95 Η
8-96 Η
8-97 Η
8-98 Η
8-99 Η
8-100 Η
8-101 Η
8-102 Η
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
4-ΟΗ-2,3
-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,3-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,3-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,3-diMe-Ph
4-ΟΗ-2,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph
4-ΟΗ*3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-OH-3,5~diMe-Ph
4-OH-3,5- diMe-Ph
3,5-diEt- 4-OH-Ph
Me -CH2Me -Cí^Me -(CH2)3Et -CHjMe -CH2Me -CH2Me -CHjMe -CHjMe -CH2Me -<CH2)2Et -CH2O O CH
O S CH
S O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O N
OS CH
S O CH
O O CH
O O CH
H Et -CHj- O S CH
H sBu -CHj- O O CH
H Ph -CK^- O O CH
H Me -CH2- O O CH
- 190CZ 302475 B6
8-103 H 3-tBu-4-OH- H Me -0¾ 0 0 CH
8-104 H -5-Me-Ph 3-tBu-4-OH~ H Me -CH,- O S CH
8-105 H -5-Me-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH,- 0 0 CH
8-106 H -diPr-Ph 4-OH-3,5- H Me -0¾ O 0 CH
8-107 H - diiPr-Ph 3,5-ditBu- H Me -CHf 0 O CH
8-108 H - 4-OH-Ph 3.5-ditBu- H Me -0¾ 0 0 N
8-109 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -0¾ O s CH
8-110 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -0¾ S s CH
8-111 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CH,),- O s CH
8-112 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CH2)3- O s CH
8-113 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -CH2- 0 0 CH
8-114 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -0¾ 0 s CH
8-115 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 6-C1 Me -0¾ 0 s CH
8-116 H - 4-OH-Ph 4*OH-2,3,5- H H -0¾ 0 s CH
8-117 H - triMe-Ph 4-0H-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
- triMe-Ph
- 191 CZ 302475 B6
8-118
8-119
8-120
8-121
8-122
8-123
8-124
8-125
8-126
8-127
8-128
8-129
8-130
8-131
8-132
Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
II 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5-triMe-Ph H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5-triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
2-C1 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 2-MeO 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,6-triMe-Ph
Η 4-OH-2,3,5,6-tetraMe-Ph
H 4-OH-3,5-diMeO-Ph
H Me -CH2H Me -CH2H Me -(CH2)2H Me -(CH2)3H Et -CH2H Et -CH2H iPr -CH2H Ph -CH2H Bz -CH26-C1 Me -CHL,H Me -CH2H Me -CH2H Me -CR,H Me -CH2H Me -CHjO O N
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
192 CZ 302475 B6
8-133 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
8-134 H 4-N^-2,3- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-135 H 4-NH2-2,6- -diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-136 H 4-NH<3,5- -diMe-Ph H H -0¾ 0 0 CH
8-137 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-138 H 4-^-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 N
8-139 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
8-140 H 4-Ν^-3,5- -diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
8-141 H 4-1^-3,5- -diMe-Ph H Et -0¾ 0 0 CH
8-142 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Et -0¾ 0 s CH
8-143 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Ph CHj- o 0 CH
8-144 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H Bz -ch2- 0 0 CH
8-145 H 4-NHMe-3,5- -diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-146 H 4-NHAc-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-147 H 4-NO2-3,5- H Me -0¾ 0 0 CH
“ diMe-Ph
-193CZ 302475 B6
H 11 H H H H 4-NO2-3,5- • diMe-Ph Pyr(2) Pyr(2) Pyr(2) Pyr(2) Pyr(2) H H H H H H Me -CH,- Me -CH2- Me -CH,- Me -CH2- Me -(CH,),- Me -(CH2)3- 0 s CH CH N CH CH CH
0 0 o 0 0 o 0 s 0 o
H Pyr(2) H Et -CFL,- 0 0 CH
H Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
H Pyr(2) H Ph -CH,- o 0 CH
H Pyr(2) 6-C1 Me -CH2- o o CH
H 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH,- 0 0 CH
H 6-Cl-Pyr(2) H Me -C^- 0 o CH
H 6-MeO-Pyr(2) H Me -CHj- o o CH
H S-NH^Pyrq) H Me -CH2- 0 o CH
H 5-NHz-Pyr(2) H Me -CH,- 0 0 CH
H 3-NO2-Pyr(2) H Me -CHj- o o CH
H 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH,- 0 o CH
3-MeO 5-NH2-6-Cl- 6-MeO Et -(CH,),- s s CH
-Pyr(2)
H Pyr(3) H Me -CH,- O O CH
H Pyr(3) H Me -CH,- O O N
H Pyr(3) H Me -CH,- O s CH
H Pyr(3) H Me -(CH^- O 0 CH
H Pyr(3) H Et -0¾. O o CH
H Pyr(3) H Et -CH2- O s CH
H Pyr(3) H Pn -(CH2)3- O 0 CH
H Pyr(3) H Ph -CH,- O o CH
H Pyr(3) H Ph -CH,- O s CH
194CZ 302475 B6
8-175 2-C1 Pyr(3) H Me -CH,- 0 0 CH
8-176 H 6-MeO-Pyi(3) H Me -ch2- 0 0 CH
8-177 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH,- o s CH
8-178 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -(0¾ 0 0 CH
8-179 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH,- o 0 CH
8-180 H 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Me -CH,- 0 0 CH
8-181 H 2-NO2-6-Me- -Pyr(3) H Me -CH,- 0 o CH
8-182 H Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 CH
8-183 H Pyr(4) H Me -CH2- o 0 N
8-184 H Pyr(4) H Me -CH2- o s CH
8-185 H Pyr(4) H Me -ch2- s s CH
8-186 H Pyr(4) H Me -(ch2)2- 0 0 CH
8-187 H Pyr(4) H Et -CHj- 0 o CH
8-188 H Pyi(4) H Et -CH2- o s CH
8-189 H Pyr(4) H Ph -CH,- 0 0 CH
8-190 H Pyr(4) H Bz -ch2- 0 s CH
8-191 3-Cl Pvr(4) H Me -CH,- o 0 CH
8-192 H 2-Me-Pyi(4) H Me -ch2- 0 0 CH
8-193 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -ch2- 0 o CH
8-194 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CHj- 0 s CH
8-195 H 3,6-diMe-Pyi(4) H Me -CH,- 0 0 CH
8-196 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH,- o 0 CH
8-197 H 4-Imid(l)-Ph H Me -CHj- o 0 CH
8-198 H 4-Tz-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
8-199 H 4-Ada(l)-Ph H Me -αφ 0 0 CH
8-200 H 4-CN-Ph H Me -Οφ o 0 CH
8-201 H 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
195CZ 302475 B6
8-202 Η pentaF-Ph H Me -CI^- 0 0 CH
8-203 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- O 0 CH
8-204 Η 4-NHCO(3-Cl- - Ph)-Ph H Me -CH,- O 0 CH
8-205 Η 4-NHCO(2,4- -diF-Ph)-Ph H Me -CH2- O o CH
8-206 Η 4-NHCO(4-OH- -3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
8-207 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CR,- 0 0 CH
8-208 Η 4-NHCO(3-Cl- -Bz)-Ph H Me -CH2- o o CH
8-209 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-210 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- o 0 CH
8-211 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-212 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-213 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- o 0 CH
8-214 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
- 196CZ 302475 B6 (1-9}
Tabulka 9
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
9-1 H 4-F-Ph H Me -CFL,- 0 o CH
9-2 H 4-Cl-Ph H Me -CHj- O 0 CH
9-3 H 2-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
9-4 H 2-OH-Ph H Me -ch2- o s CH
9-5 H 2-OH-Ph H Et -ch2- 0 o CH
9-6 H 2-OH-Ph H Et <h2- o s CH
9-7 H 3-OH-Ph H Me -CH2- o o CH
9-8 H 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
9-9 H 3-OH-Ph H Et -ch2- o o CH
9-10 H 3-OH-Ph H Et -ch2- o s CH
9-11 H 4-OH-Ph H Me -ch2- o o CH
9-12 H 4-OH-Ph H Me -ch2- o 0 N
9-13 H 4-OH-Ph H Me -CH,- 0 s CH
9-14 H 4-OH-Ph H Me -RV 0 o CH
9-15 H 4-OH-Ph H Et -CH2- o 0 CH
9-16 H 4-OH-Ph H Et -ch2- o s CH
9-17 H 4-OH-Ph Η tBu -ch2- o 0 CH
9-18 H 3-CFj-Ph H Me -CHj- o 0 CH
9-19 H 4-iPrO-Ph H Me -CH2- o 0 CH
9-20 H 4-MeS-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
- 197CZ 302475 B6
9-21 Η 2-NH2-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-22 Η 3-NHj-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
9-23 Η 4-NH2-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-24 Η 4-NHMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-25 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
9-26 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
9-27 Η 4-Ph-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-28 Η 4-(4-OH-3,5- -diMe-Ph)Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-29 Η 4-(4-OH-3,5- -ditBu-Ph)Ph H Me -ch2- 0 o CH
9-30 Η 4-(4-OH-Sz)Ph H Me -αφ 0 0 CH
9-31 Η 4-PhS-Ph H Me -«v 0 0 CH
9-32 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- o 0 CH
9-33 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
9-34 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
9-35 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -ch,- 0 s CH
9-36 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- o o CH
9-37 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
9-38 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
9-39 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- o o N
9-40 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2. 0 s CH
9-41 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me (CH2)3. 0 0 CH
9-42 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
9-43 Η 4-Pyrd(l>Ph H Et -CH2- 0 s CH
9-44 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
9-45 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CHj- o s CH
9-46 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-47 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -cht o s CH
- 198 CZ 302475 B6
9-48 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CHp3- S 0 CH
9-49 Η 4-Pip(l>Ph H Me -CH2- 0 o CH
9-50 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 N
9-51 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CHf 0 s CH
9-52 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 o CH
9-53 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(0¾. 0 o CH
9-54 Η 4-PÍp(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-55 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH,- o s CH
9-56 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CHj- 0 o CH
9-57 Η 4-Pip(l>Ph 4-C1 Me -CR,- o o CH
9-58 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CHj- o o CH
9-59 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
9-60 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH,- o s CH
9-61 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
9-62 Η 3-Mor(4>Ph H Me -CHj- o 0 CH
9-63 Η 3-Mor(4>Ph H Me -CHj- o s CH
9-64 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(0¾. o o CH
9-65 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CR,- 0 0 CH
9-66 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CR,- o 0 CH
9-67 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 o N
9-68 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- o s CH
9-69 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- o o CH
9-70 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
9-71 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CFÍ2- 0 0 CH
9-72 Η 4-Pípra(l)-Ph H Me o o CH
9-73 Η 4-Pipra(l)-Pli H Me -CHj- 0 s CH
9-74 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(0¾. 0 o CH
9-75 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CHj- o o CH
9-76 Η 4-NO2-Ph H Me -CF^- o o CH
199CZ 302475 B6
9-77 H 3-C1-4-OH-PH H Me -CH,- 0 0 CH
9-78 H 2-C1-4-OII- - 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O 0 CH
9-79 H 2-C1-4-OH- -3,5-díMe-Ph H Me -CH,- 0 0 N
9-80 H 2-CI-4-OH- ”3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O s CH
9-81 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -(CHz)2- O o CH
9-82 H 2-CI-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -(0¾¾ O o CH
9-83 II 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-84 H 2-CI-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
9-85 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H tBu -CH2- O 0 CH
9-86 H 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph 5-MeO Me -CH2- o 0 CH
9-87 3-CI 2-CI-4-OH- H Me -CH2- o 0 CH
- 3,5-diMe-Ph
9-88 2-MeO 2-C1-4-OH- —3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O O CH
9-89 H 3-C1-5-OH- -2,6-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-90 H 4-C1-3-OH- -2,5-diMe-Ph H Me -CH2- O O CH
9-91 H 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- O O CH
9-92 H 3,5-diCl- 4-NH2-Ph H Me -CH,- O O CH
200
9-93 H 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -ch2- 0 o CH
9-94 H 3-Cl-4-Pyrd- (1)-Ph H Me -CR,- o 0 CH
9-95 H 3-OH-4-Pyrd- (l)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
9-96 H 3-Cl-6-Me-4- -Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-97 H 2-Me-4-Mor- (4)-Ph H Me -CHj- o 0 CH
9-98 H 2-OH-3-Me-Ph H Me -ch2- o o CH
9-99 H 2-OH-4-Me-Ph H Me -CR,- 0 0 CH
9-100 H 2-OH-3.4- - diMe-Ph H Me -CH,- o o CH
9-101 H 3-OH-2-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-102 H 3-OH-4-Me-Ph H Me -ch,- 0 o CH
9-103 H 3-OH-5-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-104 H 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH,- o 0 CH
9-105 H 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Me -CH,- o 0 CH
9-106 H 4-OH-2-Me-Ph H Me -ch2- o o CH
9-107 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
9-108 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH,- 0 s CH
9-109 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-110 H 4-OH-3-Me-Ph 5-0 Me -CHj- o 0 CH
9-111 H 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CHj- 0 o CH
9-112 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH,- 0 o CH
9-113 H 4-OH-2,3-diMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
9-114 H 4-OH-2.3- H Me -CHj- 0 s CH
-diMe-Ph
201 CZ 302475 B6
9-115 H 4-OH-2,3- ~ diMe-Ph H Me -(¾. S o CH
9-116 H 4-OH-23- - diMe-Ph H Et -CH2- O 0 CH
9-117 H 4-OH-2,5- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-118 H 4-0H-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-119 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
9-120 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CHj- 0 s CH
9-121 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- s o CH
9-122 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H Me -(¾. o 0 CH
9-123 H 4-OH-3,5- -diMe-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
9-124 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
9-125 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H sBu -CHL,- 0 o CH
9-126 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
9-127 H 4-OH-3,5- - diMe-Ph H Ph -C^- o 0 CH
9-128 H 3,5-diEt- ™ 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-129 H 3-tBu-4-OH- H Me -CH2- 0 0 CH
-5-Me-Ph
-202 CZ 302475 B6
9-130 Η
9-131 Η
9-132 Η
9-133 Η
9-134 Η
9-135 Η
9-136 Η
9-137 Η
9-138 Η
9-139 Η
9-140 Η
9-141 Η
9-142 Η
9-143 Η
9-144 Η
3- tBu-4-OH-5-Me-Ph
4- ΟΗ-3,5- diPr-Ph 4-ΟΗ-3,5-duPr-Ph
3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu_ 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu~ 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 3,5-ditBu-4-OH-Ph
4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H Me -CH^
H Me -CH,H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH^
H Me -CH,H Me -CH2H Me -(CH^H Me -<CH2)2H Me -(CH2)3H Et -CHL,H Et -CH2H tBu -CH25-Cl Me -CH2H H -CHj0 S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O N
O S CH
S S CH
O O CH
O S CH
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O S CH
O S CH
-203CZ 302475 136
9-145
9-146
9-147
9-148
9-149
9-150
9-151
9-152
9-153
9-154
9-155
9-156
9-157
9-158
9-159
Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5-triMe-Ph
Η 4-OH-2,3,5-triMe-Ph H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5-triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5-triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4*OH-2,3,5- triMe-Ph
Η 4-011-2,3,5- triMe-Ph
Η 4-OH-2,3,5-triMe-Ph
H 4-OH-2,3,5-triMe-Ph
2-Cl 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
2-MeO 4-OH-2,3,5- triMe-Ph
H 4-OH-2,3,6-triMe-Ph
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
5-Cl
H
H
H
Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -(C1I2)2Me <CH2)3Et -CH2Et -CH2iPr -CHjtBu -CR,Ph -CH2Bz -CH2Me -CHjMe -CH2Me -CH2Me -CR,O O CH
O O N
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
- 204CZ 302475 B6
9-160 H 4-OH-2,3,5,6- -tetraMe-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
9-161 H 4-OH-3,5- -diMeO-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-162 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -ch2- o o CH
9-163 H 4-NH2-2,3- -diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-164 H 4-14^-2,6- -diMe-Ph H Me -CH,- o 0 CH
9-165 H 4-NH2-3,5- -diMe-Ph H H -0¾ 0 o CH
9-166 H 4-34^-3,5- - diMe-Ph H Me -CH,- 0 o CH
9-167 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 14
9-168 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Me -0¾ 0 s CH
9-169 H 4-^-3,5- -diMe-Ph H Me -<ch2)2- 0 0 CH
9-170 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Et -0¾ 0 o CH
9-171 H 4-14^-3,5- -diMe-Ph H Et -0¾ 0 s CH
9-172 H 4-141^-3,5- - diMe-Ph H tBu -0¾ 0 o CH
9-173 H 4-NH2-3,5- - diMe-Ph H Ph -0¾ 0 o CH
9-174 H 4-141^-3,5- H Bz -ch2- 0 0 CH
- diMe-Ph
-205 CZ 302475 B6
9-175 H 4-NH2-3,5- - diEt-Ph H Me -CH2- 0 o CH
9-176 H 4-NHMe-3,5- - diMe-Ph H Me -CH2- 0 o CH
9-177 H 4-NHAc-3,5- -diMe-Ph H Me -CH2- 0 o CH
9-178 H 4-NO2-3,5- -diMe-Ph H Me -0¾ 0 0 CH
9-179 H 4-NO,-3,5- diMe-Ph H Me -0¾ 0 s CH
9-180 H Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
9-181 H Pyr(2) H Me -0¾ 0 0 N
9-182 H Pyr(2) H Me -CH2- o s CH
9-183 H Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 o CH
9-184 H Pyr(2) H Me -<CH2)3- 0 o CH
9-185 H Pyr(2) H Et “CHj- o o CH
9-186 H Pyr(2) H Et -CH2- o s CH
9-187 H Pyr(2) H tBu -CH2- 0 o CH
9-188 H Pyr(2) H Ph -0¾ 0 o CH
9-189 H Pyr(2) 5-Cl Me -CH2- o o CH
9-190 H 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
9-191 H 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
9-192 H 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
9-193 H 6-MeO-Pyr(2) H Me -0¾ 0 0 CH
9-194 H 3-NH,-Pyr(2) H Me -0¾ 0 o CH
9-195 H S-NH^PyrC) H Me -0¾ o o CH
9-196 H 3-NO2-Pyr(2) H Me -0¾ 0 o CH
9-197 H 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
9-198 H S-NH^ó-Cl- H Me -0¾ 0 o CH
-Pyr<2)
206CZ 302475 B6
9-199 3-MeO 5-NHj-6-Cl- -Pyr(2) 5-MeO Et -(0¾ s s CH
9-200 H Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
9-201 H Pyi(3) H Me -CHj- 0 0 N
9-202 H Pyr(3) H Me -CH,- o s CH
9-203 H Pyr(3) H Me -(0¾ 0 0 CH
9-204 H Pyr(3) H Me -(0¾ o o CH
9-205 H Pyi(3) H Et -CIV 0 0 CH
9-206 H Pyr(3) H Et -CHj- 0 s CH
9-207 H Pyr(3) H tBu -CH,- 0 o CH
9-208 H Pyr(3) H Pn -(0¾ 0 o CH
9-209 H Pyr(3) H Ph -CH,- 0 0 CH
9-210 H Pyi(3) H Ph -CH,- 0 s CH
9-211 H Pyr(3) H Bz -CHj- o 0 CH
9-212 2-CI Pyi(3) H Me -CH,- 0 o CH
9-213 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 o CH
9-214 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -ch2- 0 0 CH
9-215 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 s CH
9-216 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -(0¾ o 0 CH
9-217 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 o CH
9-218 H ó-MeO-5-Me- H Me -ch2- o 0 CH
-Pyr(3)
9-219 H 2-NO2-6-Me- -Pyr(3) H Me -CHj- O o CH
9-220 H PyrW H Me -ch2- O o CH
9-221 H Pyi(4) H Me -CHj- 0 0 N
9-222 H Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
9-223 H Pyr(4) H Me -ch2- s s CH
9-224 H Pyr(4) H Me -(CH,),- 0 0 CH
9-225 H Pyr(4) H Et -CHj- o o CH
-207CZ 302475 B6
9-226 Η Pyr(4) H Et -CHy O s CH
9-227 Η Pyr(4) H tBu -CHy O o CH
9-228 Η Pyr(4) H Ph -CHy O 0 CH
9-229 Η Pyr(4) H Bz -CH,- o s CH
9-230 3-C1 Pyr(4) H Me -CHy o 0 CH
9-231 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- o 0 CII
9-232 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CHy 0 0 CH
9-233 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CHy o s CH
9-234 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH,- o o CH
9-235 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CHy 0 0 CH
9-236 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CHy 0 o CH
9-237 Η 4-Tz-Ph H Me -CHy 0 o CH
9-238 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CHy 0 0 CH
9-239 Η 4-CN-Ph H Me -CHy o o CH
9-240 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CHy o o CH
9-241 Η pentaF-Ph II Me -CHy 0 o CH
9-242 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CHy 0 o CH
9-243 Η 4-NHCO(3-Cl- -Ph)-Ph H Me -CHy o o CH
9-244 Η 4-NHCO(2,4-diF- -Ph)-Ph H Me -CHy 0 o CH
9-245 Η 4-NHCO(4-OH- -3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CHy o 0 CH
9-246 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CHy o o CH
9-247 Η 4-NHCO(3-Cl- -Bz>Ph H Me -CHy o o CH
9-248 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CHy 0 o CH
9-249 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CHy o o CH
9-250 Η 4-NHCOPyr (3)-Ph H Me -CHy 0 o CH
208CZ 302475 B6
9-251 Η 4-NHCOPyr- (4)-Ph H Me CH,· 0 0 CH
9-252 Η 4-NHHx-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
9-253 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
-209CZ 302475 B6 (1-10)
Tabulka 10
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
10-1 H 4-F-Ph H Me -ch2- 0 o CH
10-2 H 4-Cl-Ph H Me -CH,- 0 o CH
10-3 H 2-OH-Ph H Me -ch2- O o CH
10-4 H 2-OH-Ph H Me -CHj- O s CH
10-5 H 3-OH-Ph H Me -CH2- O o CH
10-6 H 3-OH-Ph H Me -ch2- O s CH
10-7 H 4-OH-Ph lí Me -CHj- O o CH
10-8 H 4-OH-Ph H Me -ch2- O 0 N
10-9 H 4-OH-Ph H Me -ch2- O s CH
10-10 H 4-OH-Ph H Et -ch2- O o CH
10-11 H 4-OH-Ph H Et -ch2- O s CH
10-12 H 3-CFrPh H Me -CH,- 0 0 CH
10-13 H 4-iPrO-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-14 H 4-MeS-Ph H Me -CH,- o 0 CH
10-15 H 2-NH^Ph H Me -CHr o o CH
10-16 H 3-NH^Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-17 H 4-NH2-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-18 H 4-NHMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-19 H 4-N(Me)2-Ph H Me -CH,- o 0 CH
10-20 H 4-N(Me)2-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
-210CZ 302475 B6
10-21 H 4-Ph-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-22 H 4-(4-OH-3,5- - diMe-Ph)Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-23 H 4-{4-OH-3,5- H Me -CHj- 0 0 CH
-ditBu-Ph)Ph
10-24 H 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH,- 0 o CH
10-25 H 4-PhS-Ph H Me -cHr 0 0 CH
10-26 H 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 o CH
10-27 H 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-28 H 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
10-29 H 3-Pyrd(l)-Ph H Me 0 o CH
10-30 H 3-Pyrd(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
10-31 H 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-32 H 4-Pyrd(l)-Ph H Me -ch2- o s CH
10-33 H 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(C^- o o CH
10-34 H 2-Pip(l)-Ph H Me -CHj- o o CH
10-35 H 3-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
10-36 H 3-Pip(l)-Ph H Me -CHj- o s CH
10-37 H 3-Pip(l)-Ph H Et -ÍCH?,- s o CH
10-38 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-39 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(¾. 0 s CH
10-40 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(CHA- o 0 CH
10-41 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- o 0 CH
10-42 H 4-Pip(l)-Ph H tBu -ch2- 0 o CH
10-43 H 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH,- 0 0 CH
10-44 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-45 H 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
10-46 H 2-Mor(4)-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
10-47 H 3-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
-21 1 CZ 302475 B6
10-48 H 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-49 H 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 o CH
10-50 H 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 o CH
10-51 H 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-52 11 4-Mor(4)-Ph H Me -CR,- 0 s CH
10-53 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- o o CH
10-54 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -Cříj- 0 0 CH
10-55 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 o CH
10-56 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 o CH
10-57 H 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-58 H 2-C1-4-OH- H Me -CH2- 0 o CH
- 3,5-diMe-Ph
10-59 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -CH^ O 0 N
10-60 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -CH^ O s CH
10-61 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -(CH^- O o CH
10-62 H 2-C1-4-OH- H Et -Cl·^- 0 o CH
- 3,5-diMe-Ph
10-63 H 2-C1-4-OH- -3,5-diMe-Ph H Et -CH,- O s CH
10-64 H 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph 6-MeO Me -ch2- o 0 CH
10-65 3-CI 2-C1-4-OH- H Me -CH,- 0 0 CH
-3,5-diMe-Ph
10-66 2-MeO 2-C1-4-OH- - 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O O CH
10-67 H 4-C1-3-OH- - 2,5-diMe-Ph H M -CR,- O O CH
10-68 H 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -αφ O O CH
212 CZ 302475 B6
10-69 H 3,5-diCM- -NHrPh H Me -CH2- 0 0 CH
10-70 H 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -ch2- O 0 CH
10-71 H 3-CM-Pyid- (D-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-72 H 3-OH-4-Pyrd- (l)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
10-73 H 3-Cl-6-Me-4- -Pyrd(l)-Ph H Me -CHj- O 0 CH
10-74 H 2-Me-4-Mor— (4)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
10-75 H 2-OH-3-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-76 H 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH,- 0 o CH
10-77 H 2-OH-3.4- - diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-78 H 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH,- O 0 CH
10-79 H 3-OH-4-Me-Ph H Me -ch2- O o CH
10-80 H 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH,- O o CH
10-81 H 3-OH-6-Me-Ph H Me -ch2- O 0 CH
10-82 H 3-OH-2,4- - diMe-Ph H Me -CH,- O 0 CH
10-83 H 4-OH-2-Me-Ph H Me -civ O 0 CH
10-84 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH,- O 0 CH
10-85 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH,- O 0 CH
10-86 H 4-OH-3-Me-Ph ó-Cl Me -ch2- 0 o CH
10-87 H 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CHj- o 0 CH
10-88 H 4-OH-2,3- - diMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-89 H 4-OH-2.3- H Me -CHj- 0 s CH
-diMe-Ph
-213 CZ 302475 B6
10-90 Η
10-91 Η
10-92 Η
10-93 Η
10-94 Η
10-95 Η
10-96 Η
10-97 Η
10-98 Η
10-99 Η
10-100 Η
10-101 Η
10-102 Η
10-103 Η
10-104 Η
4-ΟΗ-23- diMe-Ph 4-ΟΗ-2,3-díMe-Ph
4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
4-0Η-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-ΟΗ-3,5-diMe-Ph
3,5-diEt- 4-OH-Ph 3-tBu-4-OH-5- Me-Ph 3-tBu-4-OH-5- Me-Ph
H Me -(¾. s 0 CH
H Et -¾ 0 o CH
H Me -ch2- o 0 CH
H Me -CH,- 0 0 CH
H Me -CH,- 0 o N
H Me -CH,- 0 s CH
H Me -ch2- s 0 CH
H Me -(CH,),- 0 0 CH
H Et -ch2- 0 0 CH
H Et -ch,- 0 s CH
H sBu -ciV 0 0 CH
H Ph -CH,- 0 0 CH
H Me -CH,- o 0 CH
H Me -CH,- o 0 CH
H Me -CH,- 0 s CH
214CZ 302475 B6
10-105 H 4-OH-3,5- H Me -CHL,- 0 0 CH
10-106 H -diPr-Ph 4-OH-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
10-107 H -diiPr-Ph 3,5-ditBu- H Me -CHL,- O 0 CH
10-108 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- O o N
10-109 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CHj- O s CH
10-110 H -4-OH-Ph 3,5-dítBu- H Me -CHj- S s CH
10-111 H -4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CH,),- O s CH
10-112 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CH,),- o s CH
10-113 H - 4-OH-Ph 3,5-dítBu- H Et -CHj- o 0 CH
10-114 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Bt -αφ o s CH
10-115 H - 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 6-C1 Me -CH2- 0 s CH
10-116 H -4-OH-Ph 4-OH-2,3,5- H H -CH2- o s CH
10-117 H -triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CHj- 0 0 CH
10-118 H - triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CHj- o 0 N
10-119 H ~ triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- o s CH
-triMe-Ph
215 CZ 302475 B6
10-120 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
10-121 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Me -(0¾. 0 0 CH
10-122 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Et -ch2- o 0 CH
10-123 H 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Et -ch2- 0 s CH
10-124 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H iPr -CH,- 0 0 CH
10-125 H 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph H Ph -CHj- 0 0 CH
10-126 II 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Bz -ch2- 0 0 CH
10-127 II 4-OH-2,3,5- - triMe-Ph 6-C1 Me -ch2- 0 o CH
10-128 2-C1 4-OH-2,3,5- H Me -CH,- 0 o CH
- triMe-Ph
10-129 2-MeO 4-OH-2,3,5- -triMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-130 H 4-OH-2,3,6- -triMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
10-131 H 4-OH-2,3,5,6- H Me -ch2- 0 0 CH
-tetraMe-Ph
10-132 H 4-OH-3,5- -diMeO-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-133 H 3-NH,-4-Me-Ph H Me -CH,- 0 O CH
10-134 H 4-NH,-2,3- - diMe-Ph H Me -CH,- 0 O CH
216CZ 302475 B6
10-135 Η 4-14^-2,6- ~diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-136 Η 4-ΝΗ2-3,5- H H -CH2- 0 0 CH
-diMe-Ph
10-137 Η 4-ΝΗ2-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
-diMe-Ph
10-138 Η 4-ΝΗ2-3,5- H Me -CHj- 0 0 N
- diMe-Ph
10-139 Η 4-ΝΗ2-3,5- H Me -CHj- 0 s CH
-diMe-Ph
10-140 Η 4-141^-3,5- H Me -(CH2)2- 0 0 CH
-diMe-Ph
10-141 Η 4-141^-3,5- H Et -CH2- 0 o CH
-diMe-Ph
10-142 Η 4-ΝΗ2-3,5- H Et -CHj- 0 s CH
-diMe-Ph
10-143 Η 4-14^-3,5- H Ph -CHj- O o CH
-diMe-Ph
10-144 Η 4-NH2-3,5- H Bz -CHj- 0 o CH
-diMe-Ph
10-145 Η 4-NHMe-3,5- H Me -CHj- 0 0 CH
- diMe-Ph
10-146 Η 4-NHAc-3,5- H Me -CHj- 0 o CH
- diMe-Ph
10-147 Η 4-NO2-3,5- H Me -CHj- 0 0 CH
- diMe-Ph
10-148 Η 4-NO2-3,5- H Me -CH2- 0 s CH
- diMe-Ph
10-149 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
10-150 Η Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 N
10-151 Η Pyr(2) H Me -CHj- 0 s CH
217CZ 302475 B6
10-152 H Pyr(2) H Me -(0¾¾ O o CH
10-153 H Pyr(2) H Me -(CH2)y 0 o CH
10-154 H Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
10-155 H Pyr(2) H Et -CHj- 0 s CH
10-156 H Pyr(2) H Ph -ch2- 0 0 CH
10-157 H Pyr(2) 6-0 Me -CHj- 0 0 CH
10-158 H 5-Cl-Pyi(2) H Me -0¾ 0 0 CH
10-159 H 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
10-160 H 6-MeO-Pyr(2) H Me -0¾ 0 0 CH
10-161 H 3-NH,-Pyr(2) H Me -0¾ 0 0 CH
10-162 H S-NH^Pyra) H Me -CH2- 0 0 CH
10-163 H 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- O 0 CH
10-164 H 5-NO2-Pyr(2) H Me -0¾ 0 0 CH
10-165 3-MeO S-NHj-ó-Cl- 6-MeO Et -(0¾¾ s s CH
-Pyr(2)
10-166 H Pyr(3) H Me -C^- O 0 CH
10-167 H Pyr(3) H Me -0¾ O O N
10-168 H Pyr(3) H Me -0¾ 0 s CH
10-169 H Pyr(3) H Me -(0¾¾ O o CH
10-170 H Pyr(3) H Et -CH2- 0 o CH
10-171 H Pyr(3) H Et -0¾ O s CH
10-172 H Pyr(3) H Pn -(0¾¾ O 0 CH
10-173 H W) H Ph -CHj- 0 0 CH
10-174 H Pyr(3) H Ph -0¾ 0 s CH
10-175 2-C1 Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
10-176 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
10-177 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -0¾ 0 s CH
10-178 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -(0¾¾ 0 0 CH
10-179 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH,- 0 0 CH
218CZ 302475 B6
10-180 H 6-MeO-5-Me- -Pyr(3) H Me ch2- 0 0 CH
10-181 H 2-NO2-6-Me- -Pyr(3) H Me -ch2- 0 0 CH
10-182 H Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 CH
10-183 H Pyr(4) H Me -ch2- 0 0 N
10-184 H Pyr(4) H Me -CBL- o s CH
10-185 H PyK4) H Me -CHj- s s CH
10-186 H Pyi(4) H Me 4¾ 0 0 CH
10-187 H Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
10-188 H Pyr(4) H Et -CH,- 0 s CH
10-189 H Pyr(4) H Ph -CHj- 0 0 CH
10-190 H Pyr(4) H Bz -CHj- 0 s CH
10-191 3-Cl Pyr(4) H Me -CH,- 0 ó CH
10-192 H 2-Me-Pyi(4) H Me -CH,- o 0 CH
10-193 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -ch2- o 0 CH
10-194 H 2,fr-diMe-Pyi{4) H Me -ch2- 0 s CH
10-195 H 3,<MtMe-Pyr(4) H Me -CH,- 0 o CH
10-196 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH,- o o CH
10-197 H 4-Imid(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-198 H 4-Tz-Ph H Me -¾ o 0 CH
10-199 H 4-Ada(l>Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-200 H 4-CN-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-201 H 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-202 H pentaF-Ph H Me -ch2- o 0 CH
10-203 H 4-NHCOPh-Ph H Me -ch2- o o CH
10-204 H 4-NHCO(3-Cl- H Me -CH,- 0 0 CH
-Ph>Ph
219CZ 302475 B6
10-205 H 4-NHCO(2,4- - diF-Ph>Ph H Me -CH,- O o CH
10-206 H 4-NHCO(4-OH- -3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -ch2- 0 o CH
10-207 H 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- o o CH
10-208 H 4-NHCO(3-Cl- -Bz)-Ph H Me -CH,- o o CH
10-209 H 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH?- o o CH
10-210 H 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-211 H 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -Ctt,- o o CH
10-212 H 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -ch2- o o CH
10-213 H 4-NHHx-Ph H Me -CH,- o o CH
10-214 H 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -ch2- o o CH
Příklady preferovaných sloučenin ve výše uvedených Tabulkách 1 až 10 zahrnují:
Čista sloučeniny
1-2, 1-3, 1-6, 1-7, 1-8, 1-10, MI,
M3, 1-18, 1-25, 1-41, 1-42, 1-43, 1-48,
1-51, 1-60, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72,
1-77, 1-80, 1-86, 1-89, 1-90, 1-94, 1-97,
1-104, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-131, 1-132,
1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-137, 1-141, 1-142,
1-143, 1-144, 1-148, 1-149, 1-150, 1-153, 1-154,
1-155, 1-156, 1-157, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162,
1-163, 1-164, 1-165, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171,
1-172, 1-175, 1-181, 1-182, 1-184, 1-185, 1-186,
1-191, 1-193, 1-195, 1-199, 1-200, 1-201, 1-206,
1-208, 1-213, 1-214, 1-215, 1-216, 1-221, 1-223,
-220
CZ 302475 Bó
1-230,
1-246,
1-257,
1-282,
1-290,
1-298,
1-307,
1-332,
1-354,
1*367,
1-408,
1-440,
1-468,
1-486,
1-502,
1-514,
1-528,
1-561,
1-575,
1-594,
1-602,
1-624,
1-637,
1-644,
1-653,
1-671,
1-705,
1-715,
1-236,
1-248,
1-258,
1-284,
1-292,
1-299,
1-309,
1-333,
1-357,
1-368,
1-421,
1-441,
1-469,
1-487,
1-503,
1-515,
1-538,
1-565,
1-577,
1-595,
1-603,
1-627,
1-638,
1-645,
1-660,
1-690,
1-706,
1-722,
1-241,
1-249,
1-259,
1-285,
1-293,
1-300,
1-312,
1-335,
1-358,
1-369,
1-429,
1-442,
1-470,
1-488,
1-504,
1-519,
1-540,
1-566,
1-578,
1-597,
1-607,
1-631,
1-639,
1-646,
1-661,
1-692,
1-707,
1-723,
1-242,
1-250,
1-260,
1-286,
1-294,
1-302,
1-325,
1-339,
1-359,
1-370,
1-430,
1-447,
1-476,
1-489,
1-506,
1-520,
1-541,
1-567,
1-579,
1-598,
1-608,
1-633,
1-640,
1-647,
1-666,
1-693,
1-708,
1-724,
1-243,
1-251,
1-264,
1-287,
1-295,
1-303,
1-329,
1-342,
1-362,
1-371,
1-433,
1-458,
1-481,
1-497,
1-507,
1-521,
1-543,
1-569,
1-590,
1-599,
1-609,
1-634,
1-641,
1*650,
1-668,
1-696,
1-710,
1-727,
1-244,
1-253,
1-267,
1-288,
1-296,
1-304,
1-330,
1-344,
1-363,
1-375,
1-438,
1-463,
1-482,
1-499,
1-508,
1-522,
1-544,
1-572,
1-592,
1-600,
1-610,
1-635,
1-642,
1-651,
1-669,
1-697,
1-711,
1-728,
1-245,
1-256,
1-269,
1-289,
1-297,
1-305,
1-331,
1-351,
1-366,
1-378,
1-439,
1-465,
1-483,
1-501,
1-513,
1-523,
1-560,
1-574,
1-593,
1-601,
1-613,
1-636,
1-643,
1*652,
1-670,
1-698,
1-713,
1-729,
-221 CZ 302475 B6
1-738, 1-739, 1-740, 1-741, 1-742, 1-743, 1-747,
1-748, 1-749, 1-757, 1-758, 1-759, 1-764, 1-765,
1-767, 1-773, 1-777, 1-779, 1-786, 1-796, 1-800,
1-808, 1-809, 1-812, 1-814, 1-820, 1-821, 1-822,
1-823, 1-824, 1-829, 1-830, 1-831, 1-832, 1-839,
1-840, 1-841, 1-846, 1-859, 1-877, 1-878, 1-879,
1-881, 1-883, 1-888, 1-895, 1-897, 1-907, 1-909,
1-910, 1-911, 1-912, 1-913, 1-916, 1-917, 1-920,
1-922, 1-925, 1-926, 1-927, 1-930, 1-932, 1-937,
1-938, 1-939, 1-940, 1-941, 1-946, 1-948, 1-954,
1-956, 1-957, 1-958, 1-979, 1-984, 1-988, 1-989,
1-994, 1-998, 1-1001, 1-1006, 1-1010, 1-1018, 1-1019,
1-1020, 1-1021, 1-1026, 1-1028, 1-1030, 1-1110, 1-1111,
1-1112, 1-1115, 1-1126, 1-1127, 1-1128, 1-1154, 1-1182,
1-1183, 1-1184, 1-1185, 1-1210, 1-1211, 1-1212, 1-1213,
1-1230, 1-1234, 1-1235, 1-1236, 1-1237, 1-1242, 1-1248,
1-1249, 1-1256, 1-1263, 1-1264, 1-1265, 1-1269, 1-1270,
1-1271, 1-1277, 1-1285, 1-1286, 1-1287, 1-1292, 1-1293,
1-1294, 1-1298, 1-1299, 1-1305, 1-1306, 1-1307, 1-1311,
1-1312, 1-1313, 1-1318, 1-1319, 1-1320, 1-1327, 2-18,
2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-55, 2-56, 2-57,
2-58, 2-59, 2-60, 2-76, 2-77, 2-78, 2-81,
2-83, 2-86, 2-87, 2-88, 2-94, 2-95, 2-96,
2-99, 2-105, 2-115, 2-116, 2-117, 2-119, 2-121,
2-122, 2-123, 2-127, 2-134, 2-135, 2-153, 2-154,
2-155, 2-173, 2-185, 2-186, 2-187, 2-205, 2-206,
2-218, 2-219, 2-229, 2-230, 2-231, 2-232, 2-233,
2-234, 2-262, 2-263, 2-264, 2-265, 2-266, 2-267,
-222 CZ 302475 B6
2-270,
2-300,
2-341,
2-385,
2-534,
2- 553,
3- 19,
3-56,
3-78,
3-95,
3-117,
3-142,
3-184,
3-229,
3-248,
3-272,
3-306,
3-341,
3-380,
3-430,
3-531,
3- 547,
4- 32,
4-63,
4-121,
4-146,
4-181,
4-243,
2-286,
2-325,
2-342,
2-406,
2- 541,
3- 1,
3-20,
3-57,
3-81,
3-96,
3-119,
3-148,
3-188,
3-230,
3-250,
3-275,
3-326,
3-342,
3-381,
3-431,
3-532,
3- 552,
4- 38,
4-66,
4-131,
4-147,
4-182,
4-245,
2-292,
2-326,
2-378,
2-430,
2- 545,
3- 2,
3-21,
3-58,
3-83,
3-105,
3-120,
3-149,
3-189,
3-231,
3-263, 3-276, 3-334, 3-344, 3-383, 3-432, 3-534,
3- 553,
4- 44,
4-87,
4-132,
4-159,
4-200,
4-247,
2-296,
2-334,
2-379,
2-431,
2- 547,
3- 3, 3-22, 3-59, 3-86, 3-106, 3-127, 3-153, 3-205, 3-232, 3-264, 3-296, 3-335, 3-349, 3-385, 3-433,
3- 540,
4- 11,
4-49,
4-90,
4-133,
4-166,
4-201,
4-252,
2-297,
2-335,
2-380,
2-432,
2- 548,
3- 4, 3-53, 3-60, 3-87, 3-107, 3-134, 3-154, 3-206, 3-234, 3-265, 3-297, 3-338,. 3-351, 3-388, 3-521,
3- 541,
4- 13,
4-59,
4-105,
4-134,
4-167,
4- 202,
5- 11,
2-298,
2-339,
2-381,
2-433,
2- 549,
3- 6, 3-54, 3-69, 3-88, 3-115, 3-136, 3-155, 3-218, 3-239, 3-266, 3-298, 3-339, 3-378, 3-406, 3-522,
3- 542,
4- 24,
4-60,
4-118,
4-135,
4-168,
4- 238,
5- 13,
2-299,
2-340,
2-384,
2-513,
2- 552,
3- 10, 3-55, 3-76, 3-94, 3-116, 3-137, 3-156, 3-219, 3-241, 3-267, 3-299, 3-340, 3-379, 3-408, 3-530,
3- 545,
4- 25,
4-62,
4-120,
4-145,
4-180,
4- 239,
5- 24,
- 223 CZ 302475 B6
5-25,
5-49,
5-65,
5-105,
5-132,
5-147,
5-170,
5-200,
5- 247,
6- 45,
6-82,
6- 134,
7- 2,
7-32,
7-63, 7-121, 7-146, 7-181, 7-239,
7- 248,
8- 9,
8-47,
8-95, 8-117,
8- 149,
8-206,
9- 35,
9-59,
5-32,
5-50,
5-66,
5-Ϊ12,
5-133,
5-148,
5-171,
5-201,
5- 252,
6- 47,
6-93,
6- 149,
7- 3,
7-38,
7-66, 7-131, 7-147, 7-182, 7-241,
7- 249,
8- 19,
8-48,
8-96, 8-118, 8-150,
8- 213,
9- 39,
9-60,
5-33,
5-51,
5-71,
5-118,
5-134,
5-159,
5-180,
5-202,
5- 253,
6- 48,
6- 107,
6-166,
7- 4,
7-44,
7-87, 7-132, 7-159, 7-200, 7-242,
7- 250,
8- 26,
8-51,
8-105,
8-119,
8- 151,
9- 11,
9-44,
9-62,
5-35,
5-59,
5-77,
5-119,
5-135,
5-163,
5-181,
5- 236,
6- 7,
6-58,
6-108,
6- 199,
7- 11,
7-49,
7-90,
7-133, 7-166, 7-201, 7-243,
7- 251,
8- 31,
8-58,
8-106,
8- 130, 8-166,
9- 13,
9-45,
9-63,
5-39,
5-60,
5-78,
5-120,
5-137,
5-166,
5-182,
5- 238,
6- 8, 6-59,
6- 109,
6-200,
7- 13,
7-59, 7-105, 7-134, 7-167, 7-202, 7-244,
7- 252,
8- 34,
8-67, 8-107, 8-137,
8- 167,
9- 24,
9-49,
9-65,
5-44,
5-62,
5-79,
5-122,
5-145,
5-167,
5-183,
5- 242,
6- 9,
6-60,
6-116,
6-208,
7- 24,
7-60,
7-118, 7-135, 7-168, 7-236, 7-245,
7- 253,
8- 38,
8-82,
8-108,
8- 138, 8-168,
9- 32,
9-50,
9-66,
5-45,
5-63,
5-80,
5-131,
5-146,
5-168,
5-192,
5- 245,
6- 26,
6-67,
6- 117,
7- 1,
7-25,
7-62, 7-120, 7-145, 7-180, 7-238,
7- 247,
8- 7,
8-45, 8-93, 8-109,
8-139,
8- 199,
9- 33,
9-51,
9-71,
224 CZ 302475 B6
9-77, 9-78, 9-79, 9-80, 9-105, 9-118, 9-119,
9-120, 9-122, 9-131, 9-132, 9-133, 9-134, 9-135,
9-137, 9-145, 9-146, 9-147, 9-148, 9-159, 9-163,
9-166, 9-167, 9-168, 9-170, 9-171, 9-180, 9-181,
9-182, 9-183, 9-192, 9-200, 9-201, 9-202, 9-236,
9-238, 9-239, 9-242, 9-245, 9-247, 9-250, 9-252,
10-7, 10-8, 10-9, 10-25, 10-45, 10-47, 10-48,
10-58, 10-59, 10-60, 10-67, 10-82, 10-93, 10-107,
10-108, 10-109, 10-116, 10-117, 10-133, 10-149, 10-166,
10-197, 10-200, 10-203, 10-211 a 10-213,
Příklady preferovanějších sloučenin: Číslo sloučeniny:
1-69, 1-70, 1-72, 1-131, 1-132, 1-136, 1-137,
1-142, 1-149, 1-150, 1-153, 1-154, 1-155, 1-157,
1-160, 1-161, 1-164, 1-168, 1-169, 1-171, 1-172,
1-184, 1-185, 1-193, 1-199, 1-200, 1-201, 1-214,
1-215, 1-216, 1-221, 1-241, 1-242, 1-243, 1-246,
1-257, 1-258, 1-259, 1-284, 1-285, 1-286, 1-290,
1-292, 1-302, 1-329, 1-330, 1-357, 1-368, 1-369,
1-370, 1-371, 1-375, 1-378, 1-408, 1-476, 1-481,
1-486, 1-501, 1-502, 1-503, 1-506, 1-513, 1-514,
1-515, 1-520, 1-521, 1-522, 1-523, 1-560, 1-577,
1-593, 1-594, 1-595, 1-603, 1-607, 1-609, 1-633,
1-634, 1-640, 1-650, 1-651, 1-652, 1-653, 1-660,
1-708, 1-727, 1-729, 1-739, 1-740, 1-741, 1-742,
1-747, 1-757, 1-759, 1-808, 1-821, 1-822, 1-823,
1-824, 1-831, 1-877, 1-878, 1-879, 1-938, 1-939,
1-940, 1-1126, 1-1182, 1-1210, 1-1211, 1-1212, 1-1234,
-225 CZ 302475 B6
1-1235, 1-1236, 1-1237, 1-1242. 1-1248, 1-1263, 1-1269,
1-1270, 1-1271, 1-1277, 1-1285, 1-1292, 1-1298, 1-1305,
1-1306, 1*1307, 1-1311, 1-1312. 1-1313, 1-1318, 2-19,
2-76, 2-115, 2-121, 2-153, 2-185, 2-205, 2.-229,
2-233, 2-264, 2-266, 2-267, 2-296, 2*298, 2-339,
2-378, 2-545, 2-547, 3-94, 3-115, 3-153, 3-229,
3-231, 3-263, 3-266, 3-267, 3-298, 3-339, 3-340,
3-341, 3-342, 3-430, 3-432, 3-530, 5-11, 5-44,
5-78, 5-118, 5-133, 5-135, 5-145, 5-146, 5-147,
5-166, 5-180, 5-236, 5-245, 9-11, 9*44, 9-78,
9-118, 9-133, 9-135, 9-145, 9-147, 9-180, 9-238, a.
9-239.
Příklady nej preferovanějších sloučenin zahrnují:
Sloučeninu č. 1 až 70: 5-{4-[6-(4 hydroxyfenoxy)—]-inethyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzy 1} th i azo I i d i n-2,4-d ion,
Sloučeninu č. I až 131: 5-{4-[l-methy 1- 6-(4-trifluormethylfenoxy}-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 132: 5-{4-[l-methyl-6-(4-methoxyfenoxy)-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninuč. 1 až 136: 5-{4-[l-methyl-6-(4—methyIthÍofenoxy)-l//-benzimidazol~-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 142: 5-{4-[6-(4-aminofenoxy}-l-methyl-l//-benzimidazoI-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4~dion,
Sloučeninu č. 1 až 153: 5-{4-[6-(3-diniethylamÍnofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-yImethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 164: 5-{4-[6—(4—acetylaminofenoxy)—1—methyl-1//-benzimidazol—2-ylmethoxyjbenzyl }thiazoIidin-2,4--dion,
Sloučeninu č. 1 až 169: 5-{4-[l-methy l-6-(4-feny Ifenoxy )-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzy 1} th iazo l id i n-2,4-d ion,
Sloučeninu č. 1 až 171: 5—{4—[6—(4'-hvdroxybifenyl—4—yloxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
-226CZ 302475 B6
Sloučeninu č. 1 až 184: 5-{4-[6-(4-benzylfenoxy)-l-methyl-l/ř-benzimÍdazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 199: 5-{4-(6-[2-(pynOlidin-l-yl)fenoxy]-l-methyl-l/ř-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion,
Sloučeninu č. 1 až 241: 5-{4-(6-[2-(piperidin-l-yl)fenoxy]-l-methyl-l/ř-benzimidazol“2-ylmethoxy] benzy 1} thiazol idtn-2,4-dion,
Sloučeninu č. t až 284: 5-{4-(6-[2-(morfolin-4-yl)ťenoxy]-l-.methyl-l//-benzimidazol-2 yl· methoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 292: 5-{4-(l-methyl-6-[3-(morfolin-4-yí)ťenoxyj-17/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} th iazol idin-2,4-di on,
Sloučeninu č. 1 až 368: 5-{4-[6-42-chlor-4 hydroxy-3.5-dimethylíenoxyJ-l-methyl-lHbenzimidazol-2-ylmethoxy]benzyI}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 481: 5-{4-[6-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)-l-inethyl-1//-benzÍmidazol-2ylmethoxy]benzyl}thÍazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 486: 5-{4-[6-<4-hydroxy-3-methylfenoxy)-l-methyí-17/-benzimidazol-2ylmethoxyjbenzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 513: 5-{4-[6-(4-hydroxy-2,5-dimethytfenoxy)-l-methyl-lí/-benzimidazol-2-yImethoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 520: 5-{4~[6-J4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)~l-methyl-l/Z-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 593: 5-{4-[6-(3,5—di-íerc-butyl—4—hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzim idazol-2-y I methoxy ] benzy l}th iazol idin-2,4~d ion.
Sloučeninu č. 1 až 595: 5-{4—[6-(3,5-dÍ-Zí?rc-butyM-hydroxyfenylthio)-l-methyl-l//-benzi m idazol-2-y 1 methoxy] benzyl} th iazol i din-2,4~d i on,
Sloučeninu č. 1 až 650: 5-{4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)~l-methyl-lÁ/'-benzimidazol-2-y lmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č, 1 až 651: 5~{4-[6~(4-hydroxy--2,3,5-trimethylíenoxy)-3-iriethyl-l//- imidazo[4,5-/>]pyridin-2--ylmethoxy]benzyl}thiazoIidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 739: 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l/Z-benzimidazol2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 808: 5-{4—[6—(4-acety lam ini>-3,5-dimethylfenoxy)_l-methyl-1//-Ímidazo[4,5-Z>]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 821: 5-{4-[6-(pyridin-2-yloxy}-l-methy]-17/-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 823: 5-{4-[l-methyl—b-(pyridin-2-ylthio)-l//r-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
-227 CZ 302475 B6
Sloučeninu č. 1 až938: 5-{4-j 1-methy l6{pyridin-3-y loxy)-1//-benzimidazol-2vlmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 1126: 5-{4-(6-[4-(iinidazo]-l-yl)fenoxy]-lmethvl-l/7-benzimidazol-2ylmethoxv jbenzyl! thiazolidin--2,4-dion,
Sloučeninu č, 1 až 1182: 5—{4—(6- [4 ( l-adamantyl)fenoxy]-l-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl }thiazolidin-2,4-dion,
Sloučenina č.l až 1210: 5-{4- [6-(4-kyanofenoxy)-l-methyl-l//' benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyljthiazolidin--2,4-dion,
Sloučenina č. 1 až 1234: 5-{4-[6-(2,5-di-A?/\?-butyl^4-hydroxvíenoxy)-1-methyl-1//-benzÍmÍdazol-2-ylnfiethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninuč. 1 až 1235: 5-{4-[6~(pentafluorfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č.l až 1248: 5-{4-[6—(4-bcnzoylaminofenoxy)-l-methyl l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. I až 1263: 5-[4-{6-[4-(2,4-difluorbenzoylamÍno)fenoxy]-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ytmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 1292: 5-{4-[6-(4-cyklopentanoylaminoťenoxy) -l -methyl-l/7-benzimÍdazol-2-ylniethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1 až 1305: 5-{4-[6-(4-nikotinoylaminofenoxy)-l-methyl-l/Z-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin_2,4-dion,
Sloučeninu č. 5 až 135: 5-{4-[6—(3,5~di-/cjrc-buty] -4-hydroxyfenylthío)-l-methy 1-1 //-benzi m i d azo 1-2-y 1 meth oxy ] benzyl iden} th iazo lidi n-2,4—d ion.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu reprezentované obecným vzorcem I mohou být snadno připraveny podle některé z následujících metod:
Metoda A
- 228 CZ 302475 B6
Ve výše uvedeném reakčním schématu Rl, R2, AaB mají stejný význam ^jako v dříve uvedeném popisu; R,a reprezentuje podobnou skupinu kdefinované skupině R1, stou výjimkou, že libovolná amino- a/nebo hydroxyskupina obsazená v R1 je amino- a/nebo hydroxylovou skupinou, která může být chráněna chránící skupinou pro amino- a/nebo hydroxyskupinu; R2a reprezentuje podobnou skupinu kdefinované skupině R2, stou výjimkou, že libovolná amino— a/nebo hydroxyskupina obsažená v R2 je amino- a/nebo hydroxyskupina, která může být chráněna chránící skupinou pro amino- a/nebo hydroxy skupiny; R'1 reprezentuje následující skupiny:
(IV-la) (IV-2a) (IV-3a) (lV-4a) (kde R8 reprezentuje tri feny] methy lovou skupinu) a R3b reprezentuje následující skupinu:
(IV-1) (IV-2) (IV-3) (IV-4)
Ve výše uvedeném popisu není žádné konkrétní omezení pro „chránící skupinu „aminoskupiny, která může být chráněna chránící skupinou pro aminoskupiny“ v Rla a R2\ za předpokladu, že jde o chránící skupinu používanou v oblasti syntetické organické chemie. Příklady zahrnují „alifatické acylové skupiny“ jako například výše zmíněné Cj až C7 alifatické acylové skupiny, halogen(C2 až C7 alky l)karbony lové skupiny, jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl atrifluoracetylová skupina, a C2 až C7 alkylkarbonylové skupiny substituované s Ci až C6 alkoxyskupinami, jako jsou methoxyacetylová skupina, „aromatické acylové skupiny“ např. výše uvedené C7 až Cn aromatické acylové skupiny, halogen(C7 až Cn aromatické acylové)skupiny, jako jsou 2brombenzoyl a 4—chlorbenzoylová skupina, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované sCi až C6 alkylovými skupinami, jako třeba 2,4,6-trimethylbenzoyI a 4-toluoyl, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s nitroskupinami, jako třeba 4-nitrobenzoylové skupiny a 2—nitrobenzylové skupiny, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s C2 až C7 alkoxykarbonylovými skupinami, jako jsou 2-(methoxykarbonyl)benzoylové skupiny, a C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s C6 až C)0 arylovými skupinami, jako třeba 4fenylbenzoylové skupiny; „alkoxykarbonylové skupiny“ např. výše uvedené C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny a C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny substituované s halogen nebo tri(Ci až C6 alky 1 )s i ly lovými skupinami, jako jsou 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2-tri methy Isily 1ethoxykarbonylové skupiny; „a lkeny loxy karbony love skupiny“, jako jsou vinyloxykarbonylové skupiny a allyloxykarbonylové skupiny; „aralky loxy karbony lové skupiny mající arylový kruh, který může být substituován s 1 nebo 2 C] až C6 alkoxy nebo nitroskupinami“, jako jsou benzyloxykarbonyl, 4—methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxy benzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzy loxy karbony I a 4-nitrobenzy loxy karbony lová skupina; „sily lové skupiny“ např. tri(Ci až C6 alkyl)silylové skupiny, jako jsou trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tercbutyldimethylsílyl, methyldiisopropylsilyl, methy Idi-íerc-butylsilyl a tri isopropy Isily lová skupina a silylové skupiny substituované se třemi substituenty vybranými zCt až C6alkylových skupin, jako jsou difeny 1 methy Isílyl, difenylbuty Isílyl, difenylisopropylsílyl a feny tdi isopropy 1-229CZ 302475 B6 si tylová skupina; „aralkylové skupiny“ jako např. C| až C6 alkylové skupiny substituované s 1 až 3 arylovými skupinami, jako jsou benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, ct-naftylmethyl, β -naftyImethyl, difenylmethyl, tri feny Imethyl, a-naftyldifeny Imethyl a 9-anthry (methylové skupiny a C| až Cň alkylové skupiny substituované s 1 až 3 arylovými skupinami majícími arylový kruh substituovaný s C, až Có alkyl, Ci až C6 alkoxy nebo nitroskupiny, atom halogenu nebo kyanoskupiny jako jsou 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4methoxy benzyl, 4—methoxyfeny Id i fenyl methyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4brombenzyt, 4-kyanobenzyl, 4-kyanobenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl a piperonylová skupina a „substituované methylenové skupiny“, z nichž každá tvoří Schiffovu bázi, jako je Ν,Ν-dimethylaminoethylen, benzyliden, 4-methoxybenzyliden, 4—nitrobenzyliden, salicyliden, 5-chlorsalicyliden, difenylmethylen a (5-chlor-2-hydroxyfenyl)feny [methylenová skupina, z nichž jsou preferovány Cj až C7 alifatické acylové skupiny, C7 až Cn aromatické acylové skupiny a C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny a nejvíce preferována je íerc-butylkarbonylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu není žádné omezení „chránící skupiny“ „hydroxylové skupiny, která může být chráněna chránící skupinou pro hydroxy lovou skupinu“ v Rla a R2a, za předpokladu, že jde o chránící skupinu používanou v oblasti syntetické organické chemie. Příklady zahrnují „alifatické acylové skupiny“, jako například výše zmíněné Ct až C7 alifatické acylové skupiny, C2 až C7 alkylkarbonylové skupiny substituované s karboxyskupinou, jako jsou např. sukcinoyl, glutaroyl a adipoylskupina, halogen(C2 až C7 alkyl)karbonylové skupiny, jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetylová skupina, a C2 až C7 alkylkarbonylové skupiny substituované s Ci až C6 alkoxyskupinami, jako jsou methoxyacetylová skupina, „aromatické acylové skupiny“ např. výše uvedené C7 až CN aromatické acylové skupiny, halogen(C7 až Cn aromatické acy lové)sku piny, jako jsou 2-brombenzoyl a 4—chlorbenzoylová skupina, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované sC) až C6 alkylovými skupinami, jako třeba 2,4,6-trimethyIbenzoyl a 4-toluoyl, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s Cj až C6 alkoxy skupinami, jako je anisoylová skupina, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s karboxy skupinám i, jako jsou 2-karboxybenzoyl, 3-karboxybenzoyl a 4-karboxybenzoylové skupiny, C7 až C() aromatické acylové skupiny substituované s nitroskupinami, jako třeba 4-nitrobenzoylové skupiny a 2-nitrobenzoylové skupiny, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s C2 až C7 alkoxy karbony lovým i skupinami, jako jsou 2~(methoxykarbonyl)benzoylové skupiny, a C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s C6 až Cio arylovými skupinami, jako třeba 4-fenylbenzoytové skupiny; „tetrahydropyranylové nebo tetrahydrothiopyranylové skupiny“, jako jsou tetrahydropyran-2-yI, 3-bromtetrahydropyran-2yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl. tetrahydropyran -2-yl a 4-methoxytetrahydrothiopyran-4ylové skupiny, „tetrahydrofuranylové nebo tetrahydrothiofuranylové skupiny“, jako je tetrahy drofuran-2-yl a tetrahydrothiofuran-2-ylové skupiny, „silylově skupiny“ např. tri(C| až C6 alky l)sily lové skupiny, jako jsou trimethylsilyl, triethyIsilyl, isopropyldimethylsilyl, terč-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi íďrc-butylsilyl a triisopropylsilylová skupina, a sily lové skupiny substituované se třemi substituenty vybranými z Cj až C6 alkylových skupin, jako jsou difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropyIsilyl a fenyldiisopropylsilylová skupina; „alkoxymethylové skupiny“, jako např. (Ci až Có alkoxy)methylové skupiny, jako jsou methoxymethyl, 1,1 d imethyl-l-methoxy methyl. ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a Zerc-butoxymethylové skupiny, (C| až C6 alkoxy)methylové skupiny substituované s C, až C6 alkoxyskupinou, jako je 1-methoxyethoxymethylová skupina, a halogen(C] až C6 alkoxy)methylové skupiny, jako třeba 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methylová skupina; „substituované ethylové skupiny“ např. (C] až C6 alkoxy)ethylová skupina jako l-ethoxyethyl a 1 -(Ísopropoxy)ethylová skupina a halogenované ethylové skupiny, jako jsou 2,2,2-trichlorethylová skupina; „aralkylové skupiny“ např. C| až C6 alkylové skupiny substituované s 1 až 3 arylovými substituenty, jako jsou benzyl, cc-naftylmethyl, β-nafty Imethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl a 9-anthrylmethylové skupiny, a C| až C6 alkylové skupiny substituované s 1 až 3 arylovými skupinami majícími arylový kruh substituovaný s Cj až C6 alkyl nebo Cj až C6 alkoxyskupinami, atomy halogenu nebo kyanoskupinami, jako jsou 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5—tri-230CZ 302475 B6 methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifeny lmethy 1, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyl, 4-kyanobenzyldifenylmethyl a piperonylová skupina; „alkoxykarbonylové skupiny“, jako jsou výše uvedené C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny a C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny substituované s halogenovými atomy nebo tri(Ci s až C6 alkyl)silylovými skupinami, jako jsou 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonylové skupiny; „alkenyloxykarbonylové skupiny“, jako jsou vinyloxykarbonylové skupiny a allyloxykarbonylové skupiny; a „aralkyloxykarbonylové skupiny mající arylový kruh, který může být substituován s 1 až 2 C( až C6 alkoxy nebo nitroskupinami“, jako jsou benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitroio benzyloxykarbonyl a 4~nitrobenzyloxy karbony lová skupina; z nichž jsou preferovány Ct až C7 alifatický alkyl, C7 až Cn aromatický acyl, C2 až C7 alkoxy karbony 1 a (Ci až C6 alkoxy)methylové skupiny, C7 až Cn aromatický acyl a (C) až Cs alkoxy )methy lové skupiny jsou preferovány více a benzoylová a methoxymethylová skupina jsou nejvíce preferovány.
Způsob A je proces pro přípravu sloučenin obecného vzorce la, což jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde κ je vybrán ze skupiny obecných vzorců IV-1 až 1V-4.
Krok Al je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce VII reakcí sloučeniny obecného vzorce V' se sloučeninou obecného vzorce VI s inertním rozpouštědle v přítomnosti fosfinu (s výhodou tributyIfosfmu nebo trifenylfosfinu) a azodikarboxylové kyseliny (s výhodou diethy 1azodikarboxylát nebo 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin).
Není zde žádné konkrétní omezení druhu rozpouštědla, které se používá ve výše uvedené reakci, za předpokladu, že nemá žádný neblahý vliv na tuto reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a směsi těchto rozpouštědel (více preferovány jsou aromatické uhlovodíky a ethery a obzvláště preferovány jsou toluen a tetrahydrofuran).
Reakční teplota závisí na druhu surovin a rozpouštědle a podobně, ovšem nejčastěji se pohybuje od -20 °C do 150 °C (s výhodou od 0 °C do 60 °C).
Reakční doba závisí na druhu surovin a rozpouštědla, reakční teplotě a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 minut do 5 dní (s výhodou od 5 h do 72 h).
Po provedení reakce se sloučenina obecného vzorce VII vzniklá podle této reakce získává z reakční směsi pomocí známých metod. Např. může být získána odstraněním nerozpuštěné hmoty z reakce pomocí filtrace; přidáním organického rozpouštědla k filtrátu, nemísitelného s vodou, jako jsou ethylacetát, odstraněním organické vrstvy obsahující požadovanou látku, promytí vodou a sušením nad bezvodým síranem horečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod., a poté oddestilováním rozpouštědla. Takto získaný produkt může být izolován a čištěn, pokud je to potřeba, libovolnou kombinací vhodných konvenčních metod, např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Krok A2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce la reakcí sloučeniny obecného vzorce
VII s kyselinou v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla, čímž dojde k odstranění trifeny lmethy lové skupiny R8 a poté odstranění chránící skupiny amino- a nebo hydroxylové skupiny v Rla a R2a, pokud je to nutné.
Není zde žádné konkrétní omezení ohledně druhu použité kyseliny v prvotním stádiu reakce, za předpokladu, že se používá v obyčejných reakcích jako kyselý katalyzátor. Příklady zahrnují
-231 CZ 302475 B6 anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá a kyselina fosforečná; Broenstedovy kyseliny, jako např. organické kyseliny, jako jsou kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, methansulfonová kyselina, kyselina /Moluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, trifluoroctová kyselina a kyselina trifluormethansulfonová; Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý a bromid boritý, a kyselé iontově-výměnné pryskyřice, z nichž jsou preferovány anorganické a organické kyseliny (obzvláště kyselina chlorovodíková, kyselina octová a kyselina trifluoroctová).
Není zde žádné konkrétní omezení, pokud jde o inertní rozpouštědlo použité v prvním stádiu reakce, za předpokladu, že nemá žádný špatný vliv na tuto reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako třeba benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako třeba chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery, jako třeba methylacetát, ethylactát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a ethylenglykol dimethylether; alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, «-propanol, isopropanol, «-butanol, isobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykoi, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; voda a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery, alkoholy a voda (obzvláště dioxan, tetrahydrofuran, ethanol a voda).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, kyselině a rozpouštědle, ovšem obvykle se pohybují od -20 °C do bodu varu daného rozpouštědla (s výhodou od 0 °C do 100 °C).
Reakční doba závisí na surovinách, kyselině a rozpouštědle, reakční teplotě a pod., ovšem pohybuje se obvykle v rozsahu od 15 min do 48 hod (s výhodou od 30 min do 20 h).
V tomto kroku může být sloučenina Ia také připravena podrobením látky VII katalytické redukci v inertním rozpouštědle za atmosférického tlaku nebo za zvýšeného tlaku (přednostně za tlaku), čímž dochází k odstranění trifeny(methylové skupiny R8 a poté, podle potřeby, odstranění chránící skupiny z aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny v Rla a R2a.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh katalyzátoru použitého ve výše zmíněných katalytických redukcích, za předpokladu, že se používají při obvyklých katalytických redukcích. Příklady zahrnují palladium na uhlíku, Raney nikl, rhodium na oxidu hlinitém, trifenylfosfin-oxid rhodia, síran palladnatý-síran bamatý, palladiová čerň, oxid platičitý a platinová čerň, z nichž je preferováno palladiem na uhlíku.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh inertního rozpouštědla, používaného ve výše zmíněných katalytických redukcích, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, «-propyl alkohol, isopropanol, «-butanol, isobutanol, /erc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykoi, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; voda; organické kyseliny, jako jsou kyselina octová a trifluoroctová kyselina, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery, alkoholy a organické kyseliny (obzvláště alkoholy).
Reakční teplota závisí na použitých surovinách, katalyzátoru a rozpouštědle, ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od 0 °C do 100 °C (s výhodou od 10 °C do 50 °C).
-232 CZ 302475 B6
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědle použitých v reakci, reakční teplotě a pod., obecně se pohybuje v rozmezí od 30 minut do 48 hodin (s výhodou od 1 h do 24 hodin).
Odstraňování chránící skupiny z aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny závisí na povaze chránící skupiny, ovšem obecně se provádí podle níže uvedeného popisu v souladu se způsoby známými v oblasti syntetické organické chemie, např. T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons nebo J. F. W. McOmis (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenům Press.
Je-li chránící skupinou aminoskupiny silylová skupina, může být odstraněna reakcí se sloučeninou obsahující fluoridový anion, jako třeba tetrabutylamonium fluorid, fluorovodíková kyselina, pyridinium hydrofluorid nebo fluorid draselný.
Nejsou zde žádná omezení, pokud jde o druh rozpouštědla pro výše uvedenou reakci, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný negativní vliv na reakci. Preferované příklady zahrnují ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether.
Ačkoliv nejsou žádná konkrétní omezení, pokud jde o reakční teplotu a reakční čas, reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 50 °C po dobu 10 až 18 hodin.
Je-li chránící skupinou aminoskupiny alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo substituovaná methylenová skupina tvořící Schiffovu bázi, může být odstraněna reakcí s kyselinou nebo bází v přítomnosti vodného rozpouštědla.
Nejsou zde žádná omezení, pokud jde o druh použité kyseliny ve výše uvedených reakcích, za předpokladu, že se běžně používají jako kyseliny a nemají žádný negativní vliv na výše zmíněnou reakci. Příklady kyselin zahrnují anorganické kyseliny, jako jsou kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina fosforečná a kyselina dusičná, z nichž jsou preferovány kyselina chlorovodíková.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh báze použité ve výše uvedených reakcích, za předpokladu že nemají negativní vliv na jinou část molekuly. Preferované příklady zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako jsou uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako jsou hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo Zerc-butoxid draselný, a amonné sloučeniny, jako třeba vodný amoniak a koncentrovaný methanolický roztok amoniaku.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla použitého ve výše popsaných reakcích za předpokladu, že mohou být použity pro obyčejnou hydrolýzu. Příklady zahrnují alkoholy, jako je methanol, ethanol, «-propanol, isopropanol, «-butanol, tsobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanoyl, cyklohexanol a methylcellosolv; ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; voda a směsi vody a výše zmíněných organických rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery (obzvláště dioxan).
Je-li chránící skupinou aminoskupiny aralkylová nebo aralkyloxy karbony lová skupina, může být s výhodou odstraněna reakcí s redukčním činidlem (s výhodou katalytickou redukcí v přítomnosti katalyzátoru při laboratorní teplotě) v inertním rozpouštědle nebo s použitím oxidujícího činidla.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněném odstraňování pomocí katalytické redukce, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan,
- 233 CZ 302475 B6 heptan, lígroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, estery, jako třeba methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethyl karbonát; ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dímethylether; alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, «-propylalkohol, isopropanol, «-butanol, isobutanol, Zcrc-butanol, isoamy(alkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; organické kyseliny, jako jsou kyselina octová, voda a směsi vody a výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány alkoholy, ethery, organické kyseliny a voda (obzvláště alkoholy a organické kyseliny).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh katalyzátoru použitého ve výše zmíněných katalytických redukcích, za předpokladu, že se používají při obvyklých katalytických redukcích. Příklady zahrnují palladium na uhlíku, Raney nikl, oxid platičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu hlinitém, trifenylfosfin-oxid rhodia, síran palladnatý-síran barnatý.
Ačkoliv nejsou Žádná omezení, pokud jde o tlak, reakce se obvykle provádí při tlacích od 1 do 10atm(tj. od 101,325 do 1013,25 kPa).
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědla a pod., reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C po dobu 5 minut až 24 hod.
Není zde žádné konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla použitého pro odstranění chránící skupiny oxidací, za předpokladu, že nemá žádný negativní vliv na danou reakci. S výhodou se používají rozpouštědla obsahující vodu.
Příklady takovýchto organických rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; nitrity, jako jsou acetonitril; ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dímethylether; ketony, jako je aceton; amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; sulfoxídy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou preferovány halogenované uhlovodíky, ethery a sulfoxidy (obzvláště halogenované uhlovodíky).
Není zde žádné konkrétní omezení, pokud jde o oxidační činidlo, za předpokladu, že se používají při normálních oxidacích. Preferované příklady zahrnují peroxosíran draselný, peroxosíran sodný, dusičnan ceričitoamonný (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ). Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závist na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědle, reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 150 °C po dobu 10 minut až 24 hod.
Je-li chránící skupinou aminoskupiny alkeny loxy karbony lová skupina, může být odstraněna reakcí s bází za podmínek podobných pří odstraňování chránící skupiny, kterou je výše popsaná alifatická acylová skupina, aromatická skupina, alkoxy karbony lová skupina nebo substituovaná methylenová skupina tvořící Schiffcvu bázi.
Je-li chránící skupinou ally loxy karbony lová skupina, může být odstraněna snadno s menší možností vedlejších reakcí, a to pomocí palladia a trifenylfosfinu nebo tetrakarbonylu niklu.
Je-li použita silylová skupina jako chránící skupina pro hydroxyl, může být obvykle odstraněna reakcí se sloučeninami obsahujícími fluoridový anion, jako třeba tetrabutylamonium fluorid, kyselina fluorovodíková, pyridinium fluorid nebo fluorid draselný, nebo reakcí s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chlorístá nebo kyselina fosforečná, nebo organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová nebo kyselina trífluormethansulfonová.
-234CZ 302475 B6
Když se odstraňování silylové skupiny provádí použitím fluoridového iontu, reakce může být urychlena přídavkem organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina propionová.
Není zde žádné konkrétní omezení, pokud jde o inertní rozpouštědlo, použité ve výše zmíněné reakci, pokud nemá žádný negativní vliv na tuto reakci. Preferované příklady zahrnují ethery, jako třeba diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethvlengtykol dimethylether; nitrily, jako třeba acetonitril a isobutyronitril; organické kyseliny, voda a směsi výše uvedených rozpouštědel.
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědle, reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C (s výhodou od 10 °C do 50 °C) po dobu 1 až 24 hod.
Je-li chránící skupinou hydroxy skupiny aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, obvykle se preferuje odstranění chránící skupiny reakcí s redukčním činidlem (s výhodou katalytickou redukcí při laboratorní teplotě v přítomnosti katalyzátoru) nebo s využitím oxidačních činidel v inertním rozpouštědle.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněném odstraňování chránící skupiny, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, estery, jako třeba methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropanol. n-butanol, isobutanol, tercbutanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; mastné kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí a octová, voda a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány alkoholy (obzvláště methanol).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh katalyzátoru použitého ve výše zmíněných katalytických redukcích, za předpokladu, že se používají při obvyklých katalytických redukcích. Příklady zahrnují palladium na uhlíku, palladiovou čerň, Raney nikl, oxid platičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu hlinitém, trifenylfosfm-oxid rhodia, síran palladnatý-síran bamatý, z nichž je preferováno palladium na uhlíku.
Ačkoliv nejsou žádná omezení, pokud jde o tlak, reakce se obvykle provádí při tlacích od 1 do 10atm(tj. od 101,325 do 1013,25 kPa).
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědla a pod., reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C (s výhodou od 20 °C do 70 °C) po dobu 5 minut až 48 hod (s výhodou od 1 do 24 h).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla použitého pro oxidaci, za předpokladu, že nepůsobí negativně na tuto reakci. Jsou preferována rozpouštědla obsahující vodu.
Konkrétní příklady těchto rozpouštědel zahrnují ketony, jako třeba aceton, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform a chlorid uhličitý, nitrily, jako jsou acetonitril, ethery, jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako jsou dímethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a sulfoxidy, jakoje di methy Isulfoxid.
- 235 CZ 302475 B6
Není zde žádné konkrétní omezení, pokud jde o oxidační činidlo, za předpokladu, že se používají při normálních oxidacích. Preferované příklady zahrnují peroxosíran draselný, peroxosíran sodný, dusičnan ceričitoamonný (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-/?-benzochinon (DDQ).
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědle, reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 150 °C po dobu 10 minut až 24 hod.
Chránící skupina může být také odstraněna reakcí s alkalickými kovy, jako je kovové lithium nebo kovový sodík v kapalném amoniaku nebo alkohol, jako je methanoí, ethanol, w-propanol, isopropanol, «-butanol, isobutanoi, /crc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv při teplotách od -78 °C do 0 °C.
Chrániči skupiny mohou být také odstraněny pomocí alkylsilylhalidů, jako jsou chlorid hlinitý—jodid sodný nebo trímethylsilyIjodid v rozpouštědle.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení druhu rozpouštědla, která mohou být použity v reakci, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na danou reakci. Preferované příklady zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform a chlorid uhličitý, nitrily, jako je acetonitril a směsi výše uvedených rozpouštědel.
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek a rozpouštědle, reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 50 °C po dobu 5 minut až 72 hod.
Má-li reakční substrát atom síry, používá se s výhodou chlorid hlinitý-jodid sodný.
Je-li chránící skupinou hydroxidu alifatická acylová nebo alkoxy karbony lová skupina, může být odstraněna reakcí s bází nebo rozpouštědlem.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o báze použité ve výše zmíněné reakci, za předpokladu, že nepůsobí negativně na zbývající funkční skupiny. Preferované příklady zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalické alkoxidý, jako jsou methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a /erc-butoxid draselný, a amoniak, jako je vodný amoniak a koncentrovaný roztok amoniaku v methanolu, z nichž jsou preferovány hydroxidy alkalických kovů, alkalické alkoxidý a amoniak (obzvláště alkalické hydroxidy a alkoxidý).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněné reakci, a to za předpokladu, že mohou být použity pro obyčejnou hydrolýzu. Příklady zahrnují ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, d i methoxy ethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy, jako jsou methanoí, ethanol, n-propylalkohol, isopropanol, «-butanol, isobutanoi, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; voda a směsi výše uvedených rozpouštědel.
Ačkoliv zde nejsou žádná konkrétní omezení, reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, bázi a rozpouštědle. Reakce se obvykle provádí pri teplotě od -20 °C do 150 °C po dobu 1 až 10 hod za účelem potlačení vedlejších reakcí.
Když jc chránící skupinou hydroxylu alkoxymethyl, tetrahyd ropy raný I, tetrahydrothíopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothiofuryl nebo substituovaná ethylová skupina, obvykle se odstraňují pomocí reakce s kyselinou v rozpouštědle.
-236CZ 302475 B6
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o kyseliny, které mohou být použity ve výše zmíněné reakci, za předpokladu, že jde o běžně používané Bronstedovy nebo Lewisovy kyseliny. Preferované příklady zahrnují Bronstedovy kyseliny, např. chlorovodík, anorganické kyseliny, jako třeba chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina dusičná, a organické kyseliny jako kyselina octová, trifluoroctová kyselina, methansulfonová kyselina ap-toluen sulfono vá kyselina, a Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý. Mohou být také použity silné kation-exchange pryskyřice, jako třeba Dowex 5QW.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněných reakcích, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, chlorbenzen, dichlorbenzen, estery jako jsou ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát, diethylkarbonát, ethery, jako jsou diethyl15 ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylengiykol dimethylether; alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, n-propy lalkohol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, i soamy lalkohol, diethylengiykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; ketony, jako jsou aceton, methylethyl keton, methyl i sobuty (keton, isoform a cyktohexanon, voda a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery
2o (obzvláště tetrahydrofuran) a alkoholy (obzvláště methanol). Ačkoliv je reakční teplota a reakční doba závislá na použitých výchozích látkách, kyselině a rozpouštědlu, reakce se obvykle provádí při teplotách od -10 do 200 °C (s výhodou od 0 do 150°C) po dobu 5 minut až 48 hod (s výhodou od 30 min do 10 h).
Když je chránící skupinou hydroxylů alkenyloxykarbonylová skupina, může být odstraněna reakcí s bází za podmínek podobným těm, které se používají při odstraňování acylové, aromatické acylové nebo alkoxy karbonylové chránící skupiny.
Je-li chránící skupinou allyloxykarbonylová skupina, může být odstraněna snadno s menší možností vedlejších reakcí pomocí palladia a trifenylfosfinu nebo bis(methyJdifenylfosfin)(l,5cyklooktadien)iridium (I) hexafluorfosfátu.
Výše zmíněnou reakcí, kde sloučenina obecného vzorce VII a kyselina jsou přivedeny do kontaktu nebo kde jde o katalytickou redukci látky VII, chránící skupiny aminoskupiny a/nebo hydroxylů jsou odstraňovány zároveň.
Aminochránicí skupina a/nebo hydroxylová chránící skupina mohou být odstraněny postupně v určeném pořadí.
Po ukončení reakce může být získána sloučenina obecného vzorce Ia podle tohoto vynálezu z reakční směsi pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
-237 CZ 302475 B6
Metoda B
íl o
Ve výše uvedeném schématu R1, Rla, R\ R?a, A a B mají stejný význam jako ve výše uvedeném popisu, X reprezentuje výše popsaný atom halogenu a Y reprezentuje kyslík nebo síru.
Metoda Bje procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce lb, která je sloučeninou I, kde R3 je vzorce IV-2 nebo IV- 3, nebo sloučeninou I, kde R3 je vzorce IV—1.
ío Krok B1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce V s bází v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla a poté reakcí vzniklé sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce VIII.
Příklady bází, které lze použít do výše zmíněné reakce, zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličítany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů, jako třeba hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalické
- 238 CZ 302475 B6 alkoxidy, jako jsou methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a fórc-butoxid draselný, a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamm, N-methyimorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicykío[4.3.0]nona-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2joktan (DABCO), í,8-diazabicyklo[5.4.0]~7~ undecen (DBU), z nichž jsou preferovány hydridy alkalických kovů (obzvláště hydrid sodný).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněných reakcích, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethy len gly kol dimethyl ether; amidy, jako jsou dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány amidy (obzvláště di methyl formamid).
Teplota reakce sloučeniny V s bází závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 do 120 °C).
Doba reakce sloučeniny obecného vzorce V s bází závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle, reakční teplotě a pod., ovšem obecně se pohybuje od 15 minut do 24 hod (s výhodou od 1 h do 10 h).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VIII se obvykle pohybuje v rozmezí od -20 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 150 °C).
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VIII se obvykle pohybuje od 30 min do 48 h (s výhodou od 1 h do 24 h).
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce IX podle tohoto vynálezu pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizaci reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizaci, srážením nebo chromatografíí.
Krok B2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XI a je prováděn reakcí sloučeniny IX se sloučeninou X v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) katalyzátoru, jako je acetát sodný, piperidinium acetát nebo piperidinium benzoát.
Nejsou zda žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh inertního rozpouštědla, používaného ve výše zmíněných reakcích, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, estery, jako jsou methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, jako jsou diethylether, diísopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, w-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, řerc-butanol, isoamylalkohol, diethy lenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril, amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány amidy (obzvláště dimethylformamid).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od 0 °C do 200 °C (s výhodou od 10 °C do 150 °C).
-239CZ 302475 B6
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 1 h do 50 h (s výhodou od 2 h do 24 h).
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce XI pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nem ísi tel ného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem io sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekry stal izací, srážením nebo chromatografii.
Krok B3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce lb, a to tak, že se sloučenina obecného i s vzorce XI podrobí katalytické redukci v inertním rozpouštědle a poté se odstraní chránicí skupiny aminoskupiny a/nebo hydroxy skupiny v Rlíl a R2a. Katalytická redukce a odstranění chránících skupin může být provedeno podobným způsobem, jak bylo popsáno v Kroku A2 metody A.
Alternativně může být tento krok proveden reakcí sloučeniny XI s kovovým hydridem a poté odstraněním chránících skupin aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny v Rla a R2a, pokud je to třeba. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XI a kovovým hydridem může být provedena podobným způsobem, jak bylo popsáno ve WO93/1309A.
Krok B4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ic odstraněním chránících skupin z aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny v Rla a R2a ve sloučenině Xla, což je sloučenina XI mající atom síry jako Y. Tento krok se provádí podobným způsobem, jako bylo popsáno pro Krok A2 Metody A pro odstraňování chránících skupin u aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny.
-240 CZ 302475 B6
Metoda C
-241 CZ 302475 B6
Ve výše uvedeném reakčním schématu mají R1, Rla, R2, R2a, A a B stejný význam jako ve výše uvedeném popisu.
Metoda C je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Id, což je sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je skupina vzorce IV 4, nebo sloučeniny obecného vzorce le, což je sloučenina I, kde R3 je skupina obecného vzorce IV—5.
Krok Cl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XII reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxyIaminem (hydrochloridem) v inertním rozpouštědle a poté reakcí reakční směsi s redukčním činidlem.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh inertního rozpouštědla, používaného pro reakci sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxy lam i nem (hydrochloridem), za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petroiether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, estery, jako jsou methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát adiethylkarbonát, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, «-propanol, isopropanol, «-butanol, isobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril, amidy, jako jsou formám id, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, voda a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány alkoholy (obzvláště methanol nebo ethanol).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxy lam inem (hydrochloridem) závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -20 °C do 200 °C (s výhodou od 10 °C do 120 °C).
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxy lam inem (hydrochloridem) závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 1 h do 50 h (s výhodou od 2 h do 24 h).
Příklady redukčních činidel používaných pro pozdější stádium reakce zahrnují hydridoboritany alkalických kovů, jako třeba tetrahydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan lithný akyanotrihydridoboritan sodný, a hydridy hliníku, jako třeba diisobutylaluminium hydrid, tetrahydridohlinitan lithný a triethoxyhydridohlinitan lithný, z nichž jsou preferovány alkalické tetrahydridoboritany (obzvláště tetrahydridoboritan sodný).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o rozpouštědlo použité pro redukci v pozdějším stádiu reakce, za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh reakce. S výhodou se používají stejná rozpouštědla jako pro reakci sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxy lam inem (hydrochloridem).
Reakční teplota reakce s redukčním činidlem v pozdějším stádiu reakce závisí na druhu výchozích látek, redukčním činidlu, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
Reakční doba reakce s redukčním činidlem v pozdějším stádiu reakce závisí na druhu výchozích látek, redukčním činidle, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 24 h (s výhodou od 1 h do 12 h).
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce XII pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického
-242CZ 302475 B6 rozpouštědla k filtrátu Jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem horečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Krok C2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XII reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s trimethylsilylisokyanátem v inertním rozpouštědle.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro tuto reakci, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky Jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky Jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoi dimethylether; amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichžjsou preferovány aromatické uhlovodíky, ethery a amidy (obzvláště diethylether, tetrahydrofuran a dimethylformamid).
Reakční teplota reakce závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
Reakční doba reakce závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 48 h (s výhodou od 1 h do 24 h).
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce XIII pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu Jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Krok C3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Id reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s karbony lačním činidlem v inertním rozpouštědle a poté odstraněním chránících skupin amino a/nebo hydroxy skupiny v RIa a R2a, pokud je to třeba.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení druhu použitého karbonylaěního činidla ve výše uvedené reakce, za předpokladu, že se činidlo obvykle používá pro karbonylace. Příklady zahrnují fosgen, difosgen, trifosgen a Ι,Γ-karbonyldiimidazol.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro reakci sloučeniny obecného vzorce XIII s karbonylačním činidlem, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky Jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky Jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, estery, jako jsou methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoi dimethylether; nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril, amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid).
-243 CZ 302475 B6
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce XIII s karbonylačním činidlem závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce XIH s karbonylačním činidlem závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 50 h (s výhodou od 1 h do 24 h).
Odstranění chránící skupiny aminoskupiny nebo hydroxy skupiny v R,a a R2a se provádí, pokud je to nutné, stejným způsobem jak bylo popsáno pro odstranění chránící skupiny aminoskupiny a/nebo hydroxy skupiny v Kroku A2.
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce Id pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem horečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografii.
Krok C4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ie odstraněním chránící skupiny amino- a/nebo hydroskupin v R1 a R2 sloučeniny obecného vzorce XIII v inertním rozpouštědle. Tento krok se provádí podobným způsobem, jak bylo popsáno v kroku A2 Metody A pro odstraňování chránících skupin amino- a/nebo hydroxy skupiny.
Krok C5 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Id reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla a poté odstraněním chránících skupin amino- a/nebo hydroxyskupiny v Rla a R2a, pokud je to třeba.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, estery, jako jsou methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxy ethan a d i ethylenglykol di methyl ether; nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril, amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce XII s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 100 °C (s výhodou od -20 °C do 50 °C).
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce XII s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem závist na druhu výchozích látek, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 50 h (s výhodou od 1 h do 24 h).
Odstranění chránící skupiny aminoskupiny nebo hydroxyskupiny v Rla a R2a se provádí, pokud je to nutné, stejným způsobem, jak bylo popsáno pro odstranění chránící skupiny aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny v Kroku A2.
-244 CZ 302475 B6
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce íd pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu Jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem horečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografii.
Metoda D
kxokD-2
-245 CZ 302475 B6
Ve výše uvedeném schématu mají R2, R2a, R4, R5, R\ A, B, D, EaY stejný význam, jak bylo již uvedeno výše, R4a reprezentuje podobnou skupinu, jako je definice skupiny R4, s tou výjimkou, že amino- a/nebo hydroxyskupina zahrnutá v definici R4 označuje amino- a/nebo hydroxyskupinu, která může být chráněná příslušnou chránicí skupinou; RSa reprezentuje podobnou skupinu, jako je definice skupiny R5, s tou výjimkou, že amino- a/nebo hydroxyskupina zahrnutí v definici R5 označuje amino- a/nebo hydroxyskupinu, která může být chráněná příslušnou chránicí skupinou; R7 reprezentuje formylovou, karboxy nebo C: až C7 alkoxykarbonylovou skupinu a Boc označuje /-butoxykarbonylovou skupinu.
Metoda D je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ifa, což jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je skupina vzorce II a R je vzorce IV-2 nebo IV-3, nebo sloučeniny obecného vzorce Ifb, což je sloučenina obecného vzorce 1, kde R1 je skupina vzorce III a R3 je skupina vzorce IV—2 nebo IV-3.
Krok Dl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ifa a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa a poté odstraněním chránících skupin z amino- a/nebo hydroxyskupin v R2:i, R4a a R5a, pokud je to třeba.
Když R7 ve sloučenině XIV reprezentuje formylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce XIV reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVa v inertním rozpouštědle a poté se z reakční směsi odstraňuje /ere-butoxy karbony lová skupina, což je chránicí skupina aminoskupiny, s využitím kyseliny ovlivňující uzavření kruhu, následovaném reakcí s oxidačním činidlem.
Alternativně může být tento krok proveden reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa, izolací a čištěním intermediátu získaného odstraněním /erc-butoxykarbonylové skupiny, což je chránící skupina pro aminoskupinu, využitím kyseliny v reakční směsi pro uzavření kruhu a poté reakcí intermediátu s oxidačním činidlem.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro reakci sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, «-propy lal koho 1, isopropyl, «-butanol, isobutanol, /erc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethy lacetamid a hexamethylfosfortriamid, kyseliny, jako jsou kyselina octová, kyselina propionová, sulfoxidy, jako třeba dimethylsulfoxíd, sulfolan, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery (obzvláště tetrahydrofuran).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědla, a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od 0 °C do 200 °C (s výhodou od 10 °C do 120 °C).
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 1 h do 50 h (s výhodou od 5 h do 24 h).
Odstraňování Zcrcbutyloxy karbony lové skupiny, která je chránicí skupinou pro aminoskupiny, s využitím kyseliny se provádí podobným způsobem, jak bylo popsáno v Kroku A2 pro odstraňování alkoxykarboxylové skupiny, kteráje chránicí skupinou pro aminoskupinu.
Není zde žádné konkrétní omezení, pokud jde o oxidační činidlo použité pro výše uvedenou reakci, za předpokladu že se normálně používá pro oxidační reakce. Příklady zahrnují anorganická kovová oxidační činidla, jako třeba oxidy manganu, jako např. manganistan draselný a oxid manganičitý, oxidy ruthenia, jako třeba oxid rutheničelý, sloučeniny selenu, jako třeba
-246CZ 302475 B6 oxid seleničitý, sloučeniny železa, jako např. chlorid železitý, sloučenina osmia, jako třeba oxid osmičelý, dihydrát osmianu draselného (Κ2Ο8Ο4.2Η2Ο), sloučenina stříbra, jako třeba oxid stříbrný, sloučeniny rtuti, jako třeba acetát rtuťnatý, oxidy olova, jako třeba oxid olovnatý a octan olovičitý, sloučeniny kyseliny chromové, jako např. chroman draselný, komplex kyseliny sírové a kyseliny chromové a komplex pyridinu s kyselinou chromovou, a sloučeniny ceru, jako třeba dusičnan ceričitoamonný (CAN), anorganická oxidační činidla, jako třeba molekuly halogenu, jako např. molekulární chlor, brom a jod, sloučeniny kyseliny jodisté, jako třeba jodistan sodný, ozon, peroxid vodíku, sloučeniny kyseliny dusičné, jako kyselina dusičná, sloučeniny chloru, jako třeba chloritan draselný s chloritan sodný, a sloučeniny kyseliny peroxosírové, jako třeba peroxosíran draselný a peroxosíran sodný, a organická oxidační činidla, jako např. činidla používaná pro DMSO oxidaci (komplexy mezi dimethyl sul foxidem a dicyklohexylkarbodiimidem, oxalylchlorid, anhydrid kyseliny octové nebo oxid fosforečný nebo komplexy pyridinu a anhydridu kyseliny sírové), kombinace peroxidu, jako třeba terc-butylhydroperoxid a komplexu vanadu nebo molybdenu, stabilní kationty, jako jsou trifenylmethylové kationty, kombinace sukeinimidu, jako je N-bromsukctnimid, a alkálií, oxirany, jako je dimethyldioxiran, sloučeniny kyseliny chlomé, jako třeba terc-butylhypochlorid, sloučeniny azodikarboxylové kyseliny, jako třeba azodikarboxylátové estery, peroxy kyseliny, jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina a kyselina peroxy fialová, di sulfidy, jako třeba dimethyldisulfid, difenyldi sulfid a dipyridyldisulfid a trifenylfosfm, estery kyseliny dusité, jako třeba methylnitrit, tetrahalogenované uhlíky, jako třeba bromid uhličitý, a chinonové sloučeniny jako je 2,3-dichlor5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ), z nichž jsou preferovány molekuly halogenu (obzvláště jod).
Není zde žádné konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla použitého pro reakci s oxidačním činidlem, za předpokladu, že nemá žádný negativní vliv na danou reakci. Rozpouštědla používaná pro reakci sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa se používají přednostně.
Reakční doba a reakční teplota oxidační reakce jsou podobné, jako bylo použito u reakce sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa.
Když R7 ve sloučenině obecného vzorce XIV reprezentuje karboxylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce XIV nebo její reaktivní deriváty (acylhalidy, aktivní ester nebo směsný anhydrid) reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí (např. sůl minerální kyseliny, jako je hydrochlorid, nitrát nebo sulfát) a poté je terc-butoxy karbony lová skupina, jenž je chránící skupinou aminoskupiny, odstraněna s využitím kyseliny, což je následováno uzavřením kruhu,
V tomto kroku je alternativně možné izolovat a čistit amidovou sloučeninu, která je intermediátem, odstranit /erc-butoxykarbony lovou skupinu, chránící aminoskupinu, ze vzniklé amidické sloučeniny podobným způsobem, jak bylo popsáno ve výše uvedeném kroku, a poté provést uzavření kruhu.
Metoda používají acylhalid se provádí tak, že se sloučenina XIV nechá reagovat s halogenačním činidlem (např. thionylchlorid, thiony 1 bromid, oxalylchlorid, oxalylchlorid, fosforoxychlorid, chlorid fosforitý nebo chlorid fosforečný) za vzniku acylhalidu a poté reakcí vzniklého halidu se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.
Příklady bází používaných ve výše zmíněné reakci zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalický alkoxid, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, a organické aminy, jako
- 247 CZ 302475 B6 je triethylamin, tributylamin, diisopropyiethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0J-7-undecen (DBU), z nichž organické aminy jsou preferovány (obzvláště triethylamin).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro danou reakci, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, chlorované uhlovodíky, jako jsou dichlormethan, chloroform, 1,2-diehlorethan a chlorid uhličitý, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforitriamid, sulfoxidy, jako třeba dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou preferovány halogenované uhlovodíky, ethery a amidy (obzvláště dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran a dimethylformamid).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, reagenciích, a pod., obvykle se však pohybuje v rozmezí od -20 °C do 150 °C při reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV a při reakci acylhalidu se sloučeninou XVa nebo její adiční solí. S výhodou se reakce halogenačního činidla se sloučeninou XIV provádí při teplotách od -10 °C do 100°C, zatímco reakce acylhalidu se sloučeninou XVa nebo její adiční solí se provádí při teplotách od -20 °C do 100 °C.
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, reagenciích, reakční teplotě a pod., ovšem reakční doba se obvykle pohybuje od 30 min do 80 h (s výhodou od 1 h do 48 h) v každé reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV a při reakci acylhalidu se sloučeninou XVa nebo s její adiční solí s kyselinou.
Metoda aktivního esteru se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s aktivním esterifikačním činidlem v inertním rozpouštědle za vzniku aktivního esteru a poté reakcí esteru se sloučeninou obecného vzorce XlVa nebo její adiční solí v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.
Příklady aktivních esterifikujících činidel používaných v této reakci zahrnují N-hydroxy sloučeniny, jako jsou N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbomen2,3-dikarboxímid; disulfidické sloučeniny, jako je dipyridyIdisulťid, karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol a trifenylfosfin.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro danou reakci, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-d i chlorethan a chlorid uhličitý, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony, jako je aceton; amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako jsou dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid).
Báze používané v dané reakci jsou stejné jako ty, které se používají ve výše popsané acylhalidové metodě.
Reakční teplota závisí na druhu výchozích materiálů a reagenciích, ovšem reakce vzniku aktivního esteru se normálně provádí při teplotách od -70 °C do 150 °C (s výhodou od -10 °C do 100°C), zatímco následná reakce mezi aktivním esterem a sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí se provádí při teplotách od -20 °C do 100 °C (s výhodou od 0 °C do 50 °C).
-248 CZ 302475 B6
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, reagujících činidlech, reakční teplotě a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 min do 80 hod (s výhodou od 1 h do 48 h) v každé reakci za vzniku aktivního esteru a v reakci aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí.
Metoda směsného anhydridu se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV a činidla tvořícího směsný anhydrid v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze za vzniku odpovídajícího směsného anhydridu a poté reakcí vzniklého směsného anhydridu a sloučeniny obecného vzorce XVa nebo její adiční soli s kyselinou v inertním rozpouštědle.
Příklady bází, které lze použít do výše zmíněné reakce, zahrnující uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhiičitan lithný, hydrogenuhiičitan sodný a hydrogenuhiičitan draselný, hydridy alkalických kovů, jako třeba hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalické aíkoxidy, jako jsou methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a fórc-butoxid draselný, a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, di isopropy lethy lamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7undecen (DBU), z nichž jsou preferovány organické aminy (obzvláště triethylamin).
Příklady činidel tvořících směsné anhydridy, používané v této reakci, zahrnují Cj až C4 alkylhalokarbonáty, jako je ethyl chlorkarbonát a isobutylchlorkarbonát; (C| až C5 alkanoy l)halidy, jako je pivaloy(chlorid, a di(Ci až C4 alkyl) nebo di(C6 až C]4 aryl)kyanofosfonáty, jako je diethylkyanofosfonát a difenylkyanofosfonát, z nichž jsou preferovány di(C| až C4 alkyl) nebo di(C6 až C14 aryl)kyanofosfonáty (obzvláště diethyl kyanofosfonát).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro přípravu směsného anhydridu, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci a mohou rozpouštět do určité míry výchozí látky. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, lígroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, chlorované uhlovodíky, jako jsou dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony, jako je aceton; amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforitriamid, sulfoxidy, jako jsou dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran a dimethylformamid).
Reakční teplota při přípravě směsného anhydridu závisí na druhu výchozích materiálů a reagenciích, ovsem normálně se provádí při teplotách od -50 °C do 100 °C (s výhodou od 0 °C do 60 °C.
Reakční doba při přípravě směsného anhydridu závisí na druhu výchozích látek, reagujících činidlech, reakční teplotě apod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 min do 72 hod (s výhodou od 1 h do 24 h).
Směsný anhydrid se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí s kyselinou v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze a báze a inertní rozpouštědlo používané v této reakci jsou podobné jako ve výše popsané reakci přípravy směsného anhydridu.
Reakční teplota reakce směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční sloučeninou závisí na druhu výchozích materiálů a reagenciích, ovšem reakce vzniku aktivního esteru se normálně provádí při teplotách od -30 °C do 100°C (s výhodou od 0 °C do 80 °C).
- 249 CZ 302475 B6
Reakční doba reakce směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční sloučeninou závisí na druhu výchozích látek, reagujících činidlech, reakční teplotě a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 5 min do 24 hod (s výhodou od 30 min do 16 h).
Jsou-li v této reakci použity di(C| až C4 alkyi)kyanofosforečné kyseliny nebo di(Có až C,4 aryl)ky a no fosforečné kyseliny, sloučenina obecného vzorce XIV může reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVa přímo v přítomnosti báze.
Odstraňování /erc-butoxykarbonylové skupiny, která je chrániči skupinou aminoskupiny, s využitím kyseliny, se provádí podobným způsobem, jako bylo popsáno v Kroku A2 Metody A pro odstraňování chránící skupiny z aminoskupiny chráněné alkoxy karbony lem.
Uzavření kruhu následující po odstranění Zerc-butoxykarbonylové skupiny, s využitím kyseliny, se provádí podobně, jako bylo popsáno v Kroku A2 Metody A pro odstranění chránící skupiny z aminoskupiny chráněné alkoxy karbony lem.
Když sloučenina obecného vzorce XIV obsahuje C2 až C7 alkoxykarbonylovou skupinu jako R7, nechá se sloučenina obecného vzorce XIV reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVa v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla a v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze a Zerc-butoxy karbony lová sloučenina, která chrání aminoskupinu, se odstraňuje s využitím kyseliny, což je následováno uzavřením kruhu.
V tomto kroku je alternativně možné izolovat a čistit amidickou sloučeninu, která je intermediátem, odstranit chránící Zcrc-butoxy kar bony lovou skupinu z aminoskupiny vzniklé amidícké sloučeniny podobným způsobem, jako tomu bylo popsáno ve výše uvedené reakci, a poté uzavřít kruh.
Příklady bází, které lze použít do výše zmíněné reakce sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů, jako třeba hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalické alkoxidy, jako jsou methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a Zerc-butoxid draselný, a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethy lamin, N-methvI morfolin, pyridin, 4—(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, l,4-díazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z nichž jsou preferovány organické aminy (obzvláště triethylamin).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněné reakci sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy, jako jsou methanol, ethanol, «-propylalkohol, isopropanol, «-butanol, isobutanol, zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy, jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfori tri amid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od 0 °C do 200 °C (s výhodou od 50 °C do 150 °C).
-250CZ 302475 B6
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 1 h do 50 h (s výhodou od 5 h do 24 h).
Uzavření kruhu následující po odstranění terc-butoxykarbonylové chránící skupiny zaminoskupin, s využitím kyseliny, lze provést podobným způsobem, jako bylo popsáno v Kroku A2 Metody A pro odstranění chránící alkoxy karbonylové skupiny z aminoskupiny pomocí kyseliny.
Odstranění chránící skupiny z amino- nebo hydroxy lově skupiny v R2a, R4a a RSa se provádí podobným způsobem, jako bylo popsáno v Kroku A2 Metody A pro odstranění chránící skupiny z amino- nebo hydroxyskupiny.
Po ukončení reakce může být získána sloučenina obecného vzorce Ifa podle tohoto vynálezu z reakční směsi pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Krok D2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ifb a provádí se podobným způsobem, jako bylo popsáno v Kroku Dl Metodě D, konkrétněji reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVb a poté odstraněním chránící skupiny z amino- nebo hydroxyskupiny v R2\ R4a a R5a, pokud je to nutné. Tento krok může být proveden podobně, jako bylo popsáno v kroku D1.
Je-li R4 ve sloučeninách Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ifa a Ifb, získaných výše popsanými metodami A, B, C a D, fenylová skupina nebo pyridylová skupina substituovaná s aminoskupinou, je možné provést alkylační, ary lační, aralky lační nebo acy lační reakci aminoskupiny, pokud je to třeba. Takovéto reakce mohou být provedeny pomocí známých metod nebo metod analogických [The Chemistry of the Amino Group, kapitola 6, 1968, John Wiley & Sons, The Chemistry of the Amino Group, kapitola 2, 1970, John Wiley & Sons, a pod.].
Výchozí látky V, VI, VIII, X, XIV, XVa a XVb jsou všechny známé nebo se snadno připravují pomocí známých metod nebo metod k nim analogických.
Výchozí látky V, XIV, XVa a XVb mohou být také připraveny následujícím způsobem:
-251 CZ 302475 B6
Metoda E
R—A-BH (XVI)
Ve výše uvedeném schématu mají R4a, R5a, R6, R7, A, B, D, E a Boc stejný význam, jako bylo uvedeno drive.
Metoda E je způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce Va a Vb.
Krok El je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Va reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce XVa a poté odstraněním /erc-butoxykarbonylové chránící skupiny z aminoskupiny s využitím kyseliny, následované uzavřením kruhu. Tento krok se provádí podobným způsobem, jako bylo popsáno u Kroku Dl metody D, kde sloučenina obecného vzorce XIV reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVa a /erc-butoxy karbony lová skupina se odstraňuje z aminoskupiny pomocí kyseliny a následně se uzavírá kruh.
Když ve sloučenině obecného vzorce XVa označuje E atom dusíku, uzavření kruhu se s výhodou provádí s využití sloučeniny obecného vzorce XVI ve velkém přebytku bez přítomnosti rozpouštědla.
Krok E2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Vb reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou XVb a poté odstraněním chránící íerc-butoxykarbonylové skupiny z aminoskupiny pomocí kyseliny. Tento krok se provádí podobným způsobem, jako bylo popsáno v kroku Dl Metody D, kde sloučenina obecného vzorce XIV, mající karboxylovou skupinu jako R7, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVa a poté se chránící /erc-butoxy karbony lová skupina odstraní z aminoskupiny pomocí kyseliny.
Uzavření kruhu se také provádí podobným způsobem, jako bylo popsáno v Kroku Dl Metody D. Když ve sloučenině obecného vzorce XVa reprezentuje E atom dusíku, ovšem uzavření kruhu se s výhodou provádí s využitím velkého přebytku sloučeniny XVI bez přítomnosti rozpouštědla.
Po ukončení reakce mohou být vzniklé sloučeniny obecného vzorce Va nebo Vb získány z reakční směsi pomocí známých metod. Například, mohou být získány neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísiteIného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem horečnatým,
-252CZ 302475 B6 síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Metoda F
Ve výše uvedeném schématu mají R2a, R7, R8, A, Β, X a Y stejný význam, jako bylo popsáno výše, a R7a reprezentuje podobnou skupinu jako v definici R7, s tou výjimkou, že formylová nebo karboxylová skupina zahrnutá v definici R7 označuje formy lovou nebo karboxylovou skupinu, která může být chráněna chránící skupinou.
Ve výše uvedeném popisu není žádné konkrétní omezení pokud jde o „chránící skupinu“ „formylové skupiny, která může být chráněna chránící skupinou, za předpokladu, že jde o chránící skupinu používanou v oboru syntetické organické chemie. Příklady zahrnují methylovou skupinu substituovanou s výše popsanými Ct až C6 alkoxy skupí námi, jako jsou dimethoxymethyl, diethoxy methyl, dipropoxymethyl a dibutoxymethyl a l ,3-dioxan-2-yl, 1.3dioxolan-2-yl, 1,3 -dithian—2 yl a l,3-dithiolan-2-yl, z nichž jsou preferovány dimethoxymethyl, diethoxy methyl, l,3-dioxolan-2-yI a l,3-dithian-2-ylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu není žádné konkrétní omezení „chránící skupiny“ „karboxylové skupiny, která může být chráněna chránící skupinou“, za předpokladu, že jde o chránící skupinu používanou v oblasti syntetické organické chemie. Příklady zahrnují C| až C6 alky lové skupiny, jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sefc-butyl a /ere-butyl a Ct až C6 alkylové skupiny substituované s 1 až 3 C6 až Cio arylovými skupinami, které mohou být substituované s Ci až Có alkylovou skupinou, C| až C6 alkoxyskupinou, nitro skupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou, jako jsou benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 1-nafty 1 methyl, d i fenyl methyl, trifenyImethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4~fluorbenzyl a 4-kyanobenzylové skupiny, z nichžjsou preferovány C| až C<> alkylové skupiny a benzylová skupina. Metoda F je způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce XIV.
Krok F1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze a poté odstraněním chránící skupiny, pokud je formylová nebo karboxylová skupina v R7a chráněnou formylovou nebo karboxylovou skupinou.
Báze používané pro reakci sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII jsou podobné jako báze použité ve výše popsaném Kroku Bl Metody B a jsou s výhodou hydridy alkalických kovů (obzvláště hydrid sodný).
Rozpouštědla používané pro reakci sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII jsou podobné jako rozpouštědla ve výše popsaném Kroku Bl Metody B a jsou $ výhodou amidy nebo směsná rozpouštědla amidu a dalšího rozpouštědla (obzvláště dimethylformamid).
- 253 CZ 302475 B6
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
s Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle, reakční době a pod., ovšem obvykle se pohybuje od 30 min do 24 hod (s výhodou od 1 h do 10 h).
Odstranění chránící skupiny formylové nebo karboxylové skupiny, pokud je to třeba, se obecně io provádí způsoby známými v oboru syntetické organické chemie, např. T. W. Green (Protective
Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons nebo J. F. W. McOmie (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenům Press.
Sloučenina XIV, kde R7 je karboxylová skupina, nebo sloučenina XV1ÍI, kde R7a je karboxylová skupina, může být snadno připravena pomocí známých metod ze sloučeniny, kde R7 a R7a reprezentuje formylovou nebo chráněnou formylovou skupinu.
Po ukončení reakce může být vzniklá sloučenina obecného vzorce XIV získána z reakční směsi pomocí známých metod. Například, mohou být získány neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekry stal izací, srážením nebo chromatografií.
-254CZ 302475 B6
krokG-1 R7—A-BH (XX)
2a krok G-2
R7—A
-=-oNH, krokG-3
(XXIII) krok G-4
O řLN-C-NR 2 II 2
Y (XXIV)
2)H+/H2O
Ve výše uvedeném schématu mají R2a, R7, R7a, A, Β, X a Y stejný význam, jako bylo popsáno výše, a R9 reprezentuje chránící skupinu karboxylu (což má stejný význam jako ve výše uvedeném popisu).
Metoda G je také způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV a liší se od Metody F.
Krok G1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXI reakcí sloučeniny obecného ío vzorce XIX se sloučeninou obecného vzorce XX v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Tento krok se provádí podobným způsobem, jako bylo popsáno pro Krok Fl Metody F.
Krok G2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXII redukcí sloučeniny obecného vzorce XXI. Tato reakce se provádí katalytickou redukcí nebo zinkem v kyselině octové, cínem v alkoholu nebo cínem v kyselině chlorovodíkové, které jsou obvykle používány pro redukce nitroskupiny.
Krok G3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXIII což se dosáhne tím, že se sloučenina obecného vzorce XXII podrobí Meerweinově arylaci podobným způsobem, jako je
- 255 CZ 302475 B6 popsáno v Japonské patentové přihlášce Kokai No. Sho 55-22657 (USP4258193) nebo S. Oae et al., „Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1065 (1980)“.
Krok G4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XXIV a poté podrobením reakční směsi hydrolýze a pokud je to nutné, odstraněním chránící skupiny formylu nebo karboxylu, jak je definováno v R7.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XXIV a následná to hydrolýza se provádí podobným způsobem jak bylo popsáno v japonské patentové přihlášce
Kokai No. Sho 55-22657 (USP4258193).
Odstranění chránící skupiny formy lové nebo karboxylové skupiny, definované v R7a, se provádí podobným způsobem, jako je popsáno odstranění chránících skupin formy lové nebo karboxylové skupiny v Metodě F.
Po ukončení reakce může být vzniklá sloučenina obecného vzorce XIV získána z reakční směsi pomocí známých metod. Například, mohou být získány neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizaci, srážením nebo chromatografíí.
- 256 CZ 302475 B6
Metoda H
R4a DH (XXV)
(XVa)
R4—DH (XXV)
kiokH-4
0
R5·' Boc |
(XVb) R6
Ve výše uvedeném schématu mají R4a, Rs\ R6, D, E, X a Boc stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
Metoda H je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XV a XVb.
Krok H1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVIIa reakcí sloučeniny obecného vzorce XXV se sloučeninou obecného vzorce XXVÍa v přítomnosti báze. Tento krok se provádí podobným způsobem, jako bylo popsáno v Kroku Fl Metody F.
Krok H2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVa redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVIIa. Tato reakce se provádí podobným způsobem, jaký je popsán v kroku G2 Metody G.
Krok H3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVIIb reakcí sloučeniny obecného vzorce XXV se sloučeninou obecného vzorce XXVIb v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze. Tento krok se provádí podobným způsobem, jako je popsáno v Kroku Fl Metody F.
-257 CZ 302475 B6
Krok H4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVb redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVlib. Tento krok se provádí podobně, jako bylo popsáno v Kroku G2.
Po ukončení reakce mohou být vzniklé sloučeniny obecného vzorce XVa a XVb získány 5 z reakční směsi pomocí známých metod. Například, každá z nich může být získány neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla, io Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Metoda
krok 1-1
krok 1-2
R6-X (XXX)
(XXVBb)
krok 1-4
R6-X (XXX)
íaZ E
NHj
N—Boc (XXVIb)
Ve výše uvedeném schématu mají R5a, R6, Ε, X a Boc stejný význam, jako je uvedeno dříve.
Metoda I je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XXVIa a XXVIb.
Krok 11 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXIXa ochráněním aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce XXVIIIa s /ere-butoxy karbony lovou skupinou podobným
-258 CZ 302475 B6 způsobem, jaké jsou známy v oblasti organické syntetické chemii, např. T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons nebo J. F. W. Mcomie (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenům Press.
Krok 12 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVIa reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIXa se sloučeninou obecného vzorce XXX v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Báze používané ve výše zmíněné reakci jsou podobné jako báze používané v kroku Bl Metody Ba jsou preferovány alkalické hydridy (obzvláště hydrid sodný).
Rozpouštědla používaná ve výše zmíněné reakci jsou podobná těm, která se používají v kroku Bl Metody B, přičemž jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 min do 24 hod (s výhodou od 1 h do 10 h).
Krok 13 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXIXb ochráněním aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce XXVIIÍb s řerc-butoxykarbonylovou skupinou. Tento krok se provádí podobným způsobem, jak bylo popsáno v kroku II.
Krok 14 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVIb reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIXb se sloučeninou obecného vzorce XXX v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze. Tento krok se provádí podobným způsobem, jak bylo popsáno v kroku 11 Metody I.
Po ukončení reakce mohou být vzniklé sloučeniny obecného vzorce XXVIa a XXVIb získány z reakční směsi pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořeěnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např, rekry stali žací, srážením nebo chromatografií.
-259 CZ 302475 B6
Metoda J
Ve výše uvedeném schématu R’;i, R\ D, E a Boc mají stejný význam, jak bylo uvedeno dříve, R10 reprezentuje vodíkový atom nebo trifeny (methylovou skupinu a skupina následujícího vzorce:
reprezentuje fenylovou skupinu, která může být substituována s I až 4 substituenty vybranými ze Substituentů a, nebo pyridylovou skupinu, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů a.
io Metoda J je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XVd nebo XVf, mající jako R4a fenylovou nebo pyridylovou skupinu substituovanou s tetrazolylovou skupinou, jež může být chráněna, a je jiná než v Metodě H.
Krok JI je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVd reakcí sloučeniny obecného vzorce
XVc, což je sloučenina obecného vzorce XVa mající jako R4 kyanosubstítuovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu, s azidovou sloučeninou v inertním rozpouštědle a poté, podle potřeby, ochráněním tetrazolylové skupiny vznikající sloučeniny.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení, pokud jde o druh inertního rozpouštědla, používaného ve výše zmíněné reakci, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, heptan, lígroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako jsou chloroform, dichlormethan 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, nitrily, jako jsou acetonitril, ethery, jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dímethylether; ketony, jako třeba aceton, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforitriamid, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, z nichž jsou preferovány aromatické uhlovodíky (obzvláště toluen).
Příklady azídové sloučeniny používané v této reakci zahrnují diarylfosfoiylazidové deriváty, jako je difenylfosforylazid, trialkyIsilylazidy, jako třeba trimethylsilylazid a triethylsilylazid, alkalické soli azidů, jako jsou azid sodný a azid draselný, a trialkylcínazidy, jako jsou tri—z?- butvlcínazid, z nichž jsou trialkylcínazidy preferovány (obzvláště tri-«-butylcínazid).
-260CZ 302475 B6
Ve výše uvedené reakci může být azidová sloučenina použita samotná nebo v kombinaci s např. trialkylsilyltriflátem, jako je trimethylsilyltriflát nebo triethylsilyltriflát, nebo Lewisovou kyselinou, jako je etherát fluoridu boritého, chlorid hlinitý nebo chlorid zinečnatý.
Ačkoliv reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, použitém azidu, rozpouštědle a pod., obecně se pohybuje v rozmezí od -10 °C do 200 °C (s výhodou od 50 °C do 150 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, použitém azidu, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 48 h (s výhodou od 30 min do 30 h).
Reakce ochránění tetrazolylové skupiny se provádí, pokud je to nutné, reakcí sloučeniny získané ve výše uvedené reakci s halogenovaným tri fenyl methanem v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Báze použitá ve zmíněné reakci je podobná bázi použité v Kroku Bl Metody B a jsou preferovány organické aminy (obzvláště triethy lamin).
Rozpouštědlo použité do reakce je podobné jako rozpouštědlo použité pro reakci sloučeniny obecného vzorce XVc s azidovou sloučeninou a jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště směs tetrahydrofuranu a dimethylformamidu).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod,, ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -10 °C do 150 °C (s výhodou od 0 °C do 60 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, použitém azidu, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 48 h (s výhodou od 30 min do 30 h).
Krok J2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVf reakcí sloučeniny XVe se sloučeninou XVb mající jako R4a kyanosubstituovanou benzenovou nebo pyridylovou skupinu, s azidovou sloučeninou a podle nutnosti ochráněním tetrazo ly lové skupiny vznikající sloučeniny. Tento krok se provádí podobným způsobem, jako bylo popsáno v Kroku JI Metody 1.
Po ukončení reakce mohou být vzniklé sloučeniny obecného vzorce XVd a XVf získány z reakční směsi pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod. a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Výchozí sloučeniny XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXIV, XXV, XXVIIIa, XXVHIb a XXX jsou známé nebo snadno připravitelné známými metodami nebo metodami analogickými (např. Japonská patentová přihláška Kokai Hei 9-188669 (EP543662A) a pod).
Výhody vynálezu
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl podle tohoto vynálezu má vynikající účinek při úpravě inzulínové rezistence, snižování obsahu cukru v krvi, protizánětlivý účinek, imunomodulační účinky, inhibiční účinky na 5-lipoxygenázu, inhibiční účinky na produkci lipid-peroxidů, PPAR aktivační účinky, anti-osteroporózní účinky, leukotrienové antagonismy, vliv na rozvoj formování tukových buněk, inhibiční aktivitu na proliferaci nádorových buněk a antagonisty vápníku, a je tedy užitečná jako preventivní činidlo pro diabetes, hyperlipidemie, obezita, vrozená glukosová tolerance, hypertenze, tukově degenerovaná játra,
-261 CZ 302475 B6 diabetické komplikace (např. retinopathie, nefropathie, neuróza, katarakty a nemoci koronárních tepen a pod.), arterioskleróza, těhotenský diabetes, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci (např. ischemická choroba srdeční a pod.), poranění buněk (např. poranění mozku způsobená mozkovou mrtvicí a pod.) indukované atherosklerozou nebo ischemickou chorobou srdeční, dna, zánětlivé nemoci (např. arthroosteida, bolest, pyrexie, revmatická artritida, zánětlivá enteritida, akné, úžeh, psoriáza, ekzém, alergóza, astma, GI vřed, kachexie, autoimunitní onemocnění, pankreatitida a pod.), rakovina, osteoporóza a katarakt.
Kromě toho sloučenina obecného vzorce I nebo její farmako logicky akceptovatelná sůl podle tohoto vynálezu je užitečná jako farmaceutický přípravek (obzvláště jako preventivní činidlo a/nebo medicína pro diabetes nebo diabetické komplikace) získaný použitím kombinace s alespoň jedním inhibitorem ct-glukosidás, inhibitorem aldosreduktás, biguanidinovým preparátem, sloučeninami na bázi statinů, inhibitorem syntézy squalenů, sloučeniny na bázi fibrátů, promotéry katabolismu LDL a inhibitory enzymů převádějících angiotensin.
Když je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle tohoto vynálezu použita jako výše uvedená medicína nebo preventivní činidlo, může být podávána jako taková nebo, pokud je to nutné, po smíchání s farmakologicky akceptovatelným excipientem, ředidlem a pod., orálně nebo v tabletách, kapslích, granulích, prášků nebo sirupů nebo parenterálně pomocí injekcí nebo dávkovačích zařízení.
Výše zmíněné farmaceutické přípravky mohou být připraveny známými způsoby s využitím aditiv. Příklady aditiv zahrnují excipient (např. organické excipienty, jako jsou deriváty cukru, jako třeba laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu, jako třeba obilný škrob, bramborový škrob, α-škrob, a dextrin a celulózové deriváty, jako třeba krystalická celulóza, arabská guma, dextran a pallulan, a anorganické excipienty, jako např. silikátové deriváty, jako je měkký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický aluminový silikát, silikát vápenatý a hořečnatý aluminát metasilikát, fosfátové deriváty, jako je hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitanové deriváty, jako je uhličitan vápenatý, a sulfáty, jako je síran vápenatý), lubrikant (např. kyselina stearová, kovové soli kyseliny stearové, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidní silikagel, vosky jako je včelí guma nebo spermacet, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany, jako třeba síran sodný, gly kol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL leucin, sodná sůl mastné kyseliny, laurylsulfáty, jako třeba laurylsulfát sodný nebo laurylsulfát hořečnatý, kyseliny křemičitá, jako třeba křemičitý anhydrid nebo hydratovaný oxid křemičitý a výše jmenované škrobové deriváty), pojivá (např. hydroxymethylcelulóza, hydroxpropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidin, Macrogol a sloučeniny podobné, jako jsou popsány u výše uvedených excipientů), desintegrátory (např. deriváty celulózy, jako třeba hydroxypropylcelulóza s nízkým stupněm substituce, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá a vnitřně zesíťovaná sodná karboxymethylcelulóza, a chemicky modifikovaný škrobcelulózu, jako je karboxymethylškrob, sodný karboxymethylškrob a zesíťovaný polyvinylpyrrolidin), stabilizátor (např. paraoxybenzoát, jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy, jako jsou chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenethylalkohol, benzalkonium chlorid, fenol a fenolové deriváty, jako jsou kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), korigenty, jako např. normálně používaná sladidla, okyselující činidla nebo vůně) a ředidlo.
Dávky sloučeniny podle tohoto vynálezu se budou lišit v závislosti na kondici a věku pacienta, způsobu podávání a pod. Orálně se podává 0,001 mg/kg hmotnosti těla (s výhodou 0,01 mg/kg hmotnost) v jediné dávce coby spodní limit a 500 mg/kg hmotnosti těla (s výhodou 50 mg/kg) v jediné dávce jako horní limit, zatímco intravenózně se podává množství 0,004 mg/kg hmotnosti (s výhodou 0,05 mg/kg hmotnosti) v jediné dávce jako spodní limit a 50 mg/kg hmotnosti (s výhodou 5 mg/kg hmotnosti) v jediné dávce jako horní limit. Je vhodné podávání v jedné až několika částech během dne podle pacientovy kondice.
-262 CZ 302475 B6
Příklady provedeni vynálezu
Tento vynález bude dále popsán konkrétněji pomocí příkladů, referenčních příkladů a příkladů farmakologických testů. Ovšem mělo by být zřejmé, že tento vynález není limitován těmito příklady.
Příklad 1
5-{ 4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-l//-imidazo[4,5-Z>]pyridin_2“y 1methoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion ajeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-651) (1—1) 5-{4-[5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-l//-imidazo[4,5-/)]pyridin-2-yl· methoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
Ke směsi 16,4 g 5-{4-[5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-2-hydroxymethyl-3-methyl-3//imidazo[4,5-Z>]pyridinu, 32,5 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3~trifenylmethyÍthiazolidin-2,4-dÍonu, 17,5 g azodíkarbonyidipiperidinu a 400 ml toluenu bylo přikapáno 50 ml toluenového roztoku 17,2 ml tributylfosfinu při laboratorní teplotě a směs byla poté ozařována ultrazvukem při laboratorní teplotě za míchání po dobu 3 h. Reakční směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Nerozpustný materiál byl odfiltrován z reakční směsi a filtrát byl koncentrován odpařením. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 2/1 -> 1/1) a krystalizován ze směsi n-hexan/ethylacetát 2/1. Získané krystaly byly sebrány filtrací, čímž bylo získáno 31,7 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 190 až 191 °C.
(l-2a) 5-{4—[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-l//-imidazo[4,5-ů]pyridin-2ylmethoxy]benzyl}-3-thiazolidin-2,4-dion
Směs 5-{4-[5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)_3-methyl-l//-imidazo[4,5-ó]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 150 ml, 6N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml kyseliny octové byla míchána 5 h pří teplotě 80 °C a poté nalita na led. Ke vzniklé směsi byl přidán uhličitan sodný kvůli neutralizaci, poté ethylacetát a nerozpuštěný materiál byl odfiltrován. Zbytek byl promyt ethanolem, čímž bylo získáno 10,2 g titulní sloučeniny. Kromě toho byla z filtrátu oddělena organická vrstva a vodná vrstva byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva a extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušeny nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát= 1/1 -> 1/2) a krystalizován z ethanolu. Filtrací krystalů bylo získáno 6,90 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 215 až 217 °C.
(l-2b) 5-{4-[5-(4_Hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)~3-methyl-3//-imidazo[4,5-Z>]pyridin-2ylmethoxy]benzyl}-3-thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs 5-{4-[5-{4-Hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-37/-imidazo[4,5-Z>]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}-3-thiazolidin--2,4-dionu, 100 ml ethylacetátu a 100 ml 4N HCl/ethylacetát byla míchána při laboratorní teplotě 6 h. Reakční směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Krystaly byly získány z reakční směsi pomocí filtraci a bylo získáno 10,7 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 148 až 150 °C.
Příklad 2
5-{4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-l-methyI-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion ajeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-650)
-263 CZ 302475 B6 (2-1) /frc-Butyl N-J2 |4-(2.4 dioxothíazolidin -5-yi)fcnoxyacetylaminoj-5—(4—methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
Diethylkyanofosfonát (7,34 g) byl přidán do směsi 18,7 g /erc-butyl N-[2-amino-5-(4methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 12,6 g 4-(2,4-dioxothiazolidtn-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 4,55 g triethylaminu a 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs byla míchána 17 h při laboratorní teplotě.Reakční směs byla zkoncentrována odpařením a ke koncentrátu byla přidána voda. Po extrakci ethylacetátem byl extrakt sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (clučni rozpouštědlo: «-hexan/ethylacetát = 1/1), čímž bylo získáno 23,1 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá ehromatografle na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát - 2/3), Rf hodnota = 0,41.
(2-2a) 5-{4—[6-(4-hydroxy-2,3,5-trímethy!fenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy |benzv l Ithiazol idin-2,4 dion
Zerc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)fenoxyacetylamino]-5-(4-methoxymethoxy2,3,5-trimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát (0,49 g) byl rozpuštěn v lOml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Vzniklý roztok byl ponechán stát dva dny při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána voda a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím ethylacetátu jako eluentu za vzniku 0,27 g titulní sloučeniny.
Teplota změknutí: 137 až 147 °C.
Tenkovrstvá ehromatografle na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát - 1/2), Rf hodnota —0,21.
(2—2b) 5-{4-[6-(4-hydroxy~2,3,5-trimethylfenoxy)-l-methyl-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin—2,4—dion hydrochlorid g surového produktu 5-{4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethoxyfenoxy)-l-methyl-]//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzy 1 }thiazoíidin—2,4—dion bylo izolováno a čištěno chromatograficky pomocí sloupce silikagelu a ethylacetátu jako e luční ho činidla, poté bylo suspendováno ve 100 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Vzniklá suspenze byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Z reakční směsi byly odfiltrovány krystaly a promyty ethylacetátem, čímž bylo získáno 14,7 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 160 až 165 °C.
Příklad 3
5-{4-[6-(4—Hydroxyfenoxy)-!-methy 1-1//-benzimidazol-2-yl methoxy] benzyl Jthiazolídin2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-70) (3-1) /erc-Butyl N-{2-[4-(2,4~dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]~5-(4hydroxyfenoxy)fenyl) -N-methy Ikarbamát
S využitím /erc-butvl N-[2-amino-5-{4-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methyIkarbamátu (0,79 g), 0,84 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,49 g diethylkyano-264CZ 302475 B6 fosfonátu, 0,30 g triethylaminu a 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce podobně jako u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,49 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/2), s Rf hodnota = 0,35.
(3-2) 5-{4-[6—(4-Hydroxyfenoxy)-l-methyi-l//-benzimidazol-2-ylmethoxyJbenzyl}thÍazolidin-2,4-dion io S využitím 1,49 g terc-butyl N-{2-[4-(2,4—dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]5-(4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem, jako tomu bylo popsáno u Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,26 g titulní sloučeniny.
Teplotatání: 126 až 131 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/3), Rf hodnota = 0,13.
Příklad 4
5_{4_[6_(4_Hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazoi-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a její hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-520) (4-1) terc-Butyl N-{2-[4~(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylaminol-5-(4methoxyfenoxy-3,5-di methy lfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím /crc-butyl N-[2-amino-5-(4~methoxyfenoxy-3,5-dimethylfenoxy)fenyl]-N30 methylkarbamátu (0,96 g), 0,84 g 4~(2,4~dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny,
0,49 g diethylkyanofosfonátu, 0,30 g triethylaminu a 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,44 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,27.
(4-2a) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethyIfenoxyf-1 -methyl- 17/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
S využitím 1,44 g terc-butyl N-{2-[4-(2,4~dioxothiazolidin-5-yImethyl)fenoxyacetylamino]5~<4-methoxyťenoxy-3,5-dirnethylfenoxy)feny1}-N -methylkarbamátu a 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem, jako tomu bylo popsáno u Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,62 g titulní sloučeniny.
Teplotatání: 147 až 157 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota - 0,21.
(4-2b) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l/ř-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion hydrochlorid
S využitím 3,11 g 5-{4-[6—(4-hydroxy-3.5-dimethylfenoxv)-l -methy 1-1 //-benzimidazol-255 y 1 methoxy ] benzy 1} thiazo lid i n-2,4—dionu a 50 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byla
-265 CZ 302475 Β6 provedena reakce a následné čištění podobným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu (2—2b), čímž bylo získáno 3,18 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 206 až 209 °C.
Příklad 5
5-{4-[6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy ]-l-methyl-1//-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzy l}thiazolidin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-368) (5 a) 5—{4—[6—(2-C h 1 or~4-hy d roxy-3,5-d i methyl fen oxy ]-l-methyl-1 //-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dÍon
Směs 9,19 g /ere-butyl N-[5-(2-chlor-4—methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]N-methylkarbamátu, 2,5 g 10% palladia na uhlíku a 400 ml methanolu bylo prudce mícháno 90 min při laboratorní teplotě pod atmosférou vodíku. Katalyzátor byl poté zfiltrován a rozpouštědlo z filtrátu bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 15,8g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 9,18 g diethylkyanofosfonátu a 5,69 g triethylaminu. Vzniklá směs byla míchána 64 h při laboratorní teplotě a poté zákon centrována odpařením. Ke koncentrátu byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethyl· acetát = 1/1) a poté rozpuštěn ve 200 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny v dioxanu. Vzniklý roztok byl ponechán stát při laboratorní teplotě po dobu 19 h. Reakční směs byla zakoncentrována odpařením. Koncentrát byl neutralizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté extrahován směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatograflí na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát - 1/2) a poté preparativní vysoko rozlišovací kapalinovou chromatografii na reverzní fázi (eluent: aceton itr i l/voda = 7/3), čímž bylo získáno 2,56 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 240 až 243 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 1/2), Rf hodnota = 0,21.
(5b) 5-{4-[6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy]-l-methyl-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyÍ}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím 2,45 g 5-{4-[6—(2-chlor 4- hydroxy -3,5--dimethylfenoxy]-l-methyl-l//-benzi midazol-2-yl methoxy] benzy í}thiazolidin-2,4-dionu a 50 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu (2—2b), čímž bylo získáno 2,67 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 174 až 176 °C.
Příklad 6
5-{4-[6-(Pyridin-2-yloxy)-l-methyl-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4— dion (Příklad sloučeniny číslo 1-821)
-266CZ 302475 B6 (6-1) řerc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolÍdin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(pyridin2-yIoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
Směs 0,34g zerc-butyl N-[2-nitro-(5-pyridin-2-yloxy)fenyl]~N-methylkarbamátu, 50 mg 10 % palladia na uhlíku a 10 ml methanolu byla prudce míchána 90 min pod atmosférou vodíku za laboratorní teploty. Z reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor a rozpouštědlo oddestilo váno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K roztoku bylo přidáno 0,34 g 4-{2,4-dÍoxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxy octové kyseliny, 0,20 g diethylkyanofosfonátu a 0,12 g triethylaminu a vzniklá směs byla míchána při laboratorní teplotě 18 h. io Reakční směs byla zákon centrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 1/2), čímž bylo získáno 0,37 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,36.
(6-2) 5-{4-[6-(Pyridin-2-yloxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazoiidin-2,4-dion
S využitím 0,37 g Zerc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5~-ylmethyl)fenoxyacetylamino]5—(pyridin-2-yloxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v dioxanu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu (2_2a), čímž bylo získáno 0,20 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 200 až 210 °C.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: ethylacetát), Rf hodnota = 0,28.
Příklad 7
5-{4-[6-(3,5-Di-Zerc-butyM-~hydroxyfenylthio)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-dion 1/2 hydrochlorid a hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-595) (7-1) Zerc-Butyl N- {2—[4—(2,4-dioxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxyacety lamí no]-5-(3,5-diZďrc-butyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl}-N-methylkarbamát
Směs 359 mg terc-butyl N-[2-nitro-5-(3,5-/í?rc-butyM-hydroxyfenylthio)fenyl]-N-methyl40 karbamátu, 360 mg 10 % palladia na uhlíku a 50 ml methanolu byla prudce míchána 9 h pod atmosférou vodíku za laboratorní teploty. Z reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K roztoku bylo přidáno 248 mg 4-(2,4—dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 144 mg diethylkyanofosfonátu a 89 mg triethylaminu. Vzniklá směs byla ponechána stát pri laboratorní teplotě 15 h. Reakční směs byla zakoncentrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 3/2), čímž bylo získáno 275 mg titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,44.
(7-2a) 5-{4—[ó-Q^-Di-terc-butyM—hydroxyfenylthio)-l-methyl-l//-benzimÍdazol—2-yl55 methoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion 1/2 hydrochlorid
-267CZ 302475 Β6
259 mg /m—Butyl N-{ 2-|4-( 2,4-d ioxoth iazo lidin-5-y Imethyl )fenoxyacety lam i no]5 (3,5-di terc-butyl—4-hydroxyfenylthio)ťenyl}-N-methylkarbamátu bylo rozpuštěno v 10 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v dioxanu. Vzniklá směs byla ponechána stát 18 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Poté byl přidán ether, nerozpustná látka byla odfiltrována a promyta etherem. Vzniklá tuhá látka byla čištěna tenkovrstvou preparativní chromatografií na reverzní fázi (vyvíjecí činidlo: acetonitril/voda = 5/1), čímž bylo získáno 1 1 5 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 120 až 123 °C.
(7-2 b) 5- {4-(6-(3,5-D i-terc-buty l—4 -hy d roxy fe n y Ith i o)-1 -m ethy I-1 //be n zi m i dazo 1-2-y 1methoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím 5-{4-[6-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-l-methyl-]//-benzimidazol-2ylmethoxy]benzy)}thiazolidin-2,4-dÍonu a 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b), čímž bylo získáno 1,25 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 144 až 146 °C.
Příklad 8
5—{4—[6—(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l~methy 1-1 //-benzimidazo 1-2-y lmethoxy]benzyl)thíazolídin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-739) (8-1) Zcrc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dÍoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamÍno]-5-(4-tercbutoxy karbony lam ino-3,5-d i methy lfenoxy)fenyl}-N-methy Ikarbamát
S využitím terč-butyl N-[2-am i no-5-(4-/erc-butoxy karbony tam ino-3,5-d imethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu (1,56 g), 1,05 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,61 g diethyIkyanofosfonátu, 0,38 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,89 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 3/2), Rf hodnota - 0,19.
(8-2a) 5-{4-[6-(4-am i no-3,5-di methy lfěnoxy)-l-methy 1-1//-benzimidazo 1-2-y Imethoxy]benzyl }thiazolidin—2,4—dion
S využitím 1,88 g terc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]5-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v dioxanu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,26 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 209 až 211 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethy lacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,29.
-268CZ 302475 B6 (8-2b) 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yImethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion d i hydrochlorid
S využitím 0,25 g 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)“l--methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2.4-dionu a 50 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu (2—2b), čímž bylo získáno 0,25 g titulní sloučeniny.
Teplota tání; 165 až 175 °C.
Příklad 9
5-{4-[6-(4—acetylamino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl_l/7-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-808)
Směs 155 mg 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazoI-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu, 36 mg acetanhydridu, 107 mg pyridinu, 7,3 mg 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu a 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla zahřívána 2 h k refluxu. Reakční směs byla zakoncentrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku bylo přidáno 10 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu a směs byla míchána 21 h pri laboratorní teplotě. Nerozpustný produkt byl shromážděn filtrací, promyt etherem, čímž bylo získáno 97 mg titulní sloučeniny.
Teplota měknutí: 160 až 165 °C.
Příklad 10
5-(4-( l-Methy l-6-[2—(morfolin—4-yl)fenoxv]-l/7-benzirnidazol-2ylmethoxy]benzvl·} thiazolidin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-284) (10-1) Zerc-Butyl N-{2-[4—(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamÍno]-5-(2(morfo lin—4-yl)fenoxy)fenyl]-N-methy lkarbamát
S využitím 1,18 g řerc-butyl N-{2-amino-5-[2-<morfolÍn~4_yl)fenoxy]fenyl}-N-methytkarbamátu, 0,92 g 4~(2,4-dioxothiazolidin-5-yl methy l)fenoxy octové kyseliny, 0,53 g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,47 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethyl acetát = 1/1), Rf hodnota - 0,30.
(10~2a) 5-{4—(l-Methyl-6-[2-(morťolin—4—yl)fcnoxyj-l//-benzimidazol-2-\imethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion
S využitím 1,45 g Zerc-butyl N-(2-[4-(2,4-dioxothÍazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]5-[2-(morfolin^-yl)fěnoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v dioxanu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu 2a, přičemž bylo získáno 0,94 g titulní sloučeniny.
-269CZ 302475 B6
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,33.
(10—2 b) 5-Í4J1-Methy 1-6-(2-( morfolin-4-yl)fenoxy 1--1 /Y-benzimidazol-2-yl methoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid ‘4 ( I-Methyl-6-[2-(morťolin-4-yl)fenoxy]-l//-benzimídazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin—2,4—dion (0,64 g) bylo rozpuštěno ve směsi 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 30 ml 1,4-dioxanu. Vzniklý roztok byl míchán 90 min při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha a byl přidán ether. Nerozpustný produkt byl odfiltrován a promyt etherem, přičemž bylo získáno 0,71 g titulní sloučeniny.
Teplota měknutí: 120 až 130 °C.
Příklad 11
5—{4—( l-methyl-6-[3-{morfolÍn-4-yl)fenoxy]“l//-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-292) (11-1) /ere-Butyl N-{2-[4—(2,4-dioxothiazolidÍn-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[3(morfolin^l-yl)fenoxy)fenyl ]-N-methylkarbamát
S využitím 1,18 g /erc-butyl N-{2-amino-5-[3-(inorfolin-4-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu, 0,92 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,53 g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,48 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát - 1/1), Rf hodnota = 0,26.
(11-2) 5-{4-(l-Methyl-6-[3-(morfolin-4-yl)fenoxy]-1//-benzirnidazol“2-ylmethoxy)benzyl }thiazolídin-2,4-dion dihydrochlorid
Směs fórc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[3-(morfolín-4-yl)fenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4dioxanu byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha za sníženého tlaku a ke zbytku byl přidán ether. Nerozpustný produkt byl odfiltrován a promyt etherem, přičemž bylo získáno 1,27 g titulní sloučeniny.
Teplota měknutí: 150 až 160 °C.
Příklad 12
5-{4-(6-[2-(piperidin-l-yl)fenoxy]-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4—dion dihydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-241) (12-1) /erc-Butyl N—{2-[4-{2,4—dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetyIamino]-5-[2(piperidin—l-yl)fenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,19 g fórc-butyl N-{2-amino-5-[2-(piperidin-l-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu, 0,93 g 4-(2,4-d i oxoth iazo lid i n-5-yl methy l)fenoxy octové kyseliny, 0,54 g diethy Ikyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce
-270CZ 302475 B6 a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,80 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/1),
Rf hodnota = 0,39, (12-2) 5-{4-(6-[2-(piperidin-1-y l)fenoxy]-l-methy 1-1 tf-benzimidazol-2-y Imethoxy)benzyljthiazolidin—2,4-dion dihydrochlorid io Směs terc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[2-<piperidin-l-yl)fenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu (1,80 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 19 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku a k suchému zbytku byl přidán ethylacetát. Nerozpuštěný produkt byl zfiltrován a podroben vysokoroz lisovací kapalinové chromatografií na reverzní fázi s využitím směsi acetonitril/voda - 1/1 jako eluentu a poté byl reagován se 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku titulní sloučeniny (0,47 g).
Teplota tání: 151 až 154 °C.
Příklad 13
5-{4-[ 1-Methy l-6-(pyrudub-2-ylthio)-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} thiazol idin2,4-dion dihydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-823) (13-1) Zerc-Butyl N-{2-[4—(2,4—dioxothiazolidin_5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-525 (pyridÍn-2-ylthio)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 0,78 g terc-butyl N-[2-amino-5-(pyridin-2-ylthio)fenyl]-N-methylkarbamátu, 1,06 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,61 g diethyl kyanofosfonátu, 0,38 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,68 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,51.
(l3-2a) 5-{4-[ 1 -MethyI-6-(pyridin-2-ylthio)-l//-benzimidazol-2-yImethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4_dion
S využitím 0,63 g terc-butyl N-{2-[4—(2,4-dioxothiazo lid in—5—yl methy l)fenoxy acetyl amino]40 5-{pyridin-2-ylthio)fenyl}-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla provedena reakce a Čištění podobným způsobem, jako bylo popsáno u Příkladu (2~2a), čímž bylo získáno 0,20 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: ethylacetát), Rf hodnota = 0,26.
(13-2b) 5-{4—[l-Methyl-6-{pyridin-2-ylthio)-l//-benzinnidazol-2-ylinethoxy)benzyI}thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid
S využitím 0,20 g 5-{4-[l-Methyl-6-(pyridin-2~ylthio)-l//-benzimidazol-2-ylmethoxyl50 benzyl} thiazol idin-2,4—dion a 50 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem, jak bylo popsáno u Příkladu (2-2b), přičemž bylo získáno 0,21 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 139 až 147 °C.
-271 CZ 302475 B6
Příklad 14
5-{4-(lniethyl-6-L2-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy]-l/y-benzÍmidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny 1-199) (14-1) Zerc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fěnoxyacetylamino]-5“[2-(pyrroIÍdin-l-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 0,77 g Zerc-butyl N-{2-amino-5-[2-(pyrrolidÍn-l-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu, 0,90 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)ťenoxyoctové kyseliny, 0,52 g diethylkyanofosfonátu, 0,32 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1 )m přičemž bylo získáno 1,26 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát 1/1), R{ hodnota = 0,40.
(14-2) 5-{4-(l-methyl-6-[2-(pyrTolidin-l-yl)fenoxy]-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy)bcnzyl}thiazolidin-2,4-dion
S využitím 1,25 g zere-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]5-[2-(pyrroÍÍdÍn-l-y])fenoxy]fenyl}-N“methylkarbamát a 25 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem, jak bylo popsáno u Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,94 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rt hodnota - 0,27.
Příklad 15
5-{4-[6-(2-Hydroxyfenoxy)-l -methyl-1//-benzi m i dazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazol idin— 2,4—dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-11) (15-1) Zerc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 0,99 Zcrcbutyl N-[2-amino-5-(hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,93 g
4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,54 g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,18 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 2/3), Rf hodnota =0,47.
(15-2) 5-{4-[6-(2-Hydroxyfenoxy)-l-methyl-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazoIidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím 1,16 g zerc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]5- (2-hydroxyfenoxy)fenyl}-N~methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem, jak bylo popsáno u Příkladu (2—2b), a produkt byl ponechán reagovat s 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) a čištěn za vzniku 0,79 g titulní sloučeniny.
- 272 CZ 302475 B6
Teplota tání: 155 až 165 °C.
Příklad 16
5-(4-(6-(4-( 1-Adamantyl)fenoxy ]-l-methyl-l/f-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1—1182) (16—1) terc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylaminoJ-5-[4“( 1adamantyl)fenoxy]fenyl}-N_methylkarbamát
S využitím 1,34 g terc-butyl N-(2-amino-5-[4-(l-adamantyl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu, 0,93 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,54g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,83 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,29.
(16-2) 5-(4-(6-(4-( 1 ~Adamantyl)fenoxy]-l-methyl_lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazo!idin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc-butyl N-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]~5-(4-( 1adamantyl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu (1,82 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 29 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakce odstraněno a k suchému zbytku byl přidán ether a nerozpustný materiál byl zfiltrován a promyt etherem za vzniku 1,35 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 160 až 165 °C.
Příklad 17
5~{4-[6-(3-Dímethylaminofenoxy)-l-methyl-lZí-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-153) (17-1) Zerc-Butyl N-{ 5-(3-dimethylaminofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y Imethyl)fe noxy acety lam i no] feny I} -N-methy 1 karbamát
S využitím 1,00 g terc-butyl N-[2-amino-5-(3-methylaminofenoxy)fenyl]~N-methylkarbamátu, 1,57g 4-(2,4-dioxothiazolidin~5-ylmethyI)fenoxyoctové kyseliny, 0,91 g diethylkyanofosfonátu, 0,57 g triethylaminu a 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,69 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota - 0,26.
(17-2) 5-(4-(6-(3-Dimethylaminofenoxy)-l-methy 1-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl thiazol idin-2,4—dion
S využitím 1,68 g terc-butyl N-(5-(3-dimethylaminofenoxy)-2-[4-(2,4—dioxothiazolidÍn-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamátu a 30 ml 4N roztoku chlorovodíku
-273 CZ 302475 B6 v dioxanu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem, jak bylo popsáno u Příkladu (2-2a) za vzniku 0,57 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 180 až 186 °C.
Příklad 18
5-{4-[l-Methyl-6-(pyridin-3-yloxy)-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolÍdin-2,4dion (Příklad sloučeniny číslo 1-938) (18-1) Zerc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxyacetylamino]-5-(pyridin3-y loxy )feny 1} -N-methy I karbamát
S využitím 0,63 g Zcrc-butyl N-[2-amino-5-(pyridin-3-yloxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,62 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,36 g diethylkyanofosfonátu, 0,22 g triethylaminu a 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,88 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,38.
(18-2) 5-{4—[ 1 -Methy 1-6-(pyridin-3-yloxy)-1/7 bonzimidazol 2 ylmethoxy]benzyl}thiazolídin-2,4-dion dihydrochlorid
Směs Zerc-butyl N-{2-[4~(2,4--dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(pyridin-3yloxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,87 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (15 ml) byla míchána 4,5 h při laboratorní teplotě a poté nechána stát pri laboratorní teplotě 9 dní. Nerozpustný produkt byl sebrán filtrací a pro myt s ethyl acetátem za vzniku 0,77 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 146ažl56°C.
Příklad 19
5-{4-(6-[4-( Imidazol-1 -yl)fenoxy]-l -methy 1-1Tř-benzimidazol-2-y lmethoxy ]benzyl}thiazolidin-2,4 dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1126) (19-1) Zerc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl methy l)fenoxyacety lam ino]-5-(4-~(imidazol-1 -yl)fe noxy] feny 1 }-N-methy Ikarbamát
S využitím 1,14 g Zerc-butyl N-{2-amino-5-[4_(imidazol-1-yl)fenoxy]fenyl}-N~methylkarbamátu, 0,93 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,75 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: ethylacetát/methanol -- 10/1), Rf hodnota — 0,51.
(19-2) 5—{4—(6—[4—(Imidazol-1 -yl)fenoxy]-l -methyl- l/Z-benzimidazoI-2-ylmethoxy)benzyl }thiazolidin-2.4-dion dihydrochlorid
-274CZ 302475 B6
Směs íerc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-(imidazol-l-yl)fenoxy] fenyl}-N-methy Ikarbamátu (1,75 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 19 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno a k suchému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována. Produkt byl čištěn vysokorozlišovací kapalinovou chromatografií na reverzní fázi s využitím směsi acetonitril/voda = 7/13 jako eluentu a poté byl reagován s 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku 0,20 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 183 až 186 °C.
Příklad 20
5-{4~[l-Methyl-6-(2-fenylfenoxy)-l//-benzimidazol~2-ylmethoxy]benzyl}thiazoIidin-2,4— dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1327) (20-1) terc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2-fenylfenoxy )feny I} -N-methy Ikarbamát
S využitím 1,60 g Zerc-butyl N-[2~amino-5-(2-fenyIfenoxy)fenyl]-N-methy Ikarbamátu, 1,26 g
4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,73 g diethylkyanofosfonátu, 0,45 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofúranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,33 g požadované sloučeniny.
Tenko vrstva chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethvlacetát = 3/2), Rf hodnota = 0,25.
(20-2) 5—{4—[ 1 -Methy 1-6-(2-feny Ifenoxy )-l//-benzimidazo 1-2-y Imethoxyjbenzyl }thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs Zerc-butyl N-{2-[4—(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylaminoj-5-(2-fenylfenoxy)fenyl}-N-methyIkarbamátu (2,33 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 20 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,87 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 142 až 152 °C.
Příklad 21
5-{4-[6-Hydroxy-2,3-dÍmethylfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol~2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-506) (21-1) terc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothÍazolidin-5-ylmethyi)fenoxyacetylamino]-5-(4hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 1,60 g Zerc-butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,3-dÍmethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 1,38 g 4-(2.4-dioxothiazolidin-5-y!methyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,80 g diethylkyanofosfonátu, 0,50 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,35 g požadované sloučeniny.
-275 CZ 302475 B6
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát - 1/2), Rthodnota = 0,54.
(21-2) 5 J4-|6—(4-T1vdro\y--2.3 dimethylfcnoxy} I methyl-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzy l}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs Zerc-butyl N-{2-[4 (2.4-dioxothiazolidin5-ylmethyl)ťenoxyacctyhmino]-5-(4hydroxy-2Jd i methyl fenoxy)ťcnyl}-N-methyl karbamátu (2,35 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 44 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsí oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,82 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 168 až 170 °C.
Příklad 22
5-{4-[l-Methyl-6-(4-fenoxyfěnoxy)-l//-benzimidazol-2“ylmethoxyJbenzyl}thiazolidin-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-193) (22-1) Zerc-Butyl N-{2-[4-{2,4-dioxothiazolidin--5-ylmethyl)fenoxyacetylamÍno]-5-(4fenoxyfenoxy)fenyl) -N-methylkarbamát
S využitím 1,66 g /erc-butyl N-[2-amino-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 1,26 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,73 g diethylkyanofosfonátu, 0,45 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,99 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota - 0,62.
(22-2) 5-ethy l-6-(4-fenoxyfenoxy)-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzy 1} th iazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc-butyl N-{2-[4~(2,4-dioxothiazolÍdin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (1,99 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 22 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,57 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 190 až 200 °C.
Příklad 23
5-{4—[6-(4-Hydroxy feny Ithio)— 1 -methyl- 1/7-benz i midazol-2-yl methoxy] benzy l}thiazolidin2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-72) (23-2a) 5-{4—[6-(4-Hydroxy feny lthio)-l -methy l-l 7/-benzimidazoI-2-y lmethoxy]benzyl} th iazo t i din-2,4—d i on
S využitím 2,36 g terc-butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxyfenyIthio)fenyl]-N-methylkarbamátu, 2,87 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 1,67 g diethylkyanofosfonátu, 1,03 g triethylaminu a 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce
-276CZ 302475 B6 a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1). Poté byl podobným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu (2-2a), provedena reakce s využitím 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,72 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát - 1/2), Rf hodnota = 0,19.
(23-b) 5-{4-[6~(4“Hydroxyfenylthio>-l-methyl-l//-benzimÍdazoI-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-díon hydrochlorid
S využitím 0,72 g 5-{4~[6-{4-Hydroxyfenylthio)-l-methyl-l/f-benzimidazol-2-yImethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu a 40 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byla provedena podobná reakce, jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b), a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,63 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 204 až 207 °C.
Příklad 24
5_{4_[_methyl-6-(3-fenylfenoxy)-l/í-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-168) (24-1) terc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yImethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3-fenylfenoxy)feny 1 }-N-methylkarbamát
S využitím 1,60 g terč-butyl N-[2-amino-5-(3-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 1,26 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,73 g diethylkyanofosfonátu, 0,45 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,57 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,32.
(24-2) 5-{4-[l-methvl-6-(3-ťenylfěnoxy)-l//-benzimidazol-2 ylmethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion hydrochlorid
Směs terc-butyl N-{2~[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3-fenyl· fenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (2,57 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (30 ml) byla míchána 63 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 2,01 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 150 až 160 °C.
Příklad 25
5-{4-[6-(3-terc-ButyM-hydroxyfenoxy)-l -methyl-1 //-benzimidazol-2-vlmethoxy_| benzy 1} thiazolidin—2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-501) (25-1) terc-Butyl N-{2-[4-{2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3-/ercbutyM-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
-277CZ 302475 B6
S využitím 1,11 g terč-butyl N-[2amino-5--(3-/erc-butyl-4-hydroxyfenoxy)fenylJ-N-methylkarbamátu, 0,89 g 4-(2,4~dioxothiazolidin-5-yhnethyl)fěnoxyoctové kyseliny, 0,52 g diethylkyanofosfonátu, 0,32 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,75 g požadované sloučeniny,
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 1/1), Rt hodnota = 0,26.
io (25-2) 5—f4—[6—(3-řerc-ButyM-hydroxyfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidín-2,4-dion hydrochlorid
Směs Zerc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxotHÍazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamÍno]-5-(3-/ercbuty 1-4-hydroxy fenoxy )fenyl}-N-methylkarbamátu (1,75 g) a 4N roztoku chlorovodíku is v dioxanu (20 ml) byla míchána 14 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,11 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 160 až 170 °C.
Příklad 26
5-{4-[6-(2-/erc-Butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}25 thiazol idin-2,4—dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-499) (26-1) /erc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2-/ťrcb u ty 1-4-hyd roxy fenoxy )feny I} -N-m eth y 1 karbam át
S využitím 0,95 g /erc-butyl N-[2-amino-5—(2-/erc-butyl—4-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,76 g 4-(2,4-dioxoth iazolidin-5-y lmethy l)fe noxy octové kyseliny, 0,44 g diethylkyanofosfonátu, 0,27 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné Čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,24 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,19.
(26-2) 5-{4-[6—(2-/t?re-B uty 1-4-hy droxy fenoxy )-l -methyl-1 //-ben zim idazol-2-yl methoxy]40 benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs /erc-butyl N-{2-[4“(2,4-dÍoxothiazolidÍn-5-ylmethyl)fenoxyacetylamÍno]-5-(2-Zercbutyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (1,24 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 14 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 0,75 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 167 až 172 °C.
Příklad 27
5-{4-[l-Methyl-ó-(4-fenylfenoxy)-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazol idin-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-169)
-278 CZ 302475 B6 (27-1) íerc-Butyl N- {2-[4-(2,4-d ioxothiazo lidi n-5-yl methy l)fenoxy acety lam ino]-5-(4-fenylfenoxy)feny 1} -N-methy lkarbamát
S využitím 1,60 g terc-buty 1 N-[2-amino-5-(4-fenylfenoxy)fenyl]-N-methy lkarbamátu, 1,26 g 4-(2,4-dioxothiazoIidin-5-y Imethy l)fenoxy octové kyseliny, 0,73 g diethytkyanofosfonátu, 0,45 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,39 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,32.
(27-2) 5-{4—[1 -Methyl-6-(4-fenylfenoxy)-l7/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs /erc-butyl N-{2-(4-(2,4—dioxothiazolidin-5-y lmethyl)fenoxyacety lam ino]-5-(4—feny Ifenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (2,39 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 21 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,90 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 170 až 180 °C.
Příklad 28
5-{4-[4-Hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-513) (28-1) fórc-Butyl N-{2-(4-(2,4—dioxothiazolidin-5-yImethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4hydroxy-2,5~d imethy 1 fenoxy )feny 1} -N-methy 1 kar bamát
S využitím 0,54 g Zívr-butyl N-[2-amino-5-(3-fenyIfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,51 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,29 g díethyIkyanofosfonátu, 0,18 g triethylaminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,71 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,68, (28-2) 5-{4—[6-(4-Hydroxy-2,5-d imethy 1 fenoxy )-1-methy 1-1 /ř-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion hydrochlorid
Směs Zerc-butyl N-{ 2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxy acety lam ino]-5-(4hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,71 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (10 ml) byla míchána 17 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a podrobena vysokorozlišovací kapalinové chromatografii na reverzní fázi a poté nechána reagovat s 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku 0,14 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 170 až 171 °C.
-279 CZ 302475 B6
Příklad 29
5- {4-| 6~( 3,5-D Mcrc-bu ty 1-4-hy d roxy fen oxy )-l -met hy 1-1 //-benzimidazo 1-2-y I meth oxy]benzyl }thiazolidin-2,4_dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-593) (29-1) Zcrc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3,5-diZerc-butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}~N-methylkarbamát
S využitím 0,55 g terc-butyl N -[2-amin0- 5-(3,5^1 i-Zcrc-butvl-4-hydroxyfenoxy)ťenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,42 g 4-(2,4-dÍoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,24 g dielhy Ikyanofosfonátu, 0,15 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Přikladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,72 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/2), Re hodnota = 0,68.
(29-2) 5-{4-(6-(3,5-Di-zcrC“butyM-hydroxyfenoxy)-l-methyl-1 //-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thíazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc-butyl N-{ 2-(4-(2,4-d ioxoth iazo lid in-5-y Imethyl )fenoxyacety lamí no]-5-(3,5-diterc- butyl—4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,72 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 17 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 0,41 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 173 až 178 °C.
Příklad 30
5-{ 4-[6-(4'-Hydroxy bifenyM-yloxy)-l-methy l-l//-benzimidazol-2-yl methoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-171) (30-1) /crc-Butyl N-{2-(4-(2,4-d ioxoth iazo lidi n-5-y Imethyl )fenoxyacety lamí no]-5-(4'hydroxybifenyl-4-yloxy)fenyi}-N-methylkarbamát
S využitím 0,61 g terc-butyl N-[2-amino-5-(4'-hydroxybifenyl—4—yloxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,51 g 4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,29 g diethylkyanofosfonátu, 0,18 g triethylaminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1). Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla koncentrována a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát byl oddestilován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethylacetát = 1/1 jako eluentu za vzniku požadovaného produktu.
(30—2) 5-{4-(6-(4'-Hydroxybi feny l-4-y loxy )-l-methy 1-1//-benzimidazo 1-2-y lmethoxy]benzyl }th iazo lid i n-2,4-díon hydrochlorid
Roztok terc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazoiidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamÍno]-5-(4'hvdroxy bi feny !-4-yloxy)fenyl}-N-methy Ikarbamátu (0,72 g) v 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla ponechán stát 4 dny při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena
-280CZ 302475 B6 do sucha. K tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 0,23 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 160 až 163 °C.
Příklad 31
5-{4-[6-(4-Hydroxy-2-methy lfenoxy)-l-methyl-1/f-benzimidazol-2-y Imethoxy ] benzy 1} io thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1—481) a 5-{4-[6-(4-hydroxy-3methylfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1^486) (31-1) Zerc-Butyl N-{2-[4~(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4i s hydroxy-2-methy lfenoxy)feny 1} -N-methy I karbamát
S využitím směsi 1,88 g Zerc-butyl N-[2-amÍno-5-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu a terc-butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 1,69 g 4-(2,4-d ioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy octové kyseliny, 0,98 g diethyl20 kyanofosfonátu, 0,61 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,57 g požadovaných produktů.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: w-hexan/ethylacetát = 1/2),
Rf hodnota = 0,53.
(31-2a) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2-methylfenoxy)-l-methyl-l//-benzimÍdazol-2-ylmethoxy]benzyI}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid a (31-2b) 5-{4—[5-(4-Hydroxy-3_methyIfenoxy)-l-methyl-lJř/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidín-2,4_dion hydrochlorid
Směs /erc-butyl N-{2-[4-(2,4-<lioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4~ hydroxy-2-methylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a íerc-butvl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazoii35 din-5-ylmethyl)fenoxyacetylamÍno]-5-(4-hydroxy-3-methylfenoxy)fenyl}~N-methylkarbamátu (1,57 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 66 h. Reakční směs byla odpařena do sucha. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěný produkt (1,24 g) byl izolován filtrací a čištěn vysokorozlišovací kapalinovou chromatografií na reverzní fázi s využitím směsi acetonitril/voda obsahující kyselinu octovou (0,2 %) a triethylamin (0,2 %) jako eluentu a poté reakcí s 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku 5-{4[6-{4-hydroxy-2-methyIfenoxy)~l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochloridu (50 mg, teplota tání: 165 až 168 °C) a5-{4-[6-(4-hydroxy-3methylfenoxy)_l-methyl~l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolÍdin-2,4-dion hydrochloridu (183 mg, teplota tání: 165 až 168 °C).
Příklad 32
5---[4-{6—(3.5-Di-Zerc-butyl—4-hydroxybenzoylarnino)fenoxy ]-l-methyl-l/7--benzimidazol-250 y1methoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1269)
1-Ethy 1-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (287 mg) byl přidán k roztoku 5-{4-[6~(aminofenoxy)-l-methyl-lZ/-benzimidazol-2-ytmethoxy]benzyl}thÍazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), cyklopentankarboxylové kyseliny (204 mg) a triethylaminu (3 04 mg) v 8 ml dimethylformamidu. Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a poté
-281 CZ 302475 B6 nechána 2 dny stát. Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 1/2 —> 1/3 jako eluentu za vzniku zbytku. Zbytek byl krystalizován ze směsi n-hexan/ethylacetát = 1/3 za vzniku požadované sloučeniny (176 mg). Teplota tání: 159,8 až 162,0 °C.
Příklad 33
5-{4-[6-(4-Benzyl-3-hydroxyfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1230) (33-1) terč-Butyl N-{2-[4—(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyI)fenoxyacetylamino]-5-(4benzyl-3-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát a Ze re-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-3-methylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 1,8 g Zerc-butyl N-[2-amino~5-(4-benzyl-3-hydroxyfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 1,16 g 4-(2,4-dioxothiazoiidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,99 g diethylkyanofosfonátu, 0,76 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,5 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pri vyvíjení: n-hexan/ethylactát = 1/1), Rt hodnota = 0,32.
(33-2) 5-{4-[6-(4-Benzyl-3-hydroxyfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidÍn-2,4-dion hydrochlorid
Směs 1,4 g zerc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolÍdin-5-yl methy l)fenoxyacetylamino]-5-(4benzyl-3-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 3 dny při laboratorní teplotě. Po přidání ethylacetátu byla nerozpuštěná látka izolována filtrací za vzniku titulní sloučeniny (1,5 g).
Teplota tání: 205 až 219 °C.
Příklad 34
5-{4-[l-Methyl-6-(4-methylthiofenoxy)-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-136) (34-1) Zcrc-Butyl N-{2—[4—(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4~ methy Ith iofenoxy)feny I} -N-methy I karbamát
S využitím směsí 1,93 g terč butyl N-[2-amino-5-(4-methylthÍofenoxy)fenyI]-N-methylkarbamátu, 3,01 g 4~{2,4~dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 1,75 g diethylkyanofosfonátu, 1,08 g triethylaminu a 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,96 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 7/3), Rf hodnota = 0,11.
- 282 CZ 302475 B6 (34-2a) 5-{4-[ 1 -Methyl-6-(4-methylthiofenoxy)-1 -methyl-177-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-dion
Směs Zcrc-butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin~5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-methylthiofenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (2,95 g) v 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (60 ml) byla reagována podobně, jako bylo popsáno v Příkladu (2-2a), a reakční směs byla čištěna za vzniku 2,15 g titulní sloučeniny.
Teplotatání: 199 až200 °C.
(34-2b) 5-{4-[l-Methyl-6-(4-methylthiofenoxy>-lJř/~benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2.4-dion hydrochlorid
Směs 5-{4—[ 1 -methy 1-6-(4-methylthiofenoxy)-1 //-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl Jthiazolidin-2,4-dionu (1,15 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) byla reagována podobně, jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b), a reakční směs byla čištěna za vzniku 1,06 g titulní sloučeniny.
Teplotatání: 137 až 147 °C.
Příklad 35
5-{4-[l-Methyl-6-(4_methoxyfenoxy)-lJř/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-132) (35-1) terc-Butyl N-{2-[4~(2,4~dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4methoxyfenoxy)fenyl)~N-methyl karbamát
S využitím směsi 2,0 g Zcrc-butyl N-[2-amino-5-(4-methoxyfenoxy)feny1]-N-methylkarbamátu, 2,0 g 4-(2,4-dioxothiazolidin~5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 1,3 g diethylkyanofosfonátu, 0,81 g triethylaminu a 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 3,3 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota- 0,61.
(35-2a) 5-{4-[ 1 -Methyl-6-(4-methoxyfenoxy)-l 7/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4—dion
Roztok terc-butyl N-{2-[4-(2,4—dioxothiazo lidin-5-y Imethyl )fenoxyacety lamin o]-5-(4methoxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (3,28 g) v 50 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán
8 h při 65 °C a poté nechá stát při laboratorní teplotě 1 h. Reakční směs byla koncentrována a ke zbytku byla přidána voda a zbytek byl neutralizován s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným a nakonec odpařena. Po přidání směsi ether/ethylacetát = 1/1 ke zbytku byly vzniklé krystaly izolovány filtrací za vzniku 1,91 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 122 až 126 °C.
(35-2b) 5-{4-[ 1 -Methy l-6-(4-methoxy fenoxy)-1H-benzimidazol-2-yImethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
-283 CZ 302475 B6
S využitím směsi 5-{4-[ ]-niethvl-ó-(4-mc(hoxyfcnoxy) -l 7/ benzimidazol-2-ylmelhoxyJbenzyl} thiazol idin—2.4—dionu (1,8 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (50 ml) byla provedena reakce podobně, jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b), a reakční směs byla čištěna za vzniku 1,85 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 141 až 151 °C.
Příklad 36
5-{4-[ 1 -Methy 1—6—(4—-tr ifluormethy i fenoxy)-1//-benzimÍdazol-2-yl methoxy] benzy Ijthiazol idin-2,4-díon a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-131) (36-1) terc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylniethyl)fenoxyacety]amino3-5-(4-trl· fluormethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 0,68 g terc-butyl N-[2 -amino 5-(4-trifluormethy lfénoxy)ťenyl]-N- methylkarbamátu, 0,73 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,49 g diethylkyanofosfonátu, 0,30 g triethylaminu a 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,97 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,23.
(36-2a) 5-{4-[l-Methy l-6-(4-trifluormethylfenoxy)-l//-benzimidazol-2-yl methoxy] benzyl}thiazolidin-2,4—dion
Roztok /erc-butyl N-{ 2—[4—(2,4—dioxothiazolid in-5-yl methy l)fenoxyacety lamí no]-5-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,95 g) ve 20 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán 3 h při 65 °C a poté nechán stát při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla koncentrována a ke zbytku byla přidána voda a zbytek byl neutralizován s vodným roztokem (5%) hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným a nakonec odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu s využitím směsi w-hexan/ethylacetát = 1/2 za vzniku 0,60 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,29.
(36-2b) 5-{4-[l-Methyl-6-(4-trifluormethylfenoxy)-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím směsi 5-{4--[ i-methyi-6<4-trifhiormethylfenoxy)-l//-benzirnidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,58 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) byla provedena reakce podobně, jako bylo popsáno v Příkladu (2—2b), a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,55 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 145 až 147 °C.
Příklad 37
5-{4—[6-(4-benzylfenoxy)-l-methyl-l/7-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-184)
-284CZ 302475 B6 (37-1) fórc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4— benzy lfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 0,61 g Zerc-butyl N-[2-amino-5-(4_benzyl fenoxy )fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,51 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,29 g diethylkyanofosfonátu, 0,18 g triethylaminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,91 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá ehromatografle na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,26.
(37-2) 5-{4-[6-(4-BenzYlfenoxy)-l-methyl-l/Y-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4_dion hydrochlorid
Směs fórc-butyl N-{ 2-(4-(2,4-dioxoth i azo lid i n-5-yl methyl) fenoxy acety lamino]-5-(4-benzylfenoxy)fenyl}-N-methyIkarbamátu (0,91 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (10 ml) byla nechána 3 h stát při laboratorní teplotě, Reakční směs byla odpařena do sucha. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 0,69 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 170 až 180 °C.
Příklad 38
5- {4-[6-(3-Hydroxy fenoxy)-1 -methyl-1 //-benzimidazol-2-y Imethoxy] benzyl} thiazol i d in—
2,4—dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1 -41) (38-1) /erc-Butyl N-{2-[4~{2,4-diox0thiazolidin-5-yImethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3hydroxy fenoxy )fenyl} -N-methy lkarbamát
S využitím směsi 0,95 g terc-butyl N-[2-amino-5-(3-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,89 g 4-(2,4-dioxothiazolÍdin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,52 g diethylkyanofosfonátu, 0,32 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,18 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá ehromatografle na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota - 0,28.
(38-2) 5-{4-[6—(3-Hydroxyfenoxy)-l -methyl-1 //-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs rerc-butyl N-{2-[4~(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3hydroxyfenoxy)fenyl}-N~methylkarbamátu (1,18 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla nechána 18 h stát při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a směs byla ozařována ultrazvukovými vlnami. Nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 0,86 g titulní sloučeniny.
Teplota táni: 192 až 195 °C.
- 285 CZ 302475 B6
Příklad 39 {4 {6-[4-( retrazoi-5-vI )fčnoxy ]- 1 -methyl-1 //-benzi midazo 1-2-y Imethoxyjbenzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1154) (39-1) terč-Butyl N-(2-[4--{2,4 dioxothiazolidin-5 ylmethyl)lenoxyaeetylaminoJ-5-|4-(tetrazol-5-yl)fenoxy]fenyl}-N-methy Ikarbamát
S využitím směsi 0,69 g /err-buty] N-[2-amino-5-|4-(tctrazol 5 -y!)fenoxy)Ifenyl]-N-methylkarbamátu, 0,37 g 4--(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,21 g diethylkyanofosfonátu, 0,13 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,76 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethyl acetát = 1/1), Rf hodnota = 0,49.
(39-2) 5-(4-(6 [4-<letrazol-5-yl)fenoxy]-l-methy 1-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy]bcnzyljthiazolidin-2.4—dion hydrochlorid
Směs fóre-butyl N-{2-[4 42,4-dioxothiazolidin-5 y Imethyl)fenoxyacetylaminoJ-5-[4-(tetrazol-5-yl)fenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,76 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla nechána 24 h stát při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 0,44 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 232 až 235 °C.
Příklad 40
5-{4-(6-(4-Kyanofenoxy)-l -methyl- l//-benzimidazol-2-y Imethoxyjbenzyl }thiazolidin-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1210)
Směs 5-{4-[6-(4-kyanofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (0,69g) vdané kyseliny octové (80%, 25 ml) byla míchána při 70 °C 3 h. Reakční směs byla zkoncentrována a ke zbytku byl přidán vodný roztok hydrogenuhlicitanu sodného (10%, 250 ml). Směs byla několik hodin míchána při laboratorní teplotě. Nerozpustný produkt byl izolován filtrací a sušen na vzduchu za vzniku 5-{4-[6-(4-kyanofenoxy)-1-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dionu. Směs produktu a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 0,41 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 215 až 218 °C.
Příklad 41
5-[4-(6-Pentafluorfenoxy-l-methy 1-1//-benzimidazo 1-2-y lmethoxy]benzyl}thiazo lid in-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1235) (41 -1 a) 5—[4—(6-PentafIuorfenoxy-1 -methyl-1 //-benzi midazo 1-2-y 1 methoxy jbenzyl ] thiazol id in-2,4-d ion
-286CZ 302475 B6
Směs 2-hydroxy methy 1-1-methy l-6-pentafiuorfenoxy-l//-benzim i dazolu (1,17 g), 5-(4hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4_dionu (1,86 g), azodikarbonyldipiperidinu (1,01 g) tri-n-butylfosfmu (0,81 g) a 50 ml toluenu byla míchána 16 h při laboratorní teplotě. Reakční směs pak byla podrobena chromatografií na sloupci silikagelu. Frakce eluované se směsí «-hexan/ethylacetát -3/2 byly sbírány a rozpouštědlo odpařeno za vzniku 5-[4-(6-pentafiuorfenoxy-l-methyl-l/f-benzimidazol-2~ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu. Směs produktu a vodné kyseliny octové (80%, 100 ml) byla míchána 1 h při 70 °C. Reakční směs byla zkoncentrována a poté neutralizována přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10%). Nerozpuštěný produkt byl izolován filtrací a promyt vodou za vzniku krystalů.
io Krystaly byly čištěny chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethylacetát = 1/1 jako eluentu za vzniku 1,29 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «—hexan/ethvlacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,42.
(41 -1 b) 5-[4-{6-Pentafluorfenoxy-1 -methyl-1 //-benzim i dazol-2-y lmethoxy )benzvl]th iazo 1idin-2,4—dion hydrochlorid
S využitím směsi 5-[4—(6-pentafluorfenoxy-l-methyl- l//-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzy l]20 thiazolidin-2,4-dionu (1,29 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (30 ml) byla provedena reakce podobně jako v Příkladu (2-2b) a reakční směs byla čištěna za vzniku 1,13 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 169 až 172 °C.
Příklad 42
- {4-[6-(2,5-Di-terc-buty 1—4-hydroxy fenoxy)-1 -methyl-1 //-benzim idazoI-2-y lmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion ajeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1234) (42-1) Zerc-Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5~ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2,5-diZorc-buty I—4-hydroxyťenoxy)fenvl} -N-methy Ikarbamát
S využitím směsi 0,71 g terc-butyl N-[2-amino-5-(2,5-di-terc-butyl—4_hydroxyfenoxy)fenyl]N-methylkarbamátu, 0,68 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,39 g diethylkyanofosfonátu, 0,24 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,13 g požadovaného produktu,
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát - 1/1),
Rf hodnota = 0,41.
(42—2a) 5-{4-[6-(2,5-Di-/erc-butyl—4~hydroxyfenoxy}-l-methy 1-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
S využitím směsi Zerc-butyl N-{2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamíno]-5(2,5-di-terc-butyl—4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (1,12 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (25 ml) byla provedena reakce podobně jako v Příkladu (2-2a) a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,7 titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,19.
(42-2b) 5- {4-[6-(2,5-Di-terc-buty 1—4-hy droxvfenoxy)-1 -methy 1- í//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion hydrochlorid
- 287CZ 302475 B6
S využitím směsi 5-{4--(6-(2,5--di-Zmr-butyl- 4-hydroxyfenoxy)--1 -methyl-1 H-benzimidazol2-ylmethoxy |benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,73 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) byla provedena reakce podobně jako v Příkladu (2—2b) a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,31 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 182 až 195 °C.
Příklad 43
5“{4-[6-(3,5-Di-íerc-butyl“4-hydroxyfenylthio)” I -methy 1-1 f/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 5-135)
Směs 4-(6-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzaldehydu (502 mg), thiazolidin-2,4-dionu (234 mg), piperidinu (170 mg) a 60 ml ethanolu byla zahřívána 19 h k refluxu. Reakční směs byla odpařena do sucha a ke zbytku byla přidána voda a nerozpustný produkt byt izolován filtrací a promyt vodou a di isopropy letherem za vzniku 517 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 247 až 249 °C.
Příklad 44
5-{4-(6-( 4-«-Hexy lam i nofenoxy)-l-methy 1-1//-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1242)
Směs 4,10 g terc-butyl N-[2-amino-5-(Zť?rc-butoxykarbonyl-«-hexylaminofenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 2,81 g 4-(2,5-dioxothiazoIidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 1,63 g diethylkyanofosťonátu, 1,01 g triethylaminu a 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla míchána 28 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována a zbytek byt rozdělen mezi ethylacetátu a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Směs zbytku a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (50 ml) byla míchána 66 h při laboratorní teplotě a směs byla neutralizována s hydrogenuhličitanem sodným a extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethylacetát = 2/3 jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (2,89 g). Teplota tání: 177 až 179 °C.
Příklad 45
5-{4-(6-(4-(N-acety l-N-n-hexy Iam inofenoxyj-l-methyl-l//-benzi midazol-2-yImethoxy]benzyl}thiazoiidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1318)
Směs 5-{4-[6-(4-n-hexylaminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (502 mg), acetanhydridu (112 mg), pyridinu (356 mg), 4-(dimethylamino)pyridinu (37 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (30 ml) byla ponechána stát 14 h při laboratorní teplotě. Reakční směs pak byla zakoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethylacetát = 1/3 jako eluentu a poté nechána reagovat s 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) za vzniku titulní sloučeniny (410 mg).
- 288CZ 302475 B6
Příklad 46
5-{4-[6-(Aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1—142) (46-1) terč-Butyl N-{5H>minofenoxy )-2-(4-(2,4-4ioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]feny 1} -N-methylkarbamát
S využitím směsi 500 mg fóc-butyl N-[2-amino-5-{/m?-butoxykarbonylaminofenoxy)fenyl]Nmethylkarbamátu, 366 mg 4~(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 212 mg diethy 1 kyanofosfonátu, 132 mg triethylaminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně, jako bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 395 mg požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/3), Rf hodnota = 0,51.
(46-2) 5-{4-[6-(Aminofenoxy)-l-methyl-17/-benzimidazol“2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion dihydrochlorid
Směs /erc-butyl N-{5Haminofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylniethyl)fenoxyacetylamino]fenyl)-N-methylkarbamátu (27,08 g) v 50 ml dioxanu a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (150 ml) byla míchána 2 dny při laboratorní teplotě. Nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 14,43 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 195 °C (rozklad).
Příklad 47
5-{4-(6-(4-Acetylaminofenoxy)-1 -methy l-17/-benzimidazol-2-yl methoxy] benzyl} thiazolidín-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-164)
Směs 5-{4-(6-(4-aminofenoxy)-l -methy 1-1 /í-benzimidazol-2~ylmethoxy]benzyl)thiazolidin2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), acetylchloridu (71 mg), triethylaminu (263 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 1/4 -» ethylacetát -> ethylacetát/methanol = 1/10 jako eluentu za vzniku 320 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 92,2 - 95,0 °C.
Příklad 48
5-{4—[6-(4-Benzoylaminofenoxy>-l-methyl-l//-benzimidazol-2-yImethoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-díon (Příklad sloučeniny číslo 1-1248)
S využitím směsi 5-{4~[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzinudazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion dihydrochloridu (400 mg), benzoylchloridu (126 mg), triethylaminu (263 mg) a bezvodého N,N-d imethyl formamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 247 mg titulní sloučeniny. Teplota tání: 200,2 až 204,4 °C.
-289CZ 302475 B6
Příklad 49
5-[ 4-‘6-[4( 3- Chlorbenzoy lam i no )fenox_v ]— l —methyl—1 7/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyljthia/olidin 2.4 dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1256)
S využitím směsi 4-{4-[ 6-( 4-am i nofenoxy)-1-methy 1-1//-benzimidazo 1-2-yl methoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), 3-chlorbenzoylchloridu (123 mg), triethylaminu (263 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 232 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 237,8 až 238,8 °C.
Příklad 50
5-{4-[6-(4-lsonikotinoylaminofenoxy)-l“methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1311)
S využitím směsi 5-{4-[6-( 4-am i no fe noxy)-1-methy l-l//-ben zim idazol-2-yl methoxy ]benzyi}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), isonikotinoylchloridu (142 mg), triethylaminu (232 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamÍdu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 306 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 222 °C (rozklad).
Příklad 51
5-{4-[6-(4-Nikotinoylaminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazo1 idin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1305)
S využitím směsi 5-{4—16—(4-aminofenoxy)- 1-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzyl)thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), nikotinoylchloridu (195 mg), triethylaminu (354 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 297 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 213,0 až 214,7 °C.
Příklad 52
5-[4-{6[4-(2.4-Ditluorbenzoylamino)fenoxy]-l-rnethyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1236)
S využitím směsi 5-{4-[6-<4-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-y1methoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), 2,4-difluorbenzoylchloridu (141 mg), triethylaminu (232 mg) a bezvodého Ν,Ν-dimethyl formám idu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 251 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 171,5 až 174,2 °C.
-290CZ 302475 B6
Příklad 53
5-[4-{6-[4-(2-NaftoyIamino)fenoxy]-l -methyl-l 7/-benzimidazoI-2-ylmethoxy} benzy 1]thÍazohdin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1277)
S využitím směsi 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl~lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), 2-naftoylchloridu (153 mg), triethylaminu (232 mg) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 337 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 220,7 až 222,7 °C.
Příklad 54
5-{4-[6-(4--Cyklohexanoylaminofenoxy)-l-methyl-l/ř-benzimidazol-2-ylmethoxy} benzy 1]thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny Číslo 1-1298)
Ethy leh lorformiát (87 mg) byl přikapán k roztoku cyklohexankarboxylové kyseliny (90 mg) a triethylaminu (232 mg) v 8 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při stejné teplotě 1,5 h. K reakční směsi byl přidán 5-{4-[6-(4— aminofenoxy)-l-methyl-l/í-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (400 mg) v malých dávkách. Směs byla míchána 1,5 h při 50 °C. Reakční směs byla zakoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Po přidání ethylacetátu ke zbytku byl nerozpustný produkt izolován pomocí filtrace a promyt ethylacetátem za vzniku 262 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 181,7 až 183,7 °C.
Příklad 55
5-{4-[6-(4-Cyklopentanoylaminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-yImethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1292)
Ethylchloroformiát (87 mg) byl přikapán k roztoku cyklopentankarboxylové kyseliny (90 mg) a triethylaminu (232 mg) v 8 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu pří pokojové teplotě. Směs byla míchána za stejné teploty 1,5 h. K reakční směsi byl přidán v malých dávkách 400 mg 5-{4-[6-(4_aminofenoxy)-l-methyl-lZ/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4~ dionu. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 h a poté ponechána stát za stejné teploty přes noc. Po zakoncentrování směsi byla přidána voda a nerozpustný produkt byl izolován pomocí filtrace a promyt ethylacetátem za vzniku 236 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 227,3 až 228,4 °C,
Referenční příklad l
4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenol
Hydrid sodný (55 % suspenze v oleji, 50 g) byl promyt «-hexanem a poté bylo přidáno 2000 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K.e vzniklé směsi byl přikapán během 90 minut roztok 240 g 2,3,6-trimethyl-4~pivaloyloxyfenol v bezvodém tetrahydrofuranu za chlazení ledem. Směs byla poté míchána 2 h při laboratorní teplotě. Pak bylo k reakční směsi během 30 minut přikapáno
-291 CZ 302475 B6 mmol chlormethylmethyletheru za chlazení ledem a směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Přibližně 50% tetrahydrofuranu bylo poté oddestilováno z reakční směsi za sníženého tlaku. Zbytek byl nalit do ledové vody, směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým acetátem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž vzniklo 294 g žlutého olejovitého produktu. Ke žlutému oleji bylo přidáno 1000 ml methanolu a poté bylo přikapáno 500 ml roztoku 116 g hydroxidu draselného v methanolu za chlazení ledem. Vzniklá směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl nalit do ledové vody a neutralizován s 6N vodnou chlorovodíkovou kyselinou a poté extrahován s ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: «-hexan/ethylacetát - 5/1 -> 3/1), čímž bylo získáno 193 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,47.
Referenční příklad 2
6-(4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethyIfenoxy)-2-methylamino-3-nitropyridin
K suspenzi 50 g hydridu sodného (55% suspenze voleji, promytí «-hexanem) v 1000 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byl přikapán během 1 h 300 ml roztoku 193 g 4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenolu v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu za chlazení ledem. Směs pak byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi bylo za chlazení ledem přikapáno 800 ml roztoku 197 g 6“Chlor-2-methylamino-3-nitropyridinu v bezvodém N,N-dimethylformamidu a směs pak byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl nalit do ledové vody. Ke vzniklé směsi byl přidán ethylacetát a voda. Nerozpustný produkt byl shromážděn filtrací a promyt vodou a ethanolem, čímž bylo získáno 141 g titulní sloučeniny. Mezitím byla organická vrstva oddělena z filtrátu a vodná vrstva byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva a extrakty byly spojeny a promyty nasyceným roztokem chloridu sodného a sušeny nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt ethanolem, čímž bylo získáno 126 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 102 až 103 °C.
Referenční příklad 3
2-Hydroxymethyl-5-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-3/y-Ímidazo[4,5-á] pyridin
Směs 288 g 6-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)~2-methyIamino-3-nitropyridinu, 14g 10% palladia na uhlíku a 1500 ml methanolu byla míchána 2 h za laboratorní teploty ve vodíkové atmosféře. K reakční směsi bylo přidáno 14 g 10% palladia na uhlíku, 500 ml methanolu a 500 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla pod vodíkovou atmosférou míchána 8 h při 50 °C. Palladium na uhlíku bylo z reakční směsí odfiltrováno a filtrát byl zkoncentrován na odparce. Ke zbytku bylo přidáno 500 g glykolové kyseliny a směs byla míchána 6 h při teplotě 150 °C. K reakční směsi bylo přidáno 1000 ml 4N vodné kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána 1 h při teplotě 120 °C. Reakční směs byla poté nechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla nalita do vody, neutralizována přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného a vodným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá pevná látka byla oddělena filtrací a čištěna chromatografií na sloupci silikagelu s tetrahydrofuraném jako elučním rozpouštědlem. Vzniklá tuhá látka byla promyta ethanolem, čímž bylo získáno 45,5 g titulní sloučeniny.
-292 CZ 302475 B6
Teplota tání: 181 až 182 °C.
Referenční příklad 4
2-z\eetoxymethyl-5-{4-acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3~methyl-3/7-imidazo[4,5-ó]pyridin
Ke 400 ml roztoku 38,0 2-hydroxymethyl-5-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl37/-Ímidazo[4,5-Z>]pyridinu v pyridinu bylo prikapáno 69 ml acetanhydridu za chlazení ledem. Směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě a poté ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatograflí na sloupci silikagelu (eluění rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát ~ 1/2), čímž bylo získáno 39,5 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 128 až 129 °C.
Referenční příklad 5
5-(4-Acetoxy-2,3,5-tri methy lfenoxy)-2-hydroxy methy l-3-methyl~3í/-imidazo[4,5-Z>] pyridin
K 500 ml roztoku 26,0 2-acetoxymethy l-5-(4-acetoxy-2,3,5-tri methy lfenoxy)-3-methy Ϊ-3Ηimidazo[4,5-ó]pyridinu v methanolu bylo při -18 °C přikapáno 1,2 ml roztoku (28%) methoxidu sodného v methanolu a směs byla míchána 1 h pri stejné teplotě. K reakční směsi byla poté přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován z ethanolu. Krystaly byly sebrány filtrací, čímž bylo získáno 20,5 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 179 až 180 °C.
Referenční příklad 6 terč-Butyl N-[5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
Hydrid sodný (6,11 g, 55% suspenze v oleji) byl suspendován v 300 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a poté bylo přidáno 27,5 g 4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenolu. Vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi bylo přidáno v malých dávkách 40,1 g íerc-butyl NH5-chlor-2-nitrofenyl)_N-methylkarbamátu a směs byla míchána 2 h při teplotě 120 °C. Reakční směs pak byla zakoncentrována na odparce. Ke koncentrátu byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění činidlo: n-hexan/ethylacetát = 5/1), čímž bylo získáno 57,0 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,55.
Referenční příklad 7 fóre-Butyl N-[2-amino-5-(4~methoxymethoxy-2,3,5-trimethytfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
-293 CZ 302475 B6
Směs 57,0 g /ere-butyl N-[5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-2-nÍtrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 3 g 10% palladia na uhlíku a 500 ml methanolu byla míchána 8 h při laboratorní teplotě pod vodíkovou atmosférou. Palladium na uhlíku bylo odfiltrováno z reakční směsi a filtrát byl zkoncentrován na odparce. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: «-hexan/ethylacetát = 3/1), čímž bylo získáno 52,5 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 3/1), Rr hodnota = 0,31.
Referenční příklad 8
2-Chlor-3,5—dimethy lbenzen-1 ,4-diol
Směs 12,08 g 3,5-dimethyM-nitrosofenolu, 11,45 g oxidu měďného, lOOml 1,4-dioxanu, 10 ml acetonu a 100 ml 6N chlorovodíkové kyseliny byla zahřívána k refluxu 2 h. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována s etherem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno za chlazení ledem 3,61 g borohydridu sodného a poté přikapáno 50 ml methanolu přičemž teplota směsi nepřekročila 10 °C. Reakční směs byla míchána 90 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována na odparce a koncentrát byl nalit do vody. Vzniklá směs byla okyselena 3N chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina byla zfiltrována, promyta postupně vodou a «-hexanem, čímž bylo získáno 5,93 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,35.
Referenční příklad 9
3-Chlor-2,6-dimethyl—4-pivaloylfěnol
Ke směsi 5,91 g 2-chlor-3,5 -dimethylbenzen-1,4-diolu, 8,13 g pyridinu a 30 ml dichlormethanu bylo za chlazení přikapáno 10 ml dichlormethanového roztoku 4,54 g pivaloylchloridu a směs byla poté míchána při stejné teplotě 1 h a poté 90 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována odpařením. Byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu (eluční činidlo: «-hexan/ethylacetát = 10/1), čímž bylo získáno 8,02 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát^ 4/1), Rf hodnota = 0,53.
Referenční příklad 10
2-Chlor-4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenol
Ke suspenzi 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu obsahující 1,78 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) bylo přikapáno 30 ml roztoku 3-chlor-2,6 -dimethyM-pivaloylfenolu v bezvodém tetrahydrofuranu a směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě. K reakční směsi
-294CZ 302475 B6 bylo přidáno 3,28 g chlormethylmethyletheru a směs byla míchána 13 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté zkoncentrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek (9,30 g) byl rozpuštěn ve 30 ml methanolu a ke vzniklému roztoku bylo přikapáno 30 ml roztoku 3,51 g hydroxidu draselného v methanolu a směs byla poté míchána 30 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté zkoncentrována odpařením, koncentrát byl neutralizována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl oddělen a čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (e luční činidlo: «-hexan/ethyl acetát = 10/1), čímž ío bylo získáno 5,65 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá ehromatografle na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,29.
Referenční příklad 11 2,6-Dimethyl-4-pivaloyloxyfenol
S využitím 6,90 g 2,6-dimethylbenzen-l,4-diolu, 6,63 g pivaloylchloridu, 11,85 g pyridinu a 60 ml dichlormethanu byla provedena reakce a čištění produktu podobným způsobem, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 9, čímž bylo získáno 6,77 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 92 až 94 °C.
Referenční příklad 12
4-Methoxymethoxy-3,5 -d i methy l feno 1
K suspenzi 1,72 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo po malých dávkách přidáno 6,75 g 2,6—dimethyl—4-pivaloyloxyfenolu a směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě, K reakční směsi bylo poté přidáno 3,18 g chlormethylmethyletheru a vzniklá reakční směs byla míchána 3 h při stejné teplotě. Pak byla k reakční směsi přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 8,17 g 4-methoxymethoxy-3,5-dimethyIfenylpivaloátu jako surového produktu.
Tenkovrstvá ehromatografle na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát - 10/1),
Rf hodnota = 0,39.
Surový 4-methoxymethoxy-3,5-dimethyIfenylpivaloát (8,09 g) byl rozpuštěn ve 30 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku bylo přikapáno 30 ml roztoku 3,40 g hydroxidu draselného v methanolu a směs byla míchána 4 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována odpařením.
Ke zbytku byla přidána voda, směs byla neutralizována s 3N chlorovodíkovou kyselinou a hydrogenuhličítanem sodným a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: «-hexan/ethylacetát - 4/1), čímž bylo získáno 5,58 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá ehromatografle na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,10.
-295 CZ 302475 B6
Referenční příklad 13
Zerc-Butyl N-[(4-benzyloxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,60 g 4-benzyloxyfenolu, 2,29 g zerc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 0,35 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 20ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 3,33 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 108 až 110 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,36.
Referenční příklad 14 /erc-Butyl N [5<4-meth oxy metho xy-3,5-d i methyl fenoxy )-2-nitrofenyl]-N-methy lkarbamát
S využitím 1,46 g 4-methoxy methoxy-3,5-d imethy I fenolu, 2,29 g Zťrc-butyl N-{5-chlor-2n i tro fenyl)-N-methy lkarbamátu, 0,35 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 30 ml bezvodého N,N-d imethy I formám idu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 3,14 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: « hexan/ethylacetát - 5/1), Rf hodnota = 0,29.
Referenční příklad 15
Zerc-Butyl N-[5-(2-chlor—4--metho.\ymethoxy-3,5-dimethylfcnoxy>-2-nitrofenylJ-N-methylkarbamát
S využitím 5,65 g 2 -chlor-^-methoxymethoxy-3,5-d imethy lfenolu, 8,88 g Zerc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofcnyl)-N-methy lkarbamátu, 1,35 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 100 ml bezvodého N,N-d i methyl formám idu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 9,19 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: w-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,47.
Referenční příklad 16
Zerc-Butyl N f 5-(5-pyr idin-2 v loxy )--2-nitroťenyl]-N-rnethy lkarbamát
S využitím 0,76 g 2-hydroxypyridinu, 2,29 g Zerc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 0,35 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 10 ml bezvodého N,N-dimethylform amidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 0,36 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethyl acetát = 4/1),
Rf hodnota = 0,32.
- 296CZ 302475 B6
Referenční příklad 17 terc-Butyl N-[5-(3,5-di--terc-butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 476 mg 3,5-di-terc-butyl^f-hydroxybenzenthiolu, 573 mg terc-butyl N-(5-chlor2-nitrofenyl>N-methyjkarbamátu, 175 mg hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 371 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,59.
Referenční příklad 18 terc-Butyl N-[5-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methyfkarbamát
S využitím 1,10 g 4-amino-3,5-dimethylfenolu, 2,29 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,35 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 30ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,27 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,24.
Referenční příklad 19 terc-Butyl N-[5-(4-terc-butoxykarbonyl-3,5~dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
Směs 2,27 g terc-butyl N-[5-(4-amino-3.5 -dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl}-N-methylkarbamátu, 1,28 g di-terc-butyl dikarbonátu, 0,59 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla zahřívána k refluxu 6 h. Reakční směs byla poté zkoncentrována a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl poté sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: «-hexan/ethyíacetát = 10/1), čímž bylo získáno 1,74 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 154 až 156 °C.
Referenční příklad 20 terc-Butyl N-[2-amino-5-{4-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 3,32 g terc-butyl N-[5-(4-benzyloxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,39 g 10% palladia na uhlíku, 100 ml methanolu a 100 ml 1,4-dioxanu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 2,40 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethyíacetát - 1/2),
Rf hodnota = 0,59.
-297 CZ 302475 B6
Referenční příklad 21 lerc-Butyl N-[2-amino-5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 3,12 g terc-butyl N-[5-(4-methoxymethoxy-3,5-íiimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,33 g 10% palladia na uhlíku, 100 ml methanolu a 100 ml 1,4-dioxanu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 2,72 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,14.
Referenční příklad 22 /crc-Butyl N—[2-am i no-5 /4- terc-butoxy karbony lamí no-3,5-d i methyl fenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamát
Směs 1,71 g terc-butyl N-[5~(4-tec-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]N-methylkarbamátu, 0,2 g 10% palladia na uhlíku a 100 ml methanolu byla prudce míchána 11 h při laboratorní teplotě pod vodíkovou atmosférou. Palladium na uhlíku bylo odfiltrováno z reakční směsi a filtrát byl zkoncentrován odpařením, čímž bylo získáno 1,56 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 3/1), Rr hodnota = 0,14.
Referenční příklad 23
Zézc-Butyl N-{5-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy)]-2-nitrofenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 0,72 g 2-(4-morfolino)fenolu, 1,15 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,17 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,44 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,34.
Referenční příklad 24
Zerc-Butyl N-{5-[3-ýmorfolin-4—yl)fenoxy)]-2-nitrofenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 2,16 g 3-(4-morfoÍino)fenolu, 3,37 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, a 15 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 5,0 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 10/1),
Rf hodnota = 0,34.
-298CZ 302475 B6
Referenční příklad 25
Zcrc-Butyl N-{2-amino-5-[2-(morfolin^4-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 1,44 g terc-butyl N-{5-[2-(morfolin-4-yl)fenoxv]-2-nitro fenyl} -N-methylkarbamátu, 0,20 g 10% palladia na uhlíku a 50 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,20 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,25.
Referenční příklad 26 terc-Buty 1N- {2-amino-[5-(morfotin-4-y l)fenoxy )]-2-nitrofeny 1 }-N-methy Ikarbamát
S využitím 5,0 g terc-butyl N-{5-[3-(morfolin-4—yl)fenoxy]-2-nitrofenyl}-N-methylkarbamátu, 0,5 g 10% palladia na uhlíku, 30 ml methanolu a 70 ml toluenu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 4,5 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: benzen/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,23.
Referenční příklad 27 /ere-Butyl N-[2-amino~5-(2-piperidinofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
Hydrid sodný (55% suspenze voleji, l,04g) byl přidán do roztoku 2-pi perid i n fenolu (3,4g) v 35 ml Ν,Ν-dimethylformamidu za chlazení ledem pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána za laboratorní teploty 15 minut. K reakční směsi byl v malých dávkách přidán Zcrc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methyIkarbamát (5,25 g). Směs byla míchána 2 h při teplotě 60 °C. Na závěr bylo rozpouštědlo odpařeno a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla neutralizována s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím η-hexan/isopropylether - 5:1 jako eluentu za vzniku terc-butyl N-[2-nitro-5-(2-piperidinofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, jehož Rf při tenkovrstvé chromatografií na silikagelu (eluent pro vyvíjení: Λϊ-hexan/isopropylether = 5/1 bylo 0,27. Směs roztoku produktu ve směsi toluen/methanol = 7/3 (100 ml) a palladiu na uhlíku (10%, 0,63 g) byla prudce míchána při laboratorní teplotě 14,5 h pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor byl poté odstraněn filtrací a filtrát byl kondenzován. Zbytek byl promyt studeným methanolem a n-hexanem za vzniku titulní sloučeniny (4,2 g). Teplota: 108 až 110 °C.
Referenční příktad 28 terc-Butyl N-[2-nitro-5-(pyridin-2-ylthio)fenyl]karbamát
S využitím 0,89 g 2-merkaptopyridinu, 2,29 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methyIkarbamátu, 0,11 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 40ml bezvodého N,N-dimethyl-299CZ 302475 B6 formamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,13 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: benzen/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,20.
Referenční příklad 29 /erc-Butyl N-[2-amino-5-(pyrro lid i nofenoxy)]-N-methyl karbamát
S využitím směsi 2-pyrrolidinofenolu (1,88 g), terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, (3,34 g), 0,52 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 22 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce jako v Referenčním příkladu 27 za vzniku terc-butyl N-[2-nitro~5-(2-pyrrolidinofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, jehož Rf při tenkovrstvé chromatografii na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/isopropylether = 10/1) bylo 0,25. Podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 27, byla provedena další reakce s využitím tohoto produktu, 10% palladia na uhlíku (0,45 g) a směsi toluen/methanol = 7/3 (50 ml) a reakční směs byla čištěna za vzniku 3,0 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 136 až 138 °C.
Referenční příklad 30 terc-Butyl N-[5-(2-benzyloxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 2,00 g 2-benzyloxyfenol, 2,87 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 0,44 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 4,16 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: benzen/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,62.
Referenční příklad 31 terc-ButyI N-{ 5-[4-( 1 -adamantylfenoxy]-2-nitrofenyl} karbamát
S využitím 2,28 g 4-( 1-adamantyl)fenol, 2,87 g /erc-butyl N-{5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 0,44 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 40 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 4,30 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: benzen/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,76.
Referenční příklad 32 terc-Butyl N-[5-(3-dímethylamínofenoxy)~2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 2,28 g 3-dimethylaminofenolu, 1,72 g /erc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,26 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 50 ml bezvodého
- 300CZ 302475 B6
Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,17 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: benzen/ethyl acetát = 9/1), Rf hodnota = 0,21.
Referenční příklad 33 terc-Butyl N-f2-amino-5-(pyridin-2-yloxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 3,1 g 3-hydroxypyridinu, 9,3 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 1,4 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 25 ml bezvodého N,N-dimethyiformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 27, čímž bylo získáno 9,2 zcrc-butyl N-[2-nitro-5-(2-pyridin-3-yloxy)fenyl]-Nmethylkarbamátů. Podobně jako v Referenčním příkladu 27 byla provedena reakce s využitím tohoto produktu, palladia na uhlíku (10%, 1,0 g) a směsi toluen/methanol =7/3 (100 ml) a reakční směs byla čištěna za vzniku 7,5 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 101 až 102 °C.
Referenční příklad 34 terc-Butyl N-{5-[4~(imidazol-l-yl)fenoxy]-2-nitrofenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 4,1 g 4-(ÍmidazoI-l-yl)fenoíu, 7,85 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátů, 1,25 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 45 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a Čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 8,8 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 182 až 184 °C.
Referenční příklad 35 terc-Buty 1 N-methy l-N-[2-nitro-5-(2-feny lfenoxy)feny l] karbamát
S využitím 3,5 g 2-fenylfenolu, 5,6 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 1,08 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 35 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 8,3 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,56.
Referenční příklad 36 terc-Butyl N-[5-(4-hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,38 g 2,3-dimethylhydrochinonu, 2,87 g Zcrc-butyl N-{5-chlor~2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátů, 0,87 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,92 g titulní sloučeniny.
- 301 CZ 302475 B6
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hcxan/cthylacetát - 3/1), Rf hodnota =0,35.
Referenční příklad 37 /crc-Butyl N-methyl-N-[2-nitro-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl]karbamát
S využitím 4,0 g 4-fenoxyfenolu, 5,8 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methyl· karbamátu, 1,1 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 35 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 8,6 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/isopropylether = 20/1), Rf hodnota = 0,41.
Referenční příklad 38
Zcrc-Butyl N-[5-(4-hydroxyfenylthio)-2-n itrofeny l]-N-methy Ikarbamát
S využitím 1,26 g 4-hydroxythiofenolu, 2,87 g terc-butyl N (5-chlor-2-nitrofenyi)-N-methy 1karbamátu, 0,87 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,86 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,27.
Referenční příklad 39 terc-Butyl N-methy l-[2-nitro-5-(3-fenylfenoxy)fenyl]karbamát
S využitím 4,0 g 4-fenylfenolu, 6,5 g terc-butyl N-(5-chIor-2-n itrofeny l)-N-methy lkarbamátu, 1,13 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 35 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 8,7 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,22.
Referenční příklad 40 terc-Butyl N—[5-(3-terc-butyl-4-hydroxyfenoxy)~2-nitrofeny1]-N-methylkarbamát a Zcrc-butyl N-[5- (2 terc--butyl—l- hydroxy fenoxy)-2-n itrofenyl]-N-methyIkarbamát
S využitím 1,66 g terc-butylhydrochinonu, 2,87 g Zerc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,87 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, a reakční směs byla čištěna chromatografii na koloně silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethylacetát = 4/1 za vzniku Zcrc-butyi N [5 (3-Zcrc butyl—4—hydroxyfenoxy)-2--nÍtrofenyl]~N-methylkarbamátu (1,35 g), jehož tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro
-302 CZ 302475 B6 vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 3/1) dávala Rf hodnotu 0,45, a terc-butyl N-[5-(2-Zerc-butyl-4~ hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát (1,11 g), jehož tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1) dávala Rf hodnotu 0,35.
Referenční příklad 41
Zerc-Butyl N-methyl-B-[2-nitro-5-(4-fenylfenoxy)fenyl] karbamát
S využitím 4,0 g 4—fenylfenolu, 6,5 g Zerc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 1,13 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 35 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 5,5 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 166 až 167 °C.
Referenční příklad 42
Zerc-Butyl N-methyI-[5-(3,5“di-Zerc-butyl_4-hydroxyfenoxy)-2-mtrofenyl]“N-methylkarbamát
S využitím 4,44 g 2,6-dizerc-butx thydrochinonu, 8,60 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl>N-methylkarbamátu, 2,18 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 0,60 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,22.
Referenční příklad 43 terc-Butyl N-[5-(4-hydroxv—2,5-dimethyl fenoxy )-2-nitrofenyl]-N-methyl karbamát
S využitím 1,38 g 2,5-dimethylhydrochinonu, 2,87 g Zerc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,87 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 20ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,72 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,58.
Referenční příklad 44 rerc-Butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát a Zerc-butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxy-3-methylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
K suspenzi hydridu sodného (55% suspenze v oleji, 0,87 g) ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 1,24 g methylhydrochinonu. Směs byla míchána 15 minut pri laboratorní teplotě. K této směsi byl přidán v malých dávkách Zerc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methyl· karbamát (2,87 g) a směs byla míchána 2 hod při teplotě 120 °C. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek rozdělen mezí vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn
-303 CZ 302475 Β6 chromatograficky na sloupci silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethylacetát = 3/1 jako eluentu za vzniku směsi (2,20 g) /erc-butyí N f5(4-hydroxy -2-methyll'enoxy)-2-iiitrofcnyl]-Nmethylkarbamátu, a terc-butyl N-[5-(4-hydroxy-3-methylfenoxyj-2-nitrofcnylJ-N- methylkarbamátu. Směs roztoku výše uvedeného produktu a palladia na uhlíku (10%, 0,21 g) byla prudce míchána 2 h pod vodíkovou atmosférou. Na závěr byl katalyzátor odfiltrován z reakční směsi a filtrát byl zakoncentrován za vzniku 1,88 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 2/1), Rr hodnota = 0,16.
Referenční příklad 45 /crc-Butyl N-[5-(4' benzyloxybitenyl-4 -yloxy) 2 -nítrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 11,07 g 4'-benzyloxybifenyM-olu, 11,5 g Zere-butyl N-(5-chlor-2- nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 2,2 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a směsi bezvodého N,N-d i methyl formám idu/bezvodého tetrahydrofuranu/bezvodého toluenu = 1/1/1 (360 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 14,75 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 123 až 125 °C.
Referenční příklad 46 /erc-Butyl N-[5-(4-kyanofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 5,1 g 4-kyanofenolu, 11,5 g terc-buty] N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 1,19 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a směsi bezvodého N,N-dimethylformamidu a bezvodého tetrahydrofuranu = 5/3 (80 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, Čímž bylo získáno 8,45 g titulní sloučeniny.
Teplotatání: 141 až 143 °C.
Referenční příklad 47
N-Methyl-N-[2-nitro-5-{pentafluorfenoxy)fenylJamin
K suspenzi hydridu sodného (55% suspenze voleji, 1,66 g) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (50 ml) byl přidán pentafluorfenol (6,38 g). Směs byla míchána několik minut při laboratorní teplotě. K této směsi byl po malých dávkách přidán /crc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamát (10 g) a směs byla míchána 15 h při teplotě 150 °C. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu s využitím směsi «-hexan/toluen = 4/1 jako eluentu za vzniku 2,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/toluen = 2/1), Rf hodnota = 0,14.
-304CZ 302475 Β6
Referenční příklad 48 terc-Butyl N-[2-amino-5-(3-pyridÍn-2-ylthio)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,08 g terc-butyl N-methyl-N-[2-nitro-5-(pyridin-2-ylthio)fenyl]karbamátu, 1,00 g 10% palladia na uhlíku, 20 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 0,78 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát - 3/2), Rf hodnota = 0,33.
Referenční příklad 49 terc-Butyl N-[2-amino-5-(2-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methyíkarbamát
S využitím 4,14 g terc-butyl N-[5-(2-benzyloxyfenoxy}-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,41 g 10% palladia na uhlíku, 60 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 2,89 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát- 2/1), Rf hodnota = 0,26.
Referenční příklad 50 terc-Butyl N-{ 5~[4~( l-adamantyl)fenoxy]-2-aminofenyl}~N-methylkarbamát
S využitím 4,28 g terc-butyl N-{5-[4-(l-adamantyl)fenoxy]-2-nitrofenyl }-N-methyIkarbamátu, 0,42 g 10% palladia na uhlíku, a 60 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 4,00 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota - 0,49.
Referenční příklad 51 terc-Butyl N-[2-amino-5-(3-<limethylaminofenoxy)fenyl]-N-methytkarbamát
S využitím 2,14 g /crc-butyl N-[5-(3-~dimethylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]--N-methylkarbamátu, 2,14 g 10% palladia na uhlíku a 40 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,63 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 2/1), Rf hodnota = 0,41.
Referenční příklad 52
Zerc-Butyl N-[2-amino-5-(2-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
- 305 CZ 302475 Β6
S využitím 8,8 g /erc-butyl N-{5-(4-(imtdazo 1-1 -yl)ťenoxy]-2-nitrofenyl}-N-methy 1 karbamátu, 0,8 g 10% palladia na uhlíku a 160 ml Ν,Ν-dimethylfbrmamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 5,7 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 115 až 116 °C.
Referenční příklad 53 /ere-Butyl N-[2-amino-5-(2-fenylfenoxy)fenyl]-N-methy lkarbamát
S využitím 8,3 g /erc-butyl N-methy l-N-[2-nitro-5-(2-feny 1 fenoxy)fenyl]karbamátu, 0,66 g 10% palladia na uhlíku a 100 ml směsi toluen(methanol = 7/3 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 6,9 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: benzen/ethylacetát = 4/1), Rt hodnota = 0,30.
Referenční příklad 54
Zrn/-Duty i N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,90 g /erc-butyl N-[5-(4—hydroxy-2,3-di methyl fenoxy )-2-nitrofenyl]-N-methy Ikarbamátu, 0,20 g 10% palladia na uhlíku a 20 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,61 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá ehromatografle na silikagelu (eluent pro vyvíjení: κ-hexan/ethylacetát = 2/1), R( hodnota - 0,13.
Referenční příklad 55 zerc-Butyl N-[2-amino-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl]-N-methy lkarbamát
S využitím 8,60 g /erc-butyl N-[2-nitro-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,6 g 10% palladia na uhlíku a 190 ml směsi toluen/methanol = 16/3 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 7,2 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 105 až 106 °C.
Referenční příklad 56
Zerc-Butyl N-[2-am i no-5-(4-hydroxyfenylthio)fenyl]-N-methy lkarbamát
S využitím 2,84 g Zerc-butyl N-[5-(4-hydroxyfenylthio)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 1,52 g 10% palladia na uhlíku a 50 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 2,37 g titulní sloučeniny.
-306CZ 302475 B6
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,59.
Referenční příklad 57
Zóvr-Butyl N-[2-amino-5-(3-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 8,7 g /crc-butyl N-[2-nitro-5-(3-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,69 g 10% palladia na uhlíku a 100 ml směsi toluen/methanol - 7/3 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 6,06 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 114 až 115 °C.
Referenční příklad 58 terc-Butyl N-[2-amino~5-(3-terc-butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methyIkarbamát
S využitím 1,29 g Zcrc-butyl N-[5-(3-íerc~butyl-4-hydroxyfenoxy)-2~nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,16 g 10% palladia na uhlíku a 40 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,11 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,18.
Referenční příklad 59
Ze rc-Butyl N-[2-amino~5-(2-/erc-butyl—4-hydroxyfenoxy)fenyI]-N-methylkarbamát
S využitím 1,09 g terc-butyl N-[5-(2-terc-butyl-4-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methyl· karbamátu, 0,15 g 10% palladia na uhlíku a 20 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 0,95 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,18.
Referenční příklad 60 terc-Butyl-N-[2~amino-5-(4-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 5,32 g /crc-butyl N-[2~nitro-5-(4-fenylfenoxy)fenyl]~N-methylkarbamátu, 0,68 g 10% palladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/methanol = 1/1 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 4,82 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 122 až 123 °C.
- 307 CZ 302475 B6
Referenční příklad 61 /erc-Butyl N-[2-amino-5-(4-liydroxy-2,5-dimethylfenoxy)fenyl]-N-methyikarbamát
S využitím 1,73 g /ťrc-butyl N-[5-(4-hydroxy-2.5-dimethylfěnoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,17 g 10% palladia na uhlíku a 50 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,44 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rt hodnota = 0,17.
Referenční příklad 62
Zerr-Butyl N-[2-amino-5-(4'-hydroxybifenyl-4-yloxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 14,75 g /erc-butyl N-[5-(4 -hydroxy bi feny l-4-yloxy)-2-n ítrofenyl ]-N-methylkarbamátu, 0,86 g 10% palladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/methanol = 1/1 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 10,2 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 89 až 91 °C.
Referenční příklad 63 fórc-Butyl N -[2 -arnino-5-(4-hydroxy-3,5-di-fórc-butylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 0,58 g /crc-butyl N-[5H4-hydroxy-3,5-di-/erc-butylfenoxy)-2-nÍtrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,12 g 10% palladia na uhlíku a 20 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 0,55 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát ~ 3/1), Rf hodnota = 0,29.
Referenční příklad 64 [2-Amino-5-(4“kyanofenoxy)fenyl]methylamin
Roztok /erc-butyl N-[5-(4-kyanofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methyIkarbamátu, (3,29 g) adihydrátu chloridu cínatého (10,06 g) ve směsi fórc-butanol/ethylacetát - 1/9 (100 ml) byla míchána 1 h při 60 °C. Ke směsi bylo poté přidáno 0,17 g tetrahydridoboritanu sodného a směs byla poté míchána 2,5 h při stejné teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a ke zneutralizované směsi byl přidán ethylacetát. Směs byla zfiltrována přes Celit, aby byl odstraněn nerozpustný materiál. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografie na sloupci silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethylacetát = 3/2 jako eluentu za vzniku 1,49 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 80 až 82 °C.
-308CZ 302475 B6
Referenční příklad 65 /erc-Butyl N-[5-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methy Ikarbamát
S využitím 4,5 g 2,4—dihydroxybenzofenonu, 6,0 g fórc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)—Nmethylkarbatnátu, 1,75 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (130 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethyl acetát - 5/1), Rf hodnota = 0,36.
Referenční příklad 66 fóre-Butyl N-[2-amino-5-(4-benzyl-3-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methyIkarbamát
Směs roztoku fórc-butyl N-[5-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamá20 tu, (2,1 g) v 80 ml směsi methanol/tetrahydrofuran = 5/3 a palladia na uhlíku (20%, 0,5 g) byla míchána při laboratorní teplotě pod vodíkovou atmosférou 4 h. Reakční směs byla zfiltrována za účelem odstranění katalyzátoru a filtrát byl zákoncentrován za vzniku 1,8 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), 25 Rf hodnota = 0,26.
Referenční příklad 67 fórc-Butvl N-methy l-N-[5-{4_methylth i ofenoxy)-2-nitrofenyl]karbamát
S využitím 0,98 g 4-methylthiofenolu, 2,00 g fórc-butyl N- (5-chlor-2-nitroťenyl)-N-methylkarbamátu, 0,31 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (60 ml) byla provedena reakce a Čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,56 g titulní sloučeniny,
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 9/1), Rf hodnota — 0,17.
Referenční příklad 68 fórc-Butyl N-methyl-N-[5_(4-methoxyfenoxy)-2-nitrofenyl]karbamát
S využitím 5,0 g 4-methoxy fenolu, 10,9 g fórc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 2,2 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a bezvodého N,N~dim ethyl formám idu (120 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 12,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n~hexan/ethylacetát = 8/1),
Rf hodnota - 0,32.
-309CZ 302475 B6
Referenční příklad 69 terc-Butyl N-methy 1-N- [2 nitro 5-(4-tritluormethylfenoxy)fenyl]karbamát
S využitím 3,0 g 4-trii!uormethyIfenolu. 4,3 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 1,1 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (70 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,26 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 92 až 93 °C.
Referenční příklad 70 /crc-Butyl N-methy l-N-[5-(4-benzylfe noxy )~2-n i trofenyl] kar bamát
S využitím 7,0 g 4-benzylfenolu, 9,15 g /crc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 1,74 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,N-dimethylformamÍdu (70 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 12,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/di i sopropy lether = 20/1), Rf hodnota = 0,40.
Referenční příklad 71 terc-Butyl N-methyl-N-[5-(3-benzyloxyfenoxy)-2-nitrofenyl]karbamát
S využitím 5,0 g 3-benzyloxyfenolu, 6,0 g terc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 1,1 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a bezvodého Ν,Ν-dimethylfonnamidu (40 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 7,8 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 5/1), R( hodnota = 0,32.
Referenční příklad 72 /crc-Butyl N-[2-amino-5-(4-methy]thÍofenoxy)fenyl]-N-methyIkarbamát
S využitím 2,53 g terc-butyl N-methyl-N-[5-(4-methylthiofenoxy)-2-nitrofenyl]karbamátu, 2,5 g 10% palladia na uhlíku a 55 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,94 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1),
Rt hodnota - 0,15.
-310CZ 302475 B6
Referenční příklad 73 terc-Butyl N-[2-amino-5-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 7,2 g terc-butyl N-[5-(4-methoxyíěnoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,5 g 10% palladia na uhlíku a 100 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 6,23 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethvlacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,18.
Referenční příklad 74
Zerc-Butyl N-[2-amino-5-(4-trifluonnethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
K roztoku terc-butyl N-methyl-N-[5-(4-trifluormethylfenoxy)-2-nitrofenyl]karbamátu v 60 ml směsi voda/dioxan = 1/5 byl přidán hydrogenuhličitan sodný (4,2 g) a dithioničitan sodný (3,5 g) a reakční směs byla zahřívána k refluxu 1 h. Po ukončení reakce byla reakční směs rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným a poté zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 3/1 -2/1 jako eluentu za vzniku 0,7 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,27.
Referenční příklad 75
Zerc-Butyl N-[2-amino-5-(4—benzylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 12,2 g Zerc-butyl N-[5-(4-benzylfenoxy)_2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,91 g 10% palladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/ethylacetát = 1/1 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 10,1 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 114 až 115 °C.
Referenční příklad 76 zerc-B uty I N-[2-am i no-5-(3 -hydroxy fenoxy )feny l]-N-methy Ikarbamát
S využitím 7,8 g Zerc-butyl N-[5-(3-hydroxyfenoxy)-2-nÍtrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,9 g 10% palladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/ethylacetát = 1/1 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 6 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 1/1),
Rf hodnota = 0,50.
- 311 CZ 302475 B6
Referenční příklad 77 /erc-Butyl N-methyl-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ylfenoxy)fenyl]karbamát
Směs /erc-butyl N-[5-(4-kyanofenoxy>-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu (2,95 g), azidotributylcínu (7,97 g) a bezvodého toluenu (30 ml) byla zahřívána k refluxu 23 h. Reakční směs byla zakoncentrována a pote rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn kapalinovou chromatografii na reverzní fázi s využitím směsi voda/acetonitril = 1/1 jako eluentu za vzniku 3,20 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 81 až 84 °C.
Referenční příklad 78 /erc-Butyl N-methy l-N-{2-nitro-5-[4-(2-trifenylmethyltetrazol-5-yl)fenoxy]feny!}karbamát
Směs 3,22 g /erc-butyl N-methy l-N-[2-nitro5(4 -tetrazol-5 -ylfenoxy)fenyl]karbamátu. 2,18 g trifenylmethylchloridu, 0,79 triethylaminu, 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu a Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána 24 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a poté zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethylacetát = 5/1 jako eluentu za vzniku 3,15 g titulní sloučeniny.
Referenční příklad 79 /erc-B uty I N-methy 1-N- {2-am i no-5 [4-( 2-t ri feny 1 methy 1 tetrazo 1-5-y 1 )fenoxy] feny 1} karbamát
S využitím 0,98 g /erc-butyl N-methy l-N~{2-nitro-5-[4-(2-tri fenyl methyl tetrazo 1—5-yl)fenoxyjfenyl}karbamátu, 0,13 g 10% palladia na uhlíku a 100 ml ethylacetátu byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 0,70 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 192 až 193 °C.
Referenční příklad 80
2-Uydroxymethyll-methy 1-6-pentafluorfenoxyl //-benzimidazol
Směs N-methy!-N-[2-nitro~5-(pentafluorfenoxy)fenyl]aminu (2,10 g), palladia na uhlíku (10%, 0,23 g) a 300 ml methanolu byla míchána 4h při laboratorní teplotě pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor byl poté odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethylacetát — 3/1 jako eluentu za vzniku 1,48 g N-[2-amino-5-(pentafluorfenoxy)fenyl]-N-methylaminu. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,26. Směs tohoto produktu, 0,76 g glykolové kyseliny, 25 ml 4N chlorovodíkové kyseliny a 25 ml dioxanu byla 16 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla zakoncentrována a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla neutralizována s hydrogenuhličitanem sodným a extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a byla zakoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s využitím směsi ethylacetát/methanol
-312CZ 302475 B6 = 20/1 jako eluentu. Produkt byl krystalizován z ethylacetátu za ozařování ultrazvukem. Krystaly byly sebrány filtrací a promyty «-hexanem za vzniku 1,17 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 121 až 128 °C.
Referenční příklad 81
4-Kyanofenoxy-2-hydroxymethyl-l-methyl-l/í-benzimidazol
Směs 1,08 g N-[2-amino-5-(4-kyanofenoxy)feny!]-N-methylaminu, 0,68 g glykoíové kyseliny, 20 ml 4N chlorovodíkové kyseliny a 20 ml 1,4—dioxanu byla 9 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla zakoncentrována a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla neutralizována s hydrogenuhličitanem sodným a extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a byla zakoncentrována. Zbytek byl Čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi ethylacetát/methanol = 20/1 jako eluentu za vzniku 0,86 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 183 až 185 °C.
Referenční příklad 82
5~ {4-[6-(4-Ky anofenoxy )-l-methy l-l/ř~benzimidazol-2-yImethoxy] benzy l}-3-trifenylmethy lth i azo 1 idin-2,4-dion
Směs 279 mg 4-kyanofenoxy-2-hydroxymethy1-l-methyl-l//-benzimidazolu, 558 mg 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 378 mg azodikarbonylpiperidinu, 303 mg tri-«-butylfosfínu a 20 ml toluenu byla míchána 15 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla čištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu s využitím směsi «-hexan/ethy 1acetát —1/1 jako eluentu za vzniku 706 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 135 až 138 °C.
Referenční příklad 83
4-Benzy loxy-2,5-d i-terc-buty I feno 1 acetát
Benzylbromid (5,17 g) a uhličitan draselný (4,15 g) byly přidány k roztoku 2,5-di-terc-butyl-4— hydroxyfenyl acetátu (5,3 g) ve 40 ml acetonu. Směs byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu s využitím směsi «-hexan/diisopropylether = 10/1 jako eluentu za vzniku 4,9 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/diisopropylether = 10/1), Rf hodnota = 0,35.
Referenční příklad 84
4-Benzyloxy-2,5-di-terc-buty Ifenol
-313 CZ 302475 B6
K roztoku 1,51 g hydroxidu draselného ve 12 ml methanolu bylo přidáno 4,9 g 4-benzyloxy2,5-di-Zcrc-butylfenyl acetátu a směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla neutralizována s ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté extrahována s ethylacetátem. Ethylacetatový roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným a odpařen do sucha za vzniku 4,3 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/diisopropylether = 10/1), Rf hodnota = 0,44.
Referenční příklad 85
Zerc-Butyl N-[5-(4-benzyloxy-2,5-dí-Zerc-butylfenoxy)-2-nitrofenyl]--N-methylkarbamát
S využitím 4,3 g 2.5-dí-terc-bu ty (fenolu, 3,51 g Zcrc-butyl N-(5—chlor-2-n itro fenyl )-Nmethylkarbamátu, 0,72 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) byla provedena reakce a čistění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 7,1 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografíe na silikagelu (eluent pro vyvíjení: «-hexan/diisopropylether = 10/1), Rt hodnota =0,20.
Referenční příklad 86 zerc-Butyl N-[2--amino--5--(2,5-di-Zerc-butyl-4 hydro\yfenoxy)fenyl]-N--methylkarbamát
S využitím 7,1 g Zcrc-butyl N-[5(4-benzyloxy-2,5-dí-Zerc-butylfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamát, 0,7 g 10% palladia na uhlíku a 57 ml směsi toluen/methanol/ethylacetát 16/16/25 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 3,56 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 208 až 210 °C.
Referenční příklad 87
6-(3,5-di-/erc-butyl~4-hydroxy)fenylthio-2-hydroxymethyl-l-methyl-l//-benzimidazol
K roztoku 11,68 g [2--amino- 5-(3,5 -diZerc-bu ty I—4-hydroxy fenyl th i o)fenyl] methyl aminu, který byl získán hydrogenací a následným zpracováním s kyselinou terc-butyl Ň-[5-(3,5-diterc-butyl—4-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]~N-methylkarbamátu, ve 300 ml 4N chlorovodíkové kyseliny byla přidána glykolová kyselina (7,43 g). Směs byla zahřívána 6 h k refluxu. Reakční směs byla nalita do směsi vody a ledu a neutralizována s hydrogenuhličítanem sodným a extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátový roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným a zakončentrován. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi ethylacetát/methanol = 20/1 za vzniku 8,66 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 195 až 198 QC.
Referenční příklad 88
4-[6-(3,5-d iZcrc-butyM-hydroxy feny Ithio)— l-methyl- 1//-hen zim i dazol-2-yl methoxy]benzaldehyd
-314 CZ 302475 B6
Směs 5,33 g 6-( 3,5-d i-terc-butyl—4-hydroxy)fenylthio-2-hydroxymethyl-l-methyl-l//-benzimidazolu, 4-hydroxybenzaldehydu (2,22 g), l,l'-(azodikarbonyl)di piperídinu (4,59 g), tri-tf-butylfosfinu (3,68 g) a 300 ml bezvodého toluenu byla míchána 64 h při laboratorní teplotě. Reakční směs pak byla zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 1/1 za vzniku 3,74 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 219 až 221 °C.
Referenční příklad 89 terc-Butvl N~[5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 15,6 g (4-hydroxyfenyI)karbamátu, 21 g Zcrc-butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nm ethyl karbamátů, 3,22 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a bezvodého N,N-d i methylformamidu (130 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 27,7 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/diisopropylether- 10/1), Rf hodnota = 0,33.
Referenční příklad 90 tercButyl N-[2-amino~5-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenoxy)fenyl ]-N-methylkarbamát
S využitím 27,7 g Zcrc-butyl N-[5-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitroťenyl]-Nmethylkarbamátů, 1,07 g 10% palladia na uhlíku a 170 ml směsi tetrahydrofuran/ethyíacetát 9/8 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 26,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/tetrahydrofuran = 2/1), Rf hodnota = 0,37.
Referenční příklad 91 terc-ButyI N-{5-[4~(Zerc-butoxykarbonyl-«-hexylamino)fenoxy]~2-nitrofeny 1 }-N-methylkarbamát
K suspenzi 1,26 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) ve 100 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu bylo přidáno 12,1 g N-[5-(4—terc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu. Směs byla míchána několik minut při laboratorní teplotě. Ke směsi byl přidán hexyl bromid (6,5 g) za chlazení ledem a směs byla míchána při stejné teplotě 30 minut a poté 1,0 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi toluen/diisopropylether = 100/7 za vzniku 13,8 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/diisopropylether = 100/7), Rf hodnota = 0,32.
-315CZ 302475 B6
Referenční příklad 92 /crc-Butyl Nj2am i no5[4-(terc-butoxykarbonyl-/7-tiexylamino)fenoxy| feny 1}-N-methylkarbamát
S využitím 13,8 g /ere-butyl N -{ 5-[4 <zcrc-butoxykarbony!-z;-hexylamino)fcnoxvj-2-nitrofcnyl}-N-methy 1-karbamátu, 1,0 g 10% palladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/ethylacetát = 1/1 byla provedena reakce a čištění produktu podobně, jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 13,1 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,44.
Farmakologický test, Příklad 1
Účinek proti lipidperoxídům
Inhibiční účinek sloučenin podle tohoto vynálezu proti produkcí lipidperoxidů byl prováděn s využitím hepatického mikrosomu
Ke 400 μΐ 1:2 směsi pufru [0,1 M vodný tris(hydroxymethyl)aminomethanový roztok adjustovaný na pH 7,4 pomocí chlorovodíkové kyseliny] a 0,15M vodného roztoku chloridu draselného bylo přidáno 5 μΐ roztoku předem určené koncentrace testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu a 100 μΐ hepatického mikrosomu, připraveného z Wisterovy krysy (10 týdnů staré), a směs byla poté míchána 5 minut při teplotě 37 °C. K iniciaci reakce zmíněné směsi bylo přidáno 10 μΐ 1:1 směsného roztoku 0,5mM vodného roztoku heptahydrátu síranu železnatého a 50mM vodného roztoku cysteinu a vzniklá směs byla míchána 30 minut při teplotě 37 °C. Pak byl k reakční směsi přidán 1 ml 10% vodného roztoku trichloroctové kyseliny pro ukončení reakce. Reakční směs byla centrifugována při 3000 otáčkách za minutu při 5 °C po dobu 10 minut a kapalina nad sedlinou byla oddělena. K 1,0 ml kapaliny bylo přidáno 1,0 ml 50% vodné kyseliny octové obsahující 0,67% thiobarbiturovou kyselinu a směs byla 15 minut vařena při 100 °C, Poté byla vzniklá směs nechána stát 15 minut při laboratorní teplotě a byla měřena absorbance při vlnové délce 535 nm. Z absorbance kontrolního vzorku měřeného bez přítomnosti testované sloučeniny a absorbance testované sloučeniny předem určené koncentrace byl určen inhibiční koeficient (%) a byla určena 50% inhibiční koncentrace testované sloučeniny proti lipidperoxidů. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 11.
Tabulka 11
Číslo sloučeniny ICso (Mg/ml)
l-2a 0,97
2-2a 0,54
4-2a 0,83
5b 1,3
7-2a 0,65
8-2b 3,2
Z výše uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vynikající účinky proti lipidperoxidů.
-316CZ 302475 B6
Farmakologicky test, Příklad 2
Inhibiční účinek na 5-lipoxygenázu
Do 5 μΙ roztoku testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu bylo přidáno 750 μΐ 1/15M fosfátového pufhi (pH 7,4), který byl připraven rozpuštěním balení fosfátového pufrového prášku (Yatron) v 10 ml vody, 40 μΐ 30mM vodného roztoku chloridu vápenatého, 50 μΐ 20mM vodného roztoku GSH (glutathion, redukovaná forma), 50 μΐ 40mM vodného roztoku ATP (adenosin-5-trifosfát) a 100 μΐ polymorfonukleámího leukocytového enzymu z morčete a směs byla míchána 5 minut při teplotě 25 °C. K iniciaci reakce bylo do zmíněné směsi přidáno 5 μΐ arachidonové kyseliny (10 mg/ml ethanolu) a směs byla míchána 5 minut při teplotě 25 °C. Pak bylo k reakční směsi přidáno 50 μΐ 2N chlorovodíkové kyseliny pro ukončení reakce. Poté bylo k reakční směsi přidáno 2,0 ml ethylacetátu obsahujícího interní standard (interní standard: 2 pg/ml isoamyl· parabenu). Vzniklá směs byla extrahována l minutu mixerem a následně centrifugována po dobu 5 minut při 3000 otáčkách za minutu. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, odpařena do sucha za sníženého tlaku a poté rozpuštěna ve 200 μΐ acetonitrilu. Pomocí vysokorozlišovací kapalinové chromatografie pak bylo určeno množství vzniklého 5-HETE (5-hydroxyeicosatetraenová kyselina). Z určení 5-HETE u kontrolního vzorku bez testované látky byl určen koeficient inhibice (%) a byla určena 50% inhibiční koncentrace testované sloučeniny proti 5-lipoxygenáze. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 12.
Tabulka 12
Číslo sloučeniny ICso (pg/ml)
l-2a 0,59
2-2a 0,10
4-2a 0,20
5b 0,53
Zvýše uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti 5-lipoxygenáze.
Farmako logický test, Příklad 3
Hypoglykemický účinek
Vzorek krve byl odebrán z kaudální žíly každé KK myši (4-5 měsíců staré), u níž se vyvinula diabetes a jejíž úroveň cukru v krvi byla změřena. Myši byly poté klasifikovány do čtyř skupin (4 myši na skupinu) tak, aby měly stejnou průměrnou úroveň cukru v krvi. Po tři dny bylo myším podáváno práškové krmivo (F-l, vyráběné firmou Funabashi) adjustované tak, aby obsahovalo testovanou sloučeninu v množství 0,01 %. Skupina myší, kterým byla podávána testovaná sloučenina, se dále označuje jako „skupina s podáváním léčiva“, zatímco skupina, kde se podávalo krmivo bez obsahu testované sloučeniny, se označuje jako „kontrolní skupina“. Po třech dnech byly sebrány vzorky krve z kaudální žíly každé z myší a koncentrace glukosy v plasmě obdržené po centrifugační separaci byla měřena pomocí glúkosového analyzátoru („Glucoroder“, A&T lne.). Míra snížení obsahu krevního cukru byla spočtena podle následující rovnice:
-317 CZ 302475 B6
Index snížení krevního cukru (%) - (průměrný obsah cukru u kontrolního vzorku - průměrný obsah cukru u skupiny s podáváním léčiva) x 100/koncentrace krevního cukru u kontrolního vzorku.
Tabulka 13
Číslo sloučeniny Index snížení krevního cukru (%)
l-2b 48,1
2-2b 49,2
3-2 60,1
4-2a 67,5
6-2 62,6
7-2a 71,7
13-2b 68,1
19-2 66,8
34-2b 71,2
40 66,4
51 63,6
Z uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vynikající hypoglykemické účinky.
Průmyslová využitelnost
Substituované kumulované heterocykl ické sloučeniny, mající novou strukturu, mají vynikající 15 účinky na zlepšení inzulínové rezistence, protizánětlivé účinky, imunomodulační účinky, inhibiční účinky na aldosreduktázu, inhibiční účinky na 5-lipoxygenázu, inhibiční účinky na produkci lipid-peroxidů, PPAR aktivační účinky, anti-osteroporózní účinky, leukotrienové antagonismy, povzbuzující účinky na formování tukových buněk, inhibiční účinky na proliferaci rakovinných buněk a kalciové antagonismy; vykazují snížené vedlejší účinky a kromě toho mají ao vyšší rozpustnost v tucích, a hodí se tedy pro přípravu farmaceutických přípravků.

Claims (71)

  1. 25 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaná kumulovaná heterocykl ická sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem I,
    30 kde R1 reprezentuje skupinu obecného vzorce II:
    -318CZ 302475 B6 (Π) nebo skupinu obecného vzorce III:
    (m), kde:
    R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována s 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů α definované níže, nebo pyridylovou skupinu, která může být substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů a, definované níže;
    R5 představuje vodíkový atom nebo substituent vybraný ze skupiny Substituentů a, definované níže;
    R6 reprezentuje vodíkový atom, Ci až C6 alkylovou skupinu, C6 až Cto arylovou skupinu, která může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů β, definované níže, nebo C7 až C]6 aralky lovou skupinu, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů β, definované níže;
    D reprezentuje kyslíkový nebo simý atom a
    E reprezentuje CH skupinu nebo dusíkový atom,
    R2 reprezentuje vodíkový atom nebo substituent vybraný ze skupiny Substituentů a, definované níže;
    R3 reprezentuje skupinu mající následující obecné vzorce IV-1 až IV-5:
    O (IV4) (IV-2)
    O (IV-3) nebo (fV-4)
    OH fIV-5)
    A reprezentuje Ct až C6 alkylenovou skupinu a
    B reprezentuje kyslíkový nebo simý atom, s tou výhradou, že 5- {4-[ 5—(3,5-di-Zerc-butyl—k-hydroxy feny lthio)—3-methy 1-3 H—\mi dazo[4,5-ó]p\TÍdin-2--yhrtethoxyJbenzyl (thiazol idin-2,4-dion je vyloučen, nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát, kde jsou Substituenty α
    -319CZ 302475 B6 atom halogenu, hydroxylová skupina, C, až C6 alkylová skupina, halogen(C] až C6 alkyl)skupina, C| až Cf) alkoxyskupina, C| až C<, alkylthioskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, definované níže, G až Cio cykloalkyl, C6 až C io aryl, C 7 až C16 aralkyl, C6 až C|0 ary loxy, C7 až C,6 aralkyloxy a C(í až C,o arylthioskupiny, které mohou být každá substituována s l až 3 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů β, definované níže, C| až C7 alifatická acy loxy skupina, 4- až 7-mi členná nasycená heterocyklická skupina, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující jeden atom dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry, 5-tí až 6-ti členná aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 3 atomy dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry, nitroskupina a kyanoskupina;
    Substituenty β atom halogenu, hydroxylová skupina, C] až C6 alkylová skupina, halogen(C| až C(í alkyl)skupina, C| až C6 alkoxyskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, definované níže, C6 až C^ arylová skupina a nitroskupina;
    Substituenty γ
    Ci až Cio alkylová skupina,
    Cf, až Cio arylová a C7 až C]6 aralkylová skupina, které mohou mít každá 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny obsahující atom halogenu a hydroxy 1, C| až C6 alkylovou skupinu, halogen(Ci až C(1 alkyt)skupinu, C| až C6 alkoxyskupinu a Cj až C6 alkylthio skupinu, a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Cj až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, Cs-Cj2 aromatický alifatický acyl, C4 až Cn cykloalkylkarbonyl nebo 5-ti nebo 6-ti členná aromatická heterocyklická karbonylová skupina, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 3 atomy dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry, přičemž každá z nich může mít 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyI, Ci až C6 alkylovou skupinu, halogen(C] až C6 alkyl)skupinu, C| až C6 alkoxyskupinu a Ci až Cft alkylthio skupinu.
  2. 2. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 1, kde R1 reprezentuje skupinu obecného vzorce II.
  3. 3. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 a 2, kde R2 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, Ci až C6 alkylovou skupinu, halogen(Ci až Có alkyljskupinu, C| až C6 alkoxyskupinu, Ci až Có alkylthioskupinu nebo aminoskupinu, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, jak je definováno v nároku I.
  4. 4. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem Ϊ nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 1 nebo 2, kde R2 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, hydroxy lovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethy lovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu nebo aminoskupinu.
  5. 5. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 1 nebo 2, kde R2 a R5 každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom.
    - 320 CZ 302475 B6
  6. 6. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 5, kde R? reprezentuje některou skupinu obecného vzorce IV—1 až IV-3 nebo jeho tautomer v případě IV-2 a IV-3.
  7. 7. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmako logicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 5, kde R3 reprezentuje skupinu obecného vzorce IV-2 nebo IV-3 nebo jeho tautomer,
  8. 8. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmako logicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 5, kde R3 reprezentuje skupinu obecného vzorce IV-2 nebo jeho tautomer.
  9. 9. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmako logicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 8, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu, která může být substituována jedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Ci až C6 alkylovou skupinu, halogen(Ci až Có alkyl)skupinou, Ci až C6 alkoxyskupinou, Cj až C6 alkylthioskupinou, aminoskupinou, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ podle definice v nároku 1, nebo nitroskupinou.
  10. 10. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmako logicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 8, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu, která může být substituována s jedním atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, /ere-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, methyIthioskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou nebo nitroskupinou.
  11. 11. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmako logicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 8, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu.
  12. 12. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 8, kde R4 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou alespoň s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující C3 až Cjo cykloalkyl, C6 až Cj0 aryl, C7 až C|6 aralkylovou skupinu,z nichž každá může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β, jak je definováno v nároku 1, 4 až 7mi člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující jeden atom dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry, a 5ti nebo 6ti člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 3 atomy dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry.
  13. 13. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem l nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 12, kde R4 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahuj ící C3 až Cm cykloalkyl, C6 až Cto aryl a C7 až Ct6 aralkylovou skupinu, která může být substituována s jedním substituentem vybraným ze skupiny Substituentů β, jak je definováno v nároku l, 4 až 7mi člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující jeden atom dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry, a 5ti nebo 6ti člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 3 atomy dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síry.
  14. 14. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 12, kde R4
    -321 CZ 302475 B6 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou alespoň s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující C4 až Cm cykloalkyl, Cň až Ct0 atyl, C7 až C]6 aralkyl, které mohou být substituovány sjedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, C| až C6 alkylovou skupinou, halogen(C| ažC6 alkylovou)skupínou, C( až C6 alkoxyskupinou nebo aminoskupinou, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, jak je definováno v nároku 1, 4 až 7mi člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje alespoň jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, a 5ti nebo 6ti člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje alespoň jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry.
  15. 15. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 12, kde R4 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou jedním substituentem, vybraným ze skupiny obsahující fenylovou nebo benzylovou skupinu, která může být substituována jedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, C| až C6 alkylovou skupinou, halogen(C| až C6 alkylovou)skupinou, Cj až C6 alkoxyskupinou nebo aminoskupinou, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, jak je definováno v nároku 1, adamantylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, morfolínylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu.
  16. 16. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 12, kde R4 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou jedním substituentem, vybraným ze skupiny obsahující fenylovou nebo benzylovou skupinu, která může být substituována s jedním atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, tercbutylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, adamantylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, morfolínylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu.
  17. 17. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 12, kde R4 reprezentuje 4—bifenylovou skupinu, 4-benzylfenyl, 4-hydroxybifenylyl, (pyrrolidin-1-yl)fenyl, (morfolin—4- yl)fenyl, (piperidin-l-yl)fenyl, (pyridin-2-yl)fenyl, (pyridin—3-yl)fenyl nebo 4-(l-adamantyl)fenylovou skupinu.
  18. 18. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 8, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována jednou acylaminoskupinou, kde zmíněná aminoskupina může být dále substituována se substituentem, vybraným ze skupiny Substituentů γ, jak je definováno v nároku 1, a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny substituentů obsahující atomy halogenu, hydroxyl, C| až C6 alkyl, halogen(C] až C6)alkyl, C| až C6 alkoxy a C] až C6 alkylthioskupinu.
  19. 19. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 18, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována jednou acylaminoskupinou, kde zmíněná aminoskupina může být dále substituována se substituentem vybraným ze skupiny Substituentů γ, jak je definováno v nároku 1, a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následující skupiny substituentů obsahující atomy halogenu a C| až C6 alkylskupinu.
  20. 20. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 18, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována jednou acylaminoskupinou, kde zmíněná aminoskupina může být
    - 322 CZ 302475 B6 dále substituována s Ci až Cio alkylskupinou nebo C7 až aralkylovou skupinou, která může mít 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxy 1, Ct až C6 alkyl, halogen(Ci až C6)alkyl, Ci až C6 alkoxyskupinu a Ct až Có alkylthioskupinu, a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s l až 3 C] až C6 alkylovými skupinami.
  21. 21. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 18, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující C7 až Cn aromatickou acylaminoskupinu, C4 až Cn cykloalkylkarbonytaminoskupinu nebo 5ti nebo 6ti io člennou aromatickou heterocyklickou karbonylaminoskupinu, která obsahuje jeden atom dusíku a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 1 až 3 atomy dusíku, jeden atom kyslíku a jeden atom síiy, přičemž může mít 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, Ci až C6 alkyl, halogen^ až C6)alkyl, Ci až Có alkoxyskupinu aC[ až C6 alkylthioskupinu.
  22. 22. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 18, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s benzoy lamino, 3-chlorbenzoy lamino, 2,4-difluorbenzoy lamino, 4-hy droxy-3,5—di-/erc-butylbenzov lamino, naftoylamino, cyklopentanoy lamino, cyklo20 hexanoylamino, nikotinoylamino, i sonikotínoy lamino, N-acetyl-N-hexylamino nebo adamantylkarbonylamino skupinou.
  23. 23. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 8, kde R4 je
    25 fenylová skupina, která je substituována s jednou aminoskupinou, aminoskupinou substituovanou s 1 nebo 2 substituenty, kde substituenty jsou stejné nebo rozdílné a každý je Cj až Cio alkylová skupina nebo C6 až Ci0 arylová skupina nebo C7 až Ci6 aralkylová skupina, které mohou mít 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, C, až C6 alkyl, halogen(Ci až C6 alkyl), C[ až C6 alkoxy a Ci až C6 alkylthioskupinu, nitroskupinou nebo kyano30 skupinou, a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, C| až C6 alkyl, halogen(Ci až C6 alkyl), Cj až C6 alkoxy a C| až C6 alkylthioskupiny.
  24. 24. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I
    35 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 23, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná jednou aminoskupinou, mono- nebo di-Ct až Cj0 alky lam i noskupinou nebo kyanoskupinou, a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 nebo 2 Ci až C6 alkylskupinami.
    40
  25. 25. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 23, kde R4 je 4—aminofenyl, 4-amino-3,5-dimethylfenyl, 4-amino-3,5-di~terc-butylfenyl, 3-dimethylaminofenyl, 4—di methy lam inofenyl nebo 4-kyanofenylová skupina.
    45
  26. 26. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 8, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jednou C6 až Cjo aryloxy, C7 až Cié aralkyloxy nebo C6 až Cl0 arylthioskupinou, kde každá žních může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů β, jak je definováno v nároku 1, a zmíněná fenylová skupina
    50 může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, C| až C6 alkyl, halogen(Ci až C6 alkyl), C] až C6 alkoxy aCi až C6 alkylthioskupiny.
  27. 27. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I
    55 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 26, kde R4 je fenylová
    - 323 CZ 302475 Β6 skupina, která je substituována s C6 až C10 ary loxy skup i nou, jež může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů β, jak je definováno v nároku 1, a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 nebo 2 Ci až C6 alkylskupinami.
  28. 28. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sul nebo její solvát podle nároku 26, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jednou C6 až C10 aryloxyskupinou, jež může být substituována s jedním substituentem vybraným ze skupiny Substituentů β, jak je definováno v nároku 1.
  29. 29. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 26, kde R4 je 4-fenoxyfenylová skupina.
  30. 30. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 8, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, C> až C(, alkyl, halogen(C] až C6 alkyl), C| až C6 alkoxy, Ci až C() alkylthio a C( až C7 alifatickou acyloxyskupinou.
  31. 31. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jedním atomem halogenu, hydroxy lovou skupinou, Ct až G, alkylskupinou, halogen(C[ až C6 alkyl)skupinou, C| až C6 alkoxyskupinou, C| až C() alkylthioskupinou a C| až C7 alifatickou acyloxyskupinou a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu, C] až C6 alkylskupinu a halogen(Cj až C6 alkyl)skupinu.
  32. 32. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jednou Ci až C6 alkyl, halogen(Ct až C6 alkyl), C, až C6 alkoxy nebo Ct až Ct! alkylthioskupinou nebo s 1 až 5 atomy halogenu.
  33. 33. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jednou halogen(C) až C2 alkyl), C] až C2 alkoxy nebo C] až C2 alkylthioskupinou nebo s 1 až 5 atomy fluoru nebo chloru.
  34. 34. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 30, kde R4 je 4-trifluoimethylfenyl, 4- methyIthiofenyl, 4-methoxy fenyl nebo pentafluorfenylová skupina.
  35. 35. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou hydroxy lovou nebo Ci až C7 alifatickou acyloxyskupinou, a kde zmíněná fenylová skupina, může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a C( až C6 alkylové skupiny.
  36. 36. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou hydroxy lovou skupinou a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a C( až C6 alkylové skupiny.
  37. 37. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 30, kde R4 je fenylová
    -324 CZ 302475 B6 skupina, která je substituovaná s jednou hydroxylovou skupinou a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru a methylové a fórc-butylové skupiny,
  38. 38. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 30, kde R4 je 4-hydroxyfenyl, 4- hy dr o xy-3,5 -dimethylfenyl, 4—hydroxy-3,5-di-fórc-butylfenyl, 4-hydroxy2,3,5-trimethylfenyl nebo 2-chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenylová skupina.
  39. 39. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 38, kde R6 je atom vodíku, Ci až C6 alky (skupina nebo fenylová nebo benzy lová skupina, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, Ci až C6 alkyl a halogen(Ct až C6 alkyl)skupiny.
  40. 40. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 38, kde R6 je atom vodíku, Ct až C4 alkylskupina nebo fenylová nebo benzylová skupina, která může být substituována s 1 substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atom chloru, hydroxylovou, methylovou nebo ethylovou skupinu.
  41. 41. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků l až 38, kde R6 je atom vodíku nebo Ct až C4 alkylskupina.
  42. 42. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 38, kde R6 je Ct až C2 alkylskupina.
  43. 43. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem l nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 38, kde R6 je methylová skupina.
  44. 44. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 43, kde A je C| až C4 alkylenová skupina.
  45. 45. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 43, kde A je Ct až C2 alkylenová skupina.
  46. 46. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 43, kde A je methylenová skupina.
  47. 47. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem l nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 46, kde B je atom kyslíku.
  48. 48. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 47, kde D je atom kyslíku.
    - 325 CZ 302475 B6
  49. 49. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků I až 47, kde D je atom síry.
  50. 50. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 49, kde E je CH skupina.
  51. 51. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 49, kde E je atom dusíku.
  52. 52. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároku 1, kde sloučenina nebo její sůl je vybrána ze skupiny obsahující následující sloučeniny a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli nebo solváty:
    5-{4[6-(4-hydroxyíeno\y)-l-meth\ll//-benzimidaz.ol-2ytmethoxy ]benzyl}thiazolidtn2,4-dion,
    5-{4-[ 1-methy l-6-(4-trifluormethy Ifenoxy )-l //-benzimidazol-2-y lmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4—dion,
    5—{4—[ 1 -methy 1-6-( 4-methoxy fenoxy )-17/-benzim idazol-2-yl methoxy] benzyl} thiazol idin2,4-dion,
    5-{4—[ 1 -methy l-6-(4-methy lthiofenoxy )-l//-benzim idazol-2-yl methoxy] benzyl} thiazol idin2,4-dion,
    5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidÍn-2,4dion,
    5-{4[ó~(3d imethy lam i nofenoxy )1-methyl·- l//-benzimidazol2-yl methoxy jbenzyl}thiazolidin-2,4-dion,
    5-{4-[6-(4-acety lami nofenoxy)-!-methy l-l//-benzimidazol-2-yl methoxy jbenzyl} thiazol idin2,4-dion,
    5- (4—[ 1 -methy 1-6-( 4-feny Ifenoxy )-l/7-benzini idazol-2-yl methoxy] benzyl} thiazol idin-2,4-dion,
    5-{4-[6-(4r-hydroxybifenyl-4-yloxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzyl}thiazolidin2,4-dion,
    5—{4—[6—(4—benzyl fenoxy)-! -methy 1-1 //-benzimidazol-2-yl methoxy jbenzyl} thiazol idin-2,4— dion,
    5- (4—(6—[2—(pyrrol idin-l-y l)fenoxyj-l -methy l-l 7/-benzimidazol-2-yl methoxy] benzyl }thiazolidin-2.4-dion.
    5-{4-(6-[2-(piperidin-l-yl)fenoxy]-l-methyl-l//-benzimÍdazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazol idin-2,4-dion,
    5-{4—(6-[2-(mortb li n^4-yl) fenoxy]-1-methyl-1/7-benzimidazo 1-2-yl methoxy jbenzyl }thiazol idin-2.4-dion,
    -326CZ 302475 B6
    5-(4-( l-methyl-6-[3-(morfolin^-yl)fenoxy]-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
    5-{4-[6-(2-chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy]-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
    5-(4-(6-(4—hydroxy-2-methylfenoxy)—1 -methyl-1 //-benzimÍdazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
    5- (4-(6-(4-hydroxy-3-methy Ifenoxy)-1 -methyl— 1 H-benzimidazol-2-y Imethoxy ]benzy 1} thiazolidin-2,4-dion,
    5-(4-[6-(4-hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolid in-2,4—dion,
    5-{4-[6_(4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazoi-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
    5-(4-(6-(3.5-d i-/erc-butyl-4-hydroxyťenoxy)-l-methy l-l//-benzimidazol-2-y Imethoxy ]benzyl} th iazo lid in-2,4—dion,
    5-{4~[6-(3,5-di-terc-butyI-4—hydroxyfenylthio)—l-methyl-l//-benzimÍdazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
    5-{ 4-[6—(4—hydroxy-2,3,5-trimethy Ifenoxy)-!-methyl-1 H-benzim idazol-2-y Imethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
    5-{4—[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethy Ifenoxy )-3-methy 1-1/ř-imidazo [4,5-6] py rid i n-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
    5-(4--(6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)“l-methyl-l//_benzimidazoI-2-ylmethoxy]benzyl}thiazo 1 id i n-2,4-d ion,
    5-{4-[6-(4_acetylamino-3,5”dimethylfenoxy)-l-methyl-l//-imÍdazo[4,5-Z>]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazoIidin-2,4-dion,
    5-{4-[6-(pyridin-2-yloxy)-l-methyl-l//-benzimidazo l-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2.4dion,
    5_{4-[l-methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-l//-benzimidazoI-2-ylmethoxy]benzyI}thiazolidin-2,4dion,
    5-{4-[l-methyl-6-(pyridin-3-yloxy)-l//-benzimidazol-2-yímethoxyjbenzyI}thiazolÍdin-2,4dion,
    5-{4-(6-[4-(Ímidazol-l-yl)fenoxyJ-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl)thiazolidin—2,4-dion,
    5- {4-(6-(4-( 1 -adamantyl )fenoxy ]-1 -methyl-1 //-benzimidazo 1-2-y Imethoxy] benzy 1 }thiazoIidin-2,4-díon,
    5-{4-(6-( 4-ky ano fenoxy)-l -methy 1-1 //-benzimidazo 1-2-y 1 meth oxy] benzyl} thiazo lid i n-2,4dion,
    -327 CZ 302475 Β6 >-{ 4-(6-(2,5-di-/m'-butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methy l—l //-benzimÍdazol—2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-dion,
    5-( 4-(6-( pentaíluorfenoxy)-l-methy l-l/y-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzy l}thíazolidin-2,4dion.
    5-{4-(6-(4-benzoylaminofenoxy)~l-methyl-1//-benzÍmídaz0l-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidín-2,4-dion.
    5-(4-(6-(4-(2,4-d i tluorbenzoy lam i no) fenoxy]-l-methy 1-1//-benztmidazo l-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-díon,
    5-(4-[6-(4-cyklopentanoytaminoťenoxy)-l-methyl-l//-benztmidazol-2-ylmethoxylbenzyl}thíazol idin-2,4-dion,
    5-{4-(6-(4-nikotmoylaminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazol idin-2,4-dion,
    5-(4-[6-(3,5-di-/m,-butyl-4-hydroxyfěnylthÍo)-l -methy l-l//-benzímidazol-2-ylmethoxy]benzylíden} thíazol idin-2,4-dion.
  53. 53. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje substituovanou kumulovanou heterocykl ickou sloučeninu představovanou obecným vzorcem 1 nebo její fa rmako logicky akceptovatelnou sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 52.
  54. 54. Farmaceutický přípravek podle nároku 53, vyznačující se tím, že zmíněný přípravek dále zahrnuje v kombinaci se zmíněnou substituovanou kumulovanou heterocykl ickou sloučeninou představovanou obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelnou solí, nebo jejím solvátem alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny obsahující inhibitory tx-glukosidáz, inhibitory aldosových reduktáz, biguanidové preparáty, sloučeniny slatinových bází, inhibitory squalenové syntézy, sloučeniny fibrátových bází, promotéry LDL ketabolismu a inhibitory enzymů přeměňujících angíotensin.
  55. 55. Substituovaná kumulovaná heterocykl ická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 52 pro použití jako léčivo.
  56. 56. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 52 pro použití ve farmakologícké intervenci u teplokrevných živočichů, vybrané ze skupiny obsahující akce, jako je zlepšení inzulínové rezistence, protízánčtlivé činidlo, imunoregulátor, inhibitor aldosové reduktázy, inhibitor 5-lipoxygenázy, inhibitor produkce lipidových peroxidů, aktivátor receptorů aktivovaných peroxisomovou proliferací PPAR, leukotrienový antagonísta, promotér formování tukových buněk, inhibitor proliferace rakovinných buněk a kalciový antagonista.
  57. 57. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 52 pro použití jako inhibitor produkce lipidperoxidu.
  58. 58. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 52 pro použití jako inhibitor 5-lipoxygenázy.
    - 328 CZ 302475 B6
  59. 59. Substituovaná kumulovaná heterocyklieká sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její sol vát podle nároků 1 až 52 pro použití jako upravovač inzulínové rezistence.
  60. 60. Substituovaná kumulovaná heterocyklieká sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její sol vát podle nároků 1 až 52 pro použití v prevenci nebo léčení nemocí teplokrevných živočichů, vybraných ze skupiny obsahující diabetes, hyperlipidemii, porušenou glukosovou toleranci, hypertensi, diabetické komplikace, arteriosklerózu, těhotenskou diabetes, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci, atherosklerózu, poranění buněk vyvolané ischemickou chorobou srdeční, dnu, zánětlivá onemocnění, rakovinu a katarakt.
  61. 61. Substituovaná kumulovaná heterocyklieká sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 52 pro použití při prevenci a léčení diabetes.
  62. 62. Substituovaná kumulovaná heterocyklieká sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků 1 až 52 pro použití při prevenci a léčení hyperlipidemie.
  63. 63. Substituovaná kumulovaná heterocyklieká sloučenina představovaná obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků I až 52 pro použití při prevenci a léčení porušené glukosové tolerance.
  64. 64. Substituovaná kumulovaná heterocyklieká sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl nebo její solvát podle nároků l až 52 pro použití při prevenci a léčení těhotenské diabetes.
  65. 65. Farmakologický přípravek podle nároku 54 pro použití při farmakologické intervenci, jak je definováno v nárocích 56 až 59.
  66. 66. Farmakologický přípravek podle nároku 54 pro použití ve způsobech prevence nebo léčení, jak je definováno v nárocích 60 až 64.
  67. 67. Použití substituované kumulované heterocyklické sloučeniny představované obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli nebo jejího solvátů podle nároků 1 až 52 pro výrobu léčiv pro prevenci nebo léčení nemocí u teplokrevných živočichů, vybraných ze skupiny obsahující diabetes, hyperlipidemii, porušenou glukosovou toleranci, hypertensi, diabetické komplikace, arteriosklerózu, těhotenskou diabetes, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci, atherosklerózu, poranění buněk vyvolané ischemickou chorobou srdeční, dnu, zánětlivá onemocnění, rakovinu a katarakt.
  68. 68. Použití substituované kumulované heterocyklické sloučeniny představované obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli nebo jejího solvátů podle nároku 67 pro výrobu léčiv pro prevenci nebo léčení diabetes.
  69. 69. Použití substituované kumulované heterocyklické sloučeniny představované obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli nebo jejího solvátů podle nároku 67 pro výrobu léčiv pro prevenci nebo léčení hyperlipidemie.
  70. 70. Použití substituované kumulované heterocyklické sloučeniny představované obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli nebo jejího solvátů podle nároku 67 pro výrobu léčiv pro prevenci nebo léčení porušené glukosové tolerance.
    - 329CZ 302475 B6
  71. 71. Použití substituované kumulované heterocyklické sloučeniny představované obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli nebo jejího solvátu podle nároku 67 pro výrobu léčiv pro prevenci nebo léčení těhotenské diabetes.
CZ20001219A 1997-10-08 1998-10-08 Substituované kumulované heterocyklické slouceniny CZ302475B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27606397 1997-10-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001219A3 CZ20001219A3 (cs) 2000-08-16
CZ302475B6 true CZ302475B6 (cs) 2011-06-08

Family

ID=17564291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001219A CZ302475B6 (cs) 1997-10-08 1998-10-08 Substituované kumulované heterocyklické slouceniny

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6432993B1 (cs)
EP (1) EP1022272B1 (cs)
KR (1) KR100666887B1 (cs)
CN (1) CN1255386C (cs)
AT (1) ATE267814T1 (cs)
AU (1) AU740704B2 (cs)
BR (1) BR9813848B1 (cs)
CA (1) CA2305807C (cs)
CZ (1) CZ302475B6 (cs)
DE (1) DE69824194T2 (cs)
DK (1) DK1022272T3 (cs)
ES (1) ES2221203T3 (cs)
HU (1) HU228193B1 (cs)
ID (1) ID23891A (cs)
IL (1) IL135537A (cs)
MX (1) MXPA00003546A (cs)
NO (1) NO318070B1 (cs)
NZ (1) NZ503794A (cs)
PL (1) PL200859B1 (cs)
PT (1) PT1022272E (cs)
RU (1) RU2196141C2 (cs)
TR (1) TR200000946T2 (cs)
TW (1) TW475931B (cs)
WO (1) WO1999018081A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0009594A (pt) * 1999-04-07 2002-06-04 Sankyo Co Composto derivado de amina ou um seu sal farmacologicamente aceitável, fármaco, agente de melhoria da tolerância a insulina, agente de abaixamento do açúcar no sangue, agente imunorregulador, agente inibidor de aldose-redutase, agente inibidor de 5-lipoxigenase, agente inibidor da formação de peróxido lipìdico, agente de ativação de ppar, agente de antiosteoporose, agente antagonista de leucotrieno, agente promotor de célula gordurosa, agente inibidor da proliferação de célula cancerosa ou agente antagonista de cálcio, composição farmacêutica e uso de um composto
AU3670900A (en) * 1999-04-08 2000-11-14 Sankyo Company Limited Substituted fused imidazole derivatives
JP2001072671A (ja) * 1999-06-28 2001-03-21 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール化合物の合成中間体およびその製造方法
HUP0201559A3 (en) * 1999-06-28 2004-03-01 Sankyo Company Ltd Chuo Ku Process for preparing benzimidazole derivatives and their intermediates, and the novel intermediates
KR20020015383A (ko) * 1999-07-19 2002-02-27 가와무라 요시부미 암의 예방제 및 치료제
FI20000542L (fi) * 2000-03-09 2001-09-10 Nokia Networks Oy Siirtokapasiteettien sovittaminen pakettivälitteisessä verkossa
AU2001278738A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-25 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing and treating cancer
US6452014B1 (en) * 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
WO2003033494A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Benzimidazole derivative
WO2003032988A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Composition pharmaceutique
TW200300677A (en) * 2001-12-11 2003-06-16 Sankyo Co A pharmaceutical composition
TW200403055A (en) * 2002-06-25 2004-03-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition of a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma atcivetor and a diuretic
WO2004013109A1 (ja) * 2002-08-02 2004-02-12 Sankyo Company, Limited レゾルシノール誘導体
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
BRPI0516192A (pt) * 2004-09-28 2008-08-26 Sankyo Co composto, e, método para a preparação de um composto
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060106014A1 (en) * 2004-10-14 2006-05-18 Sekhar Boddupalli Methods for treating diabetes
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE421518T1 (de) 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
RU2418788C2 (ru) * 2005-03-10 2011-05-20 Сги Фармасьютиклз, Инк. Некоторые замещенные амиды, способ их получения и способ их применения
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
CA2642665C (en) * 2006-02-09 2013-01-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-cancer pharmaceutical composition
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
TW200838512A (en) 2007-02-08 2008-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Crystalline forms of a thiazolidinedione compound and manufacturing methods thereof
CN101679298B (zh) 2007-04-05 2013-10-23 第一三共株式会社 稠合二环杂芳基衍生物
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2010013769A1 (ja) 2008-07-31 2010-02-04 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
TW201008935A (en) * 2008-07-31 2010-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
US20100256153A1 (en) 2009-03-27 2010-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing or reducing risk of mortality
BR112012012378A2 (pt) 2009-11-26 2019-09-24 Daiichi Sankyo Co Ltd método para fabricar um composto, e, composto
US8207351B2 (en) * 2010-04-30 2012-06-26 International Business Machines Corporation Cyclic carbonyl compounds with pendant carbonate groups, preparations thereof, and polymers therefrom
WO2014039412A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014121036A1 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione and 5-deutero-2,4-oxazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2014236510A1 (en) 2013-03-14 2015-09-24 Deuterx, Llc Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment
EP3666273A3 (en) 2014-01-15 2020-10-28 Poxel SA Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
MA53175A (fr) 2018-07-19 2021-05-26 Astrazeneca Ab Méthodes de traitement de hfpef au moyen de dapagliflozine et compositions comprenant celle-ci
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4775687A (en) * 1985-06-10 1988-10-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidine derivatives, their production and use
EP0676398A2 (en) * 1994-04-11 1995-10-11 Sankyo Company Limited Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use
EP0745600A1 (en) * 1995-06-01 1996-12-04 Sankyo Company Limited Benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
JPH0971540A (ja) * 1995-07-03 1997-03-18 Sankyo Co Ltd 動脈硬化症予防および治療剤
EP0796618A1 (en) * 1996-03-18 1997-09-24 Sankyo Company Limited Treatment and prophylaxis of pancreatitis
JPH1072371A (ja) * 1996-08-28 1998-03-17 Sankyo Co Ltd 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143930A (en) 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
GB9017218D0 (en) 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE116971T1 (de) 1990-08-23 1995-01-15 Pfizer Hypoglykämische hydroxyharnstoffderivate.
GB9023585D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023584D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
JP3291164B2 (ja) * 1995-06-02 2002-06-10 日石三菱株式会社 接触分解ガソリンの脱硫方法
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4775687A (en) * 1985-06-10 1988-10-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidine derivatives, their production and use
EP0676398A2 (en) * 1994-04-11 1995-10-11 Sankyo Company Limited Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use
EP0745600A1 (en) * 1995-06-01 1996-12-04 Sankyo Company Limited Benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
JPH0971540A (ja) * 1995-07-03 1997-03-18 Sankyo Co Ltd 動脈硬化症予防および治療剤
EP0796618A1 (en) * 1996-03-18 1997-09-24 Sankyo Company Limited Treatment and prophylaxis of pancreatitis
JPH1072371A (ja) * 1996-08-28 1998-03-17 Sankyo Co Ltd 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1022272A4 (en) 2002-07-17
NZ503794A (en) 2002-09-27
HUP0003859A2 (hu) 2001-08-28
IL135537A0 (en) 2001-05-20
US6432993B1 (en) 2002-08-13
DE69824194D1 (de) 2004-07-01
TR200000946T2 (tr) 2000-07-21
HU228193B1 (en) 2013-01-28
CN1280570A (zh) 2001-01-17
BR9813848B1 (pt) 2011-07-12
CA2305807C (en) 2008-01-22
AU9458798A (en) 1999-04-27
BR9813848A (pt) 2000-10-03
DE69824194T2 (de) 2005-01-13
DK1022272T3 (da) 2004-09-27
HK1027354A1 (en) 2001-01-12
MXPA00003546A (es) 2002-08-06
TW475931B (en) 2002-02-11
WO1999018081A1 (en) 1999-04-15
ID23891A (id) 2000-05-25
NO318070B1 (no) 2005-01-31
HUP0003859A3 (en) 2005-09-28
PL339771A1 (en) 2001-01-02
EP1022272A1 (en) 2000-07-26
NO20001816L (no) 2000-06-07
NO20001816D0 (no) 2000-04-07
CN1255386C (zh) 2006-05-10
CZ20001219A3 (cs) 2000-08-16
AU740704B2 (en) 2001-11-15
ATE267814T1 (de) 2004-06-15
IL135537A (en) 2006-08-20
KR20010030961A (ko) 2001-04-16
PL200859B1 (pl) 2009-02-27
CA2305807A1 (en) 1999-04-15
PT1022272E (pt) 2004-08-31
KR100666887B1 (ko) 2007-01-10
EP1022272B1 (en) 2004-05-26
ES2221203T3 (es) 2004-12-16
RU2196141C2 (ru) 2003-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6432993B1 (en) Substituted fused heterocyclic compound
US20060247266A1 (en) Nitrogen-containing tricyclic compounds
US8927458B2 (en) Herbicide triazolylpyridine ketones
TW200401770A (en) Fused-ring pyrimidin-4(3H)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
US8962529B2 (en) Substituted picolinic acids, salts and acid derivatives thereof, and use thereof as herbicides
JP2006193426A (ja) 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
JP5240775B2 (ja) Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するイソキサゾール誘導体およびイソチアゾール誘導体
EP1829876A1 (en) Nitrogeneous tricyclic compound
AU2003266617B2 (en) Pyrazole compounds
JP3488099B2 (ja) 置換縮合複素環化合物
JP2000351769A (ja) インスリン抵抗性改善剤
JP2005162727A (ja) スルファミド誘導体及びその医薬組成物
JP2003128551A (ja) 新規抗糖尿病医薬組成物
JP2006083133A (ja) スルファミド誘導体医薬組成物
JP2006083137A (ja) 免疫抑制剤
JP2004131499A (ja) 水溶性トリアゾール化合物
JP2005263636A (ja) 水溶性トリアゾール医薬組成物
TW200410948A (en) Water soluble triazole compounds
Paniagua-Diaz et al. Blind Ghost Imaging (dataset)
NZ247229A (en) N-[ pyridyloxy derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP2003040776A (ja) 関節炎を予防若しくは治療するための医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141008