CZ306100B6 - Bezestopé hydrazinové linkery pro syntézu na pevné fázi - Google Patents
Bezestopé hydrazinové linkery pro syntézu na pevné fázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306100B6 CZ306100B6 CZ2014-640A CZ2014640A CZ306100B6 CZ 306100 B6 CZ306100 B6 CZ 306100B6 CZ 2014640 A CZ2014640 A CZ 2014640A CZ 306100 B6 CZ306100 B6 CZ 306100B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- solid phase
- linker
- cleavage
- traceless
- Prior art date
Links
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 8
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxymethylene groups Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 4
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- ISNKSXRJJVWFIL-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)amine Chemical compound NN=S(=O)=O ISNKSXRJJVWFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHOAZBZHHEGHI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindole Chemical class C1CCCC2=CNC=C21 JSHOAZBZHHEGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Abstract
Imobilizované deriváty hydrazonového typu na polymerní matrici polystyren/divinylbenzenového typu jsou rezistentní vůči řadě chemických činidel zahrnující působení běžných kyselin, bází či hydridových činidel. Toho se dá využít k širokému spektru chemických transformací navázaného fragmentu, aniž by došlo k jeho odštěpení. Odštěpení navázaného fragmentu z pryskyřice působením trimethylsilanolátu za mírných podmínek pak předurčuje tyto deriváty hydrazonového typu k využití jako vhodných bezestopových linkerů pro syntézu organických sloučenin na pevné fázi.
Description
Bezestopé hydrazinové linkery pro syntézu na pevné fázi
Oblast techniky
Vynález se týká přípravy a použití derivátů hydrazonu, vzniklých kombinací různých aromatických aldehydů s libovolně substituovanými hydraziny, imobilizovaných na polymemím nosiči. Takto imobilizovaný hydrazon pak slouží jako linker mezi pevnou fází a libovolným organickým fragmentem, který je do systému zaveden v podobě substituovaného hydrazinu. Vzniklý hydrazon je přitom velmi stabilní, nepodléhá reakcím s kyselinami, se zásadami ani s redukčními činidly. To umožňuje široké spektrum chemických transformací navázaného fragmentu, aniž by došlo k odštěpení systému z pevné fáze. Přes tuto odolnost však lze cílovou molekulu zpěvné fáze odštěpit za velmi mírných podmínek působením trimethylsilanolátové soli, aniž by byla do její struktury zavedena nežádoucí funkční skupina.
Dosavadní stav techniky
Pro syntézu na pevné fázi se používá celá řada linkerů. Volba konkrétního linkeru závisí na více faktorech. Jeden z nich je, jakou funkční skupinu chceme do cílové molekuly zavést a druhým, jaké transformace chceme na pevné fázi provádět. S tím souvisí také podmínky štěpení molekuly z pevné fáze. Žádaná látka může být odštěpena za kyselých či bazických podmínek, hydrogenolyticky, enzymaticky, katalyticky, fotochemicky, oxidativně nebo redukčně. Podmínky používané pro štěpení jsou tak nevhodné pro jiné chemické transformace látky imobilizované na pevném nosiči. Volba linkeru rovněž závisí na tom, jaká funkční skupina má být tolerována nebo záměrně zavedená do odštěpené molekuly.
Velmi důležitým typem linkeru jsou v současné době tzv. bezestopé linkery. Bezestopý linker je charakterizován tím, že po odštěpení z pevné fáze zavádí do cílové molekuly alifatický nebo aromatický vodík.1
Prvně vyvinutým a nejvíce používaným bezestopým linkerem je silylový linker.2,3 V tomto případě je vazba křemík - aryl rozštěpena působením kyselého prostředí nebo fluoridovými ionty (Schéma 1). Jeho použití je tedy omezeno zejména na neutrální či bazické podmínky reakce.
R1 = Me, Et
Schéma l: Štěpení ze silylového linkeru
Chemoselektivita štěpícího kroku může být vylepšena využitím linkeru germania, který je vůči kyselému prostředí labilnější než linker s křemíkem (Schéma 2).3 Konečný produkt se tedy lépe odštěpuje z pevné fáze, ale zároveň je celý systém ještě více citlivější na kyselé podmínky reakce.
TFA
Schéma 2: Štěpení cílové molekuly z linkeru germania
Další skupinu bezestopých linkeru tvoří sulfonové linkery.4,5 Tyto linkery jsou velmi odolné a umožňují tak použití řady reakcí s náročnějšími podmínkami na pevné fázi. Poprvé tak mohla být provedena Pummererova cyklizace na pevné fázi.6 Cílová molekula je pak z pevné fáze odštěpena pomocí kuprátů, organomolybdenových nebo organopaladnatých činidel (Schéma 3), což komplikuje použití těchto linkeru z pohledu možné komplexace finálních produktů s iontem kovu a menší dostupnost a zejména cenovou náročnost použitých štěpících činidel.
o o
OH r2
Schéma 3: Štěpení cílové molekuly ze sulfonového linkeru
Oblíbenými bezestopými linkery jsou také azidové linkery.7 V tomto případě jsou imobilizovány alkyny pomocí mědí katalyzované cykloadice. Vzniklý triazol je pak z pevné fáze odštěpen v kyselém prostředí (Schéma 4). Použití takovéhoto linkeru je pak samozřejmě omezeno jen na tvorbu triazolů.
1· Cu (I), =—R
2- H* *
Schéma 4: Štěpení triazenového linkeru
Velmi důležitou skupinu tvoří hydrazonové linkery. První takový linker byl vyvinut výzkumnou skupinou profesora Kamogawy v roce 1983.8 Reakcí aldehydů, popř. ketonů s předem mobilizovaným sulfonylhydrazinem byl připraven sulfonylhydrazonový linker. Volba štěpících podmínek závisí na tom, jaký produkt chceme získat - v případě alkanu je to redukce borohydridem, pro vznik alkenu je nutné použít báze (Schéma 5). V obou případech je však zapotřebí vroucích rozpouštědel, reakce navíc poskytují nízké výtěžky.
Schéma 5: Dva způsoby štěpení hydrazonového linkeru
Další možností je oxidativní štěpení z pevné fáze popsané poprvé v roce 2005.9 Jako štěpící činidlo zde byla použita směs H2O2 a 10 % kyseliny trifluoroctové (TFA). Produkt ve formě karboxylové kyseliny byl získán s nízkými výtěžky 22 až 44 % (Schéma 6).
-2CZ 306100 B6
10% TFA, H2O2, THF 22-40%
R1
Schéma 6: Oxidativní štěpení hydrazonového linkeru
Drastické štěpící podmínky (použití silných oxidačních činidel, dlouhodobé zahřívání) limitují možné aplikace hydrazonových linkerů.
Kromě zmíněných linkerů existuje celá řada dalších jako thioetherové linkery,10 seleniové linkery,11’13 linkery obsahující fosfor14 (115) nebo cín (16).15, jejichž použití je omezeno z obdobných důvodu uvedených výše.
Doposud tedy nebyla publikována žádná metoda štěpení hydrazonů za mírných podmínek a nebyl publikován linker, který je stabilní jak za podmínek silně kyselé katalýzy, tak za podmínek silně bazických či za přítomnosti hydridových činidel.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy organických sloučenin obecného vzorce 3 štěpením sloučenin 2 za pomocí trialkylsilanolátových solí.
(2) ch3
H3C-ŠÍ-0 óh3
R3-H, (3) kde symbol Pol představuje polystyren/divinylbenzenovou matrici standardně používanou pro syntézu na pevné fázi modifikovanou aminoethylenovými nebo hydroxymethylenovými skupinami (tzv. aminomethylenová nebo hydroxymethylenová pryskyřice), R1 představuje alkylový řetězec (CH2)n, kde n=l až 4, skupina R2 představuje fenylovou skupinu vázanou přes polohy 1 a 4, který může být dále substituovaný methoxyskupinou v poloze 2, skupina R3 pak představuje aromatický nebo heteroaromatický cyklus nebo alifatický řetězec, který může být dále substituovaný.
Výchozí hydrazony 2 mohou být připraveny z aldehydu 1 a příslušného derivátu hydrazinu.
Zásadním přínosem tohoto linkeru je jeho velká odolnost vůči řadě činidel. To umožňuje široké spektrum transformací žádaného fragment R3, aniž by došlo k odštěpení systému z pevné fáze. Mohou být prováděny reakce v kyselém prostředí nebo v prostředí alkoholátů za zvýšené teploty, rovněž může být prováděna redukce borohydridovými komplexy. Na druhé straně může být žádaná molekula podle potřeby kdykoli během syntézy odštěpena, a to za velmi mírných podmínek (laboratorní teplota, atmosférický tlak, trimethylsílanolát), čímž může být zamezeno posttransformaci odštěpované molekuly.
Popsaný koncept bezestopého linkeru pro pevnou fázi, který přináší výše uvedené praktické výhody, nebyl dosud v literatuře popsán.
Příklady uskutečnění vynálezu
Podstata přípravy a použití derivátů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Obecný postup:
a) Příprava výchozích hydrazonů vzorce 2:
250 mg amínomethylové pryskyřice vybavené BAL-linkerem vzorce 1,
Pol
(1)
H kde význam jednotlivých symbolů je uveden výše, (loading systému 0.37 mmol/g) bylo suspendováno ve směsi Α,Α-dimethylformamidu (DMF) (1,5 ml) a dimethylsulfoxidu (DMSO) (1,5 ml) obsahujícího 1,5 mmol hydrazinu R3NHNH2. Reakční směs byla třepána 3 h za laboratorní teploty. Poté byla promyta 5 x 4 ml DMF a 3 x 4 ml dichlormethanem (DCM).
b) Prokázání stability hydrazonového linkeru vůči organickým bázím:
Obecný postup pro stanovení množství hydrazonů na pevném nosiči:
mg hydrazonů 2 bylo štěpeno 0,5M roztokem trimethylsilanolátu draselného po dobu 2 hodin za vzniku příslušného derivátu 3, který byl kvantifikován pomocí HPLC/PDA jako molámí množství této látky na 1 g pryskyřice (mmol/g). Tento tzv. loading byl vzat jako referenční neboli maximální a následně srovnán s loadingem stanoveným po působení činidel uvedených ve Schématu 9.
poi
20% KOH v THF/H2O/MeOH (4:1:1); 2 h
DIEA.60 °C, 12 h
Py, 60 °C, 12 h
DBU, 60 °C, 12 h konc. TFA.60 °C, 12 h
TMSOK ___________R3-H (3)
Pol ~Hhl—R3
R1-0 N-MH <2>
Schéma 9: Odolnost hydrazonového linkeru za různých podmínek (TMSOK - trimethylsilanolát draselný)
-4CZ 306100 B6
Působení činidel na hydrazony 2 bylo provedeno následujícím způsobem: Hydrazon 2 (20 mg) byl míchán přes noc v 0,5M roztocích bází (2 ml) - l,8-diazabicykloundec-7-enu (DBU), pyridinu (Py) a Á,A-diisopropylethylaminu (DIEA) nebo po dobu 12 hodin v koncentrované kyselině trifluoroctové (TFA) při 60 °C nebo 20% KOH ve směsi THF, MeOH a H20 (4:1:1) nebo byl míchán 2 h za laboratorní teploty v 0,5M tetrahydridoboritanu sodném (NaBH4) v tetrahydrofuranu (THF). Poté byl imobilizovaný hydrazon promyt 3x DCM, 3x DMF a znovu 3x DCM a stanoven loading výše uvedeným způsobem. Loading pryskyřice zůstal beze změny.
c) Štěpení látek z pryskyřice:
Po působení činidel uvedených ve schématu 9 byl ke sloučenině 2 přidán 0,5M roztok trimethylsilanolátu v tetrahydrofuranu a směs byla míchána po dobu dvou hodin při 50 °C. Směs byla filtrována a tetrahydrofuran odpařen proudem dusíku. Vzniklá sraženina byla rozpuštěna v methanolu a přečištěna na semipreparativním HPLC. Takto byla získána sloučenina 3.
Dle výše uvedeného postupu byly jako příklad připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 1.
| Příklad | látka vzorce 1 | R3 | Výsledná sloučenina | Produkt (výtěžek) |
| 1 | O H II 1 H | 3a (89%) | ||
| 2 | H ° Pol-^NA^OAJ/ H | CH, jQT | ^.OCH3 u | 3b (77%) |
| 3 | O H3C-o η II 1 H | H | COOH H | 3c (41%) |
| 4 | H 0 Pol^NA^\oX Γ 0 H | & | a) Π | 3d (24%) |
-5CZ 306100 B6
Průmyslová využitelnost
Imobilizované deriváty obecného vzorce 2 jsou vhodné pro efektivní přípravu knihoven látek na pevné fázi za použití nejrůznějších reakčních podmínek, zejména kombinace kysele katalyzovaných a bazicky katalyzovaných reakčních kroků a borohydridových reakčních činidel, aniž by došlo k zavedení nežádoucích funkčních skupin do jejich struktury. To je využitelné zejména ve 10 farmaceutickém výzkumu při rychlém hledání nových aktivních farmaceutických sloučenin.
Seznam odkazů
1. C. W. Phoon; Μ. M. Sim The Scope and Future of Traceless Synthesis in Organic 15 Chemistry. Current Organic Chemistry 2002, 6( 11), 937-964.
2. Plunkett, M. J.; Ellman, J. A. A Silicon-Based Linker for Traceless Solid-Phase Synthesis. J. Org. Chem. 1995, 60 (19), 6006-6007.
3. Plunkett, M. J.; Ellman, J. A. Germanium and Silicon Linking Strategies for Traceless
Solid-Phase Synthesis. J. Org. Chem. 1997, 62 (9), 2885-2893.
4. Cheng, W. C; Halm, C; Evarts, J. B.; Olmstead, Μ. M.; Kurth, M. J. Allylic Sulfones in Solid-Phase Synthesis: Preparation of Cyclobutylidenes. J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 25 8557-8562.
5. Cheng, W. C; Olmstead, Μ. M.; Kurth, M. J. Vinyl Sulfones in Solid-Phase Synthesis: Preparation of 4,5,6,7-Tetrahydroisoindole Derivatives. J. Org. Chem. 2001, 66 (16), 55285533.
6. McAllister, L. A.; Brand, S.; de Gentile, R.; Procter, D. J. The first Pummerer cyclisations on solid phase. Convenient construction of oxindoles enabled by a sulfur-link to resin. Chem. Commun. 2003, (18), 2380-2381.
-6CZ 306100 B6
7. Cohrt, A. E.; Jensen, J. F.; Nielsen, T. E. Traceless Azido Linker for the Solid-Phase Synthesis of NH-1,2,3-Triazoles via Cu-Catalyzed AzideTlÍAlkyne Cycloaddition Reactions. Org. Lett. 2010,72 (23), 5414-5417.
8. Kamogawa, H.; Kanzawa, A.; Kadoya, M.; Naito, T.; Nanasawa, M. Conversions of Carbonyl Compounds via Their Polymeric Sulfonylhydrazones into Alkenes, Alkanes, and Nitriles. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1983, 56 (3), 762-765.
9. Lazny, R.; Nodzewska, A.; Sienkiewicz, M.; Wolosewicz, K. Strategy for the Synthesis of Polymeric Supports with Hydrazone Linkers for Solid-Phase Alkylation of Ketones and Aldehydes. J. Comb. Chem. 2004, 7(1), 109-116.
10. Sucholeiki, I. Solid-phase photochemical C-S bond cleavage of thioethers-a new approach to the solid-phase production of non-peptide molecules. Tetrahedron Letters 1994, 35 (40), 7307-7310.
11. Michels, R.; Kato, M.; Heitz, W. Polymere Reagenzien, 5. Polymere Selenreagenzien. Makromol. Chem. 1976, 777 (8), 2311-2320.
12. Nicolaou, C; Pastor, J.; Barluenga, S.; Winssinger, N. Polymer-supported selenium reagents for organic synthesis. Chem. Commun. 1998, (18), 1947-1948.
13. Ruhland, T.; Andersen, K.; Pedersen, H. Selenium-Linking Strategy for Traceless SolidPhase Synthesis: Direct Loading, Aliphatic C-H Bond Formation upon Cleavage and Reaction Monitoring by Gradient MAS NMR Spectroscopy. J. Org. Chem. 1998,65(25), 92049211.
14. Hughes, I. Application of polymer-bound phosphonium salts as traceless supports for solid phase synthesis. Tetrahedron Letters 1996, 37 (42), 7595-7598.
15. Nicolaou, K. C.; Winssinger, N.; Pastor, J.; Murphy, F. Solid-Phase Synthesis of Macrocyclic Systems by a Cyclorelease Strategy: Application of the Stille Coupling to a Synthesis of (S)-Zearalenone. Angewandte Chemie International Edition 1998, 37(18), 2534-2537.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob přípravy derivátů obecného vzorce 3,R3-H (3), kde skupina R3 představuje fenylovou skupinu, která může být dále substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, nebo amidovou skupinou, dále představuje 9H-fluorenylovou skupinu nebo purinovou skupinu, vyznačující se tím, že se imobilizovaný derivát hydrazonů obecného vzorce 2-7 CZ 306100 B6Pol —\HN-ÝR3R1-0N-NÍH (/ (2),H kde symbol Pol představuje polystyren/divinylbenzenovou matrici standardně používanou pro syntézu na pevné fázi modifikovanou aminoethylenovými nebo hydroxymethylenovými skupina5 mi, tzv. aminomethylenová nebo hydroxymethylenová pryskyřice, R1 představuje alkylový řetězec (CH2)n, kde n nabývá hodnot 1 až 4, R2 představuje fenylovou skupinu vázanou přes polohy 1 a 4, která muže být dále substituovaná methoxyskupinou v poloze 2 a R3 má význam uvedený výše, nechá štěpit.10 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 2 podle nároku 1 nechá bezestopě selektivně štěpit pomocí roztoku trimethylsilanolátu draselného.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-640A CZ306100B6 (cs) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | Bezestopé hydrazinové linkery pro syntézu na pevné fázi |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-640A CZ306100B6 (cs) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | Bezestopé hydrazinové linkery pro syntézu na pevné fázi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014640A3 CZ2014640A3 (cs) | 2016-03-30 |
| CZ306100B6 true CZ306100B6 (cs) | 2016-08-03 |
Family
ID=55642980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-640A CZ306100B6 (cs) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | Bezestopé hydrazinové linkery pro syntézu na pevné fázi |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306100B6 (cs) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041310A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Danmarks Fødevareforskning | Preparation of chemically well-defined carbohydrate dendrimer conjugates |
-
2014
- 2014-09-18 CZ CZ2014-640A patent/CZ306100B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041310A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Danmarks Fødevareforskning | Preparation of chemically well-defined carbohydrate dendrimer conjugates |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Protein and Peptide Letters, 2005, Synthesis of Proteins by Native Chemical Ligation Using Fmoc-based Chemistry * |
| Tetrahedron 55, 1999 * |
| The 1st Conference of POST UP II, 22.-23.1.2014 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2014640A3 (cs) | 2016-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Haldón et al. | Copper-catalysed azide–alkyne cycloadditions (CuAAC): an update | |
| Hu et al. | Organophotocatalytic Generation of N‐and O‐Centred Radicals Enables Aerobic Oxyamination and Dioxygenation of Alkenes | |
| Vijayan et al. | Advances in carbon–element bond construction under Chan–Lam cross-coupling conditions: a second decade | |
| Zhang et al. | Synthetic diversity from a versatile and radical nitrating reagent | |
| Hosseinian et al. | Cross-Dehydrogenative C–H/S–H Coupling Reactions | |
| D'Amaral et al. | Efficient and accessible silane-mediated direct amide coupling of carboxylic acids and amines | |
| Simlandy et al. | Catalytic asymmetric formal γ-allylation of deconjugated butenolides | |
| Afraj et al. | Manganese (II) chloride catalyzed highly efficient one-pot synthesis of propargylamines and fused triazoles via three-component coupling reaction under solvent-free condition | |
| Xu et al. | Coordinating Activation Strategy‐Induced Selective C− H Trifluoromethylation of Anilines | |
| Wang et al. | Divergent synthesis of unsymmetrical azobenzenes via Cu-catalyzed C–N coupling | |
| González‐Soria et al. | Substrate‐Controlled Divergent Synthesis of Enaminones and Pyrroles from Indolizines and Nitroso Compounds | |
| Maiti et al. | Photolytic amino etherification reactions of aryl diazoacetates with N-heterocycles and a stoichiometric amount of dioxane/tetrahydropyran in aqueous medium: synthesis of 1, 4-dioxepane/1, 4, 7-dioxazonan-6-one systems | |
| Fustero et al. | Tandem Gold Self‐Relay Catalysis for the Synthesis of 2, 3‐Dihydropyridin‐4 (1 H)‐ones: Combination of σ and π Lewis Acid Properties of Gold Salts | |
| Suárez-Pantiga et al. | Deoxygenation reactions in organic synthesis catalyzed by dioxomolybdenum (vi) complexes | |
| Zhang et al. | Preparation, Characterization, and Reactivity of Aliphatic Amino Iodane (III) Reagents | |
| Moseev et al. | Recent advances in the functionalization of polyfluoro (aza) aromatics via C–C coupling strategies | |
| Chen et al. | Metal-free intramolecular carbocyanation of activated alkenes: functionalized nitriles bearing β-quaternary carbon centers. | |
| Mao et al. | Lewis base mediated halogenation/semipinacol rearrangement of diazo compounds: new access to α-halo-quaternary ketones | |
| Liu et al. | Recent Advances on the Construction of Functionalized Indolizine and Imidazo [1, 2‐a] pyridine Derivatives | |
| Brunelli et al. | Each Interruption is an Opportunity: Novel Synthetic Strategies Explored Through Interrupted Click Reactions | |
| Purohit et al. | C− H Functionalization Reactions of 1‐Aryl‐5‐pyrazolones | |
| Wang et al. | DNA-Compatible Photoredox Atom Transfer Radical Addition to Alkynes with Thiosulfonates | |
| Zheng et al. | Copper-catalyzed tandem reaction of terminal alkynes and sulfonyl azides for the assembly of substituted aminotriazoles | |
| Ma et al. | Iron-catalyzed alkynylation of tertiary aliphatic amines with 1-iodoalkynes to synthesize propargylamines | |
| Layek et al. | Alkynylation of N-(3-iodopyridin-2-yl) sulfonamide under Pd/C–Cu catalysis: a direct one pot synthesis of 7-azaindoles and their pharmacological evaluation as potential inhibitors of sirtuins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190918 |