CZ304599A3

CZ304599A3 - 5-hydroxymethyl-2-aminotetraliny

Info

Publication number: CZ304599A3
Application number: CZ19993045A
Authority: CZ
Inventors: Stefania Montanari; Paolo Cavalleri; Francesco Santangelo; Francesco Marchini
Original assignee: Zambon Group S. P. A.
Priority date: 1998-02-04
Filing date: 1998-02-04
Publication date: 2000-02-16

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kdeRi aR2 znamenají nezávisle atomvodíku nebo popřípadě rozvětvenou CM alkylovou skupinu; hvězdička označuje asymetrický atomuhlíku; ajejich farmaceuticky přijatelné soli, použitelné vkardiovaskulární oblasti. Dáleje popsán způsob výroby sloučenin obecného vzorce

Description

5-hydroxymethyl-2-aminotetraliny

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kardiovaskulárně účinných sloučenin a zvláště hydroxymethylových derivátů tetrahydronaftylaminů a jejich terapeutického použití.

Dosavadní stav techniky

Patentová přihláška DE 28 03 582 se týká derivátů 2aminotetralinu popřípadě substituovaných v poloze 5 hydroxymethylovou skupinou, ale žádné ze sloučenin uvedených v příkladech, tento konkrétní zbytek nemají.

To je jasné z hlediska článku McDermed, J. D. a další, J. Med. Chem., 1975, 18(4), 362 - 367, který popisuje syntézu a dopaminergní aktivitu některých 2-aminotetralinů a zvláště 2-(dipropylamino)-1,2,3,4tetrahydro-5,6-dihydroxynaftalenu. 5-hydroxymethyl-2-aminotetraliny jsou z farmakologického hodnocení vyjmuty, protože se jejich syntéza nedá uskutečnit. Autoři přesněji uvádějí, že nejsou schopni odstranit hydroxylovou skupinu v poloze 6 bez rozkladu hydroxymethylové skupiny v poloze 5, i když je chráněná.

Pokud je autorům předkládaného vynálezu známo, dosud nebyl nikdo schopný provést syntézu 5-hydroxymethyl-6-hydroxy-2aminotetralinů a tedy také testovat jejich farmakologickou aktivitu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou proto sloučeniny vzorce I

ch₂oh kde Ri a R2 jsou nezávisle atom vodíku nebo popřípadě rozvětvená C-m alkyiová skupina;

hvězdička označuje asymetrický atom uhlíku; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I mají alespoň jedno asymetrické centrum označené hvězdičkou a mohou být tedy ve formě stereoizomerů.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I ve formě stereoizomerní směsi a ve formě jednotlivých stereoizomerů.

Sloučeniny vzorce I mají agonistický účinek na dopaminergní receptory a jsou účinné i při podávání ústy. Jsou terapeuticky použitelné v kardiovaskulární oblasti, zvláště při léčení arteriáiní hypertenze, srdečního a ledvinového selhání, při léčení periferních arteriopatií, cerebrovaskulárních nedostatečností, ischemické kardiopatie a arytmie, a při onemocnění centrálního nervového systému, zvláště při léčení Parkinsonovy choroby, deprese a jako inhibitory prolaktinu.

Specifickými příklady alkylových skupin jsou skupiny methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl a t-butyl, přičemž výhodná je skupina n-propyl.

Výhodné sloučeniny vzorce i jsou látky, ve kterých je atom uhlíku označený hvězdičkou v konfiguraci S.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I jsou soli s organickými a anorganickými kyselinami jako například, kyselina • φ • ΦΦΦ ·· · · φφφφ • · φ · φ φφφφ • · φ φ φ φ φ φφφφφφ φ · φ · · · φ β φφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, octová, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, asparagová, methansulfonová a 3,7-di-t-butylnaftaien-1,5disulfonová (dibudinová).

Výroba sloučenin vzorce I je dalším předmětem předkládaného vynálezu v tom, že se překoná předpoklad dosavadního stavu techniky, že je nemožné získat sloučeniny vzorce I a zvláště odstranit ochrannou skupinu z hydroxylové skupiny v poloze 6 při zachování hydroxymethylové skupiny v poloze 5 i v případě, že je tato skupina chráněná, jak již bylo uvedeno výše.

Při výrobě se vychází z naftylaminu vzorce II, popřípadě ve formě solí

kde Ri a R₂ jsou jak definováno výše a PG jsou ochranné skupiny vhodné pro hydroxyiovou skupinu, jako je benzyl a methyl, který se syntetizuje například podle popisu v patentové přihlášce WO 95/07885. Ochranná skupina v poloze 5 se odstraní jodtrimethylsilanem. Před provedením této reakce může být vhodné, ale nikoliv nezbytné, chránit aminovou skupinu v případě, že je primární nebo sekundární, tj. jestliže alespoň jedna ze skupin Ri a R₂je atom vodíku, vhodnou ochrannou skupinou jako je například trifluoracetyl v případě sekundárního aminu nebo ftalimidová skupina v případě primárního aminu. Tím se získá sloučenina vzorce III ·· ··

kde PG je jak definováno výše, a A znamená skupinu R1-N-R2, kde R1 a R2 jsou jak definováno výše nebo vhodně chráněná primární nebo sekundární aminová skupina.

V tomto místě syntézy, pokud se vychází ze sloučeniny vzorce Ií s primární nebo sekundární aminovou skupinou, tj. sloučeniny vzorce II, kde alespoň jedna ze skupin R1 a R₂ je atom vodíku, je v případě potřeby možné selektivně odstranit ochrannou skupinu z této aminové skupiny a potom provést reakci s vhodnou kyselinou nebo jejím derivátem, jako je acylhalogenid nebo směsný anhydrid, které mohou být vyrobeny in šitu, v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze jako je alkalický uhličitan nebo hydrogenuhličitan nebo terciární amin, za získání meziproduktu vzorce III, kde R1 a R₂ jsou C1.4 alkylová skupina. Potom se provede substituce hydroxylové skupiny v poloze 5 sloučeniny lil. Před provedením této reakce je nutné chránit primární nebo sekundární aminovou skupinu popřípadě přítomnou ve sloučenině vzorce III, v případě, že ještě tímto způsobem nebyla modifikována. Hydroxylová skupina v poloze 5 se tedy převádí na triflátovou skupinu reakcí například s Nfenyltrifluormethansulfonimidem nebo anhydridem kyseliny trifluormetansulfonové, potom se karbonyluje oxidem uhelnatým v přítomnosti katalyzátoru přechodového kovu, s výhodou octanu paladnatého, a vazebného činidla, jako je například 1,3-bisdifenylfosfinopropan, 1,4-bis-difenylfosfinobutan, za získání sloučeniny vzorce IV • ·

cooch₃ kde PG a A jsou jak definováno výše.

Sloučenina vzorce IV se zbaví ochranné skupiny na hydroxylové skupině v poloze 6. Současně nebo postupně, pokud je to možné nebo žádoucí, se odstraní případně přítomná ochranná skupina aminoskupiny. Tak se získá sloučenina vzorce V

(V) kde A je jak definováno výše, u které se provede redukce skupiny COOCH2 redukčním činidlem jako je boranmethylsulfid nebo lithiumaluminiumhydrid nebo lithiumborohydrid, za poskytnutí sloučenin vzorce I. Konečné produkty mohou být ještě chráněny na aminové skupině, a v tomto případě je posledním krokem syntetického postupu odstranění tohoto ochranného zbytku.

Sloučeniny vzorce I v opticky aktivní formě se získávají optickým dělením nebo s použitím stereospecifických nebo stereoselektivních způsobů syntézy.

Výroba solí sloučenin vzorce I se provádí použitím běžných způsobů.

Sloučeniny vzorce I mají agonistický účinek na dopaminergní receptory D1 a D_2j jak je ukázáno testy účinnosti in vitro na receptorech Di a D₂ (příklad 7). Vlastnost zvláště důležitá pro

sloučeninu vzorce I je její překvapující biologická dostupnost, která je vyšší než u jiných tetralinových derivátů, a která je nepochybně výhodou proti dosavadnímu stavu techniky. Ve skutečnosti, čím vyšší je biologická dostupnost sloučenin podle vynálezu, tím se získá jejich vyšší plazmatická koncentrace a vyšší homogenita účinku u různých populací pacientů.

Proto jsou sloučeniny vzorce I zvláště vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění, a zvláště při léčení arteriální hypertenze, selhání srdce a ledvin, při léčení periferních arteriopatií, cerebrovaskulárních nedostatečností, ischemické kardiopatie a arytmie a při léčení centrálního nervového systému, zvláště Parkinsonovy choroby, deprese a jako inhibitory prolaktinu.

Hlavní charakteristickou vlastností sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu je jejich biologická dostupnost.

Z toho vyplývá, že při praktickém použití při léčení mohou být podávány sloučeniny vzorce I jak parenterálně, tak i enterálně, čímž se liší od dopaminu a dopexaminu. Terapeutické dávky se obvykle pohybují mezi 1 a 100 mg/den a 0,5 a 50 mg při každém orálním podání.

Další předmět předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli spolu s vhodným nosičem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být kapalné pro enterální nebo parenterální podávání a s výhodou v pevné formě jako tablety, kapsle, granuláty, které jsou vhodné pro orální podávání.

Výroba farmaceutických prostředků podle vynálezu může probíhat známými způsoby.

Pro lepší ilustraci předkládaného vynálezu se nyní uvádějí následující příklady. Chromatografické čištění se provádí na kolonách silikagelu (230 - 400 mesh, tj. 0,037 - 0,063 mm). Pokud není uvedeno

- 7 jinak, hmotnostní spektra byla měřena za následujících podmínek: chemická ionizace, izobutan, kladné ionty.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba (S)-N-(6-benzvloxv-5-hydroxv-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-Npropyl-trifluoracetamidu

Do suspenze hydrochloridu N-propyl-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftylaminu (5 g; 11,42 mmol) a triethylaminu (4,2 ml; 28,57 mmol) v methylenchloridu (100 ml) byl za míchání přidán při pokojové teplotě roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (1,7 ml; 12 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po 30 min byla přidána voda (100 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta nejprve roztokem 1 N kyseliny chlorovodíkové (100 ml), potom vodou (100 ml), odvodněna nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaná surová látka byla rozpuštěna v chloroformu (60 ml) a k roztoku byl po kapkách za míchání, při pokojové teplotě, přidán roztok jodtrimethylsilanu (2,44 ml; 17,13 mmol). Po 3 hod byla reakční směs vlita do methanolu (200 ml) a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán methylenchlorid (200 ml) a voda (150 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta nejprve 5 % roztokem thiosíranu sodného (150 ml), potom nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml), odvodněna nad síranem sodným a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Takto získaný surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (eluent: petrolaturmethylacetát = 8:2).

Bylo získáno 3,4 g (S)-N-(6-benzyloxy-5-hydroxy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl)-N-propyl-trifluoracetamidu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): δ (ppm) 0,91 a 0,92 (2t, 3H); 1,572,31 (m, 4H); 2,58-3,39 (m, 6H); 4,02-4,24 (2m, 1H); 5,08 (2s, 2H);

- 8 • 9 99

9 ·

9 9

9 9 9 9 9

9

9 9 9

5,73 a 5,76 (2s, 1H); 6,55 a 6,57 (2d, 1H); 6,75 a 6,77 (2d, 1H); 7,297,43 (m, 5H).

Hmotnostní spektrometrie: 408 (Μ + H)

Příklad 2

Výroba (S)-N-propyl-6-benzyloxv-5-hvdroxv-1,2,3,4-tetrahydro-2naftylaminu

K suspenzi (S)-N-(6-benzyloxy-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl)-N-propyl-trifluoracetamidu (1 g; 2,45 mmol), vyrobené jak je popsáno v příklad 1, v methanolu (10 ml) byl přidán za míchání při pokojové teplotě, roztok hydroxidu sodného (0,4 g; 9,83 mmol) ve vodě (0,6 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 3,5 hod, potom ponechána při pokojové teplotě přes noc. Po ochlazení na 0 °C byl přidán ethylether nasycený plynným chlorovodíkem až do úplného okyselení a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a 5 % roztok amoniaku. Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou, odvodněna nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.

Bylo získáno 740 mg (S)-N-propyl-6-benzyloxy-5-hydroxy1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): δ (ppm) 0,93 (t, 3H); 1,41-1,67 (m, 3H); 1,98-2,14 (m, 1H); 2,41-3,03 (m, 7H); 5,05 (s, 2H); 6,54 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,27-7,41 (m, 5H).

Hmotnostní spektrometrie: 312 (Μ + H)'.

Produkt byl potom převeden na odpovídající hydrochlorid rozpuštěním v ethylacetátu nasyceném chlorovodíkem a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku.

A A A A

A A AA AA •A AA A AA A

A A AAAA

A A A AAA AAA

A A A A

AAA AAA AA AA

Příklad 3

Výroba (S)-N,N-dipropyl-6-benzvloxv-5-hvdroxv-1,2,3,4-tetrahydro-2naftylaminu

K roztoku hydrochloridu (S)-N-propyl-6-benzyloxy-5-hydroxy1.2.3.4- tetrahydro-2-naftylaminu (1 g; 2,87 mmol), vyrobený jak bylo popsáno v příkladu 2, a triethylaminu (1,3 ml; 9,3 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán za míchání při pokojové teplotě, propionylchlorid (0,55 ml; 6,3 mmol). Po 2 hod byla reakční směs vlita do vody, fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta nejprve zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom 5 % roztokem hydrogenuhličitanem sodným, odvodněna nad síranem sodným a sušena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku byl po kapkách přidán, za míchání při pokojové teplotě, boranmethylsulfid (1,5 ml; 17,2 mmol). Na konci přidávání byla reakční směs vařena pod zpětným chladičem 20 min, a potom bylo rozpouštědlo odpařeno za normálního tlaku. Ke zbytku byl přidán methanol (12 ml) a 37 % kyselina chlorovodíková (6 ml). Po 48 hod při pokojové teplotě byl přidán 5 % roztok hydrogenuhličitanu sodného do alkalického pH a směs byla odpařena dosucha za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a voda. Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, odvodněna nad síranem sodným a sušena za sníženého tlaku. Získaná surovina byla čištěna chromatografií na silikagelu (eluent: methylenchlorid:methanol = 95:5).

Bylo získáno 500 mg (S)-N,N-dipropyl-6-benzyloxy-5-hydroxy1.2.3.4- tetrahydro-2-naftylaminu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): δ (ppm) 0,87 (t, 6H); 1,37-1,66 (m, 5H); 1,98-2,12 (m, 1H); 2,40-3,10 (m, 9H); 5,06 (s, 2H); 5,70 (bs, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,73 (d, 1H); 7,28-7,44 (m, 5H).

- 10 Produkt byl potom převeden na odpovídající hydrochlorid rozpuštěním v ethylacetátu nasyceném chlorovodíkem za sníženého tlaku.

Příklad 4

Výroba methvl(S)-2-benzvloxv-6-dipropylamino-5,6,7,8-tetrahvdro-1naftoátu

K suspenzi hydrochloridu (S)-N,N-dipropyl-6-benzyloxy-5hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminu (530 mg; 1,36 mmol), vyrobené jak bylo popsáno v příkladu 3, v acetonitrilu (15 ml) byl přidán při pokojové teplotě uhličitan draselný (563 mg; 4,08 mmol) a po kapkách roztok N-fenyltrifluormethansulfonimidu (583 mg; 1,63 mmol) v acetonitrilu (5 ml). Reakční směs byla zahřívána na 50 °C 19 hod, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán methylenchlorid a voda. Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou, odvodněna nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaná surovina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (6 ml) a methanolu (2,5 ml). K roztoku byl přidán, v atmosféře dusíku při pokojové teplotě, triethylamin (0,36 ml; 2,62 mmol), octan paladnatý (18 mg; 0,079 mmol) a 1,3-bisdifenylfosfinopropan (33 mg; 0,079 mmol). Reakční směs byla potom zahřívána na 70 °C v atmosféře CO (0,9 MPa) 70 hod, a v průběhu této doby byl najednou přidán další octan paladnatý (9 mg; 0,039 mmol) a 1,3-bisdifenylfosfinopropan (16 mg; 0,039 mmol). Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs vlita do vody a methylenchloridu. Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou, odvodněna nad síranem sodným a sušena za sníženého tlaku. Získaná surovina byla čištěna chromatografií na silikagelu (eluent: methylenchlorid:methanol:amoniak 30 % =

97:3:0,1).

► 9 9 9

999 999

- 11 Bylo získáno 192 mg methyl (S)-2-benzyloxy-6-dipropylamino5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoátu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): δ (ppm) 0,86 (t,.6H); 1,38-1,70 (m, 5H); 1,95-2,11 (m, 1H); 2,46-3,10 (m, 9H); 3,86 (s, 3H); 5,06 (s, 2H); 6,72 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,24-7,39 (m, 5H).

Hmotnostní spektrometrie (termické rozprašování): 396 (M + H)⁺

Příklad 5

Výroba methyl (S)-6-dipropvlamino-2-hydroxv-5,6,7,8-tetrahvdro-1 naftoátu

Roztok methyl (S)-2-benzyloxy-6-dipropylamino-5,6,7,8tetrahydro-1-naftoátu (190 mg; 0,48 mmol), vyrobený jak bylo popsáno v příklad 4, v ethanolu (15 ml) byl udržován za míchání při pokojové teplotě pod tlakem vodíku (345 kPa) v přítomnosti 10 % Pd/C (50 % voda) (70 mg) 8 hod. Po zfiltrování katalyzátoru byla reakční směs odpařena dosucha za sníženého tlaku a získaná surovina byla čištěna chromatografií na silikagelu (eluent: methylenchlorid:methanol = 95:5).

Bylo získáno 84 mg methyl (S)-6-dipropylamino-2-hydroxy5,6,7,8-tetrahydro-1-naftoátu.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): δ (ppm) 0,87 (t, 6H); 1,36-2,16 (m, 6H); 2,38-3,30 (m, 9H); 3,92 (s, 3H); 6,78 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 10,90 (bs, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (termické rozprašování): 306 (M + H)⁺- 12 ·« *♦ «

9 9 9 99 • 9 · · • · « 9 9

9 9 9

9999 999

99

9 9 9

999 999

9

99

Příklad 6

Výroba maleátu (S)-N-dipropvl-6-hvdroxv-5-hvdroxymethvl-1,2,3,4tetrahydro-2-naftylaminu

K roztoku methyl (S)-6-dipropylamino-2-hydroxy-5,6,7,8tetrahydro-1-naftoátu (84 mg; 0,27 mmol), vyrobenému jak bylo popsáno v příkladu 5, v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) byl ve třech podílech přidán boranmethylsulfid (79 ml + 79 ml + 53 ml; 0,83 mmol + 0,83 mmol + 0,56 mmol) za míchání při pokojové teplotě, přičemž mezi jednotlivými přídavky bylo 1,5 hod. Po každém přidání byla reakční směs vařena pod zpětným chladičem 1 hod. Po ochlazení na 5 °C byla po kapkách přidána směs kyseliny octové (2 ml) a vody (2 ml), reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem dalších 40 min. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku byl rozpuštěn v absolutním ethanolu a roztok byl znovu vysušen. Získaný olej byl rozpuštěn ve směsi methylenchlorid/ethylacetát 1:1. Po přidání roztoku kyseliny maleinové (32 mg; 0,27 mmol) v ethylacetátu (0,5 ml) a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 100 mg maleátu (S)-N,N-dipropyl-6-hydroxy-5-hydroxymethyl-1,2,3,4tetrahydro-2-naftylaminu.

¹H-NMR (200 MHz, D₂O): δ (ppm) 0,81 (t, 6H); 1,38-2,20 (m, 6H); 2,58-3,17 (m, 8H); 3,42-3,60 (m, 1H); 4,51 (s, 2H); 6,11 (s, 2H, kyselina maleinová); 6,62 (d, 1H); 6,86 (d, 1 H).

Hmotnostní spektrometrie (termické rozprašování): 278 (M + H)⁺

Příklad 7

Testování dopaminergní aktivity na izolovaných tkáních

Vyhodnocení aktivity Dj na slezinné artérii králíka (RSA)

Kroužky artérie byly připraveny metodou podle Semeraro a další, Naunyn. Schnied. Arch. Pharmacol., 1990, 342, 539. Jejich

- 13 >· ·

4 4 4 • 44

4444

44

4 4 4 • 4 · ·

444 444

4

44 kontrakce byla provedena látkou U46619 (9,11-dideoxy-11_a,9_a-epoxymethanprostaglandin F_2(X) v submaximální koncentraci 0,1 M.

Testované sloučeniny byly podávány kumulativně.

Jako referenční sloučenina byl použit dopamin.

Agonistická aktivita byla vyhodnocována v maximu účinku a vyjádřena jako pD₂, tj. -logEC₅₀, jak je uvedeno v tabulce 1.

Vyhodnocení aktivity D? u ušní artérie králíka (REA)

Kroužky artérie byly připraveny metodou podle Steinsland a další, Science, 1978, 443, 199, s následující modifikací.

Samci novozélandských králíků (hmotnost 2,5 - 3 kg) byli usmrceni intravenózní injekcí pentobarbitalu a vykrveni. Centrální ušní artérie byla nařezána na kroužky o délce 3 mm.

Vzorky byly vloženy do 25 ml lázně obsahující Krebsův roztok se složením (mM/l): chlorid sodný 118, chlorid draselný 4,7, chlorid vápenatý 2,5, síran hořečnatý 1,2, hydrogenuhličitan sodný 25, dvojfosforečnan draselný 1,2, glukóza 11,1, který byl v rovnováze se směsí 95 % kyslík/5 % oxid uhličitý a udržován při teplotě 35 ± 1 °C. Do Krebsova roztoku byla přidána EDTA (10 μΜ) pro zabránění oxidace kathecholaminu, desipramin (0,1 μΜ) a kortikosteron (30 μΜ) pro zastavení neuronálního a extraneuronálního zpětného přijímání katecholaminu.

Vzorky byly stimulovány elektricky (10 Hz, 1 ms, 40 - 80 mA, délka 500 ms) v intervalech 5 min.

Testované sloučeniny byly podávány kumulativně.

Jako referenční sloučenina byl použit dopamin.

Agonistická aktivita byla vyhodnocena v maximu účinku a vyjádřena jako pD₂, tj. -logEC₅₀, jak je uvedeno v tabulce 1.

ΦΦ φφ φ φ · φ φ φ « φφφ • φ φ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ

φ φφφ

Tabulka 1

Aktivita Dj a D? sloučeniny z příkladu 6 a Ref, A určená testy RSA a REA, vyjádřená jako pD?, ti. -logECgn

	Aktivita Di (RSA)	Aktivita D2 (REA)
Dopamin	6,4	7,8
Příklad 6	6,0	8,0
Uvedené údaje	ukazují, že sloučeniny vzorce I podle
předkládaného vynálezu	mají dopaminergní	aktivitu srovnatelnou

s aktivitou referenčních sloučenin, ale proti těmto sloučeninám mají výhodu rychlé orální absorpce a velmi dobré biologické dostupnosti.

Zastupuje:

Claims

1.

PATENTOVÉ NÁROKY

Sloučeninawzorce I »9 A A • A A A • A ·

AAAA A A A

AA AAAA • A AA A A A A

A A A A

AAA AAA

A A

AA AA ω_ζ kde Ri a R₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo popřípadě rozvětvenou C1-4 alkylovou skupinu; hvězdička znamená asymetrický atom uhlíku; a její farmaceuticky přijatelné soli.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde atom uhlíku označený hvězdičkou má konfiguraci S.

Způsob výroby sloučeniny l/zorce

Ri

R₂ (Dz kde R1 a R₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo popřípadě rozvětvenou C1.4 alkylovou skupinu; hvězdička znamená asymetrický atom uhlíku;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí, v_zy z n a č u j í c í se tím, že reaguje mezi produkt Vzorce II

• · 99 9 9 99 99 • • 9 9 9 9 9 9 9 « • 9 9 9 9 9 9 ··· ··· ♦ 9 9 9 9 • · 99 9999 99 9 99 9 • 9 99

kde Ri a R₂ jsou jak definováno výše a PG jsou ochranné skupiny hydroxylové skupiny jako benzyl a methyl, s jodtrimethylsilanem pro odstranění ochranné skupiny v poloze 5, kde tato reakce se popřípadě uskutečňuje na sloučenině vzorce II, ve které byla aminová skupina vhodně chráněna ochrannou skupinou; za získání sloučeniny Vzorce lil kde skupina PG je jak definováno výše a A je skupina R^N-Ra, kde skupiny R-ι a R₂ jsou jak definováno výše, nebo vhodně chráněná primární nebo sekundární aminová skupina, u které popřípadě proběhne odstranění ochranných skupin a dialkylační reakce aminové skupiny, a která potom, ale nikoli před vhodným ochráněním popřípadě přítomné primární nebo sekundární aminové skupiny, reaguje s činidlem schopným převést hydroxylovou skupinu v poloze 5 na triflátovou skupinu, a potom podléhá substituční reakci s oxidem uhelnatým katalyzované přechodovým kov^m v přítomnosti vazebného činidla, za získání sloučeniny Vzorce IV

- 17 99 ·* • « · 9 • 9 · • 9 99 (IV), kde PG a A jsou jak definováno výše; a z této skupiny se potom odstraní ochranná skupina .na hydroxylové skupině v poloze 6 za získání sloučeniny/ýzorce V (V) kde PG a A je jak definováno výše; a tato sloučenina se redukuje na skupině COOCH₃ redukčním činidlem za získání sloučenin vzorce I; kde tento způsob se vyznačuje tím, že konečné odštěpení ochranné skupiny z aminové skupiny se může uskutečnit jak současně, tak i po odštěpení ochranné skupiny v poloze 6 a po redukci skupiny COOCH

3.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e činidlo schopné převést hydroxylovou skupinu v poloze 5 na triflátovou skupinu se volí ze skupiny Nfenyltrifiuormethansuifonamidu a anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové.

5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e substituce hydroxylové skupiny v poloze 5 se katalyzuje octanem paladnatým.

- 18 • 9 99

9 9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

49 9499 «

99 9 99 9

9 9 9 9 9 • 9 999 999

9 9 9

9 9 4 9 9 99

6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e jako vazebné činidlo při substituci hydroxylové skupiny v poloze 5 se použije látka zvolená ze skupiny 1,3bisdifenylfosfinopropanu a 1,4-bisdifenylfosfinobutanu.

Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, ve směsi s vhodným nosičem.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 pro použití při léčení kardiovaskulárních onemocnění.

Zastupuje: