CZ299301B6

CZ299301B6 - Lécivo pro zlepšení zrakové ostrosti u lidského subjektu opakovanou fotodynamickou terapií

Info

Publication number: CZ299301B6
Application number: CZ0278998A
Authority: CZ
Inventors: H. Strong@Andrew; Levy@Julia; Huber@Gustav; Fasdni@Mario
Original assignee: Qlt Inc.; Novartis Ag
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2008-06-11
Also published as: TW448045B; US5756541A; AR042931A2; DE69733943D1; IL220143A0; JP2006273853A; EP0894009B1; JP2000506173A; HK1018203A1; NO984163D0; IL126099A; US5910510A; CA2248087C; US20030149012A1; AU1762697A; KR100433507B1; ATE301473T1; IL220210A0; HUP9902012A2; CZ278998A3

Abstract

Použití zeleného porfyrinu, hematoporfyrinového derivátu, chlorinu, florinu nebo purpurinu jako fotoaktivní slouceniny pro prípravu léciva pro zlepšení zrakové ostrosti u lidského subjektu opakovanou fotodynamickou terapií.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití zeleného porfýrinu, hematoporfyrinového derivátu, chlorinu, florinu nebo purpurinu jako fotoaktivní sloučeniny pro přípravu léčiva pro zlepšení zrakové ostrosti u lidského subjektu opakovanou fotodynamickou terapií.

Dosavadní stav techniky

Ztráta zrakové ostrosti je běžným problémem spojeným se stárnutím a s různými chorobnými stavy oka. Zejména problematický je vývoj nežádoucí neovaskularizace rohovky, sítnice a cévnatky. Chorioidální neovaskularizace vede k hemorhagii a fibrose, s následnou ztrátou zraku u mnoha známých očních onemocnění, včetně makulámí degenerace, syndromu oční histoplazmosy, myopie a zánětlivých onemocnění. S věkem spojená makulámí degenerace (AMD) je hlavní příčinou nově vzniklé slepoty ve stáří a chorioidální neovaskularizace je odpovědná za 80 % závažných ztrát zraku u pacientů s tímto onemocněním. Ačkoliv může být onemocnění v klidovém stavu a může dojít k regresí neovaskularizace, toto obvykle vede ke vzniku subretinální fibrosy a ztráty zraku.

Současná léčba AMD spočívá v oklusi cév za použití fotokoagulace laserem. Nicméně, taková léčba vyžaduje termální destrukci neovaskularizované tkáně a je doprovázena poškozením sítnice v celém rozsahu, stejně jako poškozením nitroočního moku a velkých chorioidálních cév. Dále zůstává u subjektu atrofická jizva a vizuální skotom. Kromě toho jsou časté recidivy a zraková prognóza je špatná.

Jsou vyvíjeny strategie pro selektivnější uzavření krevních cév za účelem chránění vrchní neurosensorické sítnice. Jednou takovou strategií je fotodynamická terapie, která spočívá v ozáření fotosensitizovaných tkání světlem o nízké intenzitě za destruktivních účinků na tuto tkáň. Jsou podány fotoaktivní sloučeniny a nechají se dojít do konkrétní požadované nežádoucí tkáně, která je potom ozářena světlem absorbovaným fotoaktivní sloučeninou. Toto vede k destrukci nebo k narušení okolní tkáně.

Fotodynamická terapie onemocnění oka byla zkoušena v posledních několika dekádách za použití různých fotoaktivních sloučenin, například porfyrinových derivátů, jako je derivát hematoporfyrinu a Photofrin porfimer sodný; „zelených porfyrinů“, jako je derivát benzoporfyrinu (BPD), jednosytný (MA); a ftalokyaninů. Schmidt, U. et al„ popsal pokusy využívající BPD navázaný na lipoprotein o nízké hustotě (LDL) pro léčbu Greene melanomu (nepigmentovaného nádoru) implantovaného do oka králíků a dosáhl v této souvislosti nekrosy (IOVS (1992) 33: 1 253 Abstrakt 2802). Tento abstrakt také popisuje úspěch LDL-BPD v dosažení trombosy v modelu neovaskularizace rohovky. Tkáň rohovky je odlišná od tkáně sítnice a chorioidey.

Léčba chorioidální neovaskularizace za použití LDL-BPD nebo liposomálního BPD byla popsána v IOVS (1993) 34: 1 303: Schmidt-Erfurt, U. et al„ (abstrakt 2956); Haimovici, R. et al., (abstrakt 2955); Walsh, A. W. et al., (abstrakt 2954); Lin, S.C. et al. (abstrakt 2953). Další publikací je Moulton, R.S. et al. (abstrakt 2294), IOVS (1993) 34: 1 169.

Investigative ophthalmology & Visual Science, February 15, 1996, Vol. 37 (3), abstrakty 580 respektive 1012 popisují „Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization using benzoporphyrin derivative“ respektive „Photodynamic therapy of choroidal neovascularization“. WO95/24930 popisuje použití zelených porfyrinů v oční diagnostice a terapii.

- 1 CZ 299301 B6

Nyní bylo zjištěno, že fotodynamická léčba chorobných stavů oka neočekávaně zlepšuje zrakovou ostrost subjektu.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje použití zeleného porfyrinu, hematoporfýrinového derivátu, chlorinu, florinu nebo purpurinu jako fotoaktivní sloučeniny pro přípravu léčiva pro zlepšení zrakové ostrosti u lidského subjektu způsobem opakované fotodynamické terapie. Fotodynamická terapie je zejména účinná, pokud vede ke zmenšení nežádoucí neovaskulatury, zejména neovaskulatury chorioidey.

Terapie s výhodou zahrnuje ozáření oka subjektu zářením, přičemž záření obsahuje alespoň jednu vlnovou délku, která je absorbována fotoaktivní sloučeninou a ozáření se provádí po uplynutí dostatečně dlouhé doby pro lokalizaci účinného množství dříve podané fotoaktivní sloučeniny v oku.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje výhodné formy zelených porfyrinů použitelné v použitích podle předkládaného vynálezu.

Obrázek 2 ukazuje vývoj zrakové ostrosti u jednotlivých pacientů podrobených PDT v závislosti na čase.

Obrázek 3 ukazuje účinek opakované PDT u jednotlivých pacientů na udržení zlepšené zrakové ostrosti.

V obecném postupu, který tvoří podstatu vynálezu, je lidem, jejichž zraková ostrost má být zvýšena, podána vhodná fotoaktivní sloučenina v množství dostatečném pro dosažení účinné koncentrace fotoaktivní sloučeniny v oku. Po vhodné době pro umožnění akumulace účinné koncentrace sloučeniny v požadovaném regionu oka je tento region potom ozářen světlem absorbovaným fotoaktivní sloučeninou. Ozáření vede k excitaci sloučeniny, která potom poškozuje tkáň v bezprostředním okolí. Konečným výsledkem je zlepšení zrakové ostrosti subjektu.

Fotodynamická terapie podle předkládaného vynálezu může být provedena za použití jakékoliv z mnoha fotoaktivních sloučenin. Například, bylo popsáno mnoho derivátů hematoporíyrinu, včetně zlepšených derivátů hematoporíyrinu jako takového, jak je popsáno v patentech US 5 028 621; US 4 866 168; US 4 649 151; a US 5 438 071. Kromě toho jsou feoforbidy popsány v patentech US 5 198 460; US 5 002 962; a US 5 093 349; bakteriochloriny v patentech US 5 171 741 a US 5 173 504; dimery a trimery hematoporfyrinů v patentech US 4 968 715 a US 5 190 966. Kromě toho patent US 5 079 262 popisuje použití prekurzoru hematoporíyrinu, kyseliny aminolevulinové (ALA) jako zdroje fotoaktivní sloučeniny. Použití ftalokyaninového fotosensibilizátoru ve fotodynamické terapii je popsáno v patentu US 5 166 197. Další možné fotoaktivní sloučeniny zahrnují chloriny, floriny, purpuriny, merokyaniny a porfyceny. Zejména výhodnými fotoaktivními sloučeninami pro použití v předkládaném porfýriny jsou popsány v patentech US 4 883 790; US 4 920 143; US 5 095 030 a US 5 171 749. Protože tato fotoaktivní činidla představují zvláště výhodná provedení, jsou typické vzorce těchto sloučenin uvedeny na obrázku 1.

Jak je uvedeno na obrázku 1, ve výhodných provedeních je každý z R¹ a R² nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z karb(2 až 6C)alkoxylu, (1 až 6C) alkylu, (6 až 10C)arylsulfonylu, kyano nebo -CONR’CO, kde R³ je (6 až 10C)aryl nebo (1 až 6C)alkyl;

každý R³ je nezávisle karboxyl, karboxy(2 až 6C)alkyl nebo jeho sůl, amid, ester nebo acylhydrazon neboje (1 až 6C)alkyl;

R⁴ je CH=CH2 nebo -CH(OR⁴)CH3, kde R⁴ je H, nebo (1 až 6C)alkyl případně substituovaný hydrofilním substituentem.

Zejména výhodnými jsou také zelené porfyriny podle vzorců ukázaných na obrázcích 1 až 3 nebo 1 až 4 nebo jejich směsi.

Výhodnějšími provedeními jsou ta, kde zelený poriyrin má vzorec ukázaný na obrázku 1 až 3 nebo 1 až 4, nebo jeho směsi, a kde každý z R¹ a R' je nezávisle karb (2 až 6C)alkoxyl; jeden z R³je karboxy (2 až 6C)alkyl a druhý R³ je ester karboxy(2 až 6C)alkylového substituentu; a R⁴je CH=CH₂ nebo -CH(0H)CH,.

Ještě výhodnější provedení jsou ta, kde zelený porfyrin má vzorec ukázaný na obrázku 1 až 3 a kde R, R¹ a R² jsou methoxykarbonyl; jeden z R³ je -CH2CH2COOCH3 a druhý R³ je CH2CH₂COOH; a R⁴ je CH=CH₂; tj. BPD-MA.

Jakákoliv fotoaktivní sloučenina popsaná výše může být použita v použití podle předkládaného vynálezu; mohou být samozřejmě použity také směsi dvou nebo více fotoaktivních sloučenin; nicméně závisí účinnost léčby na absorpci světla fotoaktivní sloučeninou, takže pokud jsou použity směsi, pak jsou preferovány složky s podobnými absorpčními maximy.

Fotoaktivní činidlo je formulováno tak, aby bylo dosaženo účinné koncentrace v cílové oční tkáni. Fotoaktivní činidlo může být navázáno na specifický vazebný ligand, který se může vázat na specifickou povrchovou složku cílové oční tkáně, nebo, pokud je to žádoucí, může být formulováno s nosičem, který dopraví vysoké koncentrace do cílové tkáně.

Charakter přípravku bude záviset z části na způsobu podání a na charakteru vybraného fotoaktivního činidla. Může být použita jakákoliv farmaceuticky přijatelná přísada nebo jejich kombinace, vhodná pro určitou fotoaktivní sloučeninu. Tak může být fotoaktivní sloučenina podána jako vodný přípravek, jako transmukosní nebo transdermální přípravek, nebo jako orální formulace. Přípravek může také obsahovat liposomy. Liposomové přípravky jsou zejména výhodné, pokud je fotoaktivním činidlem zelený porfyrin. Soudí se, že liposomální přípravek dopraví zelený porfyrin selektivně do lipoproteinové složky plazmy o nízké hustotě, která potom působí jako nosič pro účinnější přenos aktivní složky do požadovaného místa. Byla prokázána asociace zvýšeného počtu LDL receptorů s neovaskularizací a zvýšením podílu zelených porfyrinů v lipoproteinové fázi krve se pravděpodobně dopraví účinněji do neovaskulatury.

Jak bylo uvedeno dříve, použití podle předkládaného vynálezu je zejména účinné tehdy, když je ztráta zrakové ostrosti u pacienta asociována s neovaskulaturou. Zelené porfyriny, a hlavně BPDMA, silně interagují s takovými lipoproteiny. LDL sám může být použit jako nosič, ale LDL je významně nákladnější a méně praktický než liposomální přípravek. LDL, nebo výhodně liposomy, jsou proto výhodnými nosiči pro zelené poríyriny, protože zelené porfyriny silně interagují s lipoproteiny a jsou snadno zabaleny do liposomů. Přípravky zelených porfyrinů obsahující lipokomplexy, včetně liposomů, jsou popsány v až patentu US 5 214 036 a v US pořadové Č. 07/832 542 podané 5.2.1992. Liposomální BPD-MA pro intravenosní podání může být také získán od QLT Photo Therapeutics lne., Vancouver, British Columbia.

Fotoaktivní sloučenina může být podána jakýmkoliv způsobem, například orálně, parenterálně nebo rektálně, nebo může být sloučenina umístěna přímo do oka. Výhodné je parenterální podání, jako je intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní. Zvláště výhodné je intravenosní podání.

Dávka fotoaktivní sloučeniny se může velmi lišit v závislosti na způsobu podání; formulaci, ve které je přenášena, jako jsou například liposomy; nebo podle toho, zdaje navázána na ligand spe-3 CZ 299301 B6 cifický pro cíl, jako je protilátka nebo imunologicky aktivní fragment. Jak je obecně známo, existuje souvislost mezi typem fotoaktivního činidla, přípravkem, způsobem podání a dávkou. Úprava těchto parametrů tak, aby vyhovovala určité kombinaci, je možná.

Různé fotoaktivní sloučeniny mají různé rozsahy dávek, ale pokud jsou použity zelené porfyriny, pak je typický rozsah dávek od 0,1 do 50 mg/m² a ještě lépe od 2 do 8 mg/m².

Různé parametry použité pro účinnou, selektivní fotodynamickou terapii podle předkládaného vynálezu jsou vzájemně související. Proto by měla být dávka upravena s ohledem na, například, příliv, intezitu ozáření, době ozařování použité při fotodynamické terapii a intervalu mezi podáním dávky a terapeutickým ozářením. Všechny tyto parametry by měly být použity tak, aby produkovaly signifikantní zlepšení zrakové ostrosti bez signifikantního poškození oční tkáně. Jinými slovy, při redukci dávky fotoaktivní sloučeniny se zvyšuje příliv nutný pro uzavření chorioidální neovaskulámí tkáně.

Aplikace záření

Po podání fotoaktivní sloučeniny je cílová tkáň oka ozařována světlem vlnové délky absorbované vybraným činidlem. Spektra pro fotoaktivní sloučeniny popsané výše jsou v oboru známá; pro jakoukoliv fotoaktivní sloučeninu je jednoduché zjistit spektrum. Pro zelené porfyriny je, nicméně, požadovaný rozsah vlnových délek mezi 550 a 695 nm. Vlnová délka v tomto rozsahu je zejména výhodná pro zvýšenou penetraci do tkání těla.

V důsledku ozáření reaguje fotoaktivní sloučenina ve svém excitovaném stavu s dalšími sloučeninami za vzniku reaktivních intermediátů, jako je singletový kyslík, které mohou způsobit porušení buněčných struktur. Možné buněčné cíle zahrnují buněčnou membránu, mitochondrie, lysozomální membrány a jádro. Důkazy z nádorových a neovaskulámích modelů naznačují, že okluse vaskulatury je hlavním mechanismem účinku fotodynamické terapie, a děje se v důsledku poškození endotelových buněk a následnou adhesí destiček, degranulací a tvorbou trombu.

Příliv během ozáření se může velmi lišit, v závislosti na typu tkáně, hloubce cílové tkáně, a množství kapaliny nebo krve nad cílovou tkání, ale výhodně je od 50 do 200 J/cm².

Intenzita ozáření je typicky v rozmezí od 150 do 900 mW/cm², s výhodným rozmezím od 150 do 600 mW/cm². Nicméně, může být vybráno použití vyšších intenzit ozáření jako účinné a mající výhodu kratšího času terapie.

Optimální doba mezi podáním fotoaktivního činidla a ozářením se může také velmi lišit v závislosti na způsobu podání, formě podání a specifické cílové oční tkáni. Typická doba mezi podáním fotoaktivního činidla a ozářením je od 1 minuty do 2 hodin, výhodněji od 5 do 30 minut a nejvýhodněji 10 až 25 minut.

Trvání ozáření závisí na požadovaném přílivu; pro intenzitu ozáření 600 mW/cm² vyžaduje příliv 50 J/cm² 90 sekund ozařování; 150 J/cm² vyžaduje 270 sekund ozáření.

Hodnocení léčby

Klinické vyšetření a fotografie typicky neukáže žádné barevné změny ihned po fotodynamické terapii, ačkoliv v některých případech dochází k střednímu zblednutí sítnice během 24 hodin. Uzávěr chorioidální neovaskularizace je výhodně potvrzen histologicky pozorováním poškození endotelových buněk. Také může být hodnocena vakuolizace cytoplazmy a abnormální jádra asociovaná s poškozením neovaskularizované tkáně.

Obecně, účinnost fotodynamické terapie jako redukce neovaskularizace může být hodnocena za použití standardních fluorescenčních angiografických technik a určitých intervalech po léčbě.

-4CZ 299301 B6

Mimořádně důležité s ohledem na předkládaný vynález je hodnoceni zrakové ostrosti. Toto je provedeno pomocí standardních technik a konvenčních „karet pro zkoušení zraku“, při jejichž použití je zraková ostrost hodnocena schopností rozlišovat písmena určité velikosti, obvykle s pěti písmeny dané velikosti v jednom řádku. Měření zrakové ostrosti je v oboru známé a pro hodnocení zrakové ostrosti v předkládaném vynálezu jsou použity standardní techniky. Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci, nikoliv jako omezení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad l

Srovnání různých PDT režimů

Skupiny pacientů, kteří byly vhodní pro experimentální léčbu makulámí degenerace související s věkem (AMD) byly rozděleny do tří skupin.

Skupina A, 22 pacientů, byla léčena režimem, ve kterém jim bylo podáno 6 mg/m² (povrch těla) BPD-MA v komerčně dostupném liposomálním intravenosním přípravku získaném od QLT Photo Therapeutics, Vancouver, BC. Podání bylo intravenosní. Třicet minut po začátku infuse byly tito pacienti ozářeni při intenzitě ozáření 600 mW/cm’ a celkovém přílivu 50 J/cm², 75 J/cm², 100 J/cm^-, 105 J/cm² nebo 150 J/cm² světlem z koherentního Argon dye laseru č. 920, Coherent Medical Laser, Palo Alto, CA (Ohkuma, H. et al., Arch. Opthalmo. (1983) 101:1102— 1110; Ryan, S.J. Arch. Opthalmol (1982) 100: 1804-1809).

Druhé skupině pacientů, skupině B, bylo také podáno 6 mg/m² BPD-MA v liposomálním přípravku, ale ozáření, provedené tak, jak je popsáno pro skupinu A, začalo 20 minut po začátku infuse.

pacientů ve skupině C bylo podrobeno režimu stejnému jako je režim skupiny A s tou výjimkou, že dávka BPD-MA byla 12 mg/m².

Pro hodnocení pacientů po léčbě byla provedena fluorescenční angiografie 1 týden, 4 týdny a 12 týdnů po léčbě. Testy zrakové ostrosti za pomoci standardních karet pro zkoušení zraku byly provedeny 3 měsíce po léčbě. Změna ve zrakové ostrosti byla zprůměrována pro každou skupinu bez ohledu na celkový příliv podaného ozáření.

Po 3 měsících vykazovali pacienti skupiny A zlepšení zrakové ostrosti o +0,10 (zlepšení 1,0 znamená zlepšení o jednu řádku konvenčních karet pro zkoušení zraku). Pacienti skupiny B vykazovali zlepšení zrakové ostrosti o +0,53; pacienti skupiny C vykazovali snížení zrakové ostrosti průměrně o -0,40.

Pro srovnání, 184 pacientů léčených standardní fotokoagulační terapií jak je popsáno v Macular Photocoagulation Study Group v Clinical Sciences (1991) 109: 1 220-1 231, vykazovalo snížení zrakové ostrosti o -3,0 tři měsíce po léčbě. Tento výsledek byl horší než výsledky bez terapie, kde 179 pacientů trpících AMD vykazovalo snížení zrakové ostrosti během tohoto období o -2,0.

Tak se zdá, že režim B, kde bylo podáno 6 mg/m² BPD v liposomálním přípravku a ozáření začalo 20 minut po podání byl nejlepší z těchto tří testovaných protokolů.

Příklad 2

Časový průběh zlepšení zrakové ostrosti

Šestnáct pacientů ve studii bylo podrobeno režimu B popsanému v příkladu 2, výše, a byla u nich hodnocena zraková ostrost po 1 týdnu, po 4 týdnech a po 3 měsících. Jeden týden po léčbě měli tito pacienti průměrné zlepšení zrakové ostrosti o +2,13; 4 týdny po léčbě měly průměrné zlepšení +1,25 a po 3 měsících +0,53.

Zdá se, že tyto výsledky alespoň částečně korelují s úspěšným uzavřením chorioidální neovaskulatury(CNV). U těchto pacientů v režimu B vykazovalo 10 ze 16 testovaných fluorescenční angiografií více než 50% uzavření CNV po 4 týdnech s odpovídajícím zlepšením zrakové ostrosti o +1,6. Zbývajících 6 pacientů, u kterých bylo prokázáno méně než 50% uzavření CNV po 4 týdnech vykazovalo zlepšení zrakové ostrosti o +0,7.

Z 15 pacientů podrobených režimu C podle příkladu 1 vykazovalo 7 více než 50% uzavření CNV a zlepšení zrakové ostrosti o +1,4. Tři z 15 vykazovali méně než 50% uzavření CNV a vykazovali zhoršení zrakové ostrosti o -0,3. Pět z 15 vykazovalo klasickou CNV recidivu a ztrátu zrakové ostrosti o-l,6.

Na druhou stranu, po 4 týdnech od léčby podle režimu A vykazovalo 9 z 21 pacientů více než 50% uzavření CNV, ale snížení zrakové ostrosti o -0,2. 9 z 21 vykazovalo uzavření CNV menší než 50% a zlepšení zrakové ostrosti o +0,9. 3 z 21 léčených pacientů, kteří vykazovali klasickou recidivu CNV neměly žádnou změnu zrakové ostrosti.

Výsledky pozorované změny zrakové ostrosti po třech měsících jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

	Režim A	Režim B	Režim C
Klasická CNV % 50% uzávěr	+0,7 (3/20)	+3 (4/13)	(0/12)
Klasická CNV < 50% uzávěr	+0,14 (7/20)	0 (3/13)	+1,75 (4/12)
Klasická CNV recidiva	-0,1 (10/20)	-0,3 (6/13)	-1,4 (8/12)

Zdá se, že existuje určitá, ale zdaleka ne dokonalá, korelace mezi CMV uzávěrem a zlepšením zrakové ostrosti. Způsob podle předkládaného vynálezu může být proto nejlépe použit u pacientů vykazujících nežádoucí neovaskularizaci, zejména v cévnatce. Proto budou vhodné indikace zahrnovat makulámí degeneraci, syndrom oční histoplazmosy, myopii, a zánětlivá onemocnění.

Obrázek 2 ukazuje grafické znázornění časového průběhu změn ve zrakové ostrosti u jednotlivých pacientů podrobených režimu B. Všichni pacienti vykazovali zlepšení, ačkoliv v některých případech se zmenšení zlepšovalo s dobou od léčby.

-6CZ 299301 B6

Příklad 3

Účinnost opakované léčby

Jednotliví pacienti byli léčeni podle režimu B jak je popsán v příkladu 1 a potom opakovaně léčeni za 2 a za 6 týdnů od počáteční léčby. Zdá se, že opakovaná léčba zvyšuje stupeň zlepšení zrakové ostrosti. Výsledky jsou shrnuty na obrázku 3.

Jak je ukázáno na obrázku 3, například pacient č. 901 začínající s hodnotou 20/126 vykazoval zlepšení zrakové ostrosti o +2 po dvou týdnech a dva týdny po druhé léčbě vykazoval zlepšení o +5 proti základní hodnotě. Pro pacienta 906 bylo zlepšení po první léčbě +2 v týdnu 2 a zvýšilo se na +3 jeden týden po druhé léčbě. Ačkoliv se u některých pacientů vyskytly mírné relapsy, obecně vedlo opakování režimu k udržení nebo ke zlepšení zrakové ostrosti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití zeleného porfyrinu, hematoporfyrinového derivátu, chlorinu, florinu nebo purpurinu jako fotoaktivní sloučeniny pro přípravu léčiva pro zlepšení zrakové ostrosti u lidského subjektu opakovanou fotodynamickou terapií.
2. Použití podle nároku 1, kde léčivem je léčivo pro oko obsahující nežádoucí neovaskulaturu.
3. Použití podle nároku 2, kde neovaskulaturou je choroidální neovaskulatura.
4. Použití podle nároků 1, 2 nebo 3, kde uvedenou fotoaktivní sloučeninou je zelený porfyrin.
5. Použití podle nároku 4, kde zelený porfyrin má buď vzorec kde každý z R¹ a R² je nezávisle karb(2 až 6C)alkoxyl, (1 až 6C)alkyl, (6 až 10C)arylsulfonyl), kyano nebo -CONR⁵CO, kde R’ je (6 až 10C)aryl nebo (1 až 6C)alky 1);

každý R³ je nezávisle karboxyl, karboxy(2 až 6C)alkyl nebo jeho sůl, amid, ester nebo acylhydrazon neboje (1 až 6C)alkyl;

-7CZ 299301 B6

R⁴ je CH=CH2 nebo -CH(OR⁴)CH3, kde R⁴ je H, nebo (1 až 6C)alkyl případně substituovaný hydrofilním substituentem.
6. Použití podle kteréhokoli předchozího nároku, kde uvedené léčivo obsahuje uvedenou fotoaktivní sloučeninu v komplexu s lipoproteinem o nízké hustotě.
7. Použití podle kteréhokoli předchozího nároku, kde uvedené léčivo je formulováno jako liposomální přípravek.
8. Použití podle kteréhokoli předchozího nároku, kde léčivem je léčivo pro léčení lidského subjektu trpícího makulámí degenerací související s věkem (AMD), jinou makulámí degenerací, syndromem oční histoplazmózy, myopií a zánětlivým onemocněním.
9. Použití zeleného porfyrinu, hematoporfyrinového derivátu, chlorinu, florinu nebo purpurinu jako fotoaktivní sloučeniny pro přípravu léčiva pro zlepšení zrakové ostrosti u lidského subjektu opakovanou fotodynamickou terapií, zahrnující ozáření oka subjektu zářením přičemž záření obsahuje alespoň jednu vlnovou délku, která je absorbovaná fotoaktivní sloučeninou, a ozáření se provádí po uplynutí dostatečně dlouhé doby pro lokalizaci účinného množství dříve podané fotoaktivní sloučeniny v oku.
10. Použití podle kteréhokoli předchozího nároku, kde fotodynamickou terapií je fotodynamická terapie opakující se po dvou týdnech od počátku léčby.
11. Použití podle nároku 10, kde fotodynamická terapie se dále opakuje po šesti týdnech od počátku léčby.
12. Použití podle kteréhokoli z nároků 9 až 11, kde uvedenou fotoaktivní sloučeninou je zelený porfyrin.
13. Použití podle nároku 12, kde uvedený zelený porfyrin má buď vzorec kde každý z R¹ a R² je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z karb(2 až 6C)alkoxylu, (1 až 6C)alkylu, (6 až 10C)arylsulfonylu, kyano nebo -CONR⁵CO, kde R⁵ je (6 až 10C)aryl nebo (1 až 6C)alkyl);

každý R³ je nezávisle karboxyl, karboxy(2 až 6C)alkyl nebo jeho sůl, amid, ester nebo acylhydrazon neboje (1 až 6C)alkyl;

R⁴ je CH=CH2 nebo -CH(OR⁴')CH3, kde R⁴ je H, nebo (1 až 6C)alkyl případně substituovaný hydrofilním substituentem.
14. Použití podle nároku 5 nebo 13, kde uvedený zelený porfyrin má buď vzorec kde každý z R¹ a R² je nezávisle karb(2 až 6C)alkoxyl;

jeden z R³ je karboxy(2 až 6C)alkyl a druhý R³ je ester karboxy(2 až 6C)alkylového substituentu; a

R⁴ je CH=CH₂ nebo -CH(OH)CH₃
15. Použití podle nároku 5 nebo 14, kde uvedený zelený porfyrin má vzorec a

kde R¹ a R² jsou methoxykarbonyl;

jeden z R³ je -CH2CH2COOCH3 a druhý R³ je CH2CH₂COOH; a

R⁴ je CH=CH₂; tj. BPD-MA.
16. Použití zeleného porfyrinu, hematoporfyrinového derivátu, chlorinu, florinu nebo purpurinu, jako fotoaktivní sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčbu neovaskulatury oka u lidského subjektu, kde oko subjektu obsahuje nežádoucí neovaskulaturu, opakovanou fotodynamickou terapií.

-9CZ 299301 B6
17. Použití zeleného porfyrinu, hematoporfyrinového derivátu, chlorinu, florinu nebo purpurinu, jako fotoaktivní sloučeniny pro přípravu léčiva pro zlepšení zrakové ostrosti u lidského subjektu fotodynamickou terapií, zahrnující ozáření oka subjektu zářením, přičemž záření obsahuje alespoň jednu vlnovou délku, která je absorbovaná fotoaktivní sloučeninou, a ozáření se provádí po uplynutí dostatečně dlouhé doby pro lokalizaci účinného množství dříve podané fotoaktivní sloučeniny v oku.
18. Použití podle nároku 17, kde léčivem je léčivo pro oko obsahující nežádoucí neovaskulaturu.
19. Použití podle nároku 16 nebo 18, kde neovaskulaturou je choroidální neovaskulatura.
20. Použití podle kteréhokoli z nároků 16 až 19, kde uvedenou fotoaktivní sloučeninou je zelený porfyrin.
21. Použití podle nároku 20, kde uvedený zelený porfyrin má buď vzorec kde každý z R¹ a R² je nezávisle karb(2 až 6C)alkoxyl, (2 až 6C)alkyl, arylsulfonyl (6 až 10C), kyano nebo -CONR⁵CO, kde R⁵ je (6 až 10C)aryl nebo (1 až 6C)alkyl;

každý R³ je nezávisle karboxyl, karboxy(2 až 6C)alkyl nebo jeho sůl, amid, ester nebo acylhydrazon neboje (2 až 6C)alkyl;

R⁴ je CH=CH2 nebo -CH(OR⁴)CH₃, kde R⁴ je H, nebo alkyl (1 až 6C) případně substituovaný hydrofilním substituentem.
22. Použití podle nároku 21, kde uvedený zelený porfyrin má vzorec

R³ R³

-10CZ 299301 B6 a

kde R¹ a R² jsou methoxykarbonyl;

jeden z R³ je -CH2CH2COOCH3 a druhý R³ je CH2CH₂COOH; a

R⁴ je CH=CH₂; tj. BPD-MA.
23. Použití podle kteréhokoli znároků 16 až 22, kde uvedené léčivo obsahuje uvedenou fotoaktivní sloučeninu v komplexu s lipoproteinem o nízké hustotě.
24. Použití podle kteréhokoli z nároků 16 až 23, kde uvedené léčivo je formulováno jako liposomální přípravek.
25. Použití podle kteréhokoli z nároků 16 až 24, kde léčivem je léčivo pro léčení lidského subjektu trpícího makulámí degenerací související s věkem (AMD), jinou makulámí degenerací, syndromem oční histoplazmózy, myopií a zánětlivým onemocněním.
26. Použití podle kteréhokoli z nároků 16 nebo 18 až 25, kde fotodynamickou terapií je fotodynamická terapie opakující se po dvou týdnech od počátku léčby.
27. Použití podle nároku 26, kde fotodynamická terapie se dále opakuje po šesti týdnech od počátku léčby.