CZ298A3 - Přípravky a způsoby ošetřování nemocí zprostředkovanými T buňkami - Google Patents
Přípravky a způsoby ošetřování nemocí zprostředkovanými T buňkami Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298A3 CZ298A3 CZ982A CZ298A CZ298A3 CZ 298 A3 CZ298 A3 CZ 298A3 CZ 982 A CZ982 A CZ 982A CZ 298 A CZ298 A CZ 298A CZ 298 A3 CZ298 A3 CZ 298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- val
- peptide
- phospholipids
- composition
- fat emulsion
- Prior art date
Links
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 65
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 89
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 claims abstract description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 21
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 18
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 17
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 14
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 13
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 11
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 8
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 claims description 7
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims description 7
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000006303 Chaperonin 60 Human genes 0.000 claims description 6
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 6
- 101000883686 Homo sapiens 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 3
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 claims description 3
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims 1
- ZZWQHNRGJQENEP-KXQOOQHDSA-N [(2r)-2,3-bis[(2-tetradecylsulfanylacetyl)oxy]propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CSCCCCCCCCCCCCCC ZZWQHNRGJQENEP-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 abstract description 40
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 19
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 40
- 101100152731 Arabidopsis thaliana TH2 gene Proteins 0.000 description 22
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 6
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 5
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 5
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 5
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 4
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 101100327692 Caenorhabditis elegans hsp-60 gene Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 3
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 3
- HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N Met-Gly-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- YKRQRPFODDJQTC-CSMHCCOUSA-N Thr-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YKRQRPFODDJQTC-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- BGKQFDBPGUSNRD-IMFIRNKVSA-N (2r)-5-amino-2-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-[(2-docosyl-3-hydroxyhexacosanoyl)amino]-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(O)=O BGKQFDBPGUSNRD-IMFIRNKVSA-N 0.000 description 1
- GMDKAFQKGCXHQQ-UQIULFSHSA-N (4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(2r,3r,4r,5r)-2-acetamido-4,5-dihydroxy-1-oxo-6-(2-tetradecylhexadecanoyloxy)hexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(CCCCCCCCCCCCCC)C(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(N)=O)[C@@H](NC(C)=O)C=O GMDKAFQKGCXHQQ-UQIULFSHSA-N 0.000 description 1
- XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039737 6-O-(3-hydroxy-2-docosylhexacosanoyl)muramyl dipeptide Proteins 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N Ala-Asn Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC(N)=O CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- LBJYAILUMSUTAM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LBJYAILUMSUTAM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N Ala-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N Ala-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N Ala-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000615866 Antho Species 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZZZWQALDSQQBEW-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZZZWQALDSQQBEW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- URAUIUGLHBRPMF-NAKRPEOUSA-N Arg-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O URAUIUGLHBRPMF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N Arg-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N Asn-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BLQBMRNMBAYREH-UWJYBYFXSA-N Asp-Ala-Tyr Chemical compound N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O BLQBMRNMBAYREH-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N Asp-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108700002809 B 30-muramyl dipeptide Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N Glu-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- SNFUTDLOCQQRQD-ZKWXMUAHSA-N Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SNFUTDLOCQQRQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N Glu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N Glu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XQHSBNVACKQWAV-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XQHSBNVACKQWAV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QGDOOCIPHSSADO-STQMWFEESA-N Gly-Met-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGDOOCIPHSSADO-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N His-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N Ile-Ala-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N Ile-Ala-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N Ile-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- PWDSHAAAFXISLE-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PWDSHAAAFXISLE-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- SJLVSMMIFYTSGY-GRLWGSQLSA-N Ile-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N SJLVSMMIFYTSGY-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N Leu-Asn-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N Leu-Pro-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N Lys-Cys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N Lys-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N Lys-Phe-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N Met-Ala-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 241001054637 Pharnacia Species 0.000 description 1
- OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- BXLYSRPHVMCOPS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BXLYSRPHVMCOPS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N Thr-Arg-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CCCN=C(N)N CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N Thr-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N Thr-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FASACHWGQBNSRO-ZEWNOJEFSA-N Tyr-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N FASACHWGQBNSRO-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000599 auto-anti-genic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006470 autoimmune attack Effects 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001712 encephalitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- -1 spasmolytics Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Description
(57) Anotace:
Toto řešení se týká terapie onemocnění zprostředkovaných T buňkami a obzvláště terapeutických prostředků, zahrnujících antigeny rozeznávané T buňkami, zapojenými do patogenese onemocnění, a zabraňujících metabolizovatelnou lipidovou emulzi Jako biologicky aktivní nosič. Autoimunitní poruchy, např. insulin-dependentní diabetes mellitus /IDDM, cukrovka tápu 1/, roztroušená skleróza, reumatoidní artritida a thyroitida, jsou charakterizovány reaktivitou imunitního systému k endogennímu antlgenu s následným poškozením tkání. Tyto imunitní odezvy k vlastnímu antlgenu jsou udržovány perzistentní aktivací endogenně reaktivních T lymfocytů. Při použití prostředků podle vylenálezu se autoimunitní odezvy T-buněk posunují od poškozujícího zánětlivého módu, nazývaného TH1, k T-buňkové odezvě TH2 módu, jež produkuje neškodné protilátky, a tím se potlačuje zánět a poškození tkáně. Ve výhodných provedeních vynálezu je v terapeutickém prostředku biologicky aktivním nosičem tuková emulze, zahrnující trlglyceridy rostlinného nebo živočišného původu, fosfolipidy rostlinného nebo živočišného původu, osmo-regulátor a antioxidant /např. komerčně dostupná tuková emulze Intralipid/. Antigen Je s výhodou peptid, Jenž Je rozeznáván T buňkami zánětu a Jenž Je spojen s patogenesou onemocnění, například u IDDM peptid, ovozený z lidské bílkoviny 60 tepelného šoku /hsp60/. Způsob léčby pacienta trpícího onemocněním nebo stavem zprostředkovaným T buňkami /včetně alergií / spočívá v tom, že se pacientovi podává prostředek podle vynálezu /t.j, příslušný peptid v biologicky aktivním nosiči, sestávajícím z tukové emulze/.
Prostředky a způsoby léčby onemocnění zprostředkovaných
T buňkami
Oblast techniky
Tento vynález se týká vakcínové terapie onemocnění zprostředkovaných T buňkami a obzvláště terapeutických prostředků, zahrnujících antigeny rozeznávané T buňkami, zapojenými do patogenese onemocnění zprostředkovaných T buňkami, jako jsou autoimunní onemocnění, a zahrnujících matabolizovatelnou lipidovou emulzi jako biologicky aktivní nosič.
Dosavadní stav techniky insulin-dependentní diabetes typu I), roztroušená skleróza, artritida a thyroitida, jsou charakterizovány imunitního systému k endogennímu poškozením tkání. Tyto imunitní odezvy k jsou udržovány perzistentní aktivací
T lymfocytů.
pomocného typu se dělí na dvě skupiny podle cytokinů, jež secernují, když jsou a Coffman, 1989). Buňky THI secernují proliferaci T buněk, a cytokiny jako je zánět tkáně. Naproti tomu pomáhá T buňkám a potlačuje tvorbu al., 1994 ) . IL-10 prezentace antigenu
Autoimunní poruchy, např. mellitus (IDDM neboli cukrovka reumatoidní reaktivitou s následným antigenu reaktivních antigenu vlastnímu endogenně (Mosmann indukuje zprostředkovává secernují IL-4 a
IL-10. IL-4
IgG isotypů et.
T buňky CD4 charakteristických aktí vovány IL-2, jenž IFN-i , jenž buňky TH2 secernovat protilátky určitý THI zánětových cytokinů (Banchereau nepřímo inhibuje aktivaci THI ovlivněním a produkce zánětových cytokinů makrofágy (Moore et a]., 1993). Buňkami, jež přispívají k patogenesi orgánově specifických autoimunních onemocnění jsou THI buňky. Odezvy THI typu se • * zdají být zapojeny rovněž do jiných chorob nebo stavů zprostředkovávaných T buňkami, jako je kontaktní dermatitida (Romagnani, 1994).
Peptidy vhodnými pro imunologicky specifickou terapii autoimunních onemocnění jsou peptidy, jež jsou rozeznávány T buňkami zapojenými do patogenese autoimunních onemocnění. Každé autoimunni onemocnění bude mít svůj ideální peptid pro terapeutické použití. Onemocněni, jakým je roztroušená skleróza, do níž jsou zapojeny T buňky reaktivní k vlastnímu antigenu, jako je myelinová bazická bílkovina (MBP) (Allegreta et a]., 1990), bude vyžadovat pro terapii peptid myelinové bazické bílkoviny, jako je například ten, jenž je popsán Otem et al., 1990.
Předkladatelé tohoto vynálezu ukazují, že autoimunni onemocnění, jako je diabetes mellitus typu 1, lze léčit podáváním vhodného peptidu v olejovém vehiklu. U NOD myší se spontánně vyvíjí cukrovka typu I, způsobovaná autoimunními T buňkami, jež napadají β buňky ostrůvků, vytvářející insulin. Tento autoimunni atak je spojen s reaktivitou T buněk k řadě endogenních antigenů, včetně peptidu 60 kDa bílkoviny tepelného šoku (hsp 60) a peptidu dekarboxylasy kyseliny glutamové (GAD). Lze tedy například diabetes, spontánně se vyvíjející u myší kmene NOD/Lt, léčit peptidem označovaným p227, jenž odpovídá pozicím 437-460 lidské hsp 60 sekvence (PCT patent, publ. č. W090/10449; D. Elias a I. R. Cohen, Peptide therapy for diabetes in NOD mice. The Lancet 343 : 704-06, 1994), variantami p227 peptidu, v nichž byl jeden nebo oba cysteinové zbytky v pozicích 6a 11 nahrazeny valinem a/nebo threoninový zbytek v pozici 16 nahrazen Lys (viz PCT patent, publ. č. W090/19236) a peptidy označovanými pl2 resp. p32, jež odpovídají pozicím 166-185 resp. 466-485 lidské hsp 60 sekvence. Viz izraelskou patentovou přihlášku č. 114 407 stejných žadatelů jako předkládaná přihláška, podanou 30. června 1995. Viz rovněž PCT přihlášku č. PCT/US96.... podanou 1. července 1996, nárokující prioritu z řečené izraelské přihlášky č. 114 407, přičemž jejich úplný obsah je zde zahrnut odkazem.
U peptidové terapie IDDM s použitím pl2, p32, p277 nebo jejich variant bylo předkladateli této přihlášky nalezeno, že je účinná, když jsou peptidy myším podávány subkutánně (sc) v olejovém vehiklu, jako je emulze minerálních olejů, známá jako neúpine Freundovo adjuvans (IFA). Avšak: 1FA jakož i úplné Freundovo adjuvans (CFA, preparát z minerálních olejů obsahující různá množství usmrcených mikroorganismů Mycobacteria) nejsou povoleny pro humánní použití, protože minerální olej není metabolizovatelný a nemůže být v těle rozkládán. Proto je žádoucí nalézt pro peptidovou terapii účinný vehikl, jenž by byl metabolizovatelný.
Po mnoho let jsou pro intravenózni výživu lidských pacientů používány několikeré tukové emulze. Dvě z dostupných komerčních tukových emulzí, známé /jako Tntralipid (Intralipid je registrovaná obchodní známka Kabi Pharmacia, Švédsko, tukové emulze pro intravenózni. výživu, popsané v US patentu č. 3 1G9 094) a Lipofundin (registrovaná obchodní známka 13. Braun Melsungen, Německo) obsahu]! jako tuk sójový olej (100 nebo 200 g v 1 000 ml destilované vody: 10 % resp.
%). Jako emulgátor jsou použity v Intralipidu fosfolipidy vaječného žloutku (12 g / 1 destilované vody) a v Lipofundinu lecitin vaječného žloutku (12 g / 1 destilované vody). Isotonicita pochází jak v Intralipidu, tak v Lipofundinu z přídavku glycerolu (25 g/1). Tyto tukové emulze jsou značně stabilní a používají se pro intravenózni výživu pacientů, kteří trpí gastrointestinálnimi nebo neurologickými poruchami, jež jim bráni v orálním dostávají kalorie potřebné k jsou až obdržení výživy, a udržení života. Běžné kteří takto denní dávky
US et. al .
do 1 litru denně.
patentu al., popisují parenterálniho, patenty č. 4 073 943 a Re. 32 393 vydaný
168 308 vydaného nosičovy systém obzvláště
Wretlindovi
US č. 4 vydaný 14. února 1978 května 1990 jako
18. září. 1979 Wretlindovi et.
29.
nové vydání.
pro použití v zesilování intravenózniho, podávání
- 4 farmakologicky aktivního, v oleji rozpustného činidla, jenž zahrnuje stabilní emulzi olej ve vodě, obsahující farmakologicky inertní lipoid jako hydrofobní fázi dispergovanou v hydrofilní fázi, přičemž řečený lipid je dispergován v této emulzi jako jemně vytvořené částice, mající střední velikost částic menši než 1 mikron, aby se dosáhlo rychlé nastartování přijatelného terapeutického účinku, přičemž řečený nosičový systém se používá s účinnou dávkou řečeného farmakologicky aktivního, v oleji rozpustného činidla, rozpuštěného převážně v řečeném lipoidu podle svého írakcionačním podílu v hydrofobní fázi, a přičemž řečený terapeutický účinek činidla. O tomto k podávání ve vodě v oleji rozpustného převážně rozpustí účinné dávce aktivního se říká, že je vhodný ve vodě rozpustného, jež se takovýchto anestetika, lze připsat řečené nosičovém systému nerozpustného nebo farmakologicky aktivního činidla, v lipoidní farmakologicky aktivních činidel fázi. Příklady jsou depresanty, analgetika, stimulanty, spasmolytika, svalové relaxanty, vasodepresanty a diagnostika, např. rentgenová kontrastní činidla. O tomto nosičovém systému se říká, že zesiluje diagnostický nebo terapeutický účinek daného činidla, s rychlým nastartováním provázeným se sníženou incidencí poškození tělesných tkání.
Intralipid byl navržen jako nedráždivý vehikl pro několik adjuvans k použití ve vakcínách, jako jsou např.
6-0-(2-tetradecylhexadekanoyl)- a 6-0-(3-hydroxy-2-docosylhexacosanoyl)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin (Tsujimoto et al., 1986 a 1989), avridin (Woodard a Jasman, 1985), N,N-dioktadecyl-N',N'-bis(2-hydroxyethy1)propandiamin (CP-20 961) (německá patentová přihláška č. ΩΕ 2945788; Anderson a Reynolds, 1979; Niblack et al., 1979). Kristiansen a Sparrman, 1983, zveřejnili, že imunogenicita hemaglutininu a neuraminidasy u myší je značně zvýšena po adsorpci do lipidových částic, jež jsou základem Intralipidu.
Žádná z publikací uvedených shora nepopisuje použití Intralipidu jako vehiklu pro peptidy v léčbě autoimunních ♦ · * · · · • · · ·
- 5 onemocnění, ani nezveřejňuje, že by Intralipid mohl zprostředkovávat posun imunitní odezvy od odezvy TH1 typu k odezvě TH2 typu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, v souladu s předkládaným vynálezem, že metabolizovatelné lipidové emulze, jako je Intralipid a Lipofundin, mohou mít funkci vehiklů pro peptidovou terapií autoimunních onemocnění a jiných onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TH1 T buňkami. Dále bylo nalezeno, že tato aktivita je spojena s posunem TH1 k TH2 cytokinům.
Tento vynález se tedy týká terapeutického prostředku pro léčbu autoimunního onemocnění nebo jiného onemocnění nebo stavu zprostředkovaného T buňkami, přičemž tento prostředek obsahuje peptid nebo jiný antigen a biologicky aktivní nosič, a tento peptid nebo jiný antigen je rozeznáván T buňkami zánětu, spojenými s patogenesou řečeného onemocnění nebo stavu, a biologicky aktivní lipidový nosič je tuková emulze obsahující 10 - 20 % triglyceridů rostlinného nebo živočišného původu, 1,2 - 2,4 % fosfolipidů rostlinného nebo živočišného původu, 2,25 - 4,5 % osmo-regulátoru, 0 - 0,05 % antioxidantu a sterilní vodu do 100 %.
Triglyceridy a fosfolipidy rostlinného nebo živočišného původu mohou být odvozeny od jakéhokoli vhodného rostlinného olej z bavlněných semen, kokosový nebo z vaječného žloutku nebo triglyceridy odvozeny jsou jsou
S výhodou je odvozeny ze ze sójových bobů hnotnostní poměr oleje, jako je sójový olej, ole] nebo olivový olej, bovinního séra. Ξ výhodu sójového oleje a fosfolipidy nebo z vaječného žloutku, triglyceridy/fosfolipidy asi 8:1.
Do tukové emulze může být osmo-regulátor, s výhodou glycerol, Tuková emulze může případně obsahovat 0,05 % tokoferolu.
jakýkoli vhodný přidáván xylitol nebo sorbitol.
antioxidant, například • 4 4 * · 4 44 «4 «4 44
V jednom provedeni vynálezu je tuková emulze, jak je definována shora, zpracována centrifugací, např. při 10 000 g nebo více, přičemž se nad vodnou disperzí, obohacenou fosfolipidy a obsahující asi 1:1 triglyceridy/fosfolipidy, vytvoří malá vrstva bohatá na triglyceridy (kolem 90 % triglyceridů), a zmíněná vodná disperze se použije jako lipídový vehikl v prostředcích podle vynálezu.
V jednom výhodném provedení vynálezu je prostředek určen pro léčbu insulin-dependentního diabetů mellitus (IDDM) a obsahuje peptid odvozený z lidské bílkoviny 60 tepelného šoku (hsp60), jenž je rozeznáván T buňkami zánětu, spojenými s patogenesou IDDM, přičemž řečený peptid je vybrán ze skupiny peptidů, jež jsou ukázány v Tabulce 1:
TABULKA 1
Peptidy
Sekvence id. č.
Aminokyselinová sekvence (jednopísměnkový kód)
| P3 | 1 | (31-50) |
| plO | 1 | (136-155) |
| pil | 1 | (151-170) |
| pl2 | 1 | (166-185) |
| pl4 | 1 | (195-214) |
| pl8 | 1 | (255-274) |
| p20 | 1 | (286-305) |
| p24 | 1 | (346-365) |
| p29 | 1 | (421-440) |
| p30 | 1 | (436-455) |
| p32 | 1 | (466-485) |
| p35 | 1 | (511-530) |
| p39 | 1 | (343-366) |
| p277 | 1 | (437-460) |
| p277 (Val4) | * 2 | |
| p277 (Val11) | * * 3 | |
| p277 (Val4 -Val’ | 5) | * * * 4 |
KFGADARALMLQGVDLLADA NPVEIRRGVMLAVDAVIAEL VIAELKKQSKPVTTPEEIAQ EEIAQVATISANGDKEIGNI RKG VITVKDGKTLNDELEII QSIVPALEIANAHRKPLVIIA LVLNRLKVGLQWAVKAPGF GEVIVTKDDAMLLKGKGDKA VTDALNATRAAVEEGIVLGG IVLGGGCALLRCIPALDSLT EIIKRTLKIPAMTIAKNAGV VNMVEKGIIDPTKWRTALL GKVGEVIVTKDDAM VLGGGCALLRCIPALDSLTPANED VLGGGVALLRCIPALDSLTPANED VLGGGCAL.LRVIPALDSLTPANED
VLGGGVALLRVIPALDSLTPANED
| k | 437-460 | ze | sekv. | id. | č. | 1 | s | C-442 | změněným | na | V |
| * * | 437-460 | ze | sekv. | id. | č. | 1 | s | C-447 | změněným | na | V |
| -k -k k | 437-460 | ze | sekv. | id. | č. | 1 | s | C-442 | změněným | na | V |
| a | C- | 447 změněným | na | V |
Vynález se dále týká způsobu léčby subjektu trpícího autoimunním onemocněním nebo jiným onemocněním nebo stavem zprostředkovaným ΤΗΊf jenž zahrnuje podávání účinného množství terapeutického prostředku podle vynálezu řečenému subjektu.
· ·
Stručný popis obrázků
Obr. 1 ukazuje produkci ant.i-p277 při působení peptidu p277 (Val^-Val11
2) fosfátem pufrovaném solném roztoku v Příkladu 2.
indukované v ukazuje TH2-závislé
NOD myších působením
Intralipidu, * · · « · · · * * · · · * · ♦ · « ·· · · * · ·«« «··· · · 4« · · · · · · protilátky v NOD myších v: 1) Intralipidu nebo (PBS), jak je popsáno proti látkové isotypy peptidu (Val ) jak je popsáno v Přikladu 3.
Obr. 3 ukazuje, že p277 (Val^-Val11) / Intralipidová terapie indukuje v
NOD myších specifický posun v profilu cytokinů, k p277 (Val6-Val1]) produkovaných peptidu, jak
Obr. 3A ukazuje, že po působení
T-buňkami reaktivními je popsáno v Příkladu 4. p277 (Val^-Val11) peptidu v Intralipidu na myši a inkubaci slezinných buněk s p277 (Val8-Val? * ) peptidem nastává sní žení TH1 (IL-2, IFN-τ) a zvýšení TH2 (IL-4 , 1L-10) cytokinů; Obr. 3B ukazuje, že po působení p277 (Val^-Val11) peptidu na myši a inkubaci slezinných buněk s Con A není žádná změna v cytokinech.
Obr. 4 ukazuje, že spontánní proliferační odezvy T-buněk k p277 (Val^-Val11 ) se sníží po působeni p277 (Val 8~Va .111 ) peptidu v Intralipidu, jak je popsáno v Příkladu 5.
Obr. 5 ukazuje, že léčba potkanů peptidem p7]-90 myelinové bazické bílkoviny v Intralipidu snižuje závažnost experimentální autoimunní encefalomyelitidy (EAE), jak je popsáno v Příkladu 6.
Obr. 6 ukazuje, že léčba potkanů peptidem p71-90 myelinové bazické bílkoviny v IFA snižuje závažnost experimentální autoimunní encefalomyelitidy (EAE), jak je popsáno v Příkladu 6.
Podrobný popis vynálezu
Podle tohoto vynálezu bylo nalezeno, že působení p277 (Val6-Val11) peptidu v patřičném nosiči regulovalo směrem dolů spontánní proliferačni odezvy T-buněk k epitopům hsp60 a GAD a odstranilo produkci auto-protilátek k hsp60, ke GAD a k insulinu. Zastavení chorobného procesu bylo spoje ne s toleranci T-buněk nebo anergiί, ale s posunem v cytokinech produkovaných autoimunními T-buňkami reaktivními k p277 (Val6-Val31) od profilu podobného TH1 (IL-2, IFN-τ) k profilu podobnému TH2 (IL-4, IL-10). Tato modulace byla imunologicky specifická: Spontánní odezva T-buněk myší podrobených působení bakteriálního hsp60 peptidu zůstala v Tlil módu. Tedy: Diabetogenní proces, charakterizovaný autoimunitou k několika vlastním antigenům, může být léčen s použitím jednoho z těchto antigenů, např. peptidu p277 (Val6-Val31) .
Spojení p277 (ValG-Val^3) terapie s posunem reaktivity k p277 (Val6-Val31) od proliferace T buněk k protilátkám ukazuje, že léčebný účinek vzniká z posunu v převažujících cytokinech produkovaných autoimunními T-buňkami u léčených myší. TH1 buňky seccrnují IL-2, jenž indukuje proliferaci T-buněk, a cytokiny jako je IFN-ί, jenž zprostředkovává zánět tkáně, čímž přispívá k patogenesi onemocněni, a TH2 buňky naproti tomu secernují IL-4 a IL-10. IL-4 pomáhá B buňkám secernovat protilátky určitých IgG isotypů a potlačuje produkci Tlil zánětových cytokinů. IL-10 nepřímo inhibuje aktivaci ΊΉ1 ovlivněním prezentace antigenů a produkce zánětových cytokinů makrofágy. Tedy: TH2 buňky potlačují TH1 aktivitu (viz Liblau et al., 1995). Tento posun od chování podobného TH1 k TH2 byl podepřen analýzou isotypů protilátek produkovaných před terapií p277 (Va^-Val11) a po ní.
Skutečnost, že mechanismus terapeutického účinku léčby daného peptidu v lipidovém vehiklu vykazuje zapojení posunu TH1 -> TH2 cytokinů, dává možnost použití posunu TH1 -> TH2 cytokinů jako důkazu, že léčba je úspěšná a vyvolává prospěšnou odezvu. Jinými slovy: Posun TH1 -> TH2 může sloužit
jako náhradní markér odezvy na léčbu. Například: Chybějící posun může ukazovat na potřebu druhého nasazení léčby. Viz izraelskou patentovou přihlášku č. 114 459 podanou 5. července 1995 a odpovídající PCT přihlášku podanou ke stejnému datu, jejichž úplný obsah je zde zahrnut odkazem.
Lipidové emulze podle vynálezu slouží, když se použijí jako vakcínové adjuvans s antigenní látkou, k níž jsou aktivní T buňky zapojené do léčeného onemocnění nebo stavu, ke zprostředkování posunu od odezvy THI T buněk před léčbou k odezvě TH2 T buněk po léčbě. Tento nález určuje, že takovéto lipidové emulze jsou tolerogenní biologicky aktivní nosiče, které mohou být používány ve vakcínách pro léčbu jakéhokoli onemocnění nebo stavu, zprostředkovaného THI buňkami. V takovýchto vakcínách poskytuje daný antigen imunologickou spécifitu pro terapeutický účinek, zatímco daný biologicky aktivní nosič podle vynalezl] poskytuje biologický výsledek, t.j. posun THI —> TH2. V důsledku daného posunu, zprostředkovaného řečeným biologicky aktivním nosičem podle vynálezu, mohou být kombinací jediného antigenu a nosiče, schopnou indukce posunu T-buňkových cytokinů, vypnuta onemocnění s určitým spektrem autoreativit..
Výhodné využití podle vynálezu je v léčbě orgánově specifických autoimunních onemocnění, jež jsou zprostředkována THI buňkami. Takováto onemocnění zahrnují, ale bez omezení, autoimunní onemocnění jako je IDDM, reumatoidní artritida, roztroušená skleróza a thyroitida. Peptidem, jenž se používá v takovéto léčbě, je autoantigenní peptid. Například tedy pro IDDM je peptide shora zmiňovaný peptid p277 nebo jeho valinem substituovaný analog p277 (Val6-Va131); pro roztroušenou sklerózu je takovýto peptid odvozen z myelinové bazické bílkoviny; pro thyroitidu se zamýšlí peptid odvozený od thyroglobu]inu a pro revmatickou artritidu může být autoantiqen odvozován od organismů Mycobacteri um, např. Mycobacterium tuberculosis.
Není kritické, aby antigenem byl peptid. Například tedy alergické odezvy, zprostředkovávané THI, jež vede ·1·· k podrážděnosti kůže a zánětu, jako je kontaktní dermatitída, mohou být léčeny vakcínou, obsahující dráždivý antigen a biologicky aktivní nosič podle vynálezu, jež způsobí posun v cytokinové odezvě od TH1 typu k TH2 typu. Tedy: Zatímco u pacienta budou přetrvávat zvýšené hladiny protilátek proti danému antigenu, odezva zánětových T-buněk, způsobujících podrážděnost kůže, bude potlačena.
V souladu s tím tolerogenní biologicky aktivní nosič podle vynálezu může být použit v kterémkoli čase, kdy je žádoucí vytvořit toleranci pro daný antigen, který T-buňky atakuji, t.j. v kterémkoli čase, kdy se používá vakcína k omezení stavu zprostředkovaného T-buňkami, obzvláště stav zprostředkovaného buňkami TH1. Když lze stanovit který antigen aktivuje odezvu při odmítnutí implantátu nebo v onemocnění implantát versus hostitel, pak od podáváni takovéhoto antigenu s nosičem podle vynálezu lze očekávat zajištění posunu od nežádoucích zánětlivých THJ odezev ke spíše žádoucím TH2 odezvám, bez ohledu na celkovou složitost vyššího počtu antigenu, k nimž jsou T-buňky v takovémto stavu reaktivní.
Ke stanovení sekrece cytokinů T-buňkami po aktivaci peptidy se v in vitro aktivačním testu testují lymfocyty z periferální krve pacientů. Lymfocyty periferální krve se izolují z celkové haparizované krve na ficol-hypaque, a kultivují s testovaným peptidem (peptidy) v koncentracích
5-50 p.g/inl. Supernatanty z kultivovaných T-buněk se sbírají v různých časových bodech a testuji na aktivitu různých cytokinů pomocí ELISA nebo biologických testů.
Příklady tukových emulzí, jež mohou být použity v prostředcích podle vynálezu, zahrnuji, ale bez omezení, komerčně dostupný Intralipid výživu, a tukové emulze US patentech č. 3 169 094, a Lipofundin pro nitrožilní popsané ve shora zmíněných
073 943 a 4 168 308, zde zahrnutých odkazem v jejich úplnosti. Zjištěni podle vynálezu, že tyto metabolizovatelné lipidy, dříve podávané pro nitrožilní výživu, mohou být účinně využívány jako vehikly pro terapii onemocněni zprostředkovaných T buňkami, je však zcela
- 12 • · tet* ·«·>
t · * * • · t ·· · t · t · • * « · · t v * t ··· · · · vttt * • · · * · · t ttt
V V · t · · · · tt · · ♦ · neočekávané. Podobné zjištění biologicky
TH1 tolerogenními zprostředkovávají posun neočekávané.
, Že tyto aktivními
-> TH2 prostředky nosiči, je rovněž jsou jež úplně
Tukové emulze podle jako čerstvě připravené není otevřená k skladování vynálezu jsou s nebo po atmosferickému výhodou používaný skladování v vzduchu.
Intralipidu za vystavení, způsobuje snížení pH aktivity.
vzduchu, biologické
V jednom provedení je biologicky %
vynálezu tuková emulze obsahující fosfolipidů vaječného žloutku, 2,5 k doplnění 100 ml (Intralipid 10 vehiklem tuková emulze obsahující fosfolipidů vaječného žloutku, 2,5 k doplnění 100 ml.
nádobě, která Déle trvající atmosferickému například, odpovídající snížení aktivním nosičem podle sójového oleje, 1,2 % % glycerolu a sterilní vodu %). V jiném provedeni je 20 % sójového oleje, 2,4 % % glycerolu a sterilní vodu
V ještě jiném provedení vynálezu je vehiklem zpracovaná lipidová emulze získaná z původní tukové emulze zde definované centrifugací, např. při 10 000 g nebo více, přičemž se nad vodnou disperzí, obohacenou fosfolipidy a obsahující asi. 1:1 triglyceridy/fosfolipidy, vytvoří malá vrstva bohatá na triglyceridy (kolem 90 % triglyceridů). Tyto dvě fáze se oddělí, a na fosfolipidy bohatá vodná disperze se použije jako vehikl.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat, jeden nebo více peptidů. Tedy, například, pro léčbu IDDM může prostředek obsahovat, jeden nebo více z peptidů pl2, p32, p277 , p277 (Val6), p277 (Val11), p277 (Val^-Val11) nebo jakýchkoli jiných peptidů z Tabulky 1. V jednom výhodném provedení obsahuje prostředek pro léčbu IDDM peptid p277 nebo p277 (Val^-Val11) a tukovou emulzi obsahující 10 % sójového oleje, 1,2 % fosfolipidů vaječného žloutku, 2,5 % glycerolu a sterilní vodu k doplněni 100 ml (Intralipid 10 %).
Tento vynález se dále týká použití tukové emulze, jak je zde definována, nebo zpracované, fosfolipidy obohacené vodné * · ··»·
Μ ·· • · « · · · · ·· « · · · · · ·· · — Ί Ί — · ·»·# · ·»·· · J ······« ·· ···· · · · · · V · · · · disperze, připravené z ní centrifugaci, k přípravě terapeutického prostředku, obsahujícího jeden nebo více peptidů nebo jiných antigenu a řečenou tukovou emulzi nebo zpracovanou vodncu disperzi jako vehikl, v terapii autoimunních onemocnění nebo jiných onemocněni nebo stavů, zprostředkovaných THI.
Tento vynález bude nyní vysvětlen následujícími neomezujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Peptidová terapie diabetů typu I s použitím p277 (Val6-Val11) v olejích
Byla testována účinnost různých lipidových prostředků jako vehiklů pro peptidovou terapii diabetů NOD myší. U tohoto modelu je autoimunní destrukce β-buněk, produkujících v pankreatu insulin, zprostředkována T-lymfocyty. Kolem pankreatických ostrůvků se v 5 - 8 infiltrát, ve 14 destrukce β-bunék, a otevřenému diabetů, týdnech vedoucí jenž napadá týdnu věku věku vytváří zánětový se začíná projevovat k insulinové deficienci téměř 100 % samic NOD myší v 25 - 40 týdnu věku.
Samice NOD myší byly léčeny se 100 pg peptidu s- Ί Ί p277 (Val -Val ) na myš sc v 0,1 ml: 1) fosfátem pufrovaném solném roztoku (PBS), nebo 2) 10 % lipidové emulze sestávající z 10 % sójového oleje, 1,2 % vaječných fosfolipidů a 2,25 % glycerolu (Intralipid, Kabi Pharnacia AB, Švédsko).
Sledována byla incidence diabetů v 6 měsících věku a produkce anti-p277 (Val^-Val^) protilátek. Diabetes byl diagnostikován jako perzistentní hyperglykemie, hladiny krevní « « • · · · · ···· _ Ί Λ _ · · · · · ···««·* χ ··««··· ·«« • •·· ·· ·* »· ·♦ ·· glukosy nad 11 mmol/1 změřené přinejmenším dvakrát v týdenních intervalech na přístroji Beckman Glucose Analyzer II. Úspěšná peptidová léčba byla určována udržením normální koncentrace krevní glukosy (méně než 11 mmol/1), remisí vnitřně-ostrůvkového zánětu pankreatických ostrůvků (insulititidy) a indukcí protilátek k terapeutickému peptidu jako indikátoru imunitní odezvy TH-2 typu. Výsledky jsou ukázány v Tabulce 2.
Tabulka 2: Incidence diabetů v 6 měsících
Působení
Diabetes (%) Incidence úmrtí (%) p277 (Val6-Val11)/PBS p277 (Val6-Val11)/Intralipid žádné
| 90 | 80 |
| 45# | 20# |
| 100 | 90 |
H p < 0,01 v porovnání s NOD myšmi bez působení.
Jak lze vidět z Tabulky 2, peptidová léčba podávaná v Jntralipidu byla účinná ve snižování incidence diabetů a úmrtí. Na druhé straně, léčba podávaná v PBS byla neúčinná.
Příklad 2
Produkce anti-p277 (Val^-Val11) protilátek
Ochrana před diabetem při léčbě peptidem p277 (Val6-Val44) závislá na TH2 imunologické reaktivitě k tomuto peptidu. Produkce protilátek v myších imunizovaných p277 (Val^-Val^1) proto byla měřena pomocí ELISA.
- 15 •· ···*
Mikrotitrační destičky Maxisorp (Nunc) byly pokryty peptidem p277 (Val , 10 p.g/ml po 18 hod. a nespecifické vazby byly blokovány 7 % sušeným mlékem po 2 hodiny. Myší séra, ředěná 1:50, byla ponechána vázat se po 2 hodiny a specifická vazba byla detegována přidáním konjugátu alkalické fosfatasy a anti-myších IgG (Serotec) po 2 hodiny a p-nitrofenyllostátového substrátu (Sigma) po 30 minut. Intenzita zabarveni byla měřena ve čtečce FT..ISA (Anthos) jako OD 405 nm.
Jak lze vidět z Obr. 3, p277 (Val^-Val11) v Intralipidu
NOD myši imunizované vytvářely proti 1átky specifické k p277 (Val6-Vali:L) peptidu, v PBS zatímco myši imunizované nevykazovaly vůbec žádnou protilátkovou odezvu.
Příklad 3
Proti látkové isotypy indukované léčbou p277 (Val^-Val11)
Spojení mezi léčbou pomocí p277 (Val6-Val11) a Intralipidu a protilátkami k p277 (Val^-Val11), ukázané v Příkladu 2, napovídá, že léčebný účinek může pocházet z posunu v převažujících cytokinech produkovaných autoimunními T-buňkami. T-buňky CD4 pomocného typu se dělí na dvě skupiny podle charakteristických cytokinů, jež secernuji, když jsou aktivovány (Mosmann a Coffman, 1989): TH1 buňky secernuji
II.-2, jenž indukuje proliferaci T-buněk, a cytokiny jako je IFN-T, jenž zprostředkovává zánět tkáně; TH2 buňky naproti tomu secernuji IL-4, jenž pomáhá B buňkám produkovat určité isotypy protilátek, a IL-10 a jiné cytokiny, jež mohou potlačovat zánět tkáně. Možnost posunu od chování podobného TH1 k TH2 byl podepřen analýzou isotypů protilátek produkovaných po terapii p277 (Val6-Val11).
Skupiny NOD myší, 3 měsíce starých, byly léčeny p277 (Val^-Val11) nebo PBS v oleji, jak je popsáno v Přikladu 2. Séra jednotlivých myší byla testována na isotypy • · jejich protilátek k p277 (Val6-Val na skupinu). Isotypy stanovení
ELISA s (12 - 15 myši použitím (Southerη po léčbě detegovány s činidly vyvolávajícími
Associates,
Obr. 2, kde: s kontrolním X1) protilátek byly protilátkovými
Biotechnology ukázány v NOD myší kroužky, Sloupce myší s léčbou každého pokusu zdánlivé snížení specifické
Birmingham,
Proti látky působením jsou p277 (Val6-Val1:L) jsou výsledkem ze v počtu kroužků je
Analýza protilátkových isotypů anti-p277 protilátek vytvářených po léčbě ukázala, že spadají výlučné do IqGl a IgG2b tříd, závislých na TH2 T-buňkách produkujících JI-4 myši, a isotypy
AL). Výsledky jsou k p277 (Val6-Val11) znázorněny prázdnými plnými kroužky, stejného počtu způsobeno překryvem. protilátkových isotypů léčbě ukázala, že (Snapper et al., 1993a) a možná TGFP (Snapper et al., 1993b). Neexistovaly žádné IgG2a protilátky TH1 typu, indukované terapií p277 (Val^-Valxx). Vytváření protilátek k specifickému peptidu použitému v léčbě je známkou toho, že autoimunní odezvy T-buněk se posunují od poškozujícího zanětlivého módu, nazývaného TH1 k TH2 T-buňkové odezvě, jež produkuje neškodné protilátky a potlačuje zánět a poškozeni tkáně (Rabinovitch, 1994 ) .
Příklad 4
Terapie peptidem p277 (Val6-Valxl) / lntralipidem indukuje specifické přepnutí v profilu cytokinů
K potvrzení myšlenky cytokinového přepnutí byly stanovovány cytokiny produkované T-buňkami reaktivními k p277 (Val^-Val11) u myši léčených p277 (Val6-Val11) /
Jntralípidem a kontrolních myší. Konkavalin A (ConA), mitogen T-buněk, se použil jako kontrola pro aktivaci celkových slezinných T-buněk.
Skupiny po 10 NOD myších, 3 měsíce starých, byly léčeny p277 (Val6-Val1·1) v Intralipidu (plné sloupce) nebo PBS « · 4«· · v Intralipidu (prázdné sloupce, viz Příklad 2). Po pěti týdnech byly myší sleziny vyňaty a slezinné buňky spojeny. Slezinné buňky byly inkubovány s ConA nebo p277 (Val^-Val11) po 24 hodin (pro sekreci IL-2 a IL-4) nebo po 48 hodin (pro sekreci IL-10 a IFNt). Přítomnost těchto cytokinů v kultivačních supernatantech byla kvantifikována pomoci ELISA s použití Pharmingen párovaných protilátek podle Pharmingen cytoki nového protokolu. Pro kalibrační křivky byly jako standardy použity Pharmingen rekombinantní myší cytokiny. Ve stručnosti: 96-jamkové mikrotitrační destičky s plochým dnem byly pokryty potkaními mAb proti myším cytokinům po 18 hodin při 4’C a kultivační supernatanty nebo rekombinantní myší cytokiny byly přidány na 18 hodin při 4PC. Destičky byly promyty a přidány byly biotinylované potkaní mAb proti myším cytokinům na 45 minut při pokojové teplotě, pak byly destičky rozsáhle promyty a přidána byla avidin-alkalická fosfatasa. Destičky byly promyty, byl přidán chromogenní substrát (p-nitrofenylfosfát) a vzorky odečteny při 405 nm ve čtečce ELISA. Výsledky jsou ukázány v Obr. 3. Koncentrace cytokinů jsou ukázány jako odečtené hodnoty OD. * P < 0,01.
Obr. 3A ukazuje, že slezinné buňky kontrolních myši secernovaly při inkubaci s p277 (Val6-Val11) jak JJ-2, tak IFNt. Naproti tomu myši léčené p277 (Val^-Val1^) produkovaly významně méně (P < 0,01) IL-2 a IFNt v odezvě na inkubaci s peptidem p277 (Val^Val11). Toto snížení v TH1 cytokinoch bylo specifické: Myši léčené p277 (Val6-Val31) si udržovaly své IL-2 a IFNt cytokinové odezvy k ConA (Obr. 3B). Obr. 3A a 3B ukazují množství IL-10 a IL-4 produkovaných slczinnými buňkami myší. Kontrolní myši produkovaly velmi málo IL-4 nebo IL-10 v odezvě na p277 (Val^-Val11) nebo ConA. Naproti tomu významné zvýšeni v IL-10 a IL-4 nastávalo jen v odezvě k p277 (Val^-Val3·1) a jen u myší léčených p277 (Val6-Val13) / lntralipidem (P < 0,01). Snížení v IL-2 a IFNt a zvýšení v IL-10 a IL-4 potvrzuje posun od chování podobného TH1 k chování podobnému ΊΉ2. Takovýto posun může pomoci vysvětlit, jak úbytek v prolíferaci T-buněk k p277, ukázaný vynálezci • i · · · »
A · A A A
- 18 dříve (Elias et al., 1991), protilátek k p277 (Val6-Val11) tak objevení se IgGl podle vynálezu.
a IgG2b
Přiklad 5
Spontánní k p277 (Val6-Val11)
T-buňkové proliferatívní odezvy se snižují terapií p277 (Val^-Val11)
Skupiny po 5 myších kmene NOD/Lt kmene byly léčeny ve stáří 3 měsíce se 100 pg peptidu p277 (Val^-Val11) v Intralipidu nebo s PBS smíchaným s Intralipidem, sc na zádech. Po pěti týdnech byly myší sleziny vyňaty a T-buňkové pro] i ferativní. odezvy k T-buňkovému mitogenu ConA (1,25 pg/rol) nebo k p277 (Val^-Val11) (10 pg/ml) byly stanovovány in vitro s použitím standardních testů. Výsledky jsou ukázány v Obr, 4, kde jsou: ConA - černé pruhované bloky; p277 (Val^-Val11) - šedé bloky. T-buňkové odezvy byly detegovány inkorporací [3H] thymidinu přidaného k jamkám kvadruplikátních kultur po posledních 18 hodin třídenní kultury. Stimulační index (Sl) byl počítán jako poměr středních cpm testovaných kultur ke středním cpm jamek obsahujících antigen ke kontrolním jamkám kultivovaným bez antigenu nebo ConA. Standardní odchylka od středních cpm byla vždy méně než 10 %.
Jak je ukázáno v Obr. 4, kontrolní myši testované s PBS / Intralipidem vykazovaly T-buňkové proliterativní odezvy jak k p277 (Val8-Va111), tak k T-buňkovému mitogenu ConA. Naproti tomu myši léčené p277 (Va^-Val11) v Intralipidu vykazovaly pokles v T-buňkové proliterativní reaktivitě k p277 (Val6-Va111), ale žádný pokles ke ConA. Prospěšný účinek p277 (Val^-Val11) peptidové terapie není tedy způsobován inaktivováním autoimunní odezvy, ale aktivováním autoimunity do odlišného cytokinového módu chování (Cohen, 1995). Regulace destruktivní autoimunity je programována uvnitř imunitního systému (Cohen, 1992); je pouze zapotřebí tt ««IV ·· φφ»·
- 19 aby bia aktivována vhodným signálem, jenž vyžaduje peptid spolu s lipidovým vehiklem; ani peptid sám, ani lipid bez peptidu nejsou účinné, jak ukazuje Tabulka 2. Tyto výsledky ukazuji, že metabolizovatelné lipidové emulze mohou být účinné používány jako vehikly v terapii autoimunních onemocnění. Každé onemocnění bude vyžadovat svůj vlastni specifický peptid, ale metabolizovatelné lipidové emulze může být používána pro rozličné terapie.
Příklad 6
Podávání peptidu v Intralipidu ovlivňuje rozvoj experimentální autoimunní encefalomyelitidy.
Experimentální autoimunní encefalomyelitida (EAE) je experimentální autoimunní choroba zvířat, o niž se soudí, že modeluje určité aspekty roztroušené sklerózy (Zamvil a Steinman, 1990). EAE lze indukovat v susceptibilních kmenech potkanů, jako je Lewisův potkan, imunizaci myelinovou bazickou bílkovinou (MBP) v úplném Freundové adjuvans (CFA), emulzi minerálního oleje, obsahující usmrcené mykobakterie. Choroba se vyvíjí asi 12 dní po imunizaci a je charakterizována ochrnutím různých stupňů, zapříčiněným zánětem centrálního systému. Ochrnutí může trvat až do 6 až 7 dnů a potkani se obvykle zotaví, pokud nezemřou v průběhu vrcholu akutního ochrnutí. EAE je způsobována
T buňkami, jež definované determinanty na molekule MBP.
determinanta je u Lewisových potkanů složena rozeznáváj í
Hlavni MBP z peptidové sekvence 71 - 90 (Zamvil a Steinman, 1990).
Provedli jsme proto pokus k testování, zda podávání encefalitogenního MBP peptidu p71-90 v IFA může rovněž inhibovat rozvoj EAE. Obr. 5 ukazuje, že podávání p71-90 v IFA dní před indukcí EAE vedlo k významnému poklesu v nejvyšším stupni ochrnutí ve srovnání s kontrolním působením s PBS emulgovaným v IFA, jenž neměl žádný účinek na stupeň choroby.
• 9
TFA však nemůže být, jak se uvádí shora, podáváno lidem, protože není metabolizovatelné v těle a působí zánět. Na Lewisovy potkany jsme proto působili p71-90 v Intralipidu. Obrázek 6 ukazuje výsledky. U potkanů, kteří dostali p71-90 v Intralipidu, se vyvinulo významně méně ochrnutí než u kontrolních potkanů s působením PBS / Intralipidu. Lze proto uzavřít, že relevantní peptid jako je p71~92, podávaný v Intralipidu, je schopen modulace EAE v potkanech. Účinky léčby peptidem / Intralipidem tudíž nejsou omezeny jen na jeden peptid, na jeden biologický druh, nebo jen na jedno autoimunní onemocnění.
Přiklad 7
Účinnost nové versus uleželé 10 % Intralipidové emulze % Intralipidové emulze byla použita k léčbě samic NOD myši, 12 týdnů starých, s p277 (Val6-Val11). Emulze byla použita buď v den, kdy byla uzavřená láhev otevřena, anebo o 4 měsíce později, po vystavení atmosferickému vzduchu. pH emulze bylo testován v čase přípravy peptidu + emulze pro léčbu. Stárnutí se vyznačovalo poklesem pil z 8,2 na 6,7. V každém pokuse bylo 10 myší léčeno prostředkem peptid + emulze, 10 myší dostalo jen emulzi a 10 myší bylo bez působení. Výsledky jsou ukázány v Tabulce 3.
| - 21 - | * « v * • · • · · • · · • · · « · * | • · · ··· · · • · · · • * · · ♦ · • · · · •« ti · · | ||
| Tabulka 3 | ||||
| Skupina | Působení | Emulze | Diabetes | Úmrtnost |
| PH | (%) | (%) | ||
| 1 | peptid + emulze | 8,2 | 20* | 10* |
| 2 | emulze | _ II __ | 90 | 70 |
| 3 | peptid + emulze | 6,7 | 60 | 40 |
| 4 | emulze | 80 | 60 | |
| 5 | bez působeni | - | 90 | 80 |
| * p < 0,01 |
Je patrné, že u myši s působením placeba (jen emulze, skupiny 2 a 4) a myší bez působení (skupina 5) se vyvinula ve stáří 6 měsíců podobná incidence diabetů, 80 - 90 %. Naproti tomu působení peptidu v nově otevřené emulzi na myši chránilo % myší před diabetem. Při použití uleželé emulze však bylo chráněno pouze 40 %. Takto byla emulze po vystavení vzduchu chemicky nestálá, jak ukazuje značný pokles v hodnotě pH. Tato změna je relevantní pro biologickou aktivitu. Intralipid je tudíž biologicky aktivní nosič, jehož funkční vlastnosti závisí na pH a ne jenom na přítomnosti inertního lipidu.
Když je nyní vynález plně popsán, osob zběhlé v oboru pochopí, že totéž bude lze provádět v širokém rozsahu ekvivalentních parametrů, koncentrací a podmínek bez odklonu od ducha a záběru vynálezu tento vynález provedeními, Tato
I když konkrétními pozměňovat.
a bez nadbytečného experimentování, byl popsán v souvislosti se svými že jej lze dále tak, aby pokrývala rozumí se, přihláška je myšlena veškeré variace, použiti nebo adaptace tohoto vynálezu, jež budou obecně sledovat principy vynálezu a zahrnovat taková odklonění od předkládaného zveřejnění, jaká přijdou v rámci • 4 · « to • · · · to to to · 4 » ·· 4 · to · «4 ·· 4 to 4 4 známé obvyklé praxe v oboru, jehož se vynález týká, nebo jaká mohou být aplikována na jeho základních uvedených rysech, jak plyne z rozsahu připojených nároků.
Všechny odkazy zde uvedené, včetně časopiseckých článků a abstrakt, publikovaných nebo nepublikovaných US nebo cizích patentových přihlášek, vydaných US nebo cizích patentů, nebo jakýchkoli jiných odkazů, jsou zde plně zahrnuty odkazem, včetně všech dat, tabulek, obrázků a textů prezentovaných v citovaných odkazech. Navíc je úplný obsah odkazů citovaných v rámci odkazů citovaných zde rovněž plně zahrnut odkazem.
Odkazy ke známým metodickým krokům, konvenčním metodickým krokům, známým způsobům nebo konvenčním způsobům v žádném ohledu nepřipouštějí, že by jakýkoli aspekt, popis nebo provedení vynálezu byly v relevantním oboru zveřejněny, podány nebo navrženy.
Předcházející popis konkrétních provedení vynálezu bude natolik plně odhalovat obecný charakter vynálezu, že jiní mohou, s použitím znalostí v rámci zběhlosti v oboru (včetně obsahu odkazů zde citovaných), tato konkrétní provedení snadno pozměňovat nebo adaptovat pro různé aplikace, bez nadbytečného experimentování, bez odklonu od obecné koncepce této přihlášky. Takovéto adaptace a takováto pozměňování jsou proto chápány jako by spočívaly v rámci smyslu a rozsahu ekvivalentů zveřejněných provedení, založených na podaní a vedení, zde poskytnutých. Rozumí se, že frazeologie těchto specifikací se má osobou zběhlou v oboru interpretovat ve světle podaní a vedení, zde poskytnutých, v kombinaci se znalostmi osoby obyčejně zběhlé v oboru.
• ·
9 • · ·
Odkazy
| 1 . | Allegretta, M., Nicklas, J.A., Sriram, S. and Albertini, R.J., Science 247:718-721 (1990). |
| 2 . | Banchereau, J. and Rybak, M.E., in: The Cytokine Handbook, 2nd Ed., A, Thompson Ed. Academie Press New York, pp 99 (1994). |
| 3 . | Cohen, I.R., Immunology Today 13:490-494 (1992). |
| 4 | Cohen, I.R., in: Selective Immunosuppression: Basic Concepts and Clinical Applications (Eds. Adorini, L. , Capra, D.J., Waldmann, H.) Chem. Immunol Karger, Basel, 60:150-60 (1995). |
| 5. | Kristiansen, T., Sparrman, M. and Heller, L. , J. Biosci 5 (suppl. 1):149-155 (1983). |
| 6. | Liblau, R.S., Singer, S.M. and McDevitt, H.O., Immunology Today 16:34 38 (1995) . |
| 7 . | Moore, K.V., O'Garra, A., de Waal Malefyt, R., Vieira, P. and Mosmann, T.R., Ann. Rev. Immunol. 11.-165-190 (1993). |
| 8. | Mosmann, T.R. and Coffman R.L., Ann. Rev immunol. 7:145173 (1989) . |
| 9. | Ota, K., Matsui, M., Milford, E.L., Mackin, G.A. , Weiner, H.I. and Hafler, D.A., Na ture 346:103 - 187 (1990). |
| 10 . | Rabinovitch, A., Sorensen, 0., Sua-Pinzon, W.K., Rajotta, R.V. and Bleakley, R.C., Diabetologia 37.:833-837 (1994). |
| 11 . | Romagnani, S., Ann. Rev. Immunol. 12:227-257 (1994). |
| 12 . | Snapper, C.M. and Mond, J.J., Immunology Today 14:15-17 (1993). |
| 13 . | Snapper, C.M., Waegell, W., Beernink, H. and Dasch, J.R., J. Immunol. 151:4625-36 (1993). |
| 14 . | Zarnvil, S.S. and Steinman, L., Ann. Rev. Immunol. 8:579-621 (1990). |
Seznam sekvencí
Sekvence id. č, 1
| Met 1 | Leu Ary | Leu | Pro Thr 5 | Val | Phe Arg | Gin Met 10 | Arg | Pro | Val | Ser 15 | Arg | ||||
| Val | Leu | Ala | Pro 20 | His | Leu | Thr | Arg | Ala 25 | Tyr | Ala | I.ys | Asp | Val 30 | Lys | Phe |
| Gly | AI á | Asp 35 | Ala | Aig | Ala | Leu | Met 40 | Leu | Gin | Gly | Val | Asp 45 | Leu | Leu | Ala |
| Asp | Ala 50 | Val | Ala | Val | Tlil | Met 55 | Gly | Pro | Lys | Gly | Arg 60 | Thr | Val | Ile | Ile |
| Glu os | Gin | Gly | Trp | Gly | Ser 70 | Pro | Lys | Val | Thr | Lys 75 | Asp | Gly | Val | Thr | Val B0 |
| Ala | Lys | Ser | Ile | Asp 85 | Leu | Lys | Asp | Lys | Tyr 90 | Lys | Asn | Ile | Gly | Ala 95 | Lys |
| Leu | Val | Gin | Asp 100 | Val | Ala | Asn | Asn | Thr 105 | Asn | Glu | Glu | Ala | Gly 110 | Asp | Gly |
| Thr | Thr | Thr 115 | Ala | Thr | Val | Leu | Ala 120 | Arg | Ser | Ile | Ala | Lys 125 | Glu | Gly | Phe |
| Glu | Lys 130 | Ile | Ser | Lys | Gly | Ala 135 | Asn | Pro | Val | Glu | Ile 140 | Arg | Arg | Gly | Val |
| Met 145 | Leu | Ala | Val | Asp | Ala 150 | Val | Ile | Ala | Glu | Leu 155 | Lys | Lys | Gin | Ser | Lys 160 |
| Pro | Val | Thr | Thr | Pro 16S | Glu | Glu | Ile | Ala | Gin 170 | Val | Ala | Thr | Ile | Ser 175 | Ala |
| Asn | Gly | Asp | Lys 180 | Glu | Ile | Gly | Asn | Ile 185 | Ile | Ser | Asp | Ά1 a | Met 190 | Lys | Lys |
| Val | Gly | Arg 195 | Lys | Gly | Val | Ile | Thr 200 | Val | Lys | Asp | Gly | Lys 2 05 | Thr | Leu | Asn |
| Asp | Glu 210 | Leu | Glu | Ile | Ile | Glu 215 | Gly | Met | Lys | Phe | Asp 220 | Arg | Gly | Tyr | Ile |
| Ser 225 | Pro | Tyr | Phe | Ile | Asn 230 | Thr | Ser | Lys | Gly | Gin 235 | Lys | Cys | Glu | Phe | Gin 240 |
| Asp | Ala | Tyr | Val | Leu 245 | Leu | Ser | Glu | Lys | Lys 250 | Ile | Ser | Ser | Ile | Gin 255 | Ser |
| Ile | Val | Pro | Ala 260 | Leu | Glu | Ile | Ala | Asn 265 | Ala | His | Arg | Lys | Pro 270 | Leu | Val |
| Ile | Ile | Ala 275 | Glu | Asp | Val | Asp | Gly 280 | Glu | Ala | Leu | Ser | Thr 285 | Leu | Val | Leu |
| Asn | Arg 290 | Leu | Lys | Val | Gly | Leu 295 | Gin | Val | Val | Ala | Val 300 | Lys | Ala | Pro | Gly |
| Phe 305 | Gly | Asp | Asn | Arg | Lys 310 | Asn | Gin | Leu | Lys | Asp 315 | Met | AI a | Ile | Ala | Thr 320 |
| Gly | Gly | Ala | Val | Phe 32S | Gly | Glu | Glu | Gly | Leu 330 | Thr | Leu | Asn | Leu | Glu 335 | Asp |
| Val | Gin | Pro | His 340 | Asp | Leu | Gly | Lys | Val 345 | Gly | Glu | Val | Ile | Val 3S0 | Thr | Lys |
| Asp | Asp | Ala 355 | Met | Leu | Leu | Lys | Gly 360 | Lys | Gly | Asp | Lys | Λ1 a 365 | Gin | Ile | Glu |
| Lys | Arg 370 | Ile | Gin | Glu | Ile | Ile 375 | Glu | Gin | Leu | Asp | val 380 | Thr | Thr | Ser | Glu |
Tyr Glu Lys Glu Lys Leu Asn Glu Arg Leu Ala Lys Leu Ser Asp Gly
| 385 | 390 | 395 | 400 | ||||||||||||
| Val | Ala | Val | Leu | Lys | Val | Gly | Gly | Thr | Ser | Asp | Val | Glu | Val | Asn | Glu |
| 405 | 430 | 415 | |||||||||||||
| Lys | Lys | Asp | Arg | Val | Thr | Asp | Ala | Leu | Asn | AI a | Thr | Arg | Ala | Ala | Val |
| 420 | 425 | 430 | |||||||||||||
| Glu | Glu | Gly | Ile | Val | Leu | Gly | Gly | Gly | Cys | Ala | Leu | Leu | Arg | Cys | Ile |
| 435 | 440 | 445 | |||||||||||||
| Pro | Ala | Leu | Asp | Ser | Leu | Thr | Pro | Ala | Asn | Glu | Asp | Gin | Lys | ile | Gly |
| 450 | 455 | 460 | |||||||||||||
| Ile | Glu | Ile | ile | Lys | Arg | Thr | Leu | Lys | Ile | Pro | Ala | Met | Thr | Ile | Ala |
| <65 | 470 | 475 | 480 | ||||||||||||
| Lys | Asn | Ala | Gly | Val | Glu | Gly | Ser | Leu | Ile | Val | Glu | Lys | Ile | Met | Gin |
| 485 | 490 | 495 | |||||||||||||
| Ser | Ser | Ser | Glu | Val | G1 y | Tyr | Asp | Ala | Met | Ala | Gly | Asp | Phe | Val | Asn |
| 500 | 505 | 510 | |||||||||||||
| MeL | Val | Glu | Lys | Gly | Ile | Ile | Asp | Pro | Thr | Lys | Val | Val | Arg | Thr | Ala |
| 515 | 520 | 525 | |||||||||||||
| Leu | Leu | Asp | Ala | Ala | Gly | Val | Ala | Ser | Leu | Leu | Thr | Thr | Ala | Glu | Val |
| 530 | 535 | 540 | |||||||||||||
| Val | val | Thr | Glu | Ile | Pro | Lys | Glu | Glu | Lys | Asp | Pro | Gly | Met | Gly | Ala |
| 545 | 550 | 555 | 560 | ||||||||||||
| Met | Gly | Gly | Hel | Gly | Gly | Gly | Met | Gly | Gly | Gly | Met | Phe | |||
| 565 | 570 |
Sekvence id. č. 2
Val Leu Gly Gly Gly Val Ala Leu Leu Arg Cys Ile Pro Ala Leu Asp 1 5 ío 15
Ser Leu Thr Pro Ala Asn Glu Asp
- 26 Sekvence id. č. 3
Val Leu Gly Gly Gly Cys Ala Leu Leu Arq Val 1 5 10'
Ile Pro Ala Leu Asp
Thr
Pro Ala Asn Civ Asp
Sekvence id. č. 4
Val Leu Gly Gly Gly Val Ala Leu Leu Arg Val
10
Ile Pro Ala Leu Asp
Ser Leu Thr Pro Ala Asn Glu Asp
Claims (26)
-
PATENTOVÉ NÁROKY 1. Terapeutický prostředek k léčbě onemocněni nebo stavu zprostředkovaného T buňkami v y z načující se tím, že obsahuje antigen a biologicky aktivní nosič, kde antigenem je antigen, jenž je rozeznáván zánětovými T buňkami spojenými s patogenesou řečeného onemocnění nebo stavu a řečený nosič je tuková emulze, zahrnující 10 - 20 % triglyceridů rostlinného nebo živočišného původu, 1,2 - 2,4 % fosfolipidů rostlinného nebo živočišného původu, 2,25 - 4,5 % osmo-regulátoru, 0 - 0,05 % antioxidantu a sterilní vodu k doplnění 100 ml. - 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačujícíse t i m , že triglyceridy jsou rostlinného původu.
- 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačujícíse tím, že triglyceridy jsou odvozeny ze sójového oleje.
- 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačujícíse tím, že triglyceridy jsou živočišného původu.
- 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačujícíse t i m , že triglyceridy jsou odvozeny z vaječného žloutku nebo bovinního séra.
- 6. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačuj ící rostlinného původu.se tím, že fosfolipidy jsouProstředek podle nároku 6, vyznačující m , že fosfolipidy jsou odvozeny ze sójových bobů.
- 8. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že fosfolipidy jsou živočišného původu.* » « « · »
- 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že fosfolipidy jsou odvozeny z vaječného žloutku nebo bovinního séra.
10. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačuj í c í se tím, že osmo-regulátor ίθ vybrán ze si kupiny sestávající z glycerolu, sorbitolu a xylitolu 11. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačuj í c i se tím, že obsahuje 0,05 O o tokoferolu jako antioxidant. - 12. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že biologicky aktivní nosič je tuková emulze, obsahující 10 % sójového oleje, 1,2 % fosfolipidů vaječného žloutku, 2,5 % glycerolu a sterilní vodu k doplnění 100 ml.
- 13. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že biologicky aktivní nosič je tuková emulze, obsahující 20 % sójového oleje, 2,4 % fosfolipidů vaječného žloutku, 2,5 % glycerolu a sterilní vodu k doplnění 100 ml.
- 14. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že biologicky aktivní nosič je tuková emulze, obsahující 5 % sójového oleje, 5 % triglyceridů o středních řetězcích, 1,2 % lecitinu vaječného žloutku, 2,5 % glycerolu a sterilní vodu k doplnění 100 ml.
- 15. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo 12 až 14, v y z n a č u j i. c i se t í m , že způsobuje posun T-buňkové cytokinové odezvy jednotlivce od TH1 k TH2.* « « « • · *
- 16. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo 12 až 14, vyznačující se tím, že způsobuje snížení v IL-2 nebo IFN-τ T-buňkové cytokinové odezvě a zvýšení v 1L-4 nebo IL-10 T-buňkové cytokinové odezvě.
- 17. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo 12 až 14 pro léčbu insulin-dependentního diabetů mellitus (IDDM), vyznačující sc tím, že obsahuje peptid odvozený z lidské bílkoviny 60 tepelného šoku (hsp60), jenž je rozeznáván T buňkami zánětu, spojenými s patogenesou IDDM, přičemž řečený peptid je vybrán ze skupiny peptidů uvedených Tabulce 1.Prostředek vyznačuj a tukovou emulzi podle c í s nároku e tím fosfolipidů vodu k doplnění , zahrnující 10 vaječného žloutku, 2,5 100 ml.17 pro léčbu IDDM, že obsahuje peptid p277 sójového oleje, 1,2 % % glycerolu, a sterilní
- 19. Prostředek podle nároku 17 pro léčbu IDDM, vyznačující se tím, že obsahuje peptid p277 (Val^-Val11) a nosič sestávající z tukové emulze, zahrnující 10 % sójového oleje, 1,2 % fosfolipidů vaječného žloutku, 2,5 % glycerolu, a sterilní vodu k doplnění 100 ml.
- 20. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo 12 až 14 pro léčbu roztroušené sklerózy, vyznačuj ící se tím, že obsahuje peptid odvozený z myelinové bazické bílkoviny, jenž je rozeznáván T buňkami, spojenými s patogenesou roztroušené sklerózy.• · « · · · ♦ ♦ · · * ·
- 21. Použití tukové emulze, obsahující 10 - 20 % triglyceridů rostlinného nebo živočišného původu, 1,2 - 2,4 % fosfolipidů rostlinného nebo živočišného původu, 2,25 - 4,5 % osmo-regulátoru, 0 - 0,05 % antioxidantu a sterilní vodu k doplnění 100 ml,vyznačující se tím, že se použije k výrobě terapeutického prostředku podle nároku 1.
- 22. Použiti tukové emulze, obsahující 10 % sójového oleje, 1,2 % fosfolipidů vaječného žloutku, 2,5 % glycerolu a sterilní vodu k doplnění 100 ml,vyznačuj ící se t í m , že se použije k výrobě terapeutického prostředku podle nároku 1.
- 23. Způsob léčby pacienta trpícího onemocněním nebo stavem zprostředkovaným T buňkami vyznačující se tím, že se řečenému pacientovi podává prostředek obsahující antigen rozeznávaný zánětovými T buňkami spojenými s patogenesou řečeného onemocnění nebo stavu v biologicky aktivním nosiči, sestávajícím z tuková emulze, zahrnující 10 - 20 % triglyceridů rostlinného nebo živočišného původu, 1,2 - 2,4 % fosfolipidů rostlinného nebo živočišného původu, 2,25 - 4,5 % osmo-regulátoru, 0 - 0,05 % antioxidantu a sterilní vodu k doplnění 100 ml.
24. Způsob podle nároku 23, v y z n a č u j í c í se tím, že nosič sestává z tukové emulze, zahrnující 10 sójového oleje, 1, 2 % fosfolipidů vaječného žloutku, 2,5 glycerolu a sterilní vodu k doplnění 100 ml. - 25. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačující s e t i m , že řečené onemocnění zprostředkované T buňkami je autoimunní onemocnění a řečený antigen je peptid.
- 26. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačující se t. í m , že řečené onemocnění zprostředkované T buňkami je onemocnění zprostředkované TH1.♦ t Mtl4 4·»
- 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že řečené autoimunní onemocnění je orgánově specifické autoimunní onemocnění.
- 28. Způsob léčby pacienta vyznačující se tím, trpícího IDDM, že zahrnuje podávání prostředku zahrnuj í cího jeden nebo více pept.idů uvedených v Tabulce 1 a biologicky aktivní nosič sestávající z tukové emulze, zahrnující 10 % sójového oleje, 1,2 % fosfolipidů vaječného žloutku, 2,5 % glycerolu a sterilní vodu k doplnění 100 ml.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že prostředek zahrnuje peptid p277.
- 30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že prostředek zahrnuje peptid p277 (Val6-Va.l-1 ] ) .
- 31. Způsob podle nároku 23 nebo nároku 24, vyznačující se tím, že řečené onemocněni zprostředkované T buňkami je alergický stav zprostředkovaný T buňkami a řečený antigen je alergen, jenž spouští řečený stav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL11445895A IL114458A0 (en) | 1995-07-05 | 1995-07-05 | Therapeutic preparations for treatment of T cell mediated diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ298A3 true CZ298A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=11067727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982A CZ298A3 (cs) | 1995-07-05 | 1996-07-02 | Přípravky a způsoby ošetřování nemocí zprostředkovanými T buňkami |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0837672B9 (cs) |
| JP (2) | JP4357595B2 (cs) |
| KR (1) | KR100435040B1 (cs) |
| CN (1) | CN1102382C (cs) |
| AT (1) | ATE254451T1 (cs) |
| AU (1) | AU714970B2 (cs) |
| CA (1) | CA2226013C (cs) |
| CZ (1) | CZ298A3 (cs) |
| DE (1) | DE69630787T2 (cs) |
| DK (1) | DK0837672T3 (cs) |
| ES (1) | ES2211963T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960315A2 (cs) |
| HU (1) | HU223081B1 (cs) |
| IL (2) | IL114458A0 (cs) |
| MX (1) | MX9800190A (cs) |
| NO (1) | NO320363B1 (cs) |
| PT (1) | PT837672E (cs) |
| SI (1) | SI0837672T1 (cs) |
| UY (1) | UY24275A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997002016A1 (cs) |
| YU (1) | YU40796A (cs) |
| ZA (1) | ZA965666B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5993803A (en) * | 1996-08-30 | 1999-11-30 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Method of reducing the severity of host vs graft reaction by down-regulating hsp60 autoimmunity |
| US6022697A (en) | 1996-11-29 | 2000-02-08 | The Regents Of The University Of California | Methods for the diagnosis and treatment of insulin-dependent diabetes mellitus |
| US7541184B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-06-02 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of cells |
| US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
| IL142536A0 (en) * | 2001-04-11 | 2002-03-10 | Yeda Res & Dev | Carriers for therapeutic preparations for treatment of t-cell mediated diseases |
| EP2301566B1 (en) | 2002-05-21 | 2013-07-03 | Irun R. Cohen | DNA vaccines encoding heat shock proteins |
| US20050084967A1 (en) | 2002-06-28 | 2005-04-21 | Xcyte Therapies, Inc. | Compositions and methods for eliminating undesired subpopulations of T cells in patients with immunological defects related to autoimmunity and organ or hematopoietic stem cell transplantation |
| WO2004098489A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Peptor Ltd. | Compositions and methods for modulation of specific epitopes of hsp60 |
| CA2547079A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-02 | Yeda Research & Development Co. Ltd. | Dna vaccines encoding hsp60 peptide fragments for treating autoimmune diseases |
| EP1835933A4 (en) | 2005-01-04 | 2015-01-07 | Yeda Res & Dev | HSP60, HSP60-PEPTIDES AND T-CELL VACCINES FOR IMMUNOMODULATION |
| US9078843B2 (en) | 2005-09-22 | 2015-07-14 | Irun R. Cohen | Immunogenic fragments of T-cell receptor constant domains and peptides derived therefrom |
| JP2019523633A (ja) * | 2016-04-29 | 2019-08-29 | アライム ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 組織の損傷に関連した疾患及び障害を予防及び治療する組織保護ペプチド |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4395394A (en) * | 1979-10-26 | 1983-07-26 | Pfizer Inc. | Use of lipid amines formulated with fat or lipid emulsions as vaccine adjuvants |
| IL63734A (en) * | 1981-09-04 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| SE8405493D0 (sv) * | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Bror Morein | Immunogent komplex samt sett for framstellning derav och anvendning derav som immunstimulerande medel |
| US5114844A (en) * | 1989-03-14 | 1992-05-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Diagnosis and treatment of insulin dependent diabetes mellitus |
| IL97709A (en) * | 1990-03-30 | 2005-05-17 | Brigham & Womens Hospital | Use of an mbp peptide for the preparation of a medicament for the treatment of multiple sclerosis |
-
1995
- 1995-07-05 IL IL11445895A patent/IL114458A0/xx unknown
-
1996
- 1996-07-02 JP JP50531797A patent/JP4357595B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 DK DK96924371T patent/DK0837672T3/da active
- 1996-07-02 DE DE69630787T patent/DE69630787T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 CN CN96196402A patent/CN1102382C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 IL IL12275596A patent/IL122755A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 AU AU64844/96A patent/AU714970B2/en not_active Expired
- 1996-07-02 SI SI9630662T patent/SI0837672T1/xx unknown
- 1996-07-02 CA CA2226013A patent/CA2226013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 ES ES96924371T patent/ES2211963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 WO PCT/US1996/011373 patent/WO1997002016A1/en not_active Ceased
- 1996-07-02 AT AT96924371T patent/ATE254451T1/de active
- 1996-07-02 EP EP96924371A patent/EP0837672B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 PT PT96924371T patent/PT837672E/pt unknown
- 1996-07-02 KR KR10-1998-0700036A patent/KR100435040B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 MX MX9800190A patent/MX9800190A/es unknown
- 1996-07-02 CZ CZ982A patent/CZ298A3/cs unknown
- 1996-07-02 HU HU9802834A patent/HU223081B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-04 ZA ZA965666A patent/ZA965666B/xx unknown
- 1996-07-04 HR HR114458A patent/HRP960315A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-07-05 YU YU40796A patent/YU40796A/sh unknown
- 1996-07-05 UY UY24275A patent/UY24275A1/es unknown
-
1998
- 1998-01-02 NO NO19980013A patent/NO320363B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-15 JP JP2009141914A patent/JP2009242412A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3554319B2 (ja) | ペプチドｐ２７７類似体及びこれを含む糖尿病の治療又は診断のための薬剤組成物 | |
| JP2009242412A (ja) | Ｔ細胞介在の病気を治療するための製剤と方法 | |
| JP4256474B2 (ja) | 宿主ｖｓ移植片反応の重篤度をＨＳＰ６０自己免疫性をダウンレギュレーションすることにより低下させる方法 | |
| CN1327898C (zh) | 用作抗原载体的抗炎性脂肪醇和脂肪酸酯 | |
| WO1997002016A9 (en) | Preparations and methods for the treatment of t cell mediated diseases | |
| MXPA98000190A (en) | Preparations and methods for the treatment of medium diseases by cellula | |
| US20030190323A1 (en) | Preparations and methods for the treatment of T cell mediated diseases | |
| AU2868699A (en) | Treatment of multiple sclerosis using cop-1 and th2-enhancing cytokines | |
| US6309847B1 (en) | Method for detecting or monitoring the effectiveness of treatment of T cell mediated diseases | |
| US6488933B2 (en) | Preparations for the treatment of T cell mediated diseases | |
| JP3905126B2 (ja) | Ｔ細胞媒介疾患の治療の効力を検出又は監視する方法 | |
| RU2159250C2 (ru) | АНАЛОГИ ПЕПТИДА p277 И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ ДИАБЕТА | |
| Seddon et al. | Deaggregated homologous immunoglobulin‐peptide conjugates induce peptide‐specific T cell nonresponsiveness in vivo | |
| ADLER et al. | x. murine diabetes induced through multiple low doses of STZ | |
| IL122756A (en) | Method for detecting or monitoring the effectiveness of treatment of t cell mediated diseases |