CZ297440B6 - Lék pro prevenci nefrotoxicity nebo renální dysfunkce a farmaceutický prostredek - Google Patents
Lék pro prevenci nefrotoxicity nebo renální dysfunkce a farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297440B6 CZ297440B6 CZ20001274A CZ20001274A CZ297440B6 CZ 297440 B6 CZ297440 B6 CZ 297440B6 CZ 20001274 A CZ20001274 A CZ 20001274A CZ 20001274 A CZ20001274 A CZ 20001274A CZ 297440 B6 CZ297440 B6 CZ 297440B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pps
- cyclosporin
- pharmaceutically acceptable
- composition
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 24
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 claims abstract description 90
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 58
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 32
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims abstract description 28
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 23
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 16
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- -1 cachets Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 91
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 24
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 22
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- MSJQCBORNZDNDU-UHFFFAOYSA-D decasodium 3-methoxy-6-[2-(6-methoxy-4,5-disulfonatooxyoxan-3-yl)oxy-5-[5-(5-methoxy-3,4-disulfonatooxyoxan-2-yl)oxy-3,4-disulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].COC1COC(OC2COC(OC3COC(OC4COC(OC)C(OS([O-])(=O)=O)C4OS([O-])(=O)=O)C(OC4OC(C(OC)C(OS([O-])(=O)=O)C4OS([O-])(=O)=O)C([O-])=O)C3OS([O-])(=O)=O)C(OS([O-])(=O)=O)C2OS([O-])(=O)=O)C(OS([O-])(=O)=O)C1OS([O-])(=O)=O MSJQCBORNZDNDU-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 13
- 229940043249 elmiron Drugs 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 5
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 5
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 4
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N aldehydo-D-xylose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- 229930094280 aldehydo-D-xylose Natural products 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000002866 dihydropyridine calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Je popsáno pouzití pentosanpolysulfátu (PPS) nebojeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu léku pro spolecné podávání s cyklosporinem nebo takrolimem pro prevenci nefrotoxicity nebo renální dysfunkce týkající se fibrotických poskození nebo jizev v interstitiu ledviny. Je také popsán kombinovaný farmaceutický prípravek, který je urcen pro pouzití pro lécení uvedené nefrotoxicity nebo renální dysfunkce, a který obsahuje úcinné mnozství imunosupresivního prostredku vyvolávajícího imunisupresi, zvoleného ze skupiny zahrnující cyklosporin nebotakrolimus, a úcinné mnozství pentosanpolysulfátu(PPS) nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli snizující nefrotoxicitu.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití pentosanpolysulfátu (PPS) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro společné podávání s cyklosporinem nebo takrolimem pro prevenci nefrotoxicity nebo renální dysfunkce týkající se fibrotických poškození nebo jizev v interstitiu ledviny. Je také popsán kombinovaný farmaceutický přípravek, který je určen pro použití pro léčení uvedené nefrotoxicity nebo renální dysfunkce.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny jsou neutrální, lipofílní, cyklické undekapeptidy s molekulární hmotností zhruba 1200. Používají se intravenózně nebo perorálně jako imunosupresiva pro prodloužení přežití alogenních transplantátů zahrnujících kůži, kostní dřeň, srdce, ledvinu, pankreas a další orgány stejně tak jako při léčení autoimunních onemocnění.
Jedna ze základních kategorií nepříznivých reakcí, které nastávají při terapii cyklosporiny, je renální dysfunkce a toxicita, která představuje omezení klinických aplikací cyklosporinů. Přes zlepšení jednoletého a dvouletého přežívání renálních aloimplantátů se průměrný poločas 8 let pro ledvinu z mrtvého těla, která funguje po jednom roce, příliš nezměnil při používání imunosuprese založené na cyklosporinech v posledních 15 letech. Nepříznivé účinky cyklosporinů, zejména nejběžněji užívaného cyklosporinů, cyklosporinů A (CyA), na dlouhodobou strukturu a funkci ledviny nelze vyloučit jako důležitý faktor při chronickém syndromu selhání aloimplantátu. Viz Bennett a kol., Kidney Intl., 50 1089-1100 (1996).
Bylo zjištěno, že CyA způsobuje dávkově závislý pokles renální funkce u experimentálních zvířat a u lidí, které lze považovat za následek lékových účinků při vyvolávání aferentní arteriolámí vasokonstrikce a v konečném důsledku při snížení rychlosti glomerulární filtrace. Avšak tyto akutní hemodynamické účinky, které by měly být do značné míry kontrolovatelné přesným sledováním a dávkováním pacientů, zřejmě nejsou jedinými nepříznivými následky podávání CyA pro ledvinu. Nejen nemocní, kteří se podrobují terapii CyA pro zabránění odmítnutí transplantovaného orgánu, avšak též nemocní s autoimunitními chorobami vykazují rozvoj morfologických poškození tvořených oblastmi pruhované tubulointersticiální fibrózy, tubulámí atrofie a aferentní arteriolopatie. Charakteristickým znakem nefropatie způsobené CyA jsou takové vaskulámí léze, které nemusí být dávkově závislé a které lze pozorovat u některých pacientů, kteří dostávají dávky pouze 2 až 4 mg/kg. Viz Bennett a kol., tamtéž, Pankewycz a kol., Kidney Intl., 50 1634-1640(1996).
Dosud nebyl uveřejněn žádný účinný způsob, který by při chronickém podávání CyA a dalších cyklosporinů v terapeutických dávkách umožnil předejít závažným následkům nefrotoxicity. Uvažovalo se, že antagonisté vápníku mohou modifikovat metabolismus CyA umožněním použití nižších dávek s dosažením adekvátní imunosuprese. Existují též návrhy, že dihydropyridinové blokátory kanálů vápenatých iontů mohou zpomalovat intersticiální fibrózu u příjemců transplantované ledviny bez ovlivnění cyklosporinového metabolismu. Prospěšný účinek těchto navržených způsobů léčení nebyl zjištěn avšak při chronickém podávání antagonistů vápníku nebo blokátorů kanálů vápenatých iontů mohou nastat nepříznivé účinky, které omezují jejich použitelnost jako přídavných prostředků podávaných s cyklosporiny, dokonce i kdyby se prokázala jejich účinnost při předcházení poškození ledviny.
- 1 CZ 297440 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití pentosanpolysulfátu (PPS) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro společné podávání s cyklospirinem nebo takrolimem pro prevenci nefrotoxicity nebo renální dysfunkce týkající se fibrotických poškození nebo jizev v interstitiu ledviny.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství imunosupresivního prostředku vyvolávající imunosupresi, zvoleného ze skupiny zahrnující cyklosporin nebo takrolimus, a účinné množství pentosanpolysulfátu (PPS) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli snižující nefrotoxicitu.
Dále se uvádí podrobnější popis předmětného vynálezu a některých aplikačních možností s vynálezem spojených.
Předmět vynálezu umožňuje zabránit nebo podstatně snížit nefrotoxicitu způsobovanou podáváním cyklosporinů u savců. Podle výhodného provedení se chorobný proces nejen zastavuje, ale ve skutečnosti se tento proces obrací a způsobuje regresi poškození.
Dále předmět tohoto vynálezu umožňuje podávání relativně vysokých terapeuticky účinných dávek cyklosporinů pacientům, kteří potřebují cyklosporinovou terapii, při kterém se předchází nefrotoxicitě a nefropatii způsobované cyklosporinem.
Předmět tohoto vynálezu umožňuje dosáhnout komerčně dostupný farmaceutický prostředek, který je netoxický, a u kterého není pravděpodobnost vyvolání závažných vedlejších účinků.
Vynález vede stručně uvedeno, ke způsobu prevence snížení či reverze nefrotoxicity a renální dysfunkce vyvolané cyklosporiny u savců vystavených tarapii cyklospiny, který spočívá v tom, že se jim podává účinné množství pentosanpolysulfátu (PPS) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli snižující nefrotoxicitu. Preferovaným způsobem podávání je perorální podávání PPS.
V dalším aspektu tento vynález umožňuje způsob léčení savců, kteří potřebují imunosupresivní terapii pro zabránění odmítnutí aloimplantátu nebo pro léčení autoimunitního onemocnění, současným podáváním účinného množství cyklosporinů vyvolávajícího imunosupresi a účinného množství PPS nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro snížení nefrotoxicity. Alternativně lze účinné množství podávat současně s FK-506 (Fujisawa), který je též známým pod označením takrolimus. Tato sloučenina je známa z patentu US 5 247 076 a z chemického hlediska jde o 17allyl-1,14-dihydroxy-l 2-[2'-(4-hydroxy-3 -methoxycyklohexyl)-l '-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-l 1,28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.O4 9]-oktakos-l 8-en2,3,10,16-tetragon. Takrolimus se používá pro zajištění imunosuprese při transplantaci orgánů, zejména při transplantaci ledvin.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. IA je mikrofotografie ledvin krysy udržované po dobu dvou týdnů na dietě s nízkým obsahem sodíku a poté léčené denními injekcemi CyA po dobu 45 d.
Obr. 1B je mikrofotografie ledviny krysy udržované po dobu dvou týdnů na dietě s nízkým obsahem sodíku a poté léčené denními injekcemi CyA a PPS (ELM1RONr) po dobu 45 d.
Obr. 2 je sloupcový graf znázorňující kvantitativní srovnání míry intersticiální fibrózy (vyjádřené v náhodně zvolených jednotkách) nalezené při morfometrickém studiu ledvin krys popsaných na obrázcích 1A respektive 1B.
- 2 CZ 297440 B6
Obr. 3 je sloupcový graf znázorňující kvantitativní srovnání glomerulámího objemu vyhodnoceného morfometrickým studiem ledvin krys podle údajů u obrázku IA respektive 1B.
Obr. 4A je mikrofotografíe ledviny krysy udržované po dobu dvou týdnů na dietě s nízkým obsahem sodíku a poté léčené denními injekcemi CyA po dobu 15 d.
Obr. 4B je mikrofotografíe ledviny krysy udržované po dobu dvou týdnů na dietě s nízkým obsahem sodíku a poté léčené denními injekcemi Cya a PPS (ELM1RONr) po dobu 15 d.
Obr. 5 je sloupcový graf znázorňující kvantitativní srovnání počtu fibrinoidních poškození zjištěných v ledvinách kiys podle popisu k obrázku 4A (kontroly) a 4B (ELMIRONr) a neléčené skupiny krys.
Obr. 6A je sloupcový graf znázorňující hladiny CyA v krvi stanovované v průběhu 24-hodinového období u skupiny krys, které dostávaly žaludeční sondou CyA v olivovém oleji.
Obr. 6B je sloupcový graf znázorňující hladiny CyA v krvi stanovené v průběhu období 24 h u skupiny krys, které dostávaly sondou do žaludku CyA v olivovém oleji a PPS (ELMIRONr) ve vodě.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Pentosanpolysulfát je vysoce sulfatovaný polysyntetický polysacharid o molekulové hmotnosti v rozmezí 1500 až 6000 daltonů v závislosti na způsobu izolace. PPS může být ve stejné obecné třídě jako hepariny a heparinoidy, avšak existuje řada rozdílů v chemické struktuře, způsobů odvození a fyzikálně chemických vlastností mezi PPS a heparinem. Zatímco heparin se obvykle izoluje ze savčích tkání, jako je hovězí a vepřová svalovina, játra a střeva, PPS je polosyntetická sloučenina, jejíž polysacharidový řetězec, xylan, se extrahuje z kůry buku nebo z jiných rostlinných zdrojů a poté se zpracuje sulfatačními prostředky, jako je kyselina chlorsulfonová nebo sulfuryltrichlorid a kyselina. Po sulfataci se PPS obvykle zpracuje hydroxidem sodným s obdržením sodné soli.
Strukturní vzorec PPS se uvádí níže:
Podle znázornění je PPS sulfatovaný lineární polymer opakujících se jednotlivých monomerů (D)-xylosy, pentosového cukru o 5 uhlících ve formě pyronosového kruhu. Zatímco heparin otáčí rovinu polarizovaného světla doprava, PPS otáčí světlo doleva.
Pokud jde o biologické vlastnosti, PPS prodlužuje parciální tromboplastinový čas a používá se pro prevenci hloubkové venózní trombózy, avšak má pouze zhruba jednu patnáctinu antikoagulačního účinku heparinu (viz obecně Wardle, J. fnt. Med. Res. 20, 361-370, 1992). Mimo jiné se též popisuje, že PPS lze použít při léčení infekcí močových cest a intersticiální cystitidy (patent US 5 180 715), v kombinaci s některým angiostatickým steroidem při zastavování angiogeneze a kapilárního buněčného nebo membránového úniku (patent US 4 820 693), a při léčení chronické progresivní vaskulární choroby (patent US 5 643 892) včetně fibrotických onemocnění ledvin, jako je glomeruloskleróza.
- 3 CZ 297440 B6
Někteří výzkumní pracovníci prokázali, že PPS inhibuje proliferaci buněk hladkého svalstva a snižuje hyperolipidémii a na tomto základě uvažují, že PPS může být prospěšný při profylaktickém použití pro omezení vytváření aterosklerotických plátů, pro inhibici mesangiálních buněk a pro prevenci vytváření kolagenu a glomerulosklerózy [Paul a kol., Tromb. Res., 46, 793-798 (1987), Wardle, tamtéž]. Nikdo se však dříve nezabýval renálním intersticiem nebo krevními kapilárami (na rozdíl od inhibice proliferace buněk) ani průkazem, že je možné zadržet nebo zvrátit akutní vaskulámí poškození a poškození ledvin, to jest PS se v této souvislosti neuvažoval. Navíc žádná z předchozích úvah o možném použití PPS při onemocněních vytvářejících léze nebyla podpořena žádnými podstatnými vědeckými údaji o účinnosti získanými na zdravých zvířatech, avšak byla místo toho založena na studiích buněk izolovaných z živočišných tkání in vitro.
Přes nedávné objevy o použitelnosti PPS při inhibici fíbrózy a vytváření jizev (viz například Roufa a kol., patent US 5 605 938), se tyto poznatky týkají potlačení invaze fíbroblastů v kůži a příbuzných tkáních, avšak nikotin akutních či chronických onemocnění vytvářejících léze buněk hladkého svalstva a/nebo renálního intersticia, které mají velice rozdílnou etiologii a patologii.
Tento vynález se týká ve svém jednom aspektu či ztělesnění způsobu zabránění, snížení či zvrácení nefrotoxicity indukované cyklosporiny nebo přípravkem takrolimus u savců, kteří jsou na terapii cyklosporiny či přípravkem takrolimus, a tento způsob spočívá v podávání těmto pacientům účinného množství pentosanpolysulfátu (PPS) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli snižující nefrotoxicitu. Ve svém druhém aspektu či ztělesnění se tento vynález týká způsobu léčby pacientů vyžadujících terapii cyklosporiny, to jest pacientů vyžadujících imunosupresi pro zabránění odmítnutí štěpu nebo pro léčení imunitních chorob, založeného na současném podávání alespoň jednoho cyklosporinu a účinného množství PPS snižujícího nefrotoxicitu.
Cyklosporiny se v současné době používají nebo jsou shledávány klinicky užitečnými při profylaxi odmítnutí orgánu, například ledviny, jater, slinivky, kostní dřeně a alogenních srdečných implantátů, pro léčení autoimunitních onemocnění, například revmatické artritidy, systémového lupus erythematosus, mnohočetné sklerózy, myasthenia gravis, Crohnovy choroby a primární žlučové cirhózy (viz například patent US 5 204 329) a imunozánětlivých kožních onemocnění, jako psoriáza, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida, ekzémová dermatitida, seboroická dermatitida, lichen planus, pemphigus, bulus pemphigoid, epidermolysis bullosa, urtikárie, angioedémy, vaskulitidy, erythemy a kožní eosinofilie (viz například patent US 5 286 730).
Podle tohoto vynálezu se savci, který již dostává nebo má dostávat cyklosporin pro léčení některého z výše popsaných chorobných stavů nebo pro jakoukoliv jinou klinickou indikaci, podává účinné množství PPS nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli snižující nefrotoxicitu. Pojem „účinné množství snižující nefrotoxicitu“ se zde týká množství PPS nebo jeho soli zahrnutého do farmaceutického prostředku, které je účinné při podávání jednou nebo vícekrát denně po předepsané časové období (které může započít před zahájením cyklosporinové terapie nebo v jejím průběhu), pro prevenci nebo podstatné snížení nefrotoxických účinků podávaného cyklosporinu.
U lidských pacientů je celkové denní množství podávaného PPS nebo soli PPS 2 až 50 mg/kg, přednostně 5 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta nebo 140 až 3500 mg na den u dospělých pacientů (a přednostně 350 až 2000 mg) podávané v jedné dávce až ve čtyřech dílčích dávkách účinné při dosahování terapeutického cíle prevence, snížení či reverze nefrotoxicity indukované cyklosporinem a nefropatie. U menších zvířat lze dávkové rozmezí upravit k vyšším či nižším hodnotám podle tělesné hmotnosti, druhu a povahy stavu.
Preferovaným ztělesněním nového způsobu léčení je podávání pacientovi farmaceutického prostředku zahrnujícího účinné množství PPS nebo soli PPS a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou inertní pomocnou látku. Tento prostředek může být v jakékoliv standardní farmaceutické dávkové formě, avšak přednostně je ve formě pro perorální podávání.
- 4 CZ 297440 B6
Dávkové formy pro perorální podávání mohou zahrnovat konvenční tablety, potahované tablety, tobolky nebo drobné tabletky, tablety, tobolky nebo drobné tabletky s pozdrženým uvolňováním, pastilky, kapaliny, léčivé nápoje (elixíry) a jakékoliv další perorální dávkové formy známé v oboru farmacie.
Farmaceuticky přijatelnými inertními pomocnými látkami jsou plnidla, pojivá, rozpouštědla, atd., která neinterferují s požadovanou účinností PPS. Pro úpravu velikosti dávkové formy je také možno použít plnidla, jako jsou hlinky nebo křemičitá zemina.
Mohou se požadovat další složky, jako jsou pomocné a nosné látky, pro zajištění žádaných fyzikálních vlastností dávkové formy. Tyto fyzikální vlastnosti jsou například rychlost uvolňování, textura a velikost. Příklady pomocných a nosných látek použitelných v perorálních dávkových formách jsou vosky, jako je včelí vosk, ricinový vosk, glykovosk a kamaubský vosk, celulózové látky, jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, acetát-ftalát celulózy, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylchlorid, polyvinylpyrrolidon, stearylalkohol, glycerinmonostearat, methakrylatové sloučeniny, jako je polymethakrylát, methalmethakrylát a ethylenglykoldimethakrylát, polyethylenglykol a hydrofilní klovatiny.
V prostředcích podle tohoto vynálezu se požaduje přítomnost aktivní složky PPS mezi 50 a 300 mg na dávkovou jednotku. Přesné dávkování podávané každému pacientovi bude záviset na stavu, který se má léčit, a na fyzických vlastnostech pacienta, jako je stáří a tělesná hmotnost.
Účinnost farmaceutickou složkou může být PPS nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, například sodná sůl. Jednu z preferovaných perorálních dávkových forem pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu jsou želatinové tobolky ElmironR (Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida), které obsahují 100 mg sodné soli PPS a jako pomocné látky mikrokrystalickou celulózu a stearat hořečnatý.
I když se preferuje perorální způsob podávání, zahrnuje popisovaný způsob léčení též podávání PPS nebo jeho soli parentální, transdermální, transmukósní cestou nebo jinými způsoby podávání, které jsou známé a konvenčně používané v oboru lékařství a farmacie. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou též zahrnovat PPS ve farmaceuticky přijatelných parenterálních, transdermálních, transmukózních a dalších konvenčních vehikulích a dávkových formách spolu s vhodnými inertními rozpouštědly, pomocnými látkami a přísadami. Mnohé příklady takových farmaceuticky přijatelných vehikulí lze nalézt v Remingtoďs Pharmaceutical Sciences (17. vydání, 1985) a v dalších standardních testech. Při jakémkoliv způsobu podávání nebo typu farmaceutické dávkové formy je denní dávkové rozmezí aktivní složky PPS od zhruba 2 do zhruba 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta nebo do zhruba 140 do zhruba 3500 mg u dospělého člověka a přednostně zhruba 5 až 30 mg/kg nebo zhruba 350 až 2000 mg, i když se při parenterálním podávání budou pravděpodobně používat dávková množství blízko spodního konce rozmezí.
Farmaceutické prostředky používané ve způsobu podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat účinné složky jiné než PPS nebo soli PPS, například jiné prostředky, které mohou být použitelné při prevenci poškození ledviny vyvolaného cyklosporinem nebo toxicity.
V souladu s různými ztělesněními způsobu podle tohoto vynález lze prostředek obsahující PPS (nebo sůl PPS) podávat pacientovi před zahájením terapie cyklosporiny nebo přípravkem takrolimus (například až několik dnů před touto terapií), současně s terapií cyklosporiny nebo přípravkem takrolimus a/nebo přípravkem takrolimus. V jednom preferovaném ztělesnění se podává alespoň jedna dávka PPS nebo soli PPS pacientovi během 24 h před podáním, současně s podáváním nebo během 24 h po podávání cyklosporinů nebo přípravku takrolimus. Prostředek obsahují PPS se může podávat pacientovi současně s prostředkem obsahujícím cyklosporin nebo
- 5 CZ 297440 B6 takrolimus, avšak v oddělené dávkové formě, nebo se může podávat pacientovi v jiných denních dobách než se podává prostředek obsahující cyklosporin nebo takrolimus.
Alternativně lze v dalším ztělesnění podle tohoto vynálezu podávat kombinaci PPS nebo soli PPS a dávkové formy cyklosporinu (nebo přípravku takrolmus) savci, který potřebuje imunosupresivní terapii. Takové kombinované dávkové formy obsahují účinné množství buď cyklosporinu, nebo přípravku takrolimus, vyvolávající imunosupresi, například zhruba 25 až 200 mg cyklosporinu, přednostně CyA. Kombinované dávkové formy též obsahují účinné množství PPS nebo PPS soli snižující nefrotoxicitu, například zhruba 50 až zhruba 500 mg. Takové dávkové formy mohou být v jakékoliv vhodné formě pro perorální či parenterální podávání nebo se mohou podávat, jak se popisuje výše, a mohou obsahovat jakákoliv farmaceuticky přijatelná plnidla, pojivá, rozpouštědla, vehikula a další pomocné látky či inertní složky, které považuje za vhodné ten, kdo má zkušenost v oboru farmacie.
Cyklosporin, který se v současné době nejčastěji používá v klinických aplikacích pro zajištění imunosuprese nebo pro léčení autoimunitní či imunozánětlivé choroby, je CyA, uváděný též jako cyklosporin. Avšak podávání prostředku s PPS podle tohoto vynálezu současně s cyklosporinem pro zabránění nefrotoxicity se může provádět s kterýmkoliv cyklosporinem, například s cyklosporiny A až Z a s jejich deriváty. Dále lze kterýkoliv z cyklosporinů A až Z nebo kterýkoliv jiný cyklosporin použít v kombinované dávkové formě spolu s PPS nebo se solí PPS v nových kombinovaných dávkových formách podle tohoto vynálezu. Vzhledem k tomu, že intracelulámí signální cesty a profil renální toxicity FK-506 nebo takrolimu je podobný jako u CyA, je pravděpodobné, že toxicita související s podáváním prostředku takrolimus by se též měla zlepšit současným podáváním PPS nebo soli PPS.
Struktury cyklosporinů A až Z (vesměs cyklické undekapeptidy) uvádí tabulka 1.
Tabulka 1
Cyklosporiny A-Z
| Cyklo spono | Aminokyseliny | ||||||||||
| Cy- | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| CyA | Mebmt | Abu | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyB | Mebmt | Ala | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyC | Mebmt | Thr | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyD | Mebmt | Val | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyE | Mebmt | Abu | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | Val |
| CyF | DesoxyMebmt | Abu | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Aia | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyG | Mebmt | Nva | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyH | Mebmt | Abu | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | D-Mev |
| Cyf | Mebmt | Val | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | Leu | MeVal |
| CyK | DesoxyMebmt | Val | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyL | Bmt | Abu | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyM | Mebmt | Nva | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyN | Mebmt | Nva | Sar | MeLeu | Va! | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | Leu | MeVal |
| CyO | MeLeu | Nva | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyP | Bmt | Thr | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyQ | Mebmt | Abu | Sar | Val | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyR | Mebmt | Abu | Sar | MeLeu | Val | Leu | Ala | D-Ala | MeLeu | Leu | MeVal |
| CyS | Mebmt | Thr | Sar | Val | Va! | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyT | Mebmt | Abu | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | Leu | MeVal |
| CyU | Mebmt | Abu | Sar | MeLeu | Val | Leu | Aia | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyV | Mebmt | Abu | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Aia | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyW | Mebmt | Thr | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | Val |
| CyX | Mebmt | Nva | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | Leu | MeLeu | MeVal |
| CyY | Mebmt | Nva | Sar | MeLeu | Val | Leu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
| CyZ | Kys. Me-aminooktyfoví | Abu | Sar | MeLeu | Val | MeLeu | Ala | D-Ala | MeLeu | MeLeu | MeVal |
Příklady provedení vynálezu 'Následující příklady ukazují účinnost nového způsobu prevence nebo podstatného snížení a reverze nefrotoxicity vyvolané cyklosporiny, zejména arteriolámích nekrotických lézí v ledvinách. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, že by stanovovaly látky, 10 prostředky nebo dávková rozmezí, které se třeba výlučně využívat při praktickém provádění tohoto vynálezu.
Příklad 1
Dvě skupiny krys Sprague-Dawley dostávají dietu o nízkém obsahu soli po dobu dvou týdnů před provedením této experimentální studie a na této dietě se udržují po celou dobu trvání studie.
- 7 CZ 297440 B6
První skupina (kontroly) poté dostává injekčně 15 mg/kg/d CyA po dobu 45 d. Druhá skupina dostává stejnou dávku CyA jako první skupina, avšak současně dostává denně injekci 10 mg/kg
PPS (ELMIRONr) po dobu 45 d. Na konci období studie se zvířata utratí a jejich ledviny se zkoumají mikroskopy a morfometrickým vyhodnocením.
Jak ukazují mikrofotografíe na obr. IA a 1B, ledviny krys kontrolní skupiny vykazují velké oblasti intersticiální fibrózy. Ve fíbrotických oblastech je uzavřen malý počet zánětlivých buněk. Ledviny krys dostávajících CyA a ELMIRONr mají většinu tubulů těsně uspořádaných jako v normálním stavu se zřejmým poklesem míry fibrózy nebo buněčného infíltrátu mezi tubuly.
Míra intersticiální fibrózy v každé z testovaných skupin se hodnotí kvantitativně morfometrickým vyšetřením ledvin. Jak ukazuje obr. 2, u krys léčených přípravkem ELMIRON3 dochází zhruba k 50%s nížení intersticiální fibrózy.
Glomurální rozměr v ledvinách k rys u kontrol a u skupiny léčené ELMIRONEMr se měří analýzou obrazu. Při použití standardního morfometrického způsobu se postupně vyhodnocuje 50 glomerulů. Jak ukazují obr. 3, průměrný objem glomerulů ve skupině dostávající CyA u ELMIRONr v injekcích je významně větší než glomerulámí objem u kontrolních zvířat, která dostávala pouze CyA. To ukazuje, že PPS chrání glomeruly krys v léčené skupině před ischemickou retrakcí způsobenou CyA.
Příklad 2
Dvě skupiny krys Sprague-Dawley dostávají dietu o nízkém obsahu sodíku po dobu dvou týdnů před zahájením experimentální studie a na této dietě jsou udržovány po celou dobu studie. První skupina (kontroly) poté dostává 15 mg/kg/d injekce CyA po dobu 15 d. Druhá skupina dostává stejnou dávku CyA jako první skupina, avšak též dostává denně injekce 10 mg/kg PPS (ELMIRONr) po dobu 15 d. Na konci období studie se zvířata utratí a jejich ledviny se mikroskopicky vyšetřují.
Obr. 4A a 4B jsou mikrofotografíe ukazující průřezy glomerulů z ledvin krysy z kontrolní skupiny (obr. 4A) a ze skupiny léčené ELMIRONEMF (obr. 4B). Na obr. 4A lze vidět malou (aferentní) arteriolu, která má fibrinoidní nekrózu zasahující její celou stěnu vpravo od glomerulu (ve středu pole).
Naproti tomu na obr. 4B nejsou žádné léze v aferentních a eferentních arteriolách při glomerulámím vaskulámím pólu.
Počet fibrinoidních lézí v aferentních arteriolách byl vyhodnocen v ledvinách kontrolní skupiny a skupiny léčené ELMIRONEMR stejně tak, jako ve skupině normálních neléčených krys Sprague-Dawley. V každé ledvině bylo vyhodnoceno padesát po sobě následujících oblastí vaskulámího pólu. Jak ukazuje obr. 5, počet lézí nalezených ve skupině léčené ELMIRONEMr byl signifikantně nižší než ve skupině zvířat, která dostávala samotný CyA.
Příklad 3
Cílem této studie je stanovit, zda má PPS účinek na gastrointestinální absorpci CyA, kterou lze zjišťovat na základě hladiny CyA v krvi.
Jedna skupina deseti krys Sprague-Dawley dostávala CyA (10/mg) sondou do žaludku v olivovém oleji. Hladiny v celkové krvi se stanovují u každého zvířete po 30 minu, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, h, 6 h, 8 h, 12 h a 24 h po podání CyA. Koncentrace CyA ve vzorcích se měří metodou ELIS A.
- 8 CZ 297440 B6
Průměrné hladiny CyA pro tyto skupiny ukazují obr. 6A. Vrcholové hladiny v krvi se dosahují po době od 5 do 8 h po podání a navracejí se k počátečním hladinám po 24 h. Mezi jednotlivými zvířaty je značný rozptyl, což je běžný nález u této formy CyA.
Druhá skupina 10 krys Sprague-Dawley dostávala CyA (10 mg/kg) v olivovém oleji a PPS (ELMIRONr) 5 mg/kg ve vodě sondou do žaludku. Vzorky celkové krve od těchto zvířat se odebírají ve stejných intervalech jako u kontrolní skupiny a měří se hladiny CyA. Střední hodnoty pro skupiny v každém časovém intervalu ukazuje obr. 6B.
Lze zaznamenat, že křivka na obr. 6B je podobná křivka na obr. 6A, i když rozptyl hodnot pro jednotlivá zvířata je značně nižší. Tyto výsledky ukazují, že současné podávání perorálního PPS s perorálním CyA nepoškozuje střední absorpci CyA ani nesnižuje dosažené krevní hladiny. Podobně neovlivňuje současné podávání PPS únik CyA z krevní plazmy.
Ukazuje se tedy, že jsou zajištěny způsoby a prostředky dosahující různé záměry tohoto vynálezu, které jsou dobře přizpůsobené pro splnění podmínek praktického použití.
Jelikož je možno provést různá ztělesnění výše popsaného vynálezu a jelikož lze provést různé změny v ztělesněních popsaných výše, je třeba chápat, že veškeré skutečnosti, které se zde popisují, je třeba uvažovat jako ilustrativní a nikoliv jako omezující.
To, co je nárokováno jako nové a požadováno pro ochranu patentem, se uvádí v následujících nárocích.
Claims (35)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití pentosanpolysulfátu (PPS) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro společné podávání s cyklosporinem nebo takrolimem pro prevenci nefrotoxicity nebo renální dysfunkce týkající se fibrotických poškození nebo jizev v interstitiu ledviny.
- 2. Použití podle nároku 1, kde pacient již dostává terapii cyklosporinem nebo takrolimem.
- 3. Použití podle nároku 1, kde pacient má dostávat terapii cyklosporinem nebo takrolimem.
- 4. Použití podle nároku 1, kde dávka tohoto farmaceutického prostředku obsahujícího PPS nebo sůl PPS je podávána pacientovi v průběhu 24 hodin před podáním cyklosporinu nebo takrolimu, současně s tímto podáním nebo 24 hodin po tomto podání.
- 5. Použití podle nároku 1, kde dostatečné množství popsaného farmaceutického prostředku s obsahem PPS nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je podáváno pacientovi pro zajištění celkové denní dávky 2 až 50 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta nebo 140 až 3500 mg PPS nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Použití podle nároku 5, kde tato denní dávka je 5 až 30 mg/kg nebo 350 až 2000 mg.
- 7. Použití podle nároku 1, kde tento farmaceutický prostředek je perorálně podávanou dávkovou formou.
- 8. Použití podle nároku 7, kde tato dávková forma je zvolena ze skupiny obsahující konvenční tablety nebo tablety s pozdrženým uvolňováním, potahované tablety, tobolky, drobné tabletky, pastilky, kapaliny a léčebné nápoje.- 9 CZ 297440 B6
- 9. Použití podle nároku 7, kde tato dávková forma zahrnuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou inertní složku.
- 10. Použití podle nároku 9, kde touto inertní složkou je plnidlo, pojivo, rozpouštědlo, pomocná látka nebo nosná látka.
- 11. Použití podle nároku 7, kde tato dávková forma obsahuje 50 až 300 mg na jednotku PPS nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 12. Použití podle nároku 10, kde tento farmaceutický prostředek je ve formě želatinové tobolky obsahující sodnou sůl PPS, mikrokrystalickou celulózu a stearat hořečnatý.
- 13. Použití pentosanpolysulfátu (PPS) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro společné podávání s účinným množstvím cyklosporinu nebo takrolimu vyvolávajícím imunosupresi pro prevenci nebo snížení rozvoje nefrotoxicity nebo renální dysfunkce týkající se fíbrotických poškození nebo jizev v interstitium ledviny.
- 14. Použití podle nároku 13, kde dávka farmaceutického prostředku obsahujícího PPS nebo sůl PPS je podávána pacientovi v průběhu 24 hodin před podáním cyklosporinu nebo takrolimu současně s tímto podáním nebo v průběhu 24 hodin po tomto podání.
- 15. Použití podle nároku 1 nebo 13, kde tento cyklosporin nebo takrolimus je podáván pacientovi perorálně nebo parenterálně.
- 16. Použití podle nároku 1 nebo 13, kde tento farmaceutický prostředek obsahující PPS nebo sůl PPS je podáván pacientovi perorálně nebo parenterálně.
- 17. Použití podle nároku 1 nebo 13, kde tento cyklosporin je zvolen ze skupiny obsahující cyklospriny A až Z.
- 18. Použití podle nároku 17, kde tímto cyklosporinem je cyklosporin A.
- 19. Použití podle nároku 14, kde dostatečné množství tohoto farmaceutického prostředku je podáváno pacientovi pro zajištění dávky 2 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta nebo 140 až 3500 mg PPS nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 20. Použití podle nároku 19, kde tato dávka je 5 až 30 mg/kg nebo 350 až 2500 mg.
- 21. Použití podle nároku 13, kde tento farmaceutický prostředek je perorálně podávanou dávkovou formou.
- 22. Použití podle nároku 1 nebo 13, kde tento farmaceutický prostředek je parenterálně podávanou dávkovou formou.
- 23. Použití podle nároku 1 nebo 13, kde touto farmaceuticky přijatelnou solí je sodná sůl.
- 24. Použití podle nároku 1 nebo 13, kde tímto pacientem je člověk.
- 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství imunosupresivního prostředku vyvolávající imunosupresi, zvoleného ze skupiny zahrnující cyklosporin nebo takrolimus, a účinné množství pentosanpolysulfátu (PPS) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli snižující nefrotoxicitu.
- 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že tímto imunosupresivním prostředkem je cyklosporin.- 10CZ 297440 B6
- 27. Prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že tento cyklosporin je zvolen ze skupiny zahrnující cyklosporiny A až Z.
- 28. Prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje 25 až 250 mg cyklosporinu a 50 až 500 mg PPS nebo soli PPS.
- 29. Prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že tímto cyklosporinem je cyklosporin A.
- 30. Prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že je perorálně podávanou dávkovou formou.
- 31. Prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že tato dávková forma je zvolena ze skupiny zahrnující konvenční tablety nebo tablety s pozdrženým uvolňováním, potahované tablety, tobolky, drobné tabletky, pastilky, kapaliny a léčebné nápoje.
- 32. Prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že tato dávková forma zahrnuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou inertní složku.
- 33. Prostředek podle nároku 32, vyznačující se tím, že touto inertní složkou je plnidlo, pojivo, rozpouštědlo, pomocná látka nebo nosná látka.
- 34. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že je parenterálně podávanou dávkovou formou.
- 35. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že touto farmaceuticky přijatelnou solí PPS je sodná sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6294797P | 1997-10-09 | 1997-10-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001274A3 CZ20001274A3 (cs) | 2001-12-12 |
| CZ297440B6 true CZ297440B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=22045901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001274A CZ297440B6 (cs) | 1997-10-09 | 1998-10-09 | Lék pro prevenci nefrotoxicity nebo renální dysfunkce a farmaceutický prostredek |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187745B1 (cs) |
| EP (1) | EP1027053B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001519392A (cs) |
| KR (1) | KR100515196B1 (cs) |
| CN (1) | CN1154492C (cs) |
| AT (1) | ATE269098T1 (cs) |
| AU (1) | AU748495B2 (cs) |
| BR (1) | BR9813860A (cs) |
| CA (1) | CA2304374A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297440B6 (cs) |
| DE (1) | DE69824619T2 (cs) |
| DK (1) | DK1027053T3 (cs) |
| ES (1) | ES2221714T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003904A3 (cs) |
| IL (1) | IL135235A0 (cs) |
| NO (1) | NO20001828L (cs) |
| NZ (1) | NZ503493A (cs) |
| PL (1) | PL191993B1 (cs) |
| PT (1) | PT1027053E (cs) |
| RU (1) | RU2191020C2 (cs) |
| SK (1) | SK285332B6 (cs) |
| UA (1) | UA65587C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999018961A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001230994A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-31 | The United States of America, represented by The Secretary, Department of Health & Human Services | Use of pentosan polysulfate to treat certain conditions of the prostate |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| DE60233150D1 (de) * | 2001-10-19 | 2009-09-10 | Isotechnika Inc | Neue cyclosporin-analoge mikroemulsionsvorkonzentrate |
| RU2004133347A (ru) * | 2002-04-16 | 2005-05-10 | Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд. (Jp) | Лекарственное средство для профилактики и/или лечения хронического отторжения |
| RU2347574C2 (ru) | 2004-05-27 | 2009-02-27 | Эвиджен, Инк. | Способы лечения коагулопатий с использованием сульфатированных полисахаридов |
| JP5896742B2 (ja) | 2008-08-22 | 2016-03-30 | バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニムＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＳＡ | 出血性障害を処置するための方法 |
| AU2011205271B2 (en) | 2010-01-14 | 2014-01-30 | Baxalta GmbH | Methods and compositions for treating bleeding disorders |
| WO2011088418A2 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Mount Sinai School Of Medicine | Inhibition of tnf-alpha induced activation of nfkb by pentosan polysulfate |
| CN102327282A (zh) * | 2010-09-01 | 2012-01-25 | 吴洪 | 戊糖多聚硫酸酯用于制备治疗糖尿病肾病的药物中的用途 |
| US8846620B2 (en) | 2011-07-19 | 2014-09-30 | Baxter International Inc. | Resorption enhancers as additives to improve the oral formulation of non-anticoagulant sulfated polysaccharides |
| WO2013052380A2 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Allergan, Inc. | Compositions for enhancing nail health |
| ES2737025T3 (es) | 2012-08-14 | 2020-01-09 | Baxalta GmbH | Métodos y sistemas para el cribado de composiciones que comprenden polisacáridos sulfados no anticoagulantes |
| WO2016099214A1 (ko) * | 2014-12-18 | 2016-06-23 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민을 포함하는 면역억제제로 인한 신장 독성 완화용 조성물 및 이를 포함하는 면역질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101760510B1 (ko) | 2014-12-18 | 2017-07-21 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민을 포함하는 면역억제제로 인한 신장 독성 완화용 조성물 및 이를 포함하는 면역질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| RU2680098C1 (ru) * | 2015-06-12 | 2019-02-15 | Вишал Джаджодиа Свати | Лекарственное средство, содержащее пентозанполисульфат натрия, для использования в лечении обструкции выходного отверстия мочевого пузыря и/или симптомов нижних мочевых путей |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3843241A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Skrezek Christian | Nephroprotektive infusionsloesung |
| EP0466315A3 (en) | 1990-05-30 | 1992-07-01 | Larrian Gillespie | Compositions containing xylan sulphates for affecting growth factor function and for inhibiting fibroblast proliferation |
| US5204329A (en) | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| GB9116836D0 (en) * | 1991-08-05 | 1991-09-18 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5605938A (en) * | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
| RU2027471C1 (ru) * | 1992-04-14 | 1995-01-27 | Северо-Кавказский горно-металлургический институт | Способ очистки суспензий и вибрационный фильтр-сгуститель для его осуществления |
| IT1277147B1 (it) * | 1995-01-20 | 1997-11-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della carnitina e i suoi derivati per ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-a e di altri farmaci immunosoppressivi. |
| JPH08208489A (ja) * | 1995-02-03 | 1996-08-13 | L T T Kenkyusho:Kk | 腎不全治療剤 |
| US5643892A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-01 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating chronic progressive vascular diseases |
-
1998
- 1998-09-10 UA UA2000041980A patent/UA65587C2/uk unknown
- 1998-10-01 US US09/168,974 patent/US6187745B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 AU AU97943/98A patent/AU748495B2/en not_active Ceased
- 1998-10-09 DE DE69824619T patent/DE69824619T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 BR BR9813860-0A patent/BR9813860A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-09 CZ CZ20001274A patent/CZ297440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 WO PCT/US1998/021313 patent/WO1999018961A1/en not_active Ceased
- 1998-10-09 HU HU0003904A patent/HUP0003904A3/hu unknown
- 1998-10-09 SK SK467-2000A patent/SK285332B6/sk unknown
- 1998-10-09 DK DK98952186T patent/DK1027053T3/da active
- 1998-10-09 AT AT98952186T patent/ATE269098T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 CN CNB988100363A patent/CN1154492C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 IL IL13523598A patent/IL135235A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 NZ NZ503493A patent/NZ503493A/en unknown
- 1998-10-09 CA CA002304374A patent/CA2304374A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-09 JP JP2000515596A patent/JP2001519392A/ja active Pending
- 1998-10-09 ES ES98952186T patent/ES2221714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 PL PL339774A patent/PL191993B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 EP EP98952186A patent/EP1027053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 RU RU2000111495/14A patent/RU2191020C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 PT PT98952186T patent/PT1027053E/pt unknown
- 1998-10-09 KR KR10-2000-7003305A patent/KR100515196B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-07 NO NO20001828A patent/NO20001828L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2304374A1 (en) | 1999-04-22 |
| NO20001828L (no) | 2000-05-15 |
| CN1275080A (zh) | 2000-11-29 |
| HK1026845A1 (en) | 2000-12-29 |
| PT1027053E (pt) | 2004-09-30 |
| WO1999018961A1 (en) | 1999-04-22 |
| ATE269098T1 (de) | 2004-07-15 |
| EP1027053A4 (en) | 2002-05-22 |
| RU2191020C2 (ru) | 2002-10-20 |
| CN1154492C (zh) | 2004-06-23 |
| HUP0003904A3 (en) | 2006-06-28 |
| HUP0003904A1 (hu) | 2001-08-28 |
| NO20001828D0 (no) | 2000-04-07 |
| BR9813860A (pt) | 2001-03-20 |
| CZ20001274A3 (cs) | 2001-12-12 |
| NZ503493A (en) | 2001-11-30 |
| JP2001519392A (ja) | 2001-10-23 |
| UA65587C2 (en) | 2004-04-15 |
| SK285332B6 (sk) | 2006-11-03 |
| KR20010030749A (ko) | 2001-04-16 |
| PL191993B1 (pl) | 2006-08-31 |
| IL135235A0 (en) | 2001-05-20 |
| KR100515196B1 (ko) | 2005-09-16 |
| AU748495B2 (en) | 2002-06-06 |
| DK1027053T3 (da) | 2004-09-06 |
| DE69824619D1 (de) | 2004-07-22 |
| DE69824619T2 (de) | 2005-06-23 |
| EP1027053A1 (en) | 2000-08-16 |
| EP1027053B1 (en) | 2004-06-16 |
| AU9794398A (en) | 1999-05-03 |
| SK4672000A3 (en) | 2001-09-11 |
| PL339774A1 (en) | 2001-01-02 |
| ES2221714T3 (es) | 2005-01-01 |
| US6187745B1 (en) | 2001-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297440B6 (cs) | Lék pro prevenci nefrotoxicity nebo renální dysfunkce a farmaceutický prostredek | |
| JP4149905B2 (ja) | サイクロスポリンａおよび４０−ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンを含む移植拒絶、自己免疫疾患または炎症性状態の処置用医薬組成物 | |
| MXPA04010170A (es) | Medicamento para prevenir y/o tratar el rechazo cronico. | |
| EP1496929A1 (en) | Use of c5a receptor antagonist in the treatment of fibrosis | |
| Bennett | Mechanisms of acute and chronic nephrotoxicity from immunosuppressive drugs | |
| Dias et al. | Oral administration of rapamycin and cyclosporine differentially alter intestinal function in rabbits | |
| Pally et al. | Tolerability profile of sodium mycophenolate (ERL080) and mycophenolate mofetil with and without cyclosporine (Neoral) in the rat | |
| Tejani et al. | NEPHROTOXICITY OF CYCLOSPORINE A AND CYCLOSPORINE G IN A RAT MODEL1 | |
| ES2261447T3 (es) | Antagonistas no peptidicos del receptor ccr1 en combinacion con ciclosporina a para el tratamiento del rechazo de los transplantes de corazon. | |
| MXPA00003194A (en) | Method of preventing nephrotoxicity caused by cyclosporins and tacrolimus | |
| Nakamura et al. | Replacement of mycophenolate mofetil with a JAK inhibitor, AS2553627, in combination with low-dose tacrolimus, for renal allograft rejection in non-human primates | |
| HK1026845B (en) | Method of preventing nephrotoxicity caused by cyclosporins or tacrolimus | |
| Li et al. | Synergistic effect of triptolide and tacrolimus on rat cardiac allotransplantation | |
| AU2001261248A1 (en) | Immunosuppressive compositions comprising an immunophilin-binding compound and a gingkolide compound | |
| AU2001278073A1 (en) | Non-peptide ccr1 receptor antagonists in combination with cyclosporin a for the treatment of heart transplant rejection | |
| WO2006033024A2 (en) | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds | |
| EP1641482A1 (en) | Method of treatment of systemic injury secondary to burns | |
| Hulin et al. | Magnesium-deficiency does not alter calcineurin inhibitors activity in mice | |
| Sharma et al. | A Review on Pharmacology of Tacrolimus In Renal Transplant Patients | |
| AU2004241673A1 (en) | Method of treatment of systemic injury secondary to burns | |
| HK1148665A1 (en) | Non-immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy | |
| HK1148665B (en) | Non-immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071009 |