CZ294649B6 - Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu - Google Patents
Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294649B6 CZ294649B6 CZ2004218A CZ2004218A CZ294649B6 CZ 294649 B6 CZ294649 B6 CZ 294649B6 CZ 2004218 A CZ2004218 A CZ 2004218A CZ 2004218 A CZ2004218 A CZ 2004218A CZ 294649 B6 CZ294649 B6 CZ 294649B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- reaction
- imidazol
- dihydro
- chloro
- Prior art date
Links
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 4,5-dihydro-1 H -imidazol-2-yl Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- CMSOCLHYOTXEHM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-amino-4,6-dichloro-2-methyl-2h-pyrimidin-5-yl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]ethanone Chemical compound NN1C(C)N=C(Cl)C(C=2N(CCN=2)C(C)=O)=C1Cl CMSOCLHYOTXEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGQROFOTRIJWSH-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4,6-dimethoxy-2-methyl-2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound COC1=NC(C)N(N)C(OC)=C1C1=NCCN1 SGQROFOTRIJWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamin vzorce I reakcí 4,6-dichlor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidin vzorce II v methanolu za přítomnosti uhličitanů alkalických kovů.ŕ
Description
Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-l-W-imidazoI-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5pyrimidinaminu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-l-77-imidazol-2-yl)-6methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu vzorce (I),
(I).
který je známý jako moxonidin a používá se ve formě báze, hydrochloridů nebo hydrochloridhydrátu jako antihypertenzivum a centrálně účinný presynaptický a2 - adrenoreceptomí agonista.
Dosavadní stav techniky
Dosud byla popsána jediná metoda přípravy moxonidinu báze vzorce I. Je uvedena v německém patentu DE 28 49 537 a v americkém patentu US 4 323 570, kde je popsána metoda přípravy moxonidinu báze pomocí methanolátu sodného v methanolu.
Nevýhodou je, že při tomto postupu vzniká jako vedlejší produkt 4,6-dimethoxy-2-methyl-5(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidin, který je hlavní nečistotou a jehož množství přesahuje několik procent. Další nevýhodou tohoto postupu je práce s nebezpečným methanolátem sodným a z toho plynoucích bezpečnostních opatření.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy 4-chlor-N(4,5-dihydro-l-7/-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu (moxonidinu báze) vzorce I
(I).
Podstata vynálezu je, že se provede reakce 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidinu vzorce II
- 1 CZ 294649 B6
COCH3 v methanolu za přítomnosti uhličitanů alkalických kovů.
Přičemž výchozí sloučenina lije snadno dostupná a její příprava je dobře popsaná v chemické literatuře.
Další podstatou je, že reakce se provádí v přítomnosti uhličitanu draselného, případně v dvoumolámím přebytku, že reakce se uskutečňuje při teplotách 20 až 65 °C a že reakce se realizuje po dobu 3 až 5 hodin.
Výhody navrhovaného způsobu podle předloženého vynálezu jsou následující:
- přímo z reakční směsi vzniká produkt o vysoké čistotě (nad 99,4 %), u něhož není potřeba násobné krystalizace pro dosažení čistoty;
- použité uhličitany alkalických kovů, jako jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný, jsou snadno dostupné, levné, odpady po jejich použití jsou snadno zlikvidovatelné;
- reakční teplota nevyžaduje žádné extrémní hodnoty, reakce se při mírných teplotách 20 až 65 °C, výhodněji 47 až 52 °C;
- reakce se uskutečňuje ve výhodném rozmezí reakční doby 3 až 5 hodin;
- uvedená reakční teplota i doba potřebná k reakci zabraňuje vzniku vedlejších produktů.
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
K suspenzi 50 g (0,1735mol) 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidinu ve 400 ml methanolu se přisype 48 g (0,3471 mol) uhličitanu draselného.
Teplota vzniklé reakční směsi se upraví na 47 až 52 °C a při této teplotě se míchá 4,5 až 5 hodin. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 50 ml kyseliny octové a reakční směs se rozpustí v 350 ml vody. Po zahuštění a alkalizaci 50 ml hydroxidu amonného se získá 38,8 g produktu (92,5 % th.), který obsahuje 99,5 % moxonidinu-báze.
Příklad 2
0,5 g (0,0017mol) 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyI-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidinu se rozmíchá ve 40 ml methanolu a k suspenzi se přisype 0,29 g (0,003 5mol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu refluxu (65 °C) a míchá se 5 hodin. Potom se přidá 1,2 ml kyseliny octové a směs se rozpustí ve 20 ml destilované vody. Roztok se zfíltruje s aktivním uhlím a po zahuštění na vakuové odparce se směs alkalizuje 2,5 ml hydroxidu amonného do pH 8. Získá se 0,36 g (86,1 % th.) produktu o obsahu 99,5 % moxonidinu-báze.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-l-77-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu, vzorce I podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko-ekonomických podmínkách, při současném dodržení velmi vysoké výtěžnosti a to za mírných reakčních podmínek.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-l-/ř-imidazol-2-yl}-6-methoxy-2-methyl-5- (Ϊ) reakcí 4,6-dichlor-2-methyl-5-(lacetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidinu vzorce II
COCH3 v methanolu vyznačující se tím, že reakce se provede za přítomnosti uhličitanů alkalických kovů.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce se provede za přítomnosti uhličitanu draselného.
-3CZ 294649 B6
3. Způsob podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se s dvoumolámím přebytkem uhličitanů alkalických kovů.
4. Způsob podle některého z nároků laž3 vyznačující se 5 při teplotách 20 až 65 °C.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se po dobu 3 až 5 hodin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2004218A CZ294649B6 (cs) | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2004218A CZ294649B6 (cs) | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004218A3 CZ2004218A3 (en) | 2004-05-12 |
| CZ294649B6 true CZ294649B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=32331986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004218A CZ294649B6 (cs) | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ294649B6 (cs) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1873151B1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Chemagis Ltd. | Improved process for producing moxonidine |
| DE102012215896A1 (de) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Wörwag Pharma GmbH & Co.KG | Moxonidinsynthese mit Hilfe organischer Basen |
| EP2738165A1 (en) | 2012-12-03 | 2014-06-04 | WÖRWAG PHARMA GmbH & Co. KG | Method by means of phase transfer catalysis |
| EP2765131A1 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-13 | Arevipharma GmbH | Process for the production of Moxonidine |
| WO2014140034A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Farmak, A.S. | Improved process for the manufacture of moxonidine |
-
2004
- 2004-02-10 CZ CZ2004218A patent/CZ294649B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1873151B1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Chemagis Ltd. | Improved process for producing moxonidine |
| EP1982983A1 (en) | 2006-06-26 | 2008-10-22 | Chemagis Ltd. | Improved process for producing moxonidine |
| DE102012215896A1 (de) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Wörwag Pharma GmbH & Co.KG | Moxonidinsynthese mit Hilfe organischer Basen |
| EP2738165A1 (en) | 2012-12-03 | 2014-06-04 | WÖRWAG PHARMA GmbH & Co. KG | Method by means of phase transfer catalysis |
| EP2765131A1 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-13 | Arevipharma GmbH | Process for the production of Moxonidine |
| US9040697B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-05-26 | Arevipharma Gmbh | Process for the production of moxonidine |
| WO2014140034A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Farmak, A.S. | Improved process for the manufacture of moxonidine |
| CN105121431A (zh) * | 2013-03-14 | 2015-12-02 | 法尔马克有限公司 | 用于制造莫索尼定的改进方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2004218A3 (en) | 2004-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0470795B1 (en) | Process for the manufacture of nitriles | |
| JP5545118B2 (ja) | ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法 | |
| RU2556986C2 (ru) | Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы | |
| AU2014373959A1 (en) | 5-fluoro-4-imino-3-(alkyl/substituted alkyl)-1- (arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one and processes for their preparation | |
| JPH04244080A (ja) | ビフエニルカルボニトリルの製法 | |
| JP3160297B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| CZ294649B6 (cs) | Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu | |
| JP2016531925A (ja) | ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法 | |
| DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
| RU2434869C2 (ru) | Способ получения абакавира | |
| US20180346443A1 (en) | Preparation Method Of Intermediate For Oxazolidinone Derivative | |
| ES2670677T3 (es) | Procedimiento de fabricación de anhídrido 5-clorometil-2,3-dicarboxílico | |
| EP1982983B1 (en) | Improved process for producing moxonidine | |
| CN110981816A (zh) | 一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法 | |
| WO2011021216A2 (en) | Improved process for the preparation of 4-(1,1-dimethylethyl)-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzenesulfonamide | |
| JP4790901B2 (ja) | ４−アミノ−５−シアノイミダゾール誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| CZ5390A3 (en) | Process for preparing 2,4-diamino-6-piperidylpyrimidine-3-n-oxide | |
| EP2231161A1 (en) | A process of making imatinib | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| CA2615746A1 (en) | Preparation of 1,7'-dimethyl-2'-propyl-2,5'-bi-1h-benzimidazole | |
| US20210206708A1 (en) | Method for preparing 1,3-dicarbonyl compound based on metal hydride/palladium compound system | |
| WO1990006918A1 (en) | A process for the preparation of 2,4- or 2,4,5-substituted 6-hydroxypyrimidines | |
| US20070099973A1 (en) | Process for preparation of Irbesartan | |
| AU2011379300A1 (en) | Acid addition salts of Bosentan | |
| RU2412180C1 (ru) | Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20230210 |