[go: up one dir, main page]

CZ288738B6 - Způsob výroby pyrazolu a jeho derivátů - Google Patents

Způsob výroby pyrazolu a jeho derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ288738B6
CZ288738B6 CZ1996520A CZ52096A CZ288738B6 CZ 288738 B6 CZ288738 B6 CZ 288738B6 CZ 1996520 A CZ1996520 A CZ 1996520A CZ 52096 A CZ52096 A CZ 52096A CZ 288738 B6 CZ288738 B6 CZ 288738B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrazine
reaction
iodine
general formula
sulfuric acid
Prior art date
Application number
CZ1996520A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ52096A3 (en
Inventor
Hans Dr. Merkle
Erich Fretschner
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ52096A3 publication Critical patent/CZ52096A3/cs
Publication of CZ288738B6 publication Critical patent/CZ288738B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Zp sob p° pravy pyrazolu a jeho deriv t obecn ho vzorce I, kde zbytky R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou navz jem nez visl a maj specifick v²znamy, z .alfa.,.beta.-nenasycen²ch karbonylov²ch slou enin obecn ho vzorce II, a hydrazinu nebo deriv t hydrazinu obecn ho vzorce III, spo vaj c v tom, e se nejprve bez p° davku °edidla a za nep° tomnosti kyseliny s rov jako reak n ho m dia nech reagovat .alfa.,.beta.-nenasycen karbonylov slou enina obecn ho vzorce II, s hydrazinem nebo deriv tem hydrazinu obecn ho vzorce III a takto z skan reak n sm s se v dalÜ m reak n m stupni nech reagovat se sm s kyseliny s rov a jodu nebo slou eniny uvol uj c jod nebo jodovod k.\

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby pyrazolu a jeho derivátů.
Dosavadní stav techniky io
Z EP-A 402 722 je známa výroba pyrazolu a jeho derivátů z α,β-nenasycených karbonylových sloučenin a hydrazinu nebo derivátů hydrazinu. Při tam popsaném způsobu reaguje buď pyrazolin nebo karbonylová sloučenina a derivát hydrazinu ve směsi kyseliny sírové a jodu nebo jod nebo jodovodík in šitu uvolňující sloučeniny na požadovaný pyrazol. V uvedených příkladech se 15 výtěžky pohybují kolem 78 %, vztaženo na použitý derivát hydrazinu.
Úlohou předloženého vynálezu je výroba pyrazolu a jeho derivátů jednodušším způsobem s lepšími výtěžky a ve vyšší čistotě.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby pyrazolu a jeho derivátů obecného vzorce I
(I), kde zbytky
R1, R2, R3 a R4 navzájem nezávisle mají tyto významy:
vodík, halogen, nitroskupina, karboxyl, sulfonyl, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě přerušena heteroatomy dusíkem, kyslíkem a sírou, a popřípadě nese substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, 35 karboxyl, sulfonyl, halogen, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, bicykloalkyl se 6 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu a hetarylovou skupinu;
cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku nebo bicykloalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě přerušeny heteroatomem ze souboru zahrnujícího 40 dusík, kyslík a síru, a popřípadě nesou substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího nitroskupinu,karboxyl, sulfonyl, halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, bicykloalkyl se 6 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu a hetarylovou skupinu;
arylová skupina a hetarylová skupina;
přičemž uvedené arylové skupiny nebo hetarylové skupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenyl, naftyl a pyridyl, a tyto zbytky popřípadě nesou substituenty vybrané ze souboru
-1 CZ 288738 B6 zahrnujícího nitroskupinu, karboxyl, sulfonyl, halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se až 8 atomy uhlíku, bicykloalkyl s 8 až 10 atomy uhlíku, fenyl, naftyl a pyridyl, z α,β-nenasycených karbonýlových sloučenin obecného vzorce II t
R2
(II), kde zbytky
R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše, a hydrazinu nebo derivátů hydrazinu obecného vzorce III h2n-nhr4 (III), kde
R4 má význam uvedený výše, který spočívá v tom, že se nejprve bez přídavku ředidla a za nepřítomnosti kyseliny sírové jako reakčního média nechá reagovat α,β-nenasycená karbonylová sloučenina obecného vzorce II, 30 kde zbytky R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše, shydrazinem nebo derivátem hydrazinu obecného vzorce III, kde R4 má význam uvedený výše, a takto získaná reakční směs se v dalším reakčním stupni nechá reagovat se směsí kyseliny sírové a jodu nebo sloučeniny uvolňující jod nebojodovodík.
Výhodně zbytky R1, R2, R3 a R4 znamenají vodík, halogen, nitroskupinu, karboxyl, sulfonyl nebo alkylovou slupinu s 1 až 10 atomy uhlíku. Přitom ještě výhodněji zbytky R1, R2, R3 a R4 znamenají vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Při výhodném provedení se reakce α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny obecného vzorce II, 40 kde zbytky R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše, shydrazinem nebo derivátem hydrazinu obecného vzorce III, kde R4 má význam uvedený výše, provede při teplotách od 0 °C do 100 °C.
Při způsobu podle vynálezu se účelně použije 40% až 99% kyselina sírová.
Při výhodném provedení se použije 0,01 až 10% molámích jodu nebo jod nebo jodovodík uvolňující sloučeniny, vztaženo na hydrazin popřípadě derivát hydrazinu obecného vzorce III, I kde R4 má význam uvedený výše.
Při jiném výhodném provedení se z reakce α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny obecného 50 vzorce II, kde zbytky R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše, shydrazinem nebo derivátem hydrazinu obecného vzorce III, kde R4 má význam uvedený výše, získaná reakční směs při teplotách mezi 50 °C a 250 °C nechá reagovat se směsí kyseliny sírové a jodu nebo sloučeniny uvolňující jod nebojodovodík.
-2CZ 288738 B6
Výhodné provedení způsobu podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se během reakce reakční směsi získané z reakce α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny obecného vzorce II, kde zbytky
R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše, s hydrazinem nebo derivátem hydrazinu obecného vzorce
III, kde R4 má význam uvedený výše, se směsí kyseliny sírové a jodu nebo sloučeniny uvolňující jod nebo jodovodík odstraňuje reakční voda získaná ve směsi.
Dále se uvádějí v širších souvislostech detailní údaje vztahující se k předmětnému vynálezu.
Reakce α,β-nenasycených karbonylových sloučenin vzorce II s hydrazinem nebo derivátem 10 hydrazinu vzorce III probíhá exotermně. Proto může při míšení být nutné chlazení reakční směsi.
Při smísení není podstatné, který z reakčních partnerů se předloží nebo zda se výchozí látky současně ale odděleně zavedou do reakčního prostoru. Pro dokonalé promísení se po ukončení přidávání ještě dále provádí míchání po dobu 10 až 60 minut při teplotě míchání.
Podle dosavadních znalostí nemají delší doby míchání podstatný vliv na dokončení reakce.
Výchozí látky se obecně nechají spolu reagovat asi ve stechiometrických množstvích, přičemž poměr karbonylové sloučeniny vzorce II k hydrazinovému derivátu vzorce III obvykle činí 1:0,65 mol až 1:1,25 mol. Jiný poměr reakčních partnerů neovlivňuje podstatně průběh reakce 20 a z hospodářského hlediska nemá význam.
Hydrazin nebo derivát hydrazinu vzorce II mohou být v předloženém způsobu použity jak ve formě hydrátu nebo volných bází, tak také ve formě odpovídajících hydrazoniových solí. Pokud se použijí soli, které jsou v reakčním médiu nerozpustné, může dojít díky nedostatečnému 25 promíchání ke ztrátám výtěžku. Výhodně se používá hydrát nebo volné báze derivátu hydrazinu vzorce III.
Způsob je založen na principu, že se nejprve reakcí hydazinů s α,β-nenasycenými karbonylsloučeninami vytvoří odpovídající pyrazoliny a následné produkty. Destilační 30 zpracování po odstranění reakční vody poskytne jen mírné výtěžky, protože vedle pyrazolinů jsou přítomny i vedlejší produkty, které vznikají adicí pyrazolinů na výchozí karbonylsloučeniny a které mohou s hydraziny tvořit hydrazony a aziny.
Takto získaná směs se bez dalšího zpracování nechá pak reagovat se směsí kyseliny sírové a jodu 35 nebo sloučeniny uvolňující jod nebo jodovodík. Tady se postupuje analogicky údajům z EP-A 402722, tj. směs kyseliny sírové a jodu popř. sloučeniny, uvolňující jod nebo jodovodík, se zahřeje na 50 °C až 250 °C, výhodně 70 °C až 200 °C, zejména 100 °C až 180 °C a při této teplotě se nechá reagovat s reakční směsí z prvního stupně.
Je také možné reakční směs získanou v prvním stupni vnést při nižších teplotách, například 10 až 30 °C, do směsi kyseliny sírové a jodu nebo sloučeniny, uvolňující jed. Z hlediska technického provedení je však výhodné provádět přídavek při vyšší teplotě, protože se při smísení tvoří soli a reakční směs může být hůře míchatelná. To při jaké teplotě se provádí přidávání nemá podle současných poznatků vliv na výtěžek reakce.
Druhý stupeň patrně probíhá v podstatě podle stejného principu jako reakce popsaná v EP-A 402722. Podle toho se použije obecně kyselina sírová v koncentraci ne menší než 30 % hmotn. Obvykle se použije kyselina sírová o koncentraci 40 až 99 % hmotn., výhodně 45 až 95 % hmotn.
Množství použitého jodu nebo sloučeniny uvolňující jod nebo jodovodík obecně činí 0,01 až 10 mol %, výhodně 0,05 až 5 mol %, zejména 0,1 až 2 mol % vztaženo na hydrazin popř. derivát hydrazinu vzorce III.
-3CZ 288738 B6
Vedle jodu a jodovodíku jsou vhodné jako sloučeniny uvolňující jod nebo jodovodík například také jodidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je jodid lithný, jodid sodný, jodid draselný, jodid česný, jodid hořečnatý a jodid vápenatý jakož i ostatní jodidy kovů; v zásadě mohou být použity všechny sloučeniny, uvolňující jod nebo jodovodík za reakčních podmínek. 5 K nim je možno počítat například také jiné anorganické sloučeniny jodu jako jsou hypojodidy, jodnany, jodičnany alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo jiných kovů, nebo organické sloučeniny jodu, například alkyljodidy jako je methyljodid.
Ukázalo se, že pro dehydrogenační reakci popř. oxidaci jodidu na jod optimální teplota pro 10 odpovídající reakci závisí na koncentraci kyseliny sírové. Čím je nižší koncentrace kyseliny sírové, tím jsou potřebné vyšší reakční teploty. Doporučuje se během reakce oddestilovávat reakční vodu a vodu vnesenou použitím hydrátů, aby se reakční teplota udržela nízká.
Protože voda odnímaná reakci obsahuje velký podíl přidaných jodidů jako jod a jodovodík, tyto 15 po reakci popř. neutralizaci mohou být získány zpět např. hydrogensiřičitanem sodným.
Po ukončené reakci se nechá reakční směs vychladnout, přičemž pyrazolový derivát převážně krystaluje jako sůl s kyselinou sírovou.
K uvolnění pyrazolu se neutralizuje reakční směs a neutrální směs se extrahuje inertním organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem. Organická fáze se pak běžným způsobem vysuší a zpracuje. Získá se tak surový pyrazol o čistotě 85 až 90 %, který se může přečistit jedinou destilací na obsah 99 %.
Uvedený způsob je vhodný pro výrobu pyrazolu a jeho derivátů obecného vzorce I
kde zbytky R1, R2, R3 a R4 představují vodík, halogen, nitro, karboxyl, sulfonyl nebo C-organické zbytky.
Halogen zde znamená zejména fluor, chlor a brom.
Jako vhodné organické zbytky je možno uvést:
alkylové skupiny, které mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, například C]-C8-alkyl, zejména Ci-Ce-alkyl, přičemž tyto zbytky mohou být přerušeny heteroatomy jako je dusík, kyslík a síra a mohou nést substituenty vybrané z následující skupiny: nitro, karboxyl, sulfonyl, 40 halogen, cykloalkyl, bicykloalkyl, aryl a hetaryl;
cykloalkylskupiny nebo bicykloalkylskupiny, například Cj-Cj-cykloalkyl nebo C6-Cio-bicykloalkyl, kde tyto zbytky mohou být přerušeny heteroatomy jako je dusík, kyslík a síra a mohou nést substituenty vybrané z následující skupiny:nitro, karboxyl, sulfonyl, halogen, alkyl, cykloalkyl, 45 bicykloalkyl, aryl a hetaryl;
arylové skupiny nebo hetarylskupiny jako je fenyl, naftyl a pyridyl, kde tyto zbytky mohou nést substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující nitro, karboxyl, sulfonyl, halogen, alkyl, cykloalkyl bicykloalkyl, aryl a hetaryl.
-4CZ 288738 B6
Zejména je předložený způsob vhodný pro výrobu pyrazolových derivátů, ve kterých nejméně jeden ze zbytků R1 až R4 neznamená vodík.
Pyrazol a jeho deriváty nacházejí například použití jako meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin, látek účinných při ochraně rostlin nebo také jako barviva.
Příklady provedení vynálezu
1. Výroba 3-methylpyrazolu .a. Reakce krotonaldehydu a hydrazinhydrátu
Ke 115 g (2,3 mol) hydrazinhydrátu se přidá 169,1 g (2,415 mol) krotonaldehydu přičemž se teplota chlazením udržuje na 30 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 min při 25 °C až 30 °C.
.b. Reakce na 3-methylpyrazol
Směs 720,8 g (5,06 mol) 68% kyseliny sírové a 0,76 g (5,1 mmol) jodidu sodného se ohřeje na 155 °C a při této teplotě se smísí se směsí získanou pod l.a. Během přidávání a dalších 30 minut po ukončení přidávání se voda oddestilovává. Takto oddělená voda se po ochlazení reakční směsi na 70 °C opět přivádí k ředění reakční směsi.
Zředěná reakční směs se nastaví na hodnotu pH 8,5 až 9 15% hydroxidem sodným. Při této neutralizaci vypadává velká část produktu jako olej a může být oddělena dekantací. Extrakcí vodné fáze izobutanolem a potom destilačním zpracováním spojených organických frakcí se získá 172,5 g 3-methylpyrazolu (90,55 % vztaženo na použitý hydrazinhydrát) o 99% čistotě (podle HPLC). T.varu 88 °C/10 mbar (1 kPa).
2. Výroba 4-methylpyrazolu
2.a. Reakce methakroleinu a hydrazinhydrátu
Ke 115 g (2,3 mol) hydrazinhydrátu se přidá 177,1 g (2,53 mol) methakroleinu přičemž se teplota chlazením udržuje na 30 °C. /o ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 min při 25 °C až 30 °C.
2.b. Reakce na 4-methylpyrazol
Směs 720,8 g (5,06 mol) 68% kyseliny sírové a 1,00 g (6,7 mmol) jodidu sodného se ohřeje na 155 °C a při této teplotě se smísí se směsí získanou pod 2.a. Během přidávání a dalších 30 minut po ukončení přidávání se voda oddestilovává. Takto oddělená voda se po ochlazení reakční směsi na 50 °C opět přivádí k ředění reakční směsi.
Zřěděná reakční směs se nastaví na hodnotu pH 8,5 15% hydroxidem sodným. Při této neutralizaci vypadává velká část produktu jako olej a může být oddělena dekantací. Extrakcí vodné fáze izobutanolem a potom destilačním zpracováním spojených organických frakcí se získá 170,5 g 4-methylpyrazolu (89,52 % vztaženo na použitý hydrazinhydrát) o 99,2% čistotě (podle HPLC). T.varu 82 °C/7 mbar (0,7 kPa).
-5CZ 288738 B6
3. Výroba 3,4-dimethylpyrazolu
3.a. Reakce trans-2,3-dimethakroleinu a hydrazinhydrátu
Ke 15,6 g (0,25 mol) hydrazinhydrátu 80% se přidá 22,1 g (0,2625 mol) trans-2,3-dimethakroleinu přičemž se teplota chlazením udržuje na 30 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 min při 25 °C až 30 °C.
3, b. Reakce na 3,4-dimethylpyrazol
Směs 74,2 g (0,52 mol) 68% kyseliny sírové a 0,5 g (3,3 mmol) jodidu sodného se ohřeje na 155 °C a při této teplotě se smísí se směsí získanou pod 3.a. Během přidávání a dalších 30 minut po ukončení přidávání se voda oddestilovává. Takto oddělená voda se po ochlazení reakční směsi na 50 °C opět přivádí k ředění reakční směsi.
Zředěná reakční směs se nastaví na hodnotu pH 8,5 15% hydroxidem sodným. Při této neutralizaci vypadává velká část produktu jako olej a může být oddělena dekantací.Extrakcí vodné fáze izobutanolem a potom destilačním zpracováním spojených organických frakcí se získá 21,4 g 3,4-dimethylpyrazolu (88,4 % vztaženo na použitý hydrazinhydrát) o 99,2% čistotě 20 (podle HPLC). T.varu 96 °Č/10 mbar (1 kPa).
4. Výroba 1,5-dimethylpyrazolu
4.a. Reakce krotonaldehydu s methylhydrazinem
Ke 92 g (2 mol) hydrazinhydrátu se přidá 147 g (2,1 mol) krotonaldehydu přičemž se teplota chlazením udržuje na 30 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 min při 25 °C až 30 °C.
4, b. Reakce na 1,5-dimethylpyrazol
Směs 626,7 g (4,4 mol) 68% kyseliny sírové a 0,66 g (4,4 mmol) jodidu sodného se ohřeje na
155 °C a při této teplotě se smísí se směsí získanou pod 4.a. Během přidávání a dalších 30 minut 35 po ukončení přidávání se voda oddestilovává. Takto oddělená voda se po ochlazení reakční směsi na 70 °C opět přivádí k ředění reakční směsi.
Zředěná reakční směs se nastaví na hodnotu pH 8,5 až 9 15% hydroxidem sodným. Při této neutralizaci vypadává velká část produktu jako olej a může být oddělena dekantací. Extrakcí 40 vodné fáze izobutanolem a potom destilačním zpracováním spojených organických frakcí se získá 167,8 g 1,5-dimethylpyrazolu (86,7 % vztaženo na použitý hydrazinhydrát) o 99,2% čistotě (podle HPLC). T.varu 157 °C/1013 mbar (101,3 kPa).
5. Výroba 3-methylpyrazolu
5. a. Reakce krotonaldehydu a hydrazinhydrátu
Ke 125 g (2,0 mol) hydrazinhydrátu se přidá 147 g (2,1 mol) krotonaldehydu přičemž se teplota 50 chlazením udržuje na 30 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 min při 25 °C až 30 °C.
-6CZ 288738 B6
5.b. Reakce na 3-methylpyrazol
Směs 449,2 g (4,4 mol) 68% kyseliny sírové a 0,66 g (4,4 mmol) jodidu sodného se ohřeje na 25 °C a při této teplotě se smísí se směsí získanou pod 5.a. Potom se reakční směs během 45 min ohřeje na 125 °C a udržuje 60 min na 125 °C. Během přidávání a dalšího míchání se oddestilovává voda.Takto oddělená voda se po ochlazení reakční směsi na 50 °C opět přivádí k ředění reakční směsi.
Zředěná reakční směs se nastaví na hodnotu pH 8,5 až 9 10% hydroxidem sodným. Při této neutralizaci vypadává velká část produktu jako olej a může být oddělena dekantací.Extrakcí vodné fáze izobutanolem a potom destilačním zpracováním spojených organických frakcí se získá 143,4 g 3-methylpyrazolu (87 % vztaženo na použitý hydrazinhydrát) o 99,5% čistotě (podle HPLC). T.varu 88 °C/1013 mbar (101,3 kPa).
Porovnání způsobu podle vynálezu se způsobem známým z EP-A-402722
A. Výroba 3-methylpyrazolu způsobem podle vynálezu
A. 1. Reakce krotonaldehydu a hydrazinhydrátu
K 62,5 g (1,0 mol) hydrazinhydrátu 80% se přidá 73,5 g (1,05 mol) krotonaldehydu, přičemž se teplota chlazením udržuje na 30 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 min při 25 °Caž30°C.
A. 2. Reakce na 3-methylpyrazol
Směs 313,6 g (2,2 mol) 68% kyseliny sírové a 0,33 g (2,2 mmol) jodidu sodného se ohřeje na 155 °C a při této teplotě se smísí se směsí získanou pod A.l. Během přidávání a dalších 30 minut po ukončení přidávání se voda oddestilovává. Takto oddělená voda se po ochlazení reakční směsi na 50 °C opět přivádí k ředění reakční směsi.
Zředěná reakční směs se nastaví na hodnotu pH 8,5 15% hydroxidem sodným. Při této neutralizaci vypadává velká část produktu jako olej a může být oddělena dekantací. Extrakcí vodné fáze izobutanolem a potom destilačním zpracováním spojených organických frakcí se získá 73,4 g 3-methylpyrazolu (89 % vztaženo na použitý hydrazinhydrát) o 99,5% čistotě (podle HPLC). T.varu 88 °C/10 mbar (1 kPa).
B. Výroba 3-methylpyrazolu způsobem známým z EP-A 402722
B.l. Směs 313,6 g (2,2 mol) 68,8% kyseliny sírové a 0,33 g (2,2 mmol) jodidu sodného se zahřeje na 155 °C a při této teplotě se současně smísí se 62,5 g (1 mol) hydrazinhydrátu 80% a 73,6 g (1,05 mol) krotonaldehydu. Během přidávání a dalších 30 min po ukončení přidávání se oddestilovává voda. Takto oddělená voda se po ochlazení reakční směsi na 50 °C opět přivádí k ředění reakční směsi.
B.2. Zředěná reakční směs se nastaví na hodnotu pH 8,5 15% hydroxidem sodným. Při této neutralizaci vypadává velká část produktu jako olej a může být oddělena dekantací. Extrakcí vodné fáze izobutanolem a potom destilačním zpracováním spojených organických frakcí se získá 62,4 g 3-methylpyrazolu (75,7 % vztaženo na použitý hydrazinhydrát) o 99,9% čistotě (podle HPLC). T.varu 88 °C/10 mbar (1 kPa).

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby pyrazolu a jeho derivátů obecného vzorce I
    R4 (I), kde zbytky
    R1, R2, R3 a R4 navzájem nezávisle mají tyto významy:
    vodík, halogen, nitroskupina, karboxyl, sulfonyl, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě přerušena heteroatomy dusíkem, 15 kyslíkem a sírou, a popřípadě nese substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, karboxyl, sulfonyl, halogen, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, bicykloalkyl se 6 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu a hetarylovou skupinu;
    cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku nebo bicykloalkylová skupina se 6 až 10 atomy 20 uhlíku, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě přerušeny heteroatomem ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a popřípadě nesou substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, karboxyl, sulfonyl, halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, bicykloalkyl se 6 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu a hetarylovou skupinu;
    25 arylová skupina a hetarylová skupina;
    přičemž uvedené arylové skupiny nebo hetarylové skupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenyl, naftyl a pyridyl, a tyto zbytky popřípadě nesou substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, karboxyl, sulfonyl, halogen, alkyl a 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 30 3 až 8 atomy uhlíku, bicykloalkyl s 8 až 10 atomy uhlíku, fenyl, naftyl a pyridyl, z α,β-nenasycených karbonylových sloučenin obecného vzorce II
    35 R2 | R1—C—C=CHR3 II 0 40
    kde zbytky (II),
    R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše, 45
    -8CZ 288738 B6 a hydrazinu nebo derivátů hydrazinu obecného vzorce III
    H2N-NHR4 (III), kde
    R4 má význam uvedený výše, vyznačující se t í m, že se nejprve bez přídavku ředidla a za nepřítomnosti kyseliny sírové jako reakčního média nechá reagovat α,β-nenasycená karbonylová sloučenina obecného vzorce II, kde zbytky R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše, s hydrazinem nebo derivátem hydrazinu obecného vzorce III, kde R4 má význam uvedený výše, a takto získaná reakční směs se v dalším reakčním stupni nechá reagovat se směsí kyseliny sírové a jodu nebo sloučeniny uvolňující jod nebo jodovodík.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se z příslušných výchozích látek připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde zbytky R1, R2, R3 a R4 znamenají vodík, halogen, nitroskupinu, karboxyl, sulfonyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
  3. 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se z příslušných výchozích látek připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde zbytky R1, R2, R3 a R4 znamenají vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  4. 4. Způsob podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že se reakce α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny obecného vzorce II, kde zbytky R1, R2 a R3 mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 3, s hydrazinem nebo derivátem hydrazinu obecného vzorce III, kde R4 má význam uvedený v některém z nároků 1 až 3, provede při teplotách od 0 °C do 100 °C.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že se použije 40% až 99% kyselina sírová.
  6. 6. Způsob podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že se použije 0,01 až 10% molámích jodu nebo jod nebo jodovodík uvolňující sloučeniny, vztaženo na hydrazin popřípadě derivát hydrazinu obecného vzorce III, kde R4 má význam uvedený v některém z nároků 1 až 3.
  7. 7. Způsob podle některého z nároků I až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že se z reakce α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny obecného vzorce II, kde zbytky R',R2 a R3 mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 3, s hydrazinem nebo derivátem hydrazinu obecného vzorce III, kde R4 má význam uvedený v některém z nároků 1 až 3, získaná reakční směs nechá reagovat se směsí kyseliny sírové a jodu nebo sloučeniny uvolňující jod nebo jodovodík při teplotách mezi 50 °C a 250 °C.
    -9CZ 288738 B6
  8. 8. Způsob podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že se během reakce reakční směsi získané z reakce α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny obecného vzorce II, kde zbytky R1, R2 a R3 mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 3, s hydrazinem nebo
    5 derivátem hydrazinu obecného vzorce III, kde R4 má význam uvedený v některém z nároků
    1 až3, se směsí kyseliny sírové a jodu nebo sloučeniny uvolňující jod nebo jodovodík odstraňuje reakční voda.
CZ1996520A 1993-08-23 1994-08-13 Způsob výroby pyrazolu a jeho derivátů CZ288738B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4328228A DE4328228A1 (de) 1993-08-23 1993-08-23 Verfahren zur Herstellung von Pyrazol und dessen Derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ52096A3 CZ52096A3 (en) 1996-05-15
CZ288738B6 true CZ288738B6 (cs) 2001-08-15

Family

ID=6495762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996520A CZ288738B6 (cs) 1993-08-23 1994-08-13 Způsob výroby pyrazolu a jeho derivátů

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5569769A (cs)
EP (1) EP0715622B1 (cs)
JP (1) JP3717177B2 (cs)
KR (1) KR100342146B1 (cs)
CN (1) CN1069637C (cs)
AT (1) ATE165348T1 (cs)
AU (1) AU7536194A (cs)
CA (1) CA2169380C (cs)
CZ (1) CZ288738B6 (cs)
DE (2) DE4328228A1 (cs)
ES (1) ES2115968T3 (cs)
HU (1) HU216078B (cs)
IL (1) IL110461A (cs)
RU (1) RU2130930C1 (cs)
SK (1) SK280883B6 (cs)
TW (1) TW252108B (cs)
UA (1) UA47392C2 (cs)
WO (1) WO1995006036A1 (cs)
ZA (1) ZA946357B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19500838A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diarylpyrazolen
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
CA2288787A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP0983260A2 (en) * 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
DK1021416T3 (da) * 1997-06-23 2004-09-27 Basf Ag Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede pyrazoler
US7057049B2 (en) 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
US6897318B2 (en) 2001-09-25 2005-05-24 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
US7682601B2 (en) * 2003-04-15 2010-03-23 Mallinckrodt Inc. Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for re and tc tricarbonyl complexes
AU2006240490A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-02 Paladin Labs (Barbados) Inc. Process for the preparation of ultrapure 4-methylprazole
WO2009051772A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Duke University Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
US8178696B2 (en) 2008-04-21 2012-05-15 Albemarle Corporation Processes for producing N-alkylpyrazole
DE102009060150B4 (de) * 2009-12-23 2013-06-06 K+S Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Pyrazolen
US9238634B2 (en) 2010-08-19 2016-01-19 The University Of Tokyo Anti-inflammatory metabolite derived from omega-3-type fatty acid
CN102558057B (zh) * 2012-01-16 2014-04-02 兰州大学 多取代吡唑制备方法
JP6911143B2 (ja) * 2018-11-07 2021-07-28 福建永晶科技股▲ふん▼有限公司Ｆｕｊｉａｎ Ｙｏｎｇｊｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ ピラゾール又はピリミジノンの新しい製造方法
CN110386900A (zh) * 2019-08-21 2019-10-29 温州市华润医药化工有限公司 一种3-甲基吡唑的制备方法
CN112321507A (zh) * 2020-09-18 2021-02-05 武威金仓生物科技有限公司 一种3,4-二甲基吡唑及其磷酸盐的制备方法
CN115028582B (zh) * 2022-06-23 2024-04-12 曲靖师范学院 一种n-芳基吡唑类药物e-52862的制备方法及其产品

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH615384A5 (cs) * 1978-12-07 1980-01-31 Buss Ag
DE2922591A1 (de) * 1979-06-02 1980-12-04 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrazolen
DE3423930A1 (de) * 1984-06-29 1986-01-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von pyrazolinen
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2861103B2 (ja) * 1988-10-26 1999-02-24 日産化学工業株式会社 ４―メチルピラゾール類の製造方法
DE3918979A1 (de) * 1989-06-10 1990-12-13 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrazol und dessen derivaten
DE4028393A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 3-methylpyrazol

Also Published As

Publication number Publication date
RU2130930C1 (ru) 1999-05-27
EP0715622B1 (de) 1998-04-22
AU7536194A (en) 1995-03-21
HU9600419D0 (en) 1996-04-29
CA2169380C (en) 2004-10-19
WO1995006036A1 (de) 1995-03-02
ATE165348T1 (de) 1998-05-15
SK280883B6 (sk) 2000-09-12
CN1069637C (zh) 2001-08-15
HU216078B (hu) 1999-04-28
JP3717177B2 (ja) 2005-11-16
DE59405805D1 (de) 1998-05-28
KR960703866A (ko) 1996-08-31
ES2115968T3 (es) 1998-07-01
CN1131943A (zh) 1996-09-25
US5569769A (en) 1996-10-29
UA47392C2 (uk) 2002-07-15
ZA946357B (en) 1996-02-22
HUT74479A (en) 1997-01-28
CZ52096A3 (en) 1996-05-15
TW252108B (cs) 1995-07-21
IL110461A0 (en) 1994-10-21
JPH09501686A (ja) 1997-02-18
IL110461A (en) 1998-07-15
CA2169380A1 (en) 1995-03-02
SK23596A3 (en) 1996-10-02
EP0715622A1 (de) 1996-06-12
DE4328228A1 (de) 1995-03-02
KR100342146B1 (ko) 2002-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288738B6 (cs) Způsob výroby pyrazolu a jeho derivátů
HU216027B (hu) Eljárás 2-alkil-6-metil-N-(1'-metoxi-2'-propil)-klór-acetanilidek előállítására
BG65483B1 (bg) Метод за получаване на производни на 4-трифлуорметилсулфинилпиразол
AU612160B2 (en) Heterocyclic olefinic compounds and their use
CZ297590B6 (cs) Zpusob prípravy derivátu pyrazolu
EP0596684B1 (en) Preparation of substituted aryl compounds
IL182421A (en) Process for the substitution of pyrazoles
CZ299326B6 (cs) Zpusob prípravy derivátu 5-amino-1-aryl-3-kyanopyrazolu a meziprodukty tohoto zpusobu
JP3009515B2 (ja) ３−メチルピラゾールの製造方法
Kurpet et al. N-Aryl-C-nitroazoles. 1. C-nitro-N-phenylazoles
CZ13998A3 (cs) Způsob výroby esterů kyseliny 1-alkyl-pyrazol-5-karboxylové
EP1067121B1 (en) 5-Aminopyrazole-4-carboxylate derivative and process for preparing the same
CZ2001615A3 (cs) Způsob výroby esterů kyseliny 1-alkyl-pyrazol-5-karboxylové
KR970001474B1 (ko) 5-아미노피라졸 유도체의 제조방법
EA043158B1 (ru) Усовершенствованный способ получения промежуточных соединений
WO2004092159A1 (fr) Procede de synthese de composes insecticides 5-chloro-1-aryl-4-(4, 5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazole
SU447887A1 (ru) Способ получени 1,3,3-тризамещенных 3-азолилпропинов
JP2003513004A (ja) １−アルキル−ピラゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法
JPH07278121A (ja) １ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルの製法
BR102018015115B1 (pt) Processo de preparação de intermediários
Bhagavatula et al. EFFICIENT ROUTE TO 1iDIMETHYLSULFAMOYLi4iIODOi IMIDAZOLE, ISOMERISATION OF 1iDIMETHYLSULFAMOYLi5i IODOIMIDAZOLE TO 1iDIMETHYLSULFAMOYLi4iIODOi IMIDAZOLE

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140813