CZ285299B6

CZ285299B6 - 4-substituované deriváty piperidinu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ285299B6
Application number: CZ96434A
Authority: CZ
Inventors: Scott Carson Miller
Original assignee: Zeneca Limited
Priority date: 1993-08-17
Filing date: 1994-08-15
Publication date: 1999-06-16
Also published as: GB9317104D0; SK21096A3; FI960727A0; US7053213B2; WO1995005377A1; MY112102A; DE69414398T2; HU9503826D0; AU677091B2; CA2166800A1; IL110672A; KR100359631B1; NZ269575A; US20030187255A1; JP3502386B2; PL178426B1; JPH09501439A; NO960630D0; NO305657B1; CN1077573C

Abstract

Popisují se 4-substituované deriváty piperidinu obecného vzorce I, ve kterém m má hodnotu 2 nebo 3, D je zbytek obsahující dusík, G je jednoduchá vazba, dvojná vazba nebo dvojvazný uhlíkový zbytek, J je zbytek navázaný ke kruhu jednoduchou vazbou v případě, že G znamená dvojnou vazbu, nebo v jiných případech zbytek navázaný dvojnou vazbou, M je heteroatom nebo substituovaný heteroatom, a L je uhlovodíkový zbytek, jehož poloha 1 je navázána na M, jejich N-oxidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Tyto sloučeniny jsou nepeptidickými antagonisty neurokininu A, a jsou vhodné pro léčení astmatu a podobně. Popisují se rovněž farmaceutické prostředky, které tyto sloučeniny obsahují a způsoby výroby těchto sloučenin.ŕ

Description

4—Substituované deriváty piperidinu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Vynález se týká nových heterocyklů s terapeutickým významem, a přesněji nových 4substituováných derivátů piperidinu, které antagonizují farmakologická působení jednoho z endogenních neuropeptidů tachykininů známých jako neurokininy, zejména na receptoru neurokininu 2 (NK2). Nové heterocykly s terapeutickým významem jsou vhodné ve všech případech, kdy je takový antagonismus žádoucí. Tyto sloučeniny tedy mohou mít význam při léčení těchto chorob, na kterých se podílí receptor NK2, například při léčení astmatu a příbuzných stavů. Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují nové terapeutické heterocykly pro použití při takovém léčení, způsoby jejich použití, a způsoby a meziprodukty výroby nových heterocyklů s terapeutickým významem.

Dosavadní stav techniky

Savčí neurokininy představují skupinu peptidických nervových přenášečů, které se nacházejí v periferním a centrálním nervovém systému. Třemi základními neurokininy jsou látka P (Substance P, SP), neurokinin A (NKA) a neurokinin Β (NKB). Existují rovněž na N-konci rozšířené formy alespoň NKA. Pro tyto tři základní neurokininy jsou známé alespoň tři typy receptorů. Na základě jejich relativních selektivit upřednostňujících neurokininové agonisty SP, NKA respektive NKB jsou receptory označeny jako receptory neurokininu A (NK1), neurokininu 2 (NK2) respektive neurokininu 3 (NK3). Na periferii jsou SP a NKA lokalizovány v C-aferentních smyslových neuronech, přičemž tyto neurony se vyznačují nemyelinovánými nerovnými zakončeními, známými jako C-vlákna, a jsou uvolňovány selektivní depolarizací těchto neuronů, nebo selektivní stimulací C-vláken. C-vlákna jsou umístěna v epitelnu dýchacích cest a o tachykininech je známo, že mají vážné účinky, které jsou jasnou paralelou mnoha symptomů pozorovaných při astmatu. Mezi účinky uvolňování nebo zavedení tachykininů do dýchacích cest savců patří bronchokonstrikce, zvýšená mikrovaskulámí permeabilita, vasodilatace a aktivace žímých buněk. Tachykininy se tedy podílejí na patofyziologii a nadměrné reakci dýchacích cest na podráždění, pozorované u astmatiků, a blokování působení uvolněných tachykininů může být vhodné při léčení astmatu a příbuzných stavů.

Byli popsáni peptidičtí antagonisté NK2. Například bylo popsáno, že cyklický hexapeptid známý jako L-659 877 je selektivním antagonistou NK2. Byli popsáni rovněž nepeptidičtí antagonisté NK2, v evropských patentových přihláškách zveřejněných pod čísly 428434, 474561, 512901, 512902, 515240 a 559538 jsou například popsány určité piperidiny. Řada antagonistů NK2 na bázi piperidinu byla rovněž popsána v mezinárodní přihlášce zveřejněné pod číslem WO 94/10146.

Podstata vynálezu

Nyní byla nalezena řada nových nepeptidických antagonistů NK2, která je základem vynálezu. Jedno provedení vynálezu zahrnuje 4-substituované deriváty piperidinu, ve kterých je substituentem v poloze 4 heterocyklus navázaný přes atom dusíku (jak jsou definovány níže). Například bylo zjištěno, že účinným antagonistou NK2 ve vyhledávacím testu in vitro popsaném níže jako test A a ve funkčním testu popsaném níže jako test B je 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl)-piperidinová sloučenina popsaná níže v příkladu 1.

-1 CZ 285299 B6

Podle vynálezu se popisuje sloučenina podle vynálezu, kterou je sloučenina obecného vzorce I

ve kterém m má hodnotu 2 nebo 3,

D představuje zbytek obecného vzorce la nebo lb

Q ch₂— n

(la)

(lb) kde

Q znamená fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a methylendioxyskupinu, nebo Q znamená thienylovu, imidazolylovou, benzo[b]thiofenylovou nebo nafitylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být halogensubstituována, nebo Q znamená bifenylylovou skupinu nebo Q znamená indolylovou skupinu navázanou přes atom uhlíku, která může v poloze 1 nést jako substituent benzylovou skupinu,

Q^a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce -(CH₂)_q-NR⁵R⁶, kde q má hodnotu 2 nebo 3, a

-2CZ 285299 B6 symboly R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek NR⁵R⁶ znamená piperidinovou nebo 4-benzylpiperidinovou skupinu,

R¹ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo n-alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která může na svém konci nést aminoskupinu,

R² znamená skupinu -C(=O)R³, -C(=O)OR³ nebo -C^-PjNHR³, kde

J¹ představuje atom kyslíku nebo síry a

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, naftylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylthioalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, styrylovou skupinu 1-methylimidazol2-yl-thioalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina nebo ortho-kondenzovaný bicyklický karbocyklický zbytek s 9 až 10 atomy v kruhu, ve kterém je alespoň jeden z kruhů aromatický, přičemž tato arylová skupina může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu, kterou je monocyklický aromatický kruh obsahující v kruhu 5 nebo 6 atomů z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a zbylé jsou atomy uhlíku, nebo ortho-kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruh odvozený od tohoto monocyklického aromatického kruhu nakondenzováním propylenu, trimethylenu, tetramethylenu nebo dvoj vazného benzenového zbytku, přičemž tato heteroarylová skupina může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v případě, že R² představuje skupinu -COR³, α-hydroxybenzylovou skupinu, n má hodnotu 0, 1,2 nebo 3, p má hodnotu 1 nebo 2, a pokud p má hodnotu 2, má n hodnotu 1 a J² představuje dva atomy vodíku,

J² představuje atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,

L⁶ znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, r má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,

R⁴ přestavuje fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy chloru a fluoru, nafitylovou skupinu, která může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, benzothienylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, nebo v případě, že L⁶ znamená karbonylovou skupinu, může skupina -(Cty-R⁴

-3CZ 285299 B6 představovat arylovou skupinu, jak je definovaná v případě symbolu R³, heteroaiylovou skupinu, jak je definovaná v případě symbolu R³, nebo benzylovou skupinu, nesoucí v poloze alfa substituent vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina, heteroarylová skupina nebo fenylová část benzylové skupiny může dále nést jeden nebo několik substituentů vybraných nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu s alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy chloru a fluoru,

G znamená jednoduchou vazbu, dvojnou vazbu nebo dvoj vazný uhlovodíkový zbytek,

J představuje zbytek navázaný ke kruhu jednoduchou vazbou v případě, že G znamená dvojnou vazbu, nebo v jiných případech zbytek nevázaný dvojnou vazbou,

M znamená heteroatom nebo substituovaný heteroatom, a

L představuje uhlovodíkový zbytek, jehož poloha 1 je navázána na M, přičemž významy symbolů G, J, M a L jsou vybrány^ ze souboru zahrnujícího následující významy (a) G představuje jednoduchou vazbu,

J znamená oxoskupinu nebo thioxoskupinu,

M představuje oxoskupinu, thioskupinu nebo skupinu NR¹², a

L znamená skupinu L¹, (b) G představuje jednoduchou vazbu,

J znamená supinu NR⁸,

M představuje skupinu NR⁷, a

L znamená skupinu L¹, (c) G představuje dvojnou vazbu,

J znamená skupinu OR⁷, SR⁷ nebo NR⁹R¹⁰,

M představuje atom dusíku, a

L znamená skupinu L¹, (d) G představuje methylovou skupinu, která může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty,

J znamená oxoskupinu, thioskupinu nebo skupinu NR¹¹,

M představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu NR⁷, a

L znamená skupinu L², (e) G představuje jednoduchou vazbu,

J znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR¹¹,

M představuje atom dusíku, a

L znamená skupinu L³, (f) G představuje methinovou skupinu, která může nést jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

J znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR¹¹,

-4CZ 285299 B6

M představuje atom dusíku, a

L znamená skupinu L⁴, a (g) G představuje cis-vinylenovou skupinu, která může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty,

J znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR¹ ’,

M představuje atom dusíku, a

L znamená skupinu L⁵, kde

R⁷ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, symboly R⁹ a R¹⁰ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek NR⁹R¹⁰ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinynoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nebo její S-oxid, nebo piperazinoskupinu, která může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, /i

Rⁿ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu ROC(=O)CH2- nebo R^bR^cNC(=O)CH₂R^a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, symboly R^b a R^c nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

L¹ představuje ethylenovou skupinu, cis-vinylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu, přičemž samotný zbytek L¹ může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty,

L² znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, přičemž samotný zbytek L² může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty,

I? představuje prop-2-en-l-yliden-3-ylovou skupinu, přičemž samotný zbytek I? může nést j ednu nebo dvě methylové skupiny j ako substituenty,

L⁴ znamená cis-vinylovou skupinu, přičemž samotný zbytek L⁴ může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty, a

L⁵ představuje methinovou skupinu, přičemž samotný zbytek L⁵ může nést jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo N-oxid uvedené sloučeniny obecného vzorce I na piperidinovém atomy dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo uvedeného Noxidu,

-5CZ 285299 B6 nebo kvartemí amoniová sůl uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion.

Je třeba vzít v úvahu, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje jeden nebo několik asymetricky substituovaných atomů uhlíku, takže lze takovou sloučeninu izolovat v opticky aktivních, racemických nebo/a diastereomemích formách. Dále je třeba vzít v úvahu, že se sloučenina obecného vzorce I může vyskytovat v tautomemích formách a že tato sloučenina může vykazovat polymorfismus. Rozumí se, že vynález zahrnuje libovolnou racemickou, opticky aktivní, diastereomemí, tautomemí, polymorfní nebo stereoisomemí formu, nebo jejich směsi, přičemž tato forma vykazuje antagonistické vlastnosti vůči NK2, přičemž v oboru je dobře známé, jak připravit opticky aktivní formy (například štěpením racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů) a jak stanovit antagonistické vlastnosti vůči NK2 pomocí standardních testů popsaných dále. Může být výhodné použít sloučeninu obecného vzorce I ve formě, která je charakterizována tak, že obsahuje například alespoň 95 %, 98 % nebo 99 % enantiomemího nadbytku. Dále může být výhodné použít sloučeninu obecného vzorce I, kterou je sloučenina obecného vzorce lc (viz dále) ve formě, která je charakterizována tak, že obsahuje například alespoň 95 %, 98 % nebo 99 % enantiomemího nadbytku formy s (S)-konfigurací v místě označeném v obecném vzorci symbolem *. /

V tomto popisu představují symboly R^a, R^b, R¹, R² atd. obecné zbytky a nemají jiný význam. Je třeba vzít v úvahu, že obecný termín „alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ zahrnuje alkylové zbytky jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem, ale odkazy na jednotlivé alkylové zbytky jako je „propylová skupina“ zahrnují pouze zbytek s přímým řetězcem („normální“), přičemž izomery s rozvětveným řetězcem jako je „isopropylová skupina“ jsou označovány výslovně. Podobné pravidlo se odstraňuje i u ostatních obecných skupin, například alkoxylových skupin, alkanoylových skupin atd. Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Konkrétní významy uvedené níže pro jednotlivé zbytky, substituenty a rozsahy sloučenin slouží pouze pro ilustraci a nevylučují další definované významy nebo významy v rámci definovaného rozmezí pro zbytky a substituenty.

Konkrétní hodnotou symbolu m je hodnota 2.

Konkrétními významy alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová skupina.

Konkrétními významy alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku jsou methylová a ethylová skupina.

Pokud D představuje zbytek obecného vzorce la, je konkrétním významem symbolu Q^a atom vodíku, konkrétním významem symbolu R¹ methylová skupina a konkrétním významem symbolu R² skupina -COR³. Konkrétním významem symbolu R³ je arylová skupina, a konkrétněji fenylová skupina, přičemž tato arylová (nebo fenylová) skupina může nést jeden nebo dva atomy chloru nebo fluoru jako substituenty.

Pokud D představuje zbytek obecného vzorce Ib, je konkrétním hodnotou symbolu n hodnota 1 nebo 2, konkrétní hodnotou symbolu g hodnota 1, konkrétním významem symbolu J² jsou dva atomy vodíku, konkrétním významem symbolu L⁶ karbonylová skupina, konkrétní hodnotou symbolu r hodnota 0 nebo 1 a konkrétním významem symbolu R⁴ je fenylová skupina, která

-6CZ 285299 B6 může nést jeden nebo dva atomy halogenů nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jako substituenty, a konkrétněji atom chloru, atom fluoru nebo isopropoxyskupinu jako substituent.

Konkrétním významem symbolu Q je například fenylová skupina, která může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu a methylendioxyskupinu, a konkrétněji 3,4-dichlorfenylová nebo 3,4-methylendioxyfenylová skupina.

Konkrétním významem symbolu G je například jednoduchá vazba nebo methylenová skupina a konkrétněji jednoduchá vazba. Konkrétním významem symbolu J je například oxoskupina, thioxoskupina, iminoskupina, methyliminoskupina nebo ethyliminoskupina, a konkrétněji oxoskupina nebo thioxoskupina. Konkrétním významem symbolu M je oxyskupina, thioskupina nebo skupina NH, a konkrétněji oxyskupina nebo skupina NH. Konkrétním významem symbolu L je například ethylenová skupina, cis-vinylenová skupina nebo trimethylenová skupina, a konkrétněji ethylenová nebo trimethylenová skupina.

Konkrétní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce Ic

ve kterém

Q^b představuje fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a methylendioxyskupinu, nebo Q^b znamená thienylovou, imidazolylovou, benzo[b]thiofenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž kterákoli z těchto skupin může být halogensubstituovaná, nebo Q^b představuje bifenylovou skupinu nebo Q^b znamená indolylovou skupinu nevázanou přes atom uhlíku, která může nést v poloze 1 jako substituent benzylovou skupinu, symboly T a U nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo akoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

W znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

G, J, L a M mají libovolný z významů definovaných pro odpovídající zbytky ve sloučenině obecného vzorce I, nebo N-oxidy uvedených sloučenin obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo uvedených Noxidů, nebo kvartemí amoniové soli uvedených sloučenin obecného vzorce I, ve kterých piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion.

Další konkrétní skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce lc, kde

R¹² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, symboly T a U znamenají vždy atom vodíku, a

W představuje methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi výhodné sloučeniny patří (S)-N-[2-(3,4-<iichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-Nmethylbenzamid, (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(3-methyl-2-oxoperhýdropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid, (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(3-ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]N-methylbenzamid, a (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4—[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-Nethylbenzamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Specifické sloučeniny jsou popsány v příkladech.

Farmaceuticky přijatelnou solí je sůl připravená s kyselinou, která poskytuje fyziologicky přijatelný anion. Mezi farmaceuticky přijatelné soli patří soli připravené se silnými anorganickými nebo organickými kyselinami, které poskytují fyziologicky přijatelný anion, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit způsoby, mezi které patří způsoby známé v chemii pro přípravu strukturně analogických heterocyklických sloučenin. Takové způsoby a meziprodukty pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, nebo N-oxidu uvedené sloučeniny obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniové soli uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion, jak jsou definovány výše, tvoří další provedení vynálezu a ilustrují je následující způsoby, ve kterých mají obecné zbytky významy definované výše, pokud není uvedeno jinak:

-8CZ 285299 B6 (II) (a) Alkyluje se piperidin obecného vzorce II

aldehydem obecného vzorce IV

(IV) pomocí redukční alkylace, nebo alkylačním činidlem obecného vzorce V

H ^Y'(CH_a)—D (V) ve kterém Y představuje odštěpíte lnou skupinu. Mezi typické významy odštěp itelné skupiny A patří například atom jodu, atom bromu, methansulfonátová, p-toluensulfonátová, trífluormethansulfonátová skupina a podobně. Alkylace se výhodně provádí pomocí běžné redukční alkylace, například jak je popsáno v příkladu 1, pomocí kyselinou katalyzovaného vtvoření iminiové soli in šitu, s následnou redukcí natriumkyanborohydridem v alkoholickém rozpouštědle.

(b) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve které G představuje jednoduchou vazbu, J znamená oxoskupinu respektive thioxoskupinu, M představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo skupinu NR¹² a L znamená skupinu L¹, se cyklizuje odpovídající sloučenina obecného vzorce III

diaktivovaným derivátem kyseliny uhličité respektive diaktivovaným thiokarbonylovým derivátem. Mezi diaktivované deriváty kyseliny uhličité patří například Ι,Γ-karbonyldiimidazoI, estery kyseliny chlormravenčí (jako je methylethyl- nebo fenylester) a diastery kyseliny uhličité, jakož i fosgen, difosgen a trifosgen, a mezi diaktivované thiokarbonylové deriváty patří například 1,1'— thiokarbonyldi-2(lH)-pyridon, Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazoi, fenyl-chlordithioformiát a thiofosgen. Účelně se cyklizace provádí v inertním rozpouštědle, například chloroformu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, při teplotě od přibližně teploty místnosti do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, například jak je popsáno v příkladu 3. Pokud je diaktivovaným derivátem kyseliny uhličité nebo diaktivovaným thiokarbonylovým derivátem chlorid kyseliny, může být výhodné přidat při cyklizaci bázi, jako například thiethylamin, jak akceptor kyseliny.

-9CZ 285299 B6 (c) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kterou je sloučenina obecného vzorce Ic, se podrobí reakci amin obecného vzorce VIII

(VIII) s vhodným chloridem kyseliny. Reakci lze provádět v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuranem, diethylether, toluen, chloroform nebo dichlormethan, při teplotě v rozmezí od -78 do 100 °C, výhodně v rozmezí od -20 do 50 °C. Reakci lze provádět například podmínek podobných podmínkách popsaným v příkladu 17.

(d) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kterou je sloučenina obecného vzorce Ic, se podrobí reakci amin obecného vzorce VIII s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny. Reakci lze provádět v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, toluen, chloroform nebo dichlormethan, při teplotě v rozmezí od -78 do 100 °C, výhodně v rozmezí od -20 do 50 °C, za přítomnosti vhodného aktivačního činidla, například l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakci lze provádět například za podmínek podobných podmínkám popsaným v příkladu 20.

(e) Pro přípravu N-oxidu sloučeniny obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, se oxiduje piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ sloučeniny obecného vzorce I za použití běžného postupu, jako je například použití peroxidu vodíku v methanolu, peroctové kyseliny, 3-chlorperoxybenzoové kyseliny v inertním rozpouštědle (jako je dichlormethan) nebo dioxiranu v acetonu. Vhodnými podmínkami jsou například podmínky popsané v příkladu 21.

(f) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve které R¹² představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu ROC(=O)CHr- nebo R^bR^cNC(=O)CH2, se alkyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které R¹² znamená atom vodíku, vhodným odpovídajícím alkylačním činidlem. Alkylaci lze provádět v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, toluen nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě v rozmezí od -78 do 100 °C, výhodně v rozmezí 0-50 °C, za přítomnosti vhodné báze. Vhodnými podmínkami jsou například podmínky popsané v příkladu 22.

(g) Pro přípravu kvartemí amoniové soli sloučeniny obecného vzorce I se alkyluje piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ sloučeniny obecného vzorce I vhodným alkylačním činidlem. Alkylaci lze provádět v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, toluen nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě v rozmezí od -78 do 100 °C, výhodně v rozmezí 0-50 °C, za přítomnosti vhodné báze.

Může být žádoucí během celých výše popsaných způsobů nebo částí těchto způsobů popřípadě použít chránící skupinu. Chrániči skupinu lze poté odstranit, když se má vytvořit konečná sloučenina.

-10CZ 285299 B6

V případě všech výše uvedených způsobů, se poté, pokud je požadována farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl N-oxidu sloučeniny obecného vzorce I, tato sůl může získat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I nebo N-oxidu s kyselinou poskytující fyziologicky přijatelný protiion nebo libovolným 5 jiným běžným postupem.

Je rovněž třeba vzít v úvahu, že některé z různých případných substituentů ve sloučeninách podle vynálezu lze zavést pomocí standardních aromatických substitučních reakcí nebo vytvořit pomocí běžných modifikací funkčních skupin buďto před výše uvedenými způsoby, nebo bez10 prostředně po výše uvedených způsobech, a jako takové tvoří součást způsobu podle vynálezu.

Mezi takové reakce a modifikace patří například zavedení nitroskupiny nebo atomu halogenu a redukce nitroskupiny. Reakční činidla a reakční podmínky pro takové postupy jako v chemii dobře známé.

Pokud nejsou nutné výchozí materiály pro výše uvedené způsoby komerčně dostupné, lze je připravit pomocí způsobů vybraných ze základních postupů chemie heterocyklů, postupů které jsou analogické se syntézou známých, strukturně podobných sloučenin, a postupů, které jsou analogické s výše popsanými způsoby nebo způsoby popsanými v příkladech. Výchozí materiály a způsoby jejich přípravy jsou dalšími aspekty vynálezu.

Výhodným meziproduktem pro přípravu výchozích materiálů obecných vzorců III, IV a V je alkohol obecného vzorce VI (nebo Víc)

HO.

^(CH_S)—O (VI)

(Víc)

Příprava alkoholu obecného vzorce Víc, ve kterém Q^b přestavuje 3,4-dichlorfenylovou skupinu, je popsána v příkladu 1, částech a) - f), a příprava odpovídajícího opticky aktivního alkoholu je popsána v příkladu 2, částech a) - e). Alkohol obecného vzorce VI lze poté oxidovat na aldehyd obecného vzorce IV, například za použití oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu, jak 30 je popsáno v příkladu lg) nebo za použití Dess-Martinova perjodinanu (l,l,l-triacetoxy-l,ldihydro-l,2-benzjodoxol-3(lH)-onu), jak je popsáno v příkladu 2f), nebo jej lze přeměnit na alkylační činidlo obecného vzorce V pomocí běžného postupu. Aldehyd obecného vzorce IV lze přeměnit na odpovídající amin obecného vzorce ΠΙ za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 3, částech a) - e). Za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 1 lze 35 aldehyd obecného vzorce IV přeměnit na piperidon obecného vzorce VII

-11 CZ 285299 B6 (VII)

a amin obecného vzorce III lze získat redukční alkylací aminu obecného vzorce

HM-L-NH₂ za použití piperidonu obecného vzorce VII a analogického postupu jako je popsán v příkladu lh) nebo v příkladu 3, částech a) - e).

Pro přípravu výchozího materiálu, kteiým je piperidin obecného vzorce II, lze použít pro redukční alkylací 1-chráněný 4—piperidon, s následující cyklizací podobnou jako je cyklizace popsaná výše v postupu (b), a nakonec s odstraněním chránící skupiny, například jak je popsáno v příkladu 1, částech h) - j). Obecně lze výchozí materiál, kterým je piperidin obecného vzorce Um, získat z 1-chráněného 4-aminopiperidinu nebo 1-chráněného 4-piperídonu za použití běžné metody syntézy.

Jak je odborníkovi jasné, je pro přípravu výchozích materiálů k dispozici řada postupů, a postupy vedoucí k výchozím materiálům a produktům podle vynálezu lze měnit pokud se provedou příslušné úvahy ohledně způsobů syntézy a přítomných zbytků.

Užitečnost sloučenin podle vynálezu lze demonstrovat pomocí standardních testů a klinických studií, včetně testů popsaných níže.

Popis obrázků

Obrázek 1 znázorňuje konstrukci konstruktu expresivního vektoru pro MEL buňku pMEG3/hNK2R.

Obrázek 2 znázorňuje konstrukci konstruktu expresivního vektoru GSE1417/hNK2R.

Obrázek 3 znázorňuje expresi lidského receptorů NK2 v buňkách MEL C88.

Test vazby na receptor neurokininu A (NKA) - test A

Schopnost sloučeniny antagonizovat vazbu NKA na receptor NK2 lze demonstrovat pomocí testu používajícího lidský receptor NK2 exprimovaný v myších erythroleukemických (MEL) buňkách za použití buněčných membrán MEL (MEL cell membranes, MELM), které nesou vysoce afinitní a selektivní receptory NK2, a který se provádí následovně.

Exprese lidského receptorů NK2 (hNKR2) v buňkách MEL

Exprese heterologního proteinu v myších erythroleukemických (MEL) buňkách používá oblast kontroly lokusu (locus control regions, LCR) lidského globinu (F. Grosveld a kol., Cell (1987) 51, 975 - 985). CDNA se inzertují mezi lidský promotor beta-globinu a druhý intron lidského genu beta-globulinu a tato expresívní kazeta se poté umístí downstream od LCR a transferuje se do buněk MEL (M. Needhan a kol., Nucl. Acids Res. (1992) 20, 997 - 1003). CDNA lidského receptorů NK2 (A. Graham a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991) 177, 8 - 16) byla

-12CZ 285299 B6 izolována z lidské plicní RNA pomocí polymerasové řetězové reakce a DNA sekvencována. CDNA lidského receptorů NK2 byla sublonována do kyvadlového vektoru (pMEG3) obsahujícího promotor beta-globinu a 3'-část lidského genu beta-globinu (obrázek 1). CDNA lidského receptorů NK2 byla restriktována pomocí Eco 0109 (na 5‘-konci) a Bam HI (na 3'-konci). Oligonukleotidový linker-adaptor obsahující vnitřní místo pro Hind III a 3'-koncové místo pro Eco 1009 byl ligován do fragmentu cDNA hNK2R. Sekvence oligonukleotidů horního vlákna byla 5'd(GCGCAAGCTTATGGG) (SEQ ID č. 1) a oligonukleotidů spodního vlákna 5'd(GTCCCCATAAGCTTGCGC) (SEQ ID č. 2). Tyto oligonukleotidy byly teplotně hybridizovány a ligovány k fragmentu hNK2R pomocí standardních způsobů. Po rozštěpení Hind ΠΙ byl výsledný fragment klonován do místo pro Hind ΠΙ a a Bam HI vpolylinkeru kyvadlového vektoru pMEG3. Tento konstruktu (pMEG3/hNK2R) byl zkontrolován pomocí restrikčního mapování a sekvencování 5-koncového a 3'-koncového spojení cDNA a vektoru. Konstrukt byl poté transformován do Escherichia coli DH5 alfa, pomocí standardních způsobů byla izolována plazmidová DNA a byla zkontrolována pomocí restrikčního mapování a sekvencování DNA. Kazeta Clal/Asp718 nesoucí promotor beta-globinu, cDNA lidského receptorů NK2 a 3'fragment genu beta-globinu byla vyříznuta a suklonována downstream od LCR v plazmidu pGSE1417 (obrázek 2). Konstrukt pMEK3/hKNK-2R byl rozštěpen Clal a Asp718 a klonován přímo do místa Clal a Asp718 (3' od LCR) vexpresivním vektoru GSE1471. Konstrukt GSE1417/hNI2R o velikosti 13,9 kb byl zkontrolován pomocí restrikčního mapování. Byl transformován kmen Escherichia coli DH5 alfa a rekombinantní plazmidy byly zkontrolovány pomocí restrikčního mapování. Buňky MEL C88 (A. Deijseroth a kol., Cell (1978) 15, 55 - 63) byly elektroporovány (M. Antoniou, Methods Molecular Biology (1991) 7, 421 - 434) DNA pGSE1417/lidský receptor NK2 linearizovanou pomocí Pvul. Přímo po transfekci byly buňky naředěny v kultivačním médiu na koncentraci 10⁴ až 10⁵ buněk na ml a vzorky o objemu 1 ml byly přeneseny do každé jamky destičky se 24 jamkami. 24 hodin po transfekci byl přidán G418 na koncentraci 1 mg/ml pro selekci stabilních transfektantů. Jednotlivé klony byly vybrány nebo smíchány pro vytvoření populací sedm až deset dnů po přidání selekčního média. Obrázek 3 znázorňuje strategii použitou pro ozolaci transfektovaných buněčných linií MEL/lidský receptor NK2. Pro studium exprese byly buňky udržovány v exponenciálním růstu po dobu čtyř dnů, poté byl přidán dimethylsulfoxid (DMAO) na konečnou koncentraci 2 % (objem/objem) pro indukci diferenciace a tudíž exprese. Čtyři dny po indukci byly odebrány vzorky pro analýzu mRNA a vazby NKA. Výsledky ukázaly, že klon č. 1 exprimuje hNK2R na nejvyšší úrovni (jak mRNA hNK2R tak specifická vazba NKA). Tento klon byl namnožen a nyní je rutinně fermentován v množství 20 litrů na měsíc a dodáván pro použití v testu A.

Preparáty membrán (MELM) připravené z buněk MEL obsahujících vysoce afinitní receptory NK2 byly připraveny podle publikovaného protokolu (D. Aharony a kol., Neuropeptides (1992) 23, 121 - 130) s následujícími drobnými modifikacemi: (1) v homogenizačním pufru byl přítomen jodacetamid (1 mM) (2) homogenizace byla prováděna jak bylo publikováno, ale jednou po kratší dobu (10 sekund) a při pomalejší rychlosti (nastavení 10), (3) nebyl prováděn stupeň ekvilibrace s chloridem draselným/kyselinou ethylendiamintetraoctovou. V typickém preparátu byla vazba ³H-NKA (2,5 nM) na MELM vysoce specifická (88 ± 4 %) a lineárně závislá na koncentraci proteinu, přičemž podstatná vazba byla detekována již při 26 μg proteinu/ml. Experimenty rovnováhy a kompetice demontrovaly vazbu na vysoce afinitní, vysoce denzitním receptorům s K_p = 1187 nM, B_max = 2229 fmol/mg proteinu.

Radioaktivní ligand ³H-neurokinin A (³H-NKA) jako [4,5-³H-Leu⁹]-NKA (typická specifická aktivita, 117 Ci/mmol) se získá pomocí syntézy na zakázku od Cambridge Research Biochemicals a vykazuje čistotu vyšší než 95 %. Opakovaná analýza pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) ukazovala, že ligand je stabilní za správných podmínek skladování (silanizované ampulky s 0,2 % merkaptoethanolu, v atmosféře argonu). V testu vazby na receptor rovněž nedochází k žádné zřejmé degradaci nebo metabolizování.

-13CZ 285299 B6

Test se provádí za použití inkubačního pufru tvořeného 50 mM Tris HC1 (pH 7,4) 5 mM Mg^, 100 μΜ thiorfanu, 1 nM ³H-NKA, 0,02% (hmotnost/objem) BSA (albuminu hovězího séra), 30 mM K⁺ a 300 μΜ thiorfanu, 1 nM ³H-NKA, 0,02 % (hmotnost/objem) BSA (albuminu hovězího séra), 30 mM K⁺ a 300 μΜ dithiothreitolu, a koncentrace membránového proteinu se udržuje na přibližně 0,05 až 0,025 mg na zkumavku. Nespecifická vazba se rutinně definuje s 1 μΜ NKA. Do každé zkumavky se vloží: 150 μΐ inkubačního pufru, 20 μΐ ³H-NKA, 20 μΐ testované sloučeniny, NKA nebo pufr podle potřeby a 125 μΐ suspenze membrán. Reakce se iniciuje přidáním membrán. Zkumavky se inkubují po dobu 60 minut při teplotě 25 °C v míchané vodní lázni. Reakce se ukončí promytím zkumavek 10 ml ledově chladné 50 nM Tris-HCl za použití systému pro izolaci filtrů Whatman GF/B, které byly ponořeny na dobu alespoň 4 hodin při teplotě místnosti do 0,01 % (hmotnost/objem) polyethyleniminu pro izolaci membrán. Filtry se vloží do scintilačních kyvet a měří se v počítači radioaktivity Beckman LS 6000LL Scintillation Counter. Vazebná konstanta K; se vypočítá pomocí standardních způsobů a je typicky průměrem několika takových stanovení. Hodnoty K; lze převést na záporné logaritmy a vyjádřit jako -log molámí K, (tj. pKQ.

Při původním použití tohoto testu bylo zjištěno, že hodnota IC₅o měřená pro standardní sloučeninu L-659 877 byla 30 nM proti ³H-NKA vázajícímu se na MELM. Selektivitu testované sloučeniny pro vazbu na receptor NK2 lzr prokázat stanovením její vazby na jiné receptory za použití standardních testů, například testu používajícího tritiovaný derivát SP v tkáňových preparátech selektivních pro receptory NK1 a testu používajícího tritiovaný derivát NKB v tkáňových preparátech selektivních pro receptory NK3.

Test na morčatech - test B

V níže popsaném testu se jako agonista používá buďto NKA, nebo [f3-Ala⁸]-NKA(4-10). Vybraný agonista je v popisu označován AG. Schopnost sloučeniny podle vynálezu antagonizovat působení AG v plicní tkáni lze demonstrovat za použití funkčního testu v průdušnici morčete, který se provádí následovně.

Samci morčat se usmrtí ostiým úderem do zadní části hlavy. Průdušnice se vyjmou, očistí se od nadbytečné tkáně a rozdělí na dvě části. Každá část se zavěsí jako kruh mezi dvě spony z nerezavějící oceli do tkáňové lázně zahřívané v plášti vodou na teplotu 37,5 °C, která obsahuje fyziologický solný roztok následujícího složení: 119mM chloridu sodného, 4,6 mM chloridu draselného, 1,8 mM chloridu vápenatého, 0,5 mM chloridu hořečnatého, 1 mM dihydrogenfosforečnanu sodného, 25 mM hydrogenuhličitanu sodného, 11 mM glukózy, 0,001 mM thiorfanu a 0,005 mM indomethacinu, kontinuálně provzdušňovaný směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Původní tlak působící na každou tkáň činí 1 g, a udržuje se po ekvilibrační dobu 0,5 až 1,5 hodiny před přidáním dalších léčiv. Stahové odpovědi se měří na polygrafii (Grass) pomocí převodníku sil (Grass FT-03).

Na tkáně se opakovaně působí jedinou koncentrací AG (10 nM) s intervaly 30 minut spromýváním umožňujícím navrácení tlaku na základní hmoty. Velikost stahů v reakci na AG dosáhne konstantní úrovně po dvou působeních, a u každé sloučeniny se testuje inhibice odpovědi na AG přidáním k tkáňové lázni 15 minut před třetím nebo následným vystavením účinkům agonisty. Stahová odpověď na AG za přítomnosti testované sloučeniny se srovná s odpovědí získanou při druhém působení AG (za nepřítomnosti testované sloučeniny). Stanoví se procento inhibice, pokud testovaná sloučenina vyvolává statisticky významnou (p je méně než 0,05) redukci stahů, a vypočítá se za použití druhé stahové odpovědi jako 100 %.

Účinnosti vybraných sloučenin se vyhodnotí vypočítáním zdánlivých disociačních konstant (K_B) pro každou testovanou koncentraci za použití standardní rovnice:

-14CZ 285299 B6

K_B = [antagonista] / (koeficient dávky -1) kde koeficient dávky = antilog[(AG -log molámí EC₅₀ bez testované sloučeniny) - (AG -log molámí EC₅₀ s testovanou sloučeninou)]. Hodnoty K_B lze převést na záporné logaritmy a vyjádřit jako -log molámí K_B (tj. pK_B). Pro toto zhodnocení se získají úplné křivky odpovědi na koncentraci pro AG za nepřítomnosti a za přítomnosti testované sloučeniny (inkubační doba 30 minut) za použití párových průdušnicových kroužků. Účinnost AG se stanoví při 50 % jeho vlastní maximální úrovně odpovědi v další křivce. Hodnoty EC₅₀ se převedou na záporné logaritmy a vyjádří se jako -log molámí EC50. Maximální stahové odpovědi na AG se stanoví pomocí vyjádření maximální odpovědi na AG jako procento stahu způsobeného karbacholem (30 μΜ) přidaným po úvodní ekvilibrační době. Pokud testovaná sloučenina vyvolává statisticky významnou (p je méně než 0,05) redukci maximální odpovědi na AG, vypočítá se procento inhibice vztažené na procento stahu karbacholem v neošetřené párové tkáni, které se použije jako 100%.

Klinické studie demonstrující účinnost sloučeniny podle vynálezu lze provádět za použití standardních metod. Například schopnost sloučeniny zabraňovat nebo léčit symptomy astmatu nebo stavů podobných astmatu lze demonstrovat za použití podráždění vdechnutím studeného vzduchu nebo alergenu a vyhodnocením standardních plicních měření, jako je například FEVi (forced expiratory volume in one second, nucený expirační objem za jednu sekundu) a FVC (forced vital cepacity, nucená vitální kapacita), analyzovaných pomocí standardních metod statistické analýzy.

Je třeba vzít v úvahu, že důsledek aktivity sloučeniny podle vynálezu v testu A nebo testu B není omezen na astma, ale spíše že tento test poskytuje důkaz obecného antagonismu vůči NKA. Obecně vykazovaly testované sloučeniny podle vynálezu statisticky významnou aktivitu v testu A s Kj 1 μΜ nebo mnohem nižší. Například u sloučeniny popsané v příkladu 2 bylo typicky nalezeno, že má Kj 4,1 nM. V testu B byly v případě sloučenin podle vynálezu typicky naměřeny hodnoty ρΚβ 5 nebo vyšší. Například v případě sloučeniny popsané v příkladu 2 byly naměřena hodnota pK_B 8,7. Je třeba uvést, že nemusí být vždy přímá korelace mezi aktivitami sloučenin měřenými jako hodnoty Kj v testu A a hodnotami měřenými v jiných testech, jako jsou hodnoty pK_B měřené v testu B.

Jak je rozebráno výše, vykazují sloučeniny podle vynálezu antagonistické vlastnosti vůči NKA. V souladu stím antagonizují alespoň jedno způsobení NKA, o kterých je známo, že zahrnují bronchokonstrikci, zvýšenou mikrovaskulámí permeabilitu, vasodilataci a aktivaci žímých buněk. V souladu s tím je jedním provedením vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo N-oxidu uvedené sloučeniny obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniové soli uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion, jak jsou definovány výše, při léčení choroby člověka nebo jiného savce, který takové léčení potřebuje, na níž se podílí NKA a je žádoucí antagonizování jeho působení, jako je například při léčení astmatu nebo příbuzných poruch. Kromě toho je dalším provedením vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo N-oxidu uvedené sloučeniny obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniové soli uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve které piperidinový atomu dusíku označený symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniové soli uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na

-15CZ 285299 B6 tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion, jak jsou definovány výše, jako farmakologického standardu pro vývoj a standardizaci nových modelů chorob nebo testů pro použití při vývoji nových terapeutických činidel pro léčení chorob na nichž se podílí NKA nebo pro testy pro jejich diagnózu.

Při požití k léčení takové choroby se sloučenina podle vynálezu obecně podává jako vhodný farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo N-oxid uvedené sloučeniny obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniovou sůl uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion, jak jsou definovány výše, a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič, přičemž je prostředek upraven pro konkrétní vybraný způsob podání. Takový prostředek tvoří další provedení vynálezu. Lze ho získat za použití běžných postupů a nosných a pomocných látek a pojidel, a může být ve formě jedné zrady dávkovačích forem. Mezi takové formy patří například tablety, kapsle, roztoky nebo suspenze pro orální podání, čípky pro rektální podání, sterilní roztoky nebo suspenze pro podání intravenózní nebo intramuskulámí infuzí nebo injekcí, aerosoly nebo rozprašovací roztoky nebo suspenze pro podání inhalací nebo prášky společně s farmáceuticky přijatelnými pevnými ředidly jako je laktóza pro podání insuflací.

Pro orální podání lze účelně použít tabletu nebo kapsli obsahující až 250 mg (a typicky 5 až 100 mg) sloučeniny obecného vzorce I. Pro inhalační podání se sloučenina obecného vzorce I podává lidem v denní dávce v rozmezí například 5 až 100 mg, v jedné dávce nebo rozdělená do dvou až čtyř denních dávek. Podobně pro intravenózní nebo intramuskulámí injekci nebo infuzí lze účelně použít sterilní roztok nebo suspenzi obsahující až 10 % hmotnost/hmotnost (a typicky 0,05 až 5 % hmotnost/hmotnost) sloučeniny obecného vzorce I.

Dávka sloučeniny obecného vzorce I, která má být podána, se bude nutně měnit v souladu s principy známými v oboru, přičemž se bere v úvahu způsob podání a závažnost onemocnění a velikost a věk léčeného pacienta. Obecně se však sloučenina obecného vzorce I bude podávat teplokrevnému živočichovi, jako je člověk, tak, že obdrží dávku v rozmezí například 0,01 až 25 mg/kg (a obvykle 0,1 až 5 mg/kg). Rozumí se, že obecně lze použít ekvivalentní množství Noxidu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo kvartemí amoniové soli sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález ilustrují následující příklady, kterými se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, platí, že:

(i) operace se provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18-25 °C, (ii) organické roztoky se vysušují nad bezvodým síranem sodným, odpařování rozpouštědla se provádí na rotační odparce za sníženého tlaku (600 - 4000 Pa) s teplotou lázně až 60 °C, (iii) termín „chromatografíe“ označuje velmi rychlou chromatografii (metodou Still) prováděnou na silikagelu Měrek Kieselgel (Art 9385 od firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN), „silikagel s obrácenými fázemi“ označuje aktadecylsilanem (ODA) potažený nosič s průměrem částic 32 74 pm, známý jako „PREP-40-ODS“ (Art 731740-100 od firmy Bodman Chemicals, Aston, Pa, USA), chromatografíe na tenké vrstvě (TLC) se provádí na silikagelových deskách GHLF o tloušťce 0,25 mm (Art 21521 od firmy Analtech, Newark, DE, USA),

-16CZ 285299 B6 (iv) průběh reakcí byl obecně sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci, (v) teploty tání nejsou korigovány, uvedené teploty tání jsou hodnoty získané pro materiály připravené jak je popsáno, v případě některých příprav může polymorfismus způsobovat izolaci materiálů s odlišnými teplotami tání, (vi) konečné produkty vykazovaly uspokojivé NMR-spektrum (nukleární magnetická rezonance) a byly při stanovení pomocí chromatografie na tenké vrstvě v podstatě čisté, (vii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejde nutné o výtěžky, kteiých lze dosáhnout pečlivým provedením postupu, přípravy byly opakovány, pokud je požadováno více materiálu, (viii) pokud jsou uvedeny údaje NMR, jsou ve formě hodnot delta pro hlavní diagnostické protony, uvedených v ppm, vztažených na tetramethylsilan (TMS) jako vnitřní standard, stanovených při 300 MHz za použití deuterochloroformu jako rozpouštědla, jsou používány běžné zkratky pro tvar signálu, u AB-spektra jsou uváděny přímo pozorované posuny, (ix) chemické symboly maj í j ej ich obvyklý význam, (x) poměry rozpouštědel jsou uváděny jako poměry objem/objem (v/v), a (xi) měření hmotové spektrometrie (MS) byla prováděna s energií elektronů 70 elektronvoltů způsobem chemické ionizace za použití přímo exponované sondy, obecně jsou uváděny pouze píky, které indikují výchozí hmotu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-hydrochlorid

K. roztoku 0,600 g 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidinu a 0,20 ml kyseliny octové v 8 ml methanolu se přidá 0,823 g N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamidu ve 4 ml methanolu. Po uplynutí 5 minut se najednou přidá 0,220 g natriumkyanborohydridu ve 4 ml methanolu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin, poté se naředí vodným hydrogenuhličitanem sodným, míchá se po dobu 30 minut a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší, odpaří a chromatografiijí za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 90 : 10 jako elučního činidla. Výsledný materiál se rozpustí v dichlormethanu, vysráží jako hydrochlorid etherickým chlorovodíkem, odpaří a umístí přes noc do vysokého vakua, čímž se získá 0,88 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 504 (M+l)

Analýza pro C26H31CI2N3O3. 1,20 HC1:

vypočteno: 56,96 % C, 5,92 % H, 7,66 % N; nalezeno: 57,02 % C, 6,05 % H, 7,62 % N.

Intermediámí N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid se připraví následovně.

-17CZ 285299 B6

a. 1 -brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethan

K mechanicky míchanému roztoku 1 1 dihydropyranu a 10,0 g silně kyselého iontoměniče ve 2 1 hexanu se v průběhu 1,5 hodiny po kapkách přidá 985 g 2-bromethanolu za chlazení ve vodní lázni pro udržování vnitřní teploty na 35 - 40 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se chromatografuje 6 1 hexanu. Eluát se odpaří, čímž se získá jantarová kapalina, která se destiluje na Vigreuxově koleně o průměru 5 cm, přičemž se izoluje materiál vroucí mezi teplotou 75 - 95 °C (za tlaku 3300 - 4700 Pa). Tento materiál se předestiluje, čímž se získá 1195,5 g etheru ve formě olejovité látky vroucí při teplotě 80 - 90 °C (za tlaku 2666 Pa).

NMR: 4,68 (m, 1), 4,01 (m, 1), 3,89 (m, 1), 3,77 (m, 1), 3,52 (m, 3), 1,75 - 1,50 (m, 6)

b. a-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-3,4-dichlorfenylacetonitril

K roztoku 218,0 g 55% olejové suspenze natrium hydridu ve 4 1 tetrahydrofuranu se při teplotě 10 °C v lázni tvořené směsí lesu a vody v průběhu 45 minut přidá 893,0 g 3,4-dichlorfenylacetonitrilu ve 2 1 tetrahydrofuranu a výsledný roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Směs se ochladí v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 25 minut se přikape 1076,0 g l-brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethanu ve formě čistého oleje. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozdělí se na čtyři díly o pbjemu 2 litry. Každý díl se naředí 3 1 nasyceného chloridu amonného a extrahuje 500 ml etheru. Smíchané organické vrstvy se promyjí vodným chloridem amonným, vysuší a odpaří. Výsledný materiál se chromatografuje za použití směsi hexanu a dichlormethanu s gradientem 100 : 0, 0 : 100 jako elučního činidla, čímž se získá 932 g nitrilu ve formě olejovité látky.

NMR: 7,47 (m, 4), 7,20 (m, 2), 4,57 (m, 2), 4,08 (m, 2), 3,85 (m, 4), 3,54 (m, 3), 3,37 (m, 1), 2,15 (m, 4), 1,77 (m, 4), 1,56 (m, 8)

c. 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin

K roztoku 128,3 g výše uvedeného nitrilu v 1,1 1 95% ethanolu a 550 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se přidá 25,0 g Raney-niklu. Směs se hydrogenuje v atmosféře vodíku při přetlaku 360 kPa po dobu 1,5 dne. Směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny pro odstranění katalyzátoru a výsledný filtrát se odpaří. Výsledný materiál se chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 100 : 0, 95 : 5 jako elučního činidla, čímž se získá 91 g aminu ve formě olejovité látky.

NMR: 7,40 (s, 1), 7,38 (s, 1), 7,32 (d, 1, J = 2,1), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 7,04 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,70 (m, 4), 3,45 (m, 2), 3,27 (m, 1), 3,17 (m, 1), 2,97 - 2,75 (m, 6), 2,00 (m, 2), 1,82 - 1,66 (m, 6), 1,53 (m, 8), 1,18 (široký s, 4)

Hmotová spektrometrie: m/z = 318 (M+l)

d. N-[2-(3,4-dichlorfeny l)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)buty ljbenzamid

K roztoku 2,5 g výše uvedeného aminu ve 35 ml dichlormethanu se přidá 1,1 ml triethylaminu a 1,85 g anhydridu kyseliny benzoové a výsledný roztok se míchá po dobu 45 minut. Směs se promyje 0,2N kyselinou chlorovodíkovou, IN hydroxidem sodným a vodou, vysuší se a odpaří, čímž se získá 3,3 g amidu ve formě olejovité látky.

-18CZ 285299 B6

NMR: 7,63 (m, 4), 7,46 (m, 2), 7,37 (m, 8), 7,09 (m, 2), 6,22 (m, 2), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,8 (m, 5), 3,63 (m, 1), 3,5 (m, 4), 3,36 (m, 1), 3,23 (m, 1), 3,11 (m, 2), 2,06 (m, 2), 1,901,77 (m, 4), 1,68 (m, 2), 1,51 (m, 8)

Hmotová spektrometrie: m/z = 338 [(M+l)-tetrahydropyranyl]

e. N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyl]-N-methylbenzamid

K roztoku 3,3 g výše uvedeného amidu ve 20 ml dimethylsulfoxudu se přidá 1,6 g práškového hydroxidu draselného, a poté po uplynutí 15 minut 1,0 ml jodmethanu. Po uplynutí 1 hodiny se směs naředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické extrakty se vysuší a odpaří, čímž se získá 3,1 g amidu ve formě olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 352 [(M+l)-tetrahydropyranyl]

f. N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid

K roztoku 10,5 g výše uvedeného amidu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se míchá přes noc. Směs se neutralizuje 10N hydroxidem sodným, naředí se vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Výsledná žlutá pevná látka se suspenduje v etheru a zfilťruje, čímž se získá 8,4 g alkoholu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 352 (M+l)

g. N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid

K roztoku 2,6 ml oxalylchloridu v 60 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C přidá 4,2 ml dimethylsulfoxidu ve 30 ml dichlormethanu a poté 8,3 g výše uvedeného alkoholu v 6 ml dimethylsulfoxidu a 30 ml dichlormethanu. Výsledný roztok se míchá po dobu 30 minut a přidá se 16,4 ml triethylaminu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, naředí se dichlormethanem, promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysuší se a odpaří. Výsledná žlutá pevná látka se suspenduje v etheru a zfiltruje, čímž se získá 6,4 g aldehydu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 350 (M+l)

Intermediámí 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidin se připraví následovně.

h. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-hydroxyethylamino)piperidin

K roztoku 1,3 ml ethanolaminu a 1,2 ml kyseliny octové ve 20 ml methanolu se přidá 2,5 g l-benzyloxykarbonyl-4-oxo-piperidinu v 7,0 ml methanolu. Po uplynutí 5 minut se najednou přidá 1,35 g natriumkyanborohydridu v 6 ml methanolu. Reakční směs se míchá přes noc, poté se naředí vodným hydrogenuhličitanem sodným, míchá se po dobu 30 minut a extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické extrakty se odpaří, rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové a promyjí dichlormethanem. Vodná fáze se zalkalizuje IN hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se vysuší a odpaří, čímž se získá 1,7 g aminoalkoholu ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuteromethanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 3,64 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,73 (m, 2), 2,67 (m, 1), 1,90 (m, 2), 1,25 (m, 2)

-19CZ 285299 B6

Hmotová spektrometrie: m/z = 279 (M+l)

i. l-benzyloxykarbonyM-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidin

Roztok 1,7 g výše uvedeného aminoalkoholu a 2,4 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu ve 30 ml chloroformu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs se naředí dichlormethanem a promyje se IN hydroxidem sodným a vodou. Izolovaná organická fáze se vysuší a odpaří, čímž se získá 1,9 g oxazolidin-3-ylpiperidinu ve formě viskózní olejovité látky.

NMR: 7,35 (m, 5), 5,13 (s, 2), 4,34 (m, 4), 3,89 (m, 1), 3,49 (m, 2), 2,86 (m, 2), 1,78 (m, 2), 1,58 (m, 2)

Hmotová spektrometrie: m/z = 305 (M+l)

j. 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidin

Roztok 1,85 g výše uvedeného oxazolidin-3-ylpiperidinu a 0,340 g 20% hydroxidu palladia na uhlí ve 30 ml ethanolu se míchá přes noc za přetlaku vodíku 100 kPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří, čímž se získá 0,950 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

//

NRM (perdeuteromethanol): 4,35 (m, 2), 3,75 (m, 1), 3,62 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,76 (m, 2), 1,76 (m, 4)

Hmotová spektrometrie: m/z =171 (M+l)

Příklad 2 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydro-l,3-oxazin-3-yl)piperidino]butyl]-Nmethylbenzamid-hydrochlorid

Za použití postupu uvedeného v příkladu 1, s nahrazením 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidinu 4-(2-oxoperhydro-l,3-oxazin-3-yl)piperidinem a N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamidu jeho (S)-enantiomerem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z =518 (M+l)

Analýza pro C₂₇H₃₃C1₂N₃O₃ . 1,55 HC1.0,20 (C₂H₅)₂O:

vypočteno: 56,61 % C, 6,24 % H, 7,12 % N; nalezeno: 56,54 % C, 6,60 % H, 7,38 % N.

(S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid se připraví následovně.

a. 2-(3,4-dichlofenyl)-4-hydroxybutylamin

K mechanicky míchanému roztoku 550 g 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylaminu ve 3300 ml methanolu se přidá najednou 352 ml 6,ON kyseliny chlorovodíkové, což má za následek mírné zvýšení teploty. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin, poté se odpaří a zbytek se naředí vodou na objem 3 1. Tento roztok se extrahuje dvakrát 500 ml etheru, zalkalizuje se 100 g pelet hydroxidu sodného a extrahuje čtyřikrát 500 ml ethylacetátu. Smíchané

-20CZ 285299 B6 ethylacetátové extrakty se promyjí 800 ml nasyceného chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá 367 g alkoholu ve formě jantarové olejovité látky, která ve vysokém vakuu tuhne.

NMR: 7,39 (d, 1, J = 8,2), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,04 (dd, 1, J = 8,2, 2,0), 3,65 (m, 1), 3,50 (m, 1), 2,90 (m, 2), 2,71 (m, 1), 2,25 (m, 2), 1,86 (m, 2)

b. (S)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutylamin

K mechanicky míchanému roztoku 222 g D-vinné kyseliny ve 4 1 methanolu za varu pod zpětným chladičem se najednou přidá 342 g výše uvedeného aminoalkoholu ve 2 1 teplého methanolu a vypláchne se dalším 1 1 methanolu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Před dosažením teploty varu se začnou tvořit krystaly. Po 1,5 hodině za varu pod zpětným chladičem se roztok postupně ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 dnů. První část soli kyseliny vinné se izoluje podtlakovou filtrací a vysuší se ve vakuové troubě při teplotě 60 °C, čímž se získá 232 g produktu. Tento materiál se vyjme 13,5 1 vroucího methanolu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, přičemž se nechá oddestilovat 1 1 methanolu. Směs se nechá postupně ochladit na teplotu místnosti a míchá se po dobu 4 dnů. První část krystalů se izoluje podtlakovou filtrací a vysuší se, čímž se získá 178,8 g pevné látky. Methanolický filtrát se odpaří na objem přibližně 3 1. Výsledná suspenze se znovu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, čímž se získá čirý roztok, který se nechá za míchání postupně ochladit na teplotu místnosti. Izoluje se druhá část krystalů (43,8 g). Smíchané části opticky rozštěpeného vinanu aminoalkoholu (o hmotnosti 222,6 g) se vyjmou 1,5 1 l,0N hydroxidu sodného a extrahují čtyřikrát 500 ml dichlormethanu. Smíchané organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá 135,4 g opticky obohaceného aminoalkoholu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 80 - 2 °C.

NMR (perdeuteromethanol): 7,47 (d, 1, J = 8,3), 7,42 (d, 1, J = 2,1), 7,17 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 3,47 (m, 1), 3,34 (m, 1), 2,83 (m, 3) 1,92 (m, 1), 1,74 (m, 1)

Hmotová spektrometrie: m/z = 324 (M+l)

c. ethyl-(S)~N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]karbamát

K mechanicky míchanému roztoku 50,0 g výše uvedeného aminoalkoholu a 24,9 g triethylaminu v 600 ml dichlormethanu chlazenému na teplotu -30 °C se v průběhu 20 minut po kapkách přidá 25,5 g ethyl-chlorformiátu. Vnitřní teplota se v průběhu přidávání udržuje na -20 až -25 °C. Reakční směs se poté nechá v průběhu 4 hodin postupně ohřát na teplotu místnosti a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným. Oddělená dichlormethanová fáze se vysuší a odpaří, čímž se získá 65,3 g karbamátu ve formě žluté olejovité látky.

NMR (perdeuteromethanol): 7,44 (d, 1, J = 8,3), 7,38 (d, 1, J = 2,1), 7,15 (dd, 1, J = 8,3, 2,1), 3,99 (q, 2, J = 7,1), 3,45 (m, 1), 3,29 (m, 3), 2,97 (m, 1), 1,92 (m, 1), 1,75 (m, 1), 1,16 (t, 3, J = 7,l)

Hmotová spektrometrie: m/z = 306 (M+l)

d. (S)-N-methyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutylamin

K mechanicky míchané suspenzi 16,0 g lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 30 minut po kapkách přidá 65,3 g výše uvedeného karbamátu v 500 ml tetrahydrofuranu. Vnitřní teplota se v průběhu přidávání zvýší na 45 °C. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, poté se ochladí na teplotu místnosti a míchá se

-21 CZ 285299 B6 přes noc. Směs se ochladí v ledové lázni a v průběhu 45 minut se po kapkách přidá 50 ml nasyceného vodného síranu sodného. Směs se míchá po dobu další hodiny a poté se přidá 50 g pevného bezvodého síranu sodného. Směs se míchá po dobu 30 minut, poté se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří, čímž se získá 52,9 g methy laminu ve formě žluté olej ovité látky.

NMR: 7,37 (d, 1, J = 8,2), 7,27 (d, 1, J = 2,0), 7,01 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 3,69 (m, 1), 3,53 (m, 1), 3,40 (m, 2), 2,76 (m, 3), 2,45 (m, 3), 1,89 (m, 2)

Hmotová spektrometrie: m/z = 248 (M+l)

e. (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid

K mechanicky míchanému roztoku 52,9 g výše uvedeného aminu a 54,0 g triethylaminu v 1 1 dichlormethanu chlazenému v ledové lázni pro udržování vnitřní teploty 5 - 8 °C se v průběhu 45 minut po kapkách přidá 31,5 g benzoylchloridu ve 200 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a poté se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného. Oddělená dichlormethanová vrstva se odpaří, čímž se získá žlutá olejovitá látka, která se chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 100 : 0, 95 : 5 jako elučního činidla, čímž se získá 65,6 g benzamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 123 - 5 °C. /

Hmotová spektrometrie: m/z = 352 (M+l) [a]_D = -18,3° (c = 2,46, v methanolu)

f. (S)-N-[2-(3,4-dichlofenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid

Do roztoku 18,6 g Dess-Martinova perjodinanu a 4,5 ml terc.butanolu ve 150 ml dichlormethanu se hadičkou zavede 12,9 g výše uvedeného alkoholu ve 150 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut, poté se naředí 600 ml etheru a roztokem 19,7 g hydrogenuhličitanu sodného a 64,5 g pentahydrátu thiosíranu sodného v 825 ml vody. Dvoufázový systém se intenzivně míchá až se obě vrstvy vyčeří (přibližně po dobu 30 minut). Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší a odpaří. Surový materiál se chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a ethanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá vysrážením a filtrací z etheru 9,7 g bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 350 (M+l)

Intermediámí 4-(2-oxoperhydro-l,3-oxazin-3-yl)piperidin se připraví následovně.

g. 1 -benzyloxykarbonyl-4-(3-hydroxypropylamino)piperidin

Za použití postupu z příkladu 1H s nahrazením ethanolaminu 3-amino-l-propanolem se získá aminopiperidin ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuteromethanol): 7,35 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,12 (m, 2), 3,62 (t, 2, J = 6,2), 2,86 (m, 2), 2,71 (m, 2), 2,65 (m, 1), 1,90 (m, 2), 1,71 (m, 2), 1,24 (m, 2)

Hmotová spektrometrie: m/z = 293 (M+l)

-22CZ 285299 B6

h. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydro-l ,3-oxazin-3-yl)-piperidin

Za použití postupu z příkladu li s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-hydroxyethylamino)piperidinu 1-benzyloxykarbonyl—4-(3-hydroxypropylamino)piperidinem se získá oxazin-3ylpiperidin ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuteromethanol): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 4,22 (m, 5), 3,24 (m, 2), 2,88 (m, 2), 1,99 (m, 2), 1,69 (m, 4)

Hmotová spektrometrie: m/z = 319 (M+l)

i. 4-(2-oxoperhydro-l ,3-oxazin-3-yl)piperidin

Za použití postupu z příkladu lj s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydro-l,3-oxazin-3-yl)piperidinem se získá piperidin bez chránící skupiny ve formě amorfní bílé pevné látky.

NMR (perdeuteromethanol): 4,24 (m, 2), 4,12 (m, 1), 3,32 (m, 2), 3,22 (m, 2), 2,78 (m, 1), 2,03 (m, 2), 1,79 (m, 4)

Hmotová spektrometrie: m/z = 185 (M+l) /

Příklad 3 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-hydrochlorid

Míchaný roztok 0,356 g (S)-N-[4-[4-(2-aminoethylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamidu a 0,157 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu v 6 ml chloroformu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se naředí dichlormethanem, promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se, odpaří a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 90 : 10 jako elučního činidla. Výsledný materiál se rozpustí v dichlormethanu, vysráží se ve formě hydrochloridu etherickým chlorovodíkem, odpaří se a umístí se přes noc do vysokého vakua, čímž se získá 0,244 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 503 (M+l)

Analýza pro C26H32CI2N4O2. 1,70 NHC1.0,20 (€₂Η₅)₂Ο:

vypočteno: 55,47 % C, 6,20 % H, 9,65 % N; nalezeno: 55,47 % C, 6,35 % H, 9,44 % N.

Intermediámí (S)-N-[4-[4-(2-aminoethylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-Nmethylbenzamid se připraví následovně.

a. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-aminoethylamino)piperidin

K míchanému roztoku 5,2 ml ethylendiaminu a 8,8 ml kyseliny octové v 72 ml methanolu se přidá 12,0 g l-benzyloxykarbonyl-4-oxopiperidinu v 72 ml methanolu. Po uplynutí 15 minut se najednou přidá 9,7 g natriumkyanborohydridu v 72 ml methanolu. Reakční směs se míchá přes noc, poté se odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Po kapkách se

-23CZ 285299 B6 přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková a v míchání se pokračuje až se přestane vyvíjet plyn. Kyselá vodná směs se promyje dichlormethanem, zalkalizuje se na pH 10 10N hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se vysuší a odpaří, čímž se získá 7,5 g diaminu ve formě viskózní olejovité látky.

NMR (perdeuteromethanol): 7,35 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,12 (m, 2), 2,89 (m, 2), 2,70 (m, 5),

1.90 (m, 2), 1,24 (m, 2)

Hmotová spektrometrie: m/z = 278 (M+l)

b. l-bezyloxykarbonyl-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]amino]piperidin

K roztoku 7,5 g výše uvedeného diaminu v 90 ml chloroformu se přidá 10,5 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá přes noc, poté se ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 8,3 ml triethylaminu. Po uplynutí 1 hodiny se směs naředí dichlormethanem, promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou a vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se, odpaří a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla, čímž se získá 8,9 g trifluoracetylovaného piperidinu ve formě bílé pěnovité látky.

/

NMR (perdeuteromethanol): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,28 (m, 2), 3,95 (m, 1), 3,48 (m, 4),

2.90 (m, 2), 1,78 (m, 4)

Hmotová spektrometrie: m/z = 470 (M+l)

c. 4-[(2,2,2-trifluoracetyl)[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]amino]piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyl-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]amino]piperidinem se získá piperidin zbavený chránící skupiny v poloze 1 ve formě žluté olejovité látky.

NMR (perdeuteromethanol): 3,84 (m, 1), 3,51 (m, 4), 3,12 (m, 2), 2,61 (m, 2), 1,74 (m, 4)

Hmotová spektrometrie: m/z = 336 (M+l)

d. (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4—[4-[(2,2,2-trifluoracetyl)[2-(2,2,2-trifluoracetylmino)ethyl]amino]piperidino]butyl]-N-methylenzamid

Za použití postupu z příkladu 1, s nahrazením 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidinu 4[(2,2,2-trifluoracetyl)[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]amino]piperidinem a N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamidu jeho (S}-enantiomerem se získá N-methylbenzamid ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 669 (M+l)

e. (S)-N-[4-[4-(2-aminoethylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamid

Roztok 2,5 g surového produktu z příkladu 3d v 8,5 ml 20% vodného hydroxidu draselného a 11 ml methanolu se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se okyselí na pH 2 IN kyselinou chlorovodíkovou a promyje se třikrát dichlormethanem. Vodná fáze se poté zalkalizuje na pH 10

-24CZ 285299 B6

ION hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se vysuší a odpaří, čímž se získá 1,8 g diaminu ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 477 (M+l)

Příklad 4 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-thioxoimidazolidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-hydrochlorid

Za použití postupu z příkladu 3, s nahrazením Ι,Γ-karbonyldiimidazolu l,l'-thiokarbonyldi2(lH)-pyridonem a s mícháním při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny místo zahřívání k varu po zpětným chladičem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 519 (M+l)

Analýza pro C₂₆H₃₂C1₂N₄OS . 1,70 HC1.0,10 (C₂H₅)₂O:

vypočteno: 53,84 % C, 5,93 % H, 9,51 %N;

nalezeno: 53,89 % C, 5,89 % H, 9,48 % N. //

Příklad 5 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-Nmethylbenzamid

Za použití postupu z příkladu 3, s nahrazením (S)-N-[4-[4-(2-aminoethylamino)piperidino]-2(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamidu (S}-N-[4-[4-(3-aminopropylamino)piperidino]2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamidem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektromerie: m/z = 517 (M+l)

Analýza pro C₂₇H₃₄C1₂N₄O₂.2,60 HC1.0,13 (C₂H₅)₂O:

vypočteno: 53,14 % C, 6,14 % H, 9,00 % N;

nalezeno: 53,14 % C, 6,31 % H, 9,16 % N.

Intermediámí (S)-N-[4-[4-(3-aminopropylamin)piperidino]-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-Nmethylbenzamid se připraví následovně.

a. 1 -benzyloxykarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidin

Za použití postupu z příkladu 3 a, s nahrazením ethylendiaminu 1,3-diaminopropanem se získá piperidin ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 292 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,65 (m, 5),

1,90 (m, 2), 1,65 (m, 2), 1,23 (m, 2)

-25CZ 285299 B6

Hmotová spektrometrie: m/z = 278 (M+l)

b. l-benzyloxykarbonyl-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)[3-(2,2,2-trifluoracetylamino)propyl]amino]piperidin

Za použití postupu z příkladu 3 b, s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-aminoethylamino)piperidinu l-benzyloxykarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidinem a s přidáním triethylaminu k roztoku před přidáním anhydridu kyseliny trifluoroctové při teplotě 0 °C se získá trifluoracetylovaný piperidin ve formě viskózní olejovité látky.

NMR: 7,36 (m, 5), 5,14 (s, 2), 4,35 (m, 2), 3,93 (m, 1), 3,35 (m, 4), 2,83 (m, 2), 1,87 - 1,74 (m, 6)

Hmotová spektrometrie: m/z = 484 (M+l)

c. 4—[(2,2,2-trifluoracetyl)[3-(2,2,2-triflouracetylamino)propyl]amino]piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením 1-benzyloxykarbony 1-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyl-4-[2,2,2-trifluoracetyl)[3-(2,2,2-trifluoracetylamino)propyl]amino]piperidinem se získá piperidin zbavený chránící skupiny v poloze 1 ve formě viskózní olejovité látky. ''

NMR (perdeuteromethanol): 4,39 (m, 1), 3,98 (m, 1), 3,30 (m, 3), 2,95 (m, 1), 2,82 (m, 1), 2,65 (m, 2), 2,01 (m, 2), 1,75 (m, 2), 1,32 (m, 2)

Hmotová spektrometrie: m/z = 350 (M+l)

d. (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-[(2,2,2-trifluoracetyl)[3-(2,2,2-trifluoracetylamino)propyl]amino]piperidino]butyl]-N-methylbenzamid

Za použití postupu z příkladu 1, s nahrazením 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidinu 4[(2,2,2-triflouracetyl)[3-(2,2,2-trifluoracetylamino)propyl]amino]piperidinem a N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamidu jeho (S)-enantiomerem se získá N-methylbenzamid.

Hmotová spektrometrie: m/z = 683 (M+l)

e. (S)-N-[4-[4-(3-aminopropylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamid

Za použití postupu z příkladu 3e, s nahrazením (S)-N-[2-(3,4-dichlofenyl)-4-[4-[(2,2,2-trifluoracetyl)[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]amino]piperidino]butyl]-N-methylbenzamidu (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4—[4-[(2,2,2-trifluoracetyl)[3-(2,2,2-trifluoracetylamino)propyl]amino]piperidino]butyl]-N-methylbenzamidem se získá diamin ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 491 (M+l)

-26CZ 285299 B6

Příklad 6 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-thioxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-Nmethylbenzamid-hydrochlorid

Za použití postupu z příkladu 3, s nahrazením Ι,Γ-karbonyldiimidazolu l,l'-thiokarbonyldiimidazolem, nahrazením (S)-N-[4-[4-(2-aminoethylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamidu (S)-N-[4-[4-(3-aminopropylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamidem a s mícháním přes noc při teplotě místnosti zahřívání k varu pod zpětným chladičem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 517 (M+l)

Analýza pro C₂₇H₃₄C1₂N₄OS . 2,30 HC1.0,10 (C₂H₅)₂O:

vypočteno: 52,67 % C, 6,01 % H, 8,96 % N; nalezeno: 52,57 % C, 6,11 % H, 8,84 % N.

Příklad 7 /

(S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(3-methyl-2-thioxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-hydrochlorid

Za použití postupu uvedeného v příkladu 1, s nahrazením 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidinu 4-(3-methyl-2-thioxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinem a N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4oxobutyl]-N-methylbenzamidu jeho (S)-enantiomerem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 547 (M+l)

Analýza pro C₂₈H₃₆C1₂N₄OS . 1,70 HC1.0,10 (C₂H₅)₂O:

vypočteno: 55,28 % C, 6,32 % H, 9,08 % N; nalezeno: 55,21 % C, 6,37 % H, 8,88 % N.

Intermediální 4-(3-methyl-2-thioxoperhydropyrimÍdin-l-yl)piperidin se připraví následovně.

a. l-benzyloxykarbonyl-4-(3-methylaminopropylamino)piperidin

Za použití postupu z příkladu 3a, s nahrazením ethylendiaminu N-methyI-l,3-propandiaminem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 306 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 2,86 (m,2), 2,70 (m, 5), 2,47 (s, 3), 1,91 (m, 2), 1,73 (m, 2), 1,24 (m, 2)

b. l-benzyloxykarbonyl-4-(3-methyl-2-thioxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin

Roztok 3,0 g výše uvedeného diaminu a 1,9 g Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu v 70 ml chloroformu se zahřívá kvaru od zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se naředí dichlormethanem a promyje se postupně vodou, IN kyselinou

-27CZ 285299 B6 chlorovodíkovou a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Oddělená organická fáze se vysuší odpaří a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a etheru v poměru 80 : 20 jako elučního činidla, čímž se získá 1,4 g thiomočoviny ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 348 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 7,35 (m, 5), 5,66 (m, 1), 5,11 (s, 2), 4,24 (m, 2), 3,35 (m, 5), 3,22 (m, 2), 2,88 (m, 2), 1,92 (m, 2), 1,72 - 1,55 (m, 4)

c. 4-(3-methyl-2-thioxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin

K roztoku 1,4 g výše uvedeného piperidinu a 1,4 ml anisolu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 2,0 ml kyseliny trifluormethansulfonové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, poté se odpaří, rozpustí se v methanolu, nechá se projít přes sloupec slabě bazického iontoměniče, odpaří se a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 90 : 10 jako elučního činidla. Výsledný materiál se rozpustí v zředěné vodné kyselině chlorovodíkové, extrahuje se dichlormethanem (který se odstraní) a zalkalizuje hydroxidem sodným. Vodná fáze se poté extrahuje dichlormethanem a odpaří, čímž se získá 0,75 g piperidinu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 214 (M+l) /'

NMR (perdeuteromethanol): 5,53 (m, 1), 3,36 (m, 5), 3,29 (m, 2), 3,08 (m, 2), 2,64 (m, 2), 1,94 (m, 2), 1,72- 1,53 (m, 4)

Příklad 8 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxo-l,3-perhydrodiazepin-l-yl)piperidino]butyl]-Nmethylbenzamid-dihydrochlorid

Za použití postupu uvedeného v příkladu 1, s nahrazením 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidinu 4-(2-oxo-l,3-perhydrodiazepin-l-yl)piperidin a N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamidu (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)—4-oxobutyl]-N-methylbenzamidem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 531 (M+l)

Analýza pro C₂₈H₃₆C1₂N₄O₂.2,10 HC1.0,20 (C₂H₅)₂O:

vypočteno: 55,53 % C, 6,48 % H, 8,99 % N; nalezeno: 55,70 % C, 6,53 % H, 8,91 % N.

Intermediámí 4-(2-oxoperhydrodiazepin-l-yl)piperidin se připraví následovně.

a. l-benzyloxykarbonyl-4-(4-aminobutylamino)piperidin

Za použití postupu z příkladu 3 a, s nahrazením ethylendiaminu 1,4-diaminobutanem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 306 (M+l)

-28CZ 285299 B6

NMR (perdeuteromethanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,63 (m, 5), 1,90 (m, 2), 1,51 (m, 4), 1,23 (m, 2)

b. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l ,3-perhydrodiazepin-l-yl)piperidin

Roztok 1,6 g výše uvedeného diaminu a 0,94 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu ve 40 ml chloroformu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se naředí dichlormethanem a promyje se vodou. Oddělená organická fáze se vysuší, odpaří a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 90 : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 0,36 g močoviny ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 332 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 7,34 (m, 5), 5,09 (s, 2), 4,21 (m, 3), 3,25 (m, 2), 3,13 (m, 2), 2,85 (m, 2), 1,58 (m, 6), 1,44 (m, 2)

c. 4-(2-oxo-l ,3-perhydrodiazepin-l-yl)piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l ,3-perhydrodiazepin-l-yl)piperidinem se získá piperidin ve formě bílé pevné látky. /

Hmotová spektrometrie: m/z =198 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 4,16 (m, 1), 3,29 (m, 2), 3,21 (m, 2), 3,11 (m, 2), 2,65 (m, 2), 1,62 (m, 6), 1,48 (m, 2)

Příklad 9 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxo-5,5-dimethylperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid

K roztoku 0,400 g 4-(2-oxo-5,5-dimethylperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu a 0,11 ml kyseliny octové v 8,0 ml methanolu se přidá 0,622 g (S)-N-[2-(3,4-<iichlorfenyl)-4-oxopropyl]-Nmethylbenzamidu v 8,0 ml methanolu. Po uplynutí v 8,0 ml methanolu. Reakční směs se míchá přes noc, poté se naředí vodným hydrogenuhličitanem sodným, míchá se po dobu 30 minut a extrahuje se dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se vysuší, odpaří a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výsledná olejovitá látka, která stáním začíná krystalizovat, se suspenduje v etheru a zfiltruje, čímž se získá 0,720 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 545 (M+l)

Analýza pro C29H38CI2N4O2:

vypočteno: 63,84 % C, 7,02 %H, 10,26 %N; nalezeno: 63,95 % C, 6,95 %H, 10,15 %N.

Intermediámí 4-(2-oxo-5,5-dimethylperhydropyrimidin-l-yl)piperidin se připraví následovně.

-29CZ 285299 B6

a. l-benzyloxykarbonyl-4~(3-amino-2,2-dimethylpropylamino)piperidin

Za použití postupu z příkladu 3a, s nahrazením ethylendiaminu 2,2-dimethyl-l,3-propandiaminem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě viskózní olejovité látky.

NMR (perdeuteromethanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,08 (m, 2), 2,93 (m, 2), 2,57 (m, 1), 2,46 (s, 2), 2,44 (s, 2), 1,89 (m, 2), 1,27 (m, 2), 0,89 (s, 6)

b. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-5,5-dimethylperhydropyrimidin-l-yi)piperidin

Roztok 3,02 g výše uvedeného diaminu a 2,19 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu ve 40 ml chloroformu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se naředí dichlormethanem a promyje se postupně IN kyselinou chlorovodíkovou a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Oddělená organická fáze se vysuší, trituruje s etherem a zfiltruje, čímž se získá 1,72 g močoviny ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 346 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,35 (m, 1), 4,23 (m, 2), 2,87 (m, 6),

1.58 (m, 4), 1,00 (s, 6)

H

c. 4-(2-oxo-5,5-dimethylperhydropyrimidin-l-yl)-piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-5,5-dimethylperhydropyrimidin-l-yl)piperidinem se získá piperidin ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 212 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 4,28 (m, 1), 3,10 (m, 2), 2,92 (m, 2), 2,89 (m, 2), 2,66 (m, 2),

1.59 (m, 4), 1,03 (s, 6)

Příklad 10 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butylN-methylbenzamid-citrát

K roztoku 0,498 g 4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu a 0,145 ml kyseliny octové v 10,0 ml methanolu se přidá 0,883 g (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-Nmethylbenzamidu v 10,0 ml methanolu. Po uplynutí 5 minut se najednou přidá 0,159 g natriumkyanborohydridu v 10,0 ml methanolu. Reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodiny, poté se naředí vodným hydrogenuhličitanem sodným, míchá se po dobu 30 minut a extrahuje se dichlormethanem. Oddělená organická vrstva se vysuší, odpaří a chromatografuje, za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. 0,970 g výsledná olejovité látka (0,970 g) 0,352 g kyseliny citrónové se rozpustí v názvu ve formě sklovité látky, která se seškrábe jako 1,27 g bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 531 (M+l)

-30CZ 285299 B6

Analýza pro C28H36CI2N4O2. 1,10 C₆H₈O₇.0,30 H₂O:

vypočteno: 55,53 % C, 6,11 % H, 7,48 % N;

nalezeno: 55,55 % C, 6,04 % H, 7,46 % N.

Intermediámí 4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin se připraví následovně.

a. l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin

Míchaný roztok 10,1 g l-benzyloxykarbonyl-4(3-aminopropylamino)piperidinu a 6,2 g 1,1'karbonyldiimidazolu v 250 ml chloroformu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se promyje vodou a oddělená organická fáze se vysuší, odpaří a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako eluční činidla, čímž se získá 7,4 g močoviny ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 318 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,75 (m, 1,), 4,50 (m, 1), 4,26 (m, 2), 3,27 (m, 2), 3,13 (m, 2), 1,89 (m, 2), 1,63 (m, 4)

b. l-benzyloxykarbonyl-4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrirnidin-l-yl)piperidin

K roztoku 3,06 g 1-benzyloxykarbonyl—4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu v 88 ml tetrahydrofuranu se přidá 19,3 ml 1M terc.butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Poté se přidá 25 2,4 ml jodmethanu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se naředí dichlormethanem, promyje se vodou a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 90 : 10 jako elučního činidla. Produkt se trituruje s etherem a zfiltruje, čímž se získá 2,78 g N-methylové sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 332 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,34 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,53 (m, 1), 4,26 (m, 2), 3,21 (m, 2), 3,11 (m, 2), 2,93 (s, 3), 2,86 (m, 2), 1,91 (m, 2), 1,60 (m, 4)

c. 4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyI-4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinem se získá piperidin ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 198 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 4,19 (m, 1), 3,14 (m, 4), 2,98 (m, 2), 2,80 (s, 3), 2,53 (m, 2),

1,82 (m, 2), 1,48 (m, 4)

-31 CZ 285299 B6

Příklad 11 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(3-ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]N-methylbenzamid-citrát

Za použití postupu z příkladu 10, s nahrazením 4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu 4-(3-ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 545 (M+l)

Analýza pro C29H38CI2N4O2. 1,00 CeHgO?:

vypočteno: 56,98 % C, 6,28 % H, 7,59 % N;

nalezeno: 56,66 % C, 6,31 % H, 7,57 % N.

Intermediámí 4-(3-ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin se připraví následovně.

a. l-benzyloxykarbonyl-4-(3-ethyI-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin

Za použití postupu z příkladu 10b, s nahrazením jodmethanu jodethanem, se získá triturováním s etherem benzyloxykarbonylová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 346 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,34 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,54 (m, 1), 4,26 (m, 2), 3,38 (q, 2, J = 7,1), 3,22 (m, 2), 3,ll(m,2), 2,86 (m, 2), 1,90 (m, 2), 1,60 (m, 4), 1,10 (t, 3, J = 7,1)

b. 4-(3-ethyl-2-oxopehydropyrimidin-l-yl)piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxozalidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyM-(3-ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinem se získá piperidin ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 211 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 4,45 (m, 1), 3,38 (q, 2, J = 7,1), 3,17 (m, 6), 2,72 (m, 2), 2,15 (m, 1), 1,91 (m, 2), 1,62 (m, 4), 1,10 (t, 2, J = 7,1)

Příklad 12 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-[3-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-citrát

Za použití postupu z příkladu 10, s nahrazením 4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-lyl)piperidinu 4-[3-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidinem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 602 (M+l)

-32CZ 285299 B6

Analýza pro C31H41CI2N5O3.1,10 C6H₈O₇:

vypočteno: 55,48 % C, 6,16 % H, 8,60 % N; nalezeno: 55,22 % C, 6,26 % H, 8,65 % n.

Intermediámí 4-[3-(N,N-dimethylacetamido)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin se připraví následovně.

a. 1-benzyloxykarbonyl—4-(3-karboxymethyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin

K 15,0 g 1-benzyloxykarbonyl—4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu se přidá 52 ml 1M terc.butoxidu draselného v terc.butanolu a roztok se míchá po dobu 35 minut. Poté se přidá 7,65 ml terc.butyl-bromacetátu a směs se míchá přes noc. Reakční směs se naředí 20 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dichlormethanu a poté se přidá 1,74 g tetrabutylamonium-jodidu, 52 ml 1M terc.butoxidu draselného v terc.butanolu a 7,65 ml terc.butyl-bromacetátu. Reakční směs se míchá přes noc, poté se naředí dichlormethanem a promyje se vodou. Oddělená organická fáze se vysuší, odpaří se za vzniku olejovité látky a rozpustí v 700 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 200 ml tetrahydrofuranu a 200 ml methanolu. Reakční směs se míchá přes noc a poté se zahustí ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel. Výsledný vodný roztok se extrahuje dichlormethanem, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje se dichlormethanem. První organický extrakt se zahustí, čímž se získá 7,0 g nezreagovaného l-benzyloxykarbonyl-4(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu. Druhý organický extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Surový produkt se trituruje s etherem a zfiltruje, čímž se získá 8,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 376 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,48 (m, 1), 4,28 (m, 2), 4,02 (s, 2), 3,35 (m,2), 3,18 (m, 2), 2,87 (m, 2), 1,97 (m, 2), 1,65 (m, 4)

b. l-benzyloxykarbonyl-4-[3-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-lyljpiperidin

Roztok 2,00 g l-benzyloxykarbonyl—4-(3-karboxymethyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu, 0,522 g dimethylamin-hydrochloridu, 0,89 ml triethylaminu, 0,781 g 4-dimethylaminopyridinu a 1,23 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu v 55 ml dichlormethanu se míchá přes noc. Reakční směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhliěitanem sodným, vysuší se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 80 : 20 jako elučního činidla, trituruje se s etherem a zfiltruje, čímž se získá 2,00 g amidu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 403 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,50 (m, 1), 4,27 (m, 2), 4,12 (m, 2), 3,35 (m, 2), 3,18 (m, 2), 3,01 (s, 3), 2,95 (s, 3), 2,84 (m, 2), 1,98 (m, 2), 1,64 (m, 4)

c. 4-[3-(N,N-dimethylacetamido)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyl-4-[3-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidm-l-yl]piperidinem se triturováním s etherem získá piperidin ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 269 (M+l)

-33CZ 285299 B6

NMR (deuterochloroform): 4,40 (m, 1), 4,12 (s, 2), 3,35 (m, 2), 3,24 (m, 2), 3,11 (m, 2), 3,02 (s,3), 2,95 (s, 3), 2,69 (m, 2), 2,14 (m, 1), 1,98 (m, 2), 1,64 (m, 4)

Příklad 13 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-[3-(N-methylkarbamoyl-methyl)-2-oxoperhydropyrimidinl-yl]piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-citrát

Za použití postupu z příkladu 10, s nahrazením 4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu 4-[3-(N-methylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidinem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 588 (M+l)

Analýza pro C30H39CI2N5O3.1,10 C₆H₈O₇.0,40 H₂O:

vypočteno: 54,46 % C, 6,06 % H, 8,67 % N;

nalezeno: 54,49 % C, 6,10 % H, 8,64 % N.

/'

Intermeridámí 4-[3-(N-methylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin se připraví následovně.

a. l-benzyloxykarbonyl-4-[3-(N-methylocetamido)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin

Za použití postupu z příkladu 12b, s nahrazením dimethylamin-hydrochloridu methylaminhydrochloridem se získá amid ve formě pryskyřice.

Hmotová spektrometrie: m/z = 389 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,35 (m,5), 6,59 (m, 1), 5,12 (s, 2), 4,47 (m, 1), 4,28 (m, 2), 3,92 (s,2), 3,34 (m, 2), 3,16 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,80 (s, 1,5), 2,79 (s, 1,5), 1,96 (m, 2), 1,63 (m, 4)

b. 4-[3-(N-methylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyl-4-[3-(N-methylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyridin-l-yl]piperidinem se získá piperidin ve formě pryskyřice.

Hmotová spektrometrie: m/z = 255 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 6,70 (m, 1), 4,38 (m, 1), 3,92 (s, 2), 3,35 (m, 2), 3,23 (m, 2), 3,14 (m, 2), 2,81 (s, 1,5), 2,79 (s, 1,5), 2,72 (m, 2), 2,10 (m, 1), 1,97 (m, 2), 1,64 (m, 4)

-34CZ 285299 B6

Příklad 14 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-[3-(N-benzylkarbamoyl-methyl)-2-oxoperhydropyrimidinl-yl]piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-citrát

Za použití postupu z příkladu 10, s nahrazením 4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu 4-[3-(N-benzylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidinem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 664 (M+l)

Analýza pro C36H43CI2N5O3.1,10 C₆H₈O₇.0,60 H₂O:

vypočteno: 57,69 % C, 6,02 % H, 7,89 % N;

nalezeno: 57,65 % C, 6,00 % H, 7,90 % N.

Intermediámí 4-[3-(N-benzylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin se připraví následovně.

a. l-benzyloxykarbonyl-4-[3-(N-benzylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]- piperidin /

Za použití postupu z příkladu 12b, s nahrazením dimethylamin-hydrochloridu benzylaminem a nepoužíváním triethylaminu se získá amid ve formě pryskyřice.

Hmotová spektrometrie: m/z = 465 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 7,34 (m, 5), 7,28 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,38 (s, 2), 4,33 (m, 1), 4,22 (m, 2), 3,99 (srn, 2), 3,30 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,85 (m, 2), 1,95 (m, 2), 1,60 (m, 4)

b. 4-[3-(N-benzylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin3-yl)piperidinu l-benzyloxykarbonyl-4-[3-(N-benzylkarbamoylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidinem se získá piperidin ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 331 (M+l)

NMR (perdeuteromethanol): 7,29 (m, 5), 4,39 (s, 2), 4,30 (m, 1), 4,00 (s, 2), 3,30 (m, 4), 3,16 (m, 2), 2,73 (m, 2), 1,98 (m, 2), 1,68 (m, 4)

Příklad 15 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-[3-(ethoxykarbonylmethyl)-2-oxoperhyrdopyrimidin-lyl]piperidino]butyl]-N-methyl-benzamid-citrát

Za použití postupu z příkladu 10, s nahrazením 4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-lyl)piperidinu 4-[3-(ethokarbonylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidinem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 603 (M+l)

-35CZ 285299 B6

Analýza pro C31H40CI2N4O4 . 1,10 C₆H₈O7:

vypočteno: 55,41 % C, 6,04 % H, 6,88 % N; nalezeno: 55,28 % C, 6,11 % H, 6,86 %N.

Intermediální 4-[3-(ethoxykarbonylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin se připraví následovně.

a. l-benzyloxykarbonyl-4-[3-(ethoxykarbonyImethyl}-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin

Roztok 1,51 g l-benzyloxykarbonyl-4-(3-karboxymethyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu, 1,64 g 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu a 1,43 g hydrogenuhličitanu amonného ve 30 ml chloroformu se míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se naředí dichlormethanem promyje se pětkrát IN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 90 : 10 jako elučního činidla, a trituruje se s etherem, čímž se získá 1,25 g esteru ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 404 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,34 (m, 5), 5,11 (s, 2), 449 (m, 1), 4,26 (m, 2), 4,18 (q, 2, J =

7.1) , 4,6(s,2), 3,31 (m, 2), 3,17 (m, 2), 2,84 (m, 2), 1,97 (m, 2), 1,64 (m, 4), 1,26 (t, 3, J =

7.1)

b. 4—[3-(ethoxykarbonylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidin

Za použití postupu z příkladu lj, s nahrazením l-benzylokarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl)piperidin l-benzyloxykarbonyl-4-[3-(ethoxykarbonylmethyl)-2-oxoperhydropyrimidin-lyljpiperidinem se získá piperidin ve formě viskózní olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 270 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 4,41 (m, 1), 4,19 (q, 2, J = 7,1), 4,07 (s, 2), 3,32 (m, 2), 3,24 (m, 2), 3,12 (m, 2), 2,70 (m, 2), 2,09 (m, 1), 1,98 (m, 2), 1,63 (m, 4), 1,27 (t, 3, J = 7,1)

Příklad 16 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-ethyIbenzamid-citrát

Za použití postupu z příkladu 10, s nahrazením 4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinem a N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamidu (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-ethylbenzamidem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 531 (M+l)

Analýza pro C28H36CI2N4O2. 1,10 C₆H_gO7 · 0,30 H₂O:

vypočteno: 55,53 %C, 6,11 % H, 7,48 %N; nalezeno: 55,51 % C, 6,19 % H, 7,47 % N.

-36CZ 285299 B6

Intermediámí (S)-N-[2-(3,4-dichlorenyl)-4-oxobutyl]-N-ethylbenzamid se připraví následovně.

a. (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]benzamid

K roztoku 15,0g (S)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutylaminu a 9,0 ml triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 14,6 g anhydridu kyseliny benzoové v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a poté po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a následovně se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, a oddělená organická fáze se vysuší a odpaří. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 90 : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 17,5 g amidu ve formě světle žluté pryskyřice.

Hmotová spektrometrie: m/z = 338 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,65 (m, 2), 7,48 (m, 1), 7,38 (m, 3), 7,33 (d, 1, J = 2,1), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 8,2), 6,44 (m, 1, NH), 3,83 (m, 1), 3,70 (m, 1), 3,58 - 3,41 (m, 2), 3,13 (m, 1), 2,47 (m, 1, OH), 1,99 (m, 1), 1,84 (m, 1)

b. (S)-N-[4-acetoxy-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidÍ

K roztoku 17,5 g (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]benzamidu a 8,4 ml pyridinu ve 400 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 4,6 ml acetylchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se promyje vodou a nasyceným vodným síranem měďnatým, a oddělená organická fáze se vysuší a odpaří, čímž se získá acetylová sloučenina ve formě světle žluté olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 380 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 7,63 (m, 2), 7,48 (m, 1), 7,39 (m, 3), 7,32 (d, 1, J = 2,1), 7,06 (dd, 1, J = 2,1, 8,2), 6,21 (m, 1), 4,03 (m, 1), 3,87 (m, 1), 3,41 (m, 1), 3,07 (m, 1), 2,09 (m, 1), 1,98 (s, 3), 1,92 (m, 1)

c. (S)-N-[4-acetoxy-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-ethylbenzamid

Do suspenze natrium hydridu (0,58 g, 60% disperze v minerálním oleji) a 1,0 ml jodethanu v 5 ml tetrahydrofuranu se hadičkou zavede 4,2 g (S)-N-[4-acetoxy-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamidu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc, poté se zahustí ve vakuu, rozpustí se v dichlormethanu a promyje se vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší, odpaří a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a etheru v poměru 10 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 3,7 g N-ethylové sloučeniny ve formě olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 408 (M+l)

d. (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-ethylbenzamid

Roztok 3,7 g (S)-N-[4-acetoxy-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-ethylbenzamidu ve 27 ml IN hydroxidu sodného, 70 ml tetrahydrofuranu, 20 ml vody a 15 ml methanolu se míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu, rozpustí se v dichlormethanu a promyje se vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá 3,2 g alkoholu ve formě olejovité látky.

-37CZ 285299 B6

Hmotová spektrometrie: m/z = 366 (M+l)

e. (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-ethylbenzamid

K roztoku 1,3 ml oxalylchloridu ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C přidá 2,1 ml dimethylsulfoxidu v 10 ml dichlormethanu a poté v průběhu 5 minut 3,2 g (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-ethylbenzamidu v 15 ml dichlormethanu. Po uplynutí 15 minut se přidá 8,2 ml triethylaminu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se naředí dichlormethanem a promyje se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Oddělená organická vrstva se vysuší, odpaří a chromatografuje za použití směsi dichlormethanu, etheru a hexanu v poměru 2:1:1 jako elučního činidla, čímž se získá 2,5 g aldehydu ve formě olejovité látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 364 (M+l)

Příklad 17 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4~(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidino]butyl]-4-fluorN-methylbenzamid-citrát /'

K roztoku 0,400 g (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylaminu a 0,16 ml pyridinu v 10 ml dichlormethanu se při teplotě -30 °C přidá 0,115 ml 4-fluorbenzoylchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Směs se naředí dichlormethanem, promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným síranem měďnatým, vysuší se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 80 : 10 jako elučního činidla. Vyčištěný produkt (0,350 g) a 0,126 g kyseliny citrónové se rozpustí v methanolu a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě sklovité látky, která se seškrábe jako bílá pevná látka (0,450 g).

Hotová spektrometrie: m/z = 535 (M+l)

Analýza pro C^H^ClíFN^ .1,10 C₆H₈O₇.0,10 (C₂H₅)₂O . 0,70 H₂O:

vypočteno: 53,25 % C, 5,80 % H, 7,30 % N; nalezeno: 53,22 % C, 5,70 % H, 7,30 % N.

Intermediámí (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylamin se připraví následovně.

a. terc.butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylkarbamát

K roztoku 25,0 g (S)-N-methyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutylaminu ve 125 ml dichlormethanu se v průběhu 30 minut po kapkách přidá 21,6 g diterc.butyl-dikarbonátu ve 125 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin, poté se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a etheru v poměru 2:1 jako elučního činidla, čímž se získá 33,0 g terc.butylesteru ve formě olejovité látky, která stáním krystalizuje.

-38CZ 285299 B6

b. terc.butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-^L-oxobutyl]-N-methylkarbamát

Za použití postupu z příkladu 16e, s nahrazením (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]ethylbenzamidu terc.butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylkarbamátem, se získá aldehyd ve formě olejovité látky, která se v následující reakci použije v surové formě.

c. terc.butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylkarbamát

Za použití postupu z příkladu 10, s nahrazením 4-(3-methyI-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinu 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidinem a N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamidu terc.butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylkarbamátem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pryskyřice.

d. (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-Nmethylamin

K roztoku 5,1 g terc.butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylkarbamátu ve 200 ml dichlormethanu se přidá 7,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po uplynutí 30 minut se přidá dalších 7,5 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin. Směs se promyje 250 ml IN hydroxidu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 3,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pryskyřice.

Hmotová spektrometrie: m/z = 413 (M+l)

Příklad 18 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)—4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-4methyl-N-methylbenzamid-citrát

Za použití podobného způsobu jako je popsán v příkladu 17, stím, že se nahradí 4-fluorbenzoylchlorid p-toluoylchloridem, se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 531 (M+l)

Analýza pro C₂₈H₃₆C1₂N₄O₂. 1,10 C₆H₈O₇.0,10 (C₂H₅)₂O . 0,30 H₂O:

vypočteno: 55,63 % C, 6,18 % H, 7,41 %N; nalezeno: 55,58 % C, 6,17 % H, 7,52 % N.

Příklad 19 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-4methoxy-N-methylbenzamid-citrát

Za použití stejného způsobu jako je popsán v příkladu 17, s nahrazením 4-fluorbenzoylchloridu 4-methoxybenzoylchloridem, se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 547 (M+l)

-39CZ 285299 B6

Analýza pro C28H36CI2N4O3.1,10 CňHgOy .0,10 (C₂H5)₂O . 0,70 H₂O:

vypočteno: 53,92 % C, 6,10 % H, 7,19 % N;

nalezeno: 53,93 % C, 5,99 % H, 7,19 % N.

Příklad 20 (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-4hydroxy-N-methylbenzamid-citrát

Roztok 1,22 g (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylaminu, 0,640 g kyseliny 4-acetoxybenzoové a 0,682 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu ve 30 ml dichlormethanu se míchá přes noc. Reakční směs se naředí dichlormethanem, promyje se vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří. Surový produkt se dvakrát chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 95 : 5, 80 : 20 jako elučního činidla. Vyčištěný produkt (0,190 g) a 0,069 g kyseliny citrónové se rozpustí v methanolu a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě sklovité látky, která se seškrábe jako bílá pevná látka (0,220 g).

Hmotová spektrometrie: m/z = 533 (M+l)

Analýza pro C27H34CI2N4O3.1,10 C6H₈O₇.0,60 H₂O:

vypočteno: 53,40 % C, 5,86 % H, 7,41 % N; nalezeno: 53,45 % C, 6,13 % H, 7,26 % N.

Příklad 21 l-[(S)-N-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidin-l-oxid

K roztoku 1,31 g (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhyrdopyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid u ve 12 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 0,700 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny v 16 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, poté se naředí dichlormethanem, promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu s gradientem 98 : 2, 70 : 30 jako elučního činidla. Vyčištěný produkt (0,592 g) a 0,232 monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny se rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu a odpaří, čímž se získá 0,824 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 533 (M+l)

Analýza pro C27H34CI2N4O3.1,10 C^HgC^S .1,10 H₂O:

vypočteno: 56,11 % C, 6,10 % H, 7,54 % N; nalezeno: 55,85 % C, 5,96 % H, 7,33 % N.

-40CZ 285299 B6

Příklad 22

N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)piperidino]butyl]-Nmethylbenzamid-hydrochlorid

K suspenzi natriumhydridu (30 mg, 60% disperze v oleji) v 1 ml tetrahydrofuranu se přidá 152 mg N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamidu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po uplynutí 30 minut se přidá 0,021 ml jodmethanu a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodiny. Směs se naředí dichlormethanem a promyje se vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá olejovitá látka, která se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a vysráží se etherickým chlorovodíkem. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 104 mg špinavě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie: m/z = 517 (M+l)

Analýza pro C27H34N4O2CI2. 1,2 HC1.0,1 ^Hs^O:

vypočteno: 57,83 % C, 6,42 %H, 10,05 %N; nalezeno: 57,85 % C, 6,41 % H, 9,85 %N.

Intermediální N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoinlidazolidin-l-yl)piperidino]butyl]-Nmethylbenzamid se připraví za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 3 a jeho částech, s tím, že se (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)—4-oxobutyl]-N-methylbenzamid použitý v části 3d nahradí N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamidem.

Zobrazení sekvencí

Informace o sekvenci SEQ ID č. 1:

(i) charakteristiky sekvence:

(A) délka: 15 párů bází (B) typ: nukleová kyselina (C) počet řetězců: jednořetězcová (D) topologie: lineární (xi) znázornění sekvence SEQ ID č. 1:

GCGCAAGCTT ATGGG 15

Informace o sekvenci SEQ ID č. 2:

(i) charakteristiky sekvence:

(A) délka: 18 párů bází (B) typ: nukleová kyselina (C) počet řetězců: jednořetězcová (D) topologie: lineární (xi) znázornění sekvence SEQ ID č. 2:

GTCCCCATAA GCTTGCGC 18

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 4-Substituovaný derivát piperidinu obecného vzorce I (I) ve kterém m má hodnotu 2 nebo 3,

D představuje zbytek obecného vzorce Ia nebo Ib

Q (Ia) (Ib) kde

Q znamená fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a methylendioxyskupinu, nebo Q znamená thienylovou, imidazolylovou, benzo[b]thienylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být halogensubstituována, nebo Q znamená bifenylylovou skupinu nebo Q znamená indolylovou skupinu navázanou přes atom uhlíku, která může v poloze 1 nést jako substituent benzylovou skupinu,

-42CZ 285299 B6

Q^a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce -(CH₂)_q-NR⁵R⁶, kde q má hodnotu 2 nebo 3, a symboly R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek NR⁵R⁶ znamená piperidinovou nebo 4-benzylpiperidinovou skupinu,

R¹ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo n-alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která může na svém konci nést aminoskupinu,

R² znamená skupinu -C-(=O)R³, -C(=O)OR³ nebo -C(=j’)NHR³, kde

J¹ představuje atom kyslíku nebo síry a

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový kruh může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, naftylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,_;v alkylové části, pyridylthioalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, styrylovou skupinu, 1-methylimidazol2-yl-thioalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina nebo ortho-kondenzovaný bicyklický karbocyklický zbytek s 9 až 10 atomy v kruhu, ve kterém je alespoň jeden z kruhů aromatický, přičemž tato arylová skupina může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaiylovou skupinu, kterou je monocyklický aromatický kruh obsahující v kruhu 5 nebo 6 atomů z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a zbylé jsou atomy uhlíku, nebo ortho-kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruh odvozený od tohoto monocyklického aromatického kruhu nakondenzováním propylenu, trimethylenu, tetramethylenu nebo dvojvazného benzenového zbytku, přičemž tato heteroarylová skupina může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v případě, že R²představuje skupinu -COR³, α-hydroxybenzylovou skupinu, n má hodnotu 0, 1,2 nebo 3, p má hodnotu 1 nebo 2, a pokud p má hodnotu 2, má n hodnotu 1 a J² představuje dva atomy vodíku,

J² představuje atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,

L⁶ znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, r má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,

R⁴ představuje fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy chloru

-43CZ 285299 B6 a fluoru, naftylovou skupinu, která může nést jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolilovou skupinu, benzothienylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, nebo v případě, že L⁶ znamená karbonylovou skupinu, může skupina -(Cty-R⁴představovat arylovou skupinu, jak je definována v případě symbolu R³, heteroarylovou skupinu, jak je definovaná v případě symbolu R³, nebo benzylovou skupinu, nesoucí v poloze alfa substituent vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina, heteroarylová skupina nebo fenylová část benzylové skupiny může dále nést jeden nebo několik substituentů vybraných nezávisle na sobě za sebou zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména jeden nebo několik substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy chloru a fluoru,

G znamená jednoduchou vazbu, dvojnou vazbu nebo dvoj vazný uhlovodíkový zbytek,

J představuje zbytek nevázaný ke kruhu jednoduchou vazbou v případě, že G znamená dvojnou vazbu, nebo v jiných případech zbytek navázaný dvojnou vazbou,

M znamená heteroatom nebo substituovaný heteroatom, a

L představuje uhlovodíkový zbytek, jehož poloha 1 je navázána na M, přičemž významy symbolů G, J, M a L jsou vybrány ze souboru zahrnujícího následující významy (a) G představuje jednoduchou vazbu,

J znamená oxoskupinu nebo thioxoskupinu,

M představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo skupinu NR¹², a

L znamená skupinu L¹, (b) G představuje jednoduchou vazbu,

J znamená skupinu NR⁸,

M představuje skupinu NR⁷, a

L znamená skupinu L¹, (c) G představuje dvojnou vazbu,

J znamená skupinu OR⁷, SR⁷ nebo NR⁹R¹⁰,

M představuje atom dusíku, a

L znamená skupinu L¹, (d) G představuje methylenovou skupinu, která může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty,

J znamená oxoskupinu, thioskupinu nebo skupinu NR¹¹,

M představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu NR⁷, a

L znamená skupinu L², (e) G představuje jednoduchou vazbu,

J znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR*¹,

M představuje atom vodíku a

L znamená skupinu L³,

-44CZ 285299 B6 (f) G představuje methinovou skupinu, která může nést jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

J znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR¹

M představuje atom dusíku, a

L znamená skupinu L⁴, a (g) G představuje cis-vinylenovou skupinu, která může nést jednu nebo dvě methylové sku- piny jako substituenty,

J znamená oxoskupinu, thioxoskupinu nebo skupinu NR¹ ’,

M představuje atom dusíku, a

L znamená skupinu L⁵, kde

R⁷ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, symboly R⁹ a R¹⁰ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek NR⁹R¹⁰ znamená pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nebo její S-oxid, nebo piperazinoskupinu, která může nést v poloze 4 jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

Rⁿ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu ROC(=O)CH2- nebo R^bR^cNC(=O)CH2-,

R^a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, symboly R^b a R^c nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

L¹ představuje ethylenovou skupinu, cis-vinylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu, přičemž samotný zbytek L¹ může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty,

L² znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, přičemž samotný zbytek L² může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty,

L³ představuje prop-2-en-l-yliden-3-ylovou skupinu, přičemž samotný zbytek L³ může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty,

L⁴ znamená cis-vinylenovou skupinu, přičemž samotný zbytek L⁴ může nést jednu nebo dvě methylové skupiny jako substituenty, a

L^s představuje methinovou skupinu, přičemž samotný zbytek L⁵ může nést jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

-45CZ 285299 B6 nebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I nebo uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniová sůl uvedeného 4—substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion.
2. 4-Substituovaný derivát piperidinu podle nároku 1, kterým je 4-substituovaný derivát piperidinu obecného vzorce Ic ve kterém

Q^b představuje fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a methylendioxyskupinu, nebo Q^b znamená thienylovou, imidazolylovou, benzo[b]thiofenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž kterákoli z těchto skupin může být halogensubstituovaná, nebo Q^b představuje bifenylylovou skupinu nebo Q^b znamená indolylovou skupinu navázanou přes atom uhlíku, která může nést v poloze 1 jako substituent benzylovou skupinu, symboly T a U nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

W znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

G, J, L a M mají význam definovaný v nároku 1, nebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce Ic na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce Ic nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniová sůl uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce Ic, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem,

-46CZ 285299 B6 přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion.
3. 4-Substituovaný derivát piperidinu podle nároku 2, obecného vzorce Ic, ve kterém

R¹² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, symboly T a U znamenají vždy atom vodíku, a

W představuje methylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. 4-Substituovaný derivát piperidinu podle nároku 2 nebo 3, obecného vzorce Ic, ve kterém

G představuje jednoduchou vazbu nebo methylovou skupinu,

J znamená oxoskupinu, thioxoskupinu, iminoskupinu, methyliminoskupinu nebo ethyliminoskupinu, !>

M představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo skupinu NH,

L znamená ethylenovou skupinu, cis-vinylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu a

Q^b představuje fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu a methylendioxyskupinu, nebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce Ic na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce Ic nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniová sůl uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce Ic, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion.
5. 4-Substituovaný derivát piperidinu podle libovolného z nároků 2 až 4, obecného vzorce Ic, ve kterém

G představuj e j ednoduchou vazbu,

J znamená oxoskupinu nebo thioxoskupinu,

M představuje oxyskupinu nebo skupinu NH,

L znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu a

Q^b přestavuje 3,4-dichlorfenylovou skupinu nebo 3,4—methylendioxyfenylovou skupinu,

-47CZ 285299 B6 nebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniová sůl uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion.
6. 4-Substituovaný derivát piperidinu podle nároku 1, kterým je (S}-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-Nmethylbenzamid, (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid, (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(3-ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]N-methylbenzamid nebo (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-Nethylbenzamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
7. 4-Substituovaný derivát piperidinu podle nároku 1, kterým je (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. 4-Substituovaný derivát piperidinu podle nároku 1, kterým je (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)4-[4-(3-ethyl-2-oxoperhydropyrimidin- I-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 4-substituovaný derivát piperidinu obecného vzorce I nebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí amoniovou sůl uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion, jak jsou definovány v libovolném z nároků 1 až 8, a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
10. Způsob přípravy 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I nebo N-oxidu uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I nebo uvedeného N-oxidu, nebo kvartemí

-48CZ 285299 B6 amoniové soli uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I, ve které piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ je čtyřvazným amoniovým dusíkem, přičemž čtvrtým zbytkem na tomto atomu dusíku je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, a asociovaným protiiontem je farmaceuticky přijatelný anion, jak jsou definovány v libovolném z nároků laž 8, vyznačující se tím, že se (a) alkyluje piperidin obecného vzorce Π (II) kde jednotlivé symboly mají významy definované v nároku 1, aldehydem obecného vzorce IV (IV) kde jednotlivé symboly mají významy definované v nároku 1, pomocí redukční alkylace za použití kyanborohydridu alkalického kovu v alkoholovém rozpouštědle, nebo alkylačním činidlem obecného vzorce V (V) kde jednotlivé symboly mají významy definované v nároku 1, ve kterém Y představuje odštěpitelnou skupinu, nebo že se (b) pro přípravu 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I, ve kterém G představuje jednoduchou vazbu, J znamená oxoskupinu respektive thioxoskupinu, M představuje oxyskupinu, thioskupinu nebo skupinu NR⁷ a L znamená skupinu L¹, cyklizuje odpovídající sloučenina obecného vzorce ΙΠ kde jednotlivé symboly mají významy definované v nároku 1, diaktivovaným derivátem kyseliny uhličité respektive diaktivovaným thiokarbonylovým derivátem, nebo že se

-49CZ 285299 B6 (c) podrobí reakci amin obecného vzorce VIII (Vlil) kde jednotlivé symboly mají významy definované v nároku 1, s chloridem kyseliny, nebo že se (d) podrobí reakci amin obecného vzorce VIII s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, nebo že se (e) pro přípravu N-oxidu 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I na piperidinovém atomu dusíku označeném symbolem Δ, oxiduje piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I za použití peroxidu vodíku, peroctové kyseliny nebo 3-chlorperoxybenzoové ljyseliny v inertním rozpouštědle, nebo že se (f) pro přípravu 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I, ve kterém R¹²neznamená atom vodíku, alkyluje odpovídající 4-substituovaný derivát piperidinu obecného vzorce I, ve kterém R¹² znamená atom vodíku pomocí alkylačního činidla obecného vzorce alkyl-Y s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, R^aOC(=O)CHr-Y nebo R^^CC^jCHj-Y, kde Y představuje odstupující skupinu a zbývající symboly mají významy definované v nároku 1, nebo že se (g) pro přípravu kvartémí amoniové soli 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I alkyluje piperidinový atom dusíku označený symbolem Δ 4-substituovaného derivátu piperidinu obecného vzorce I pomocí alkylačního činidla obecného vzorce alkyl-Y s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo benzyl-Y, kde Y představuje odstupující skupinu.
11. 4—Substituovaný derivát piperidinu obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě farmaceuticky přijatelné soli.