[go: up one dir, main page]

CZ284377B6 - Naftylamidy jako činidla pro centrální nervový systém - Google Patents

Naftylamidy jako činidla pro centrální nervový systém Download PDF

Info

Publication number
CZ284377B6
CZ284377B6 CZ962768A CZ276896A CZ284377B6 CZ 284377 B6 CZ284377 B6 CZ 284377B6 CZ 962768 A CZ962768 A CZ 962768A CZ 276896 A CZ276896 A CZ 276896A CZ 284377 B6 CZ284377 B6 CZ 284377B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
naphthalenecarboxamide
methoxy
bromo
piperazinyl
Prior art date
Application number
CZ962768A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ276896A3 (en
Inventor
Shelly Ann Glase
Suzanne Ross Kesten
Lawrence David Wise
Jonathan Wright
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ276896A3 publication Critical patent/CZ276896A3/cs
Publication of CZ284377B6 publication Critical patent/CZ284377B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Carbonaceous Fuels (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Naftylamidy, způsob jejich přípravy, a farmaceutické kompozice, které je obsahují. Naftylamidy jako činidla pro centrální nervový systém, jsou zvláště použitelné jako antipsychotická činidla a jako látky pro léčení poruch, které souvisejí s dopaminergní blokádou, která zahrnuje psychotickou depresi, zneužívání léků a kompulzivní poruchy. ŕ

Description

(57) Anotace:
Naftylamídy obecného vzorce I, kde R a R1 Jsou stejné nebo různé a každý z nich představuje vodík, alkyl s 1 až 6 C, alkoxy s 1 až 6 C, thioalkoxy s 1 až 6 C, hydroxy, amino, alkylamíno nebo dialkylamino, kde každý alkyl má 1 až 6 C; R2 je halogen, nitro, kyano, SO2NH-, alkyl s 1 až 6 C, nebo alkoxy s 1 až 6 C; R3 je vodík, hydroxy nebo mehtoxy; R4 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 C; R5 Je fenyl popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxy, alkyl s 1 až 6 C. alkoxy s 1 až 6 C, thioalkoxy s 1 až 6 C a kyano; 2-,3-, nebo 4-pyridyl, popřípadě substituovaný halogenem, 2benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 3-benzo|b]thienyl, 7benzo[b]furyl, 2-,3-,4-,5- nebo 6-indolyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7- nebo 8-chinol nebo 1-benzizothiazolyl; nebo Jejích farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Způsob Jejich výroby, při němž se sloučenina obecného vzorce Π kde R, R , R2, R3 a R4 mají specifický význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde R5 má specifický význam, za přítomnosti kondenzačního činidla a rozpouštědla, načež se popřípadě vzniklá sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo se vzniklá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I. Farmaceutický prostředek pro léčení schizofrenie, obsahující terapeuticky účinné množství tohoto naftylamidu ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
Naftylamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká naftylamidů, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Naftylamidy podle tohoto vynálezu jsou činidly, ovlivňujícími centrální nervový systém, konkrétně pak dopaminergickými činidly, užitečnými jako antipsychotická činidla pro léčení psychóz, jako je schizofrenie.
Dosavadní stav techniky
Dopaminové antagonisty (DA) D2 jsou známy jako antipsychotická činidla. Nedávno byl identifikován dopaminový D3 receptor, který je, jak se zdá, zprostředkovatelem některých účinků antipsychotických činidel (Schwartz Jean Charles a kolektiv, The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics. In Novel Antipsychotic Drugs, Meltzer H.Y., ED., Raven Press, NewYork, 1992, p. 135-144).
Lokalizace D3 dopaminového receptoru v limbické oblasti mozku předpokládá, že selektivní D3 antagonista by měl zajistit antipsychotickou aktivitu D2 antagonistů, ale neměl by mít svoje neurologické vedlejší účinky (Sokoloff P. a ostatní., Molecular Cloning and Characterization of a novel Dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics, Nátuře,. 347.146 (1990)., Sokoloff P.. a ostatní, Localization and function of the D3 Dopamine receptor, Arzneim. - Forsch.Z Drug Res„ 42 (1):224. (1992)).
Sloučeniny podle vynálezu jsou také používány pro léčení poruch, které souvisejí s dopaminergickou blokádou, která zahrnuje psychotické deprese, zneužívání léků (Caine S. B. and Koob G. F., Modulation of Cocaine Šelf- Administration in the Rat Through D - 3 Dopamine receptor, Science, 260 : 1814 (1993)), a kompulzivní poruchy (Goodman W. K.., a ostatní).
Funkce serotoninu a dopaminu v obsesivní patofyziologii kompulzivních poruch je uvedena v Intemational Clinical Psychopharmacology, 7 (Supp. 1): 35 (1992)).
Publikovaná evropská přihláška EP 539 281 Al popisuje řadu naftylamidových derivátů vzorce
R kde X = H, Cl, Br, amin, aminoalkyl, aminosulfamoyl, S- obsahující skupinu (jako je thiokyanáto, alkylthio, alkylsulfinyl, nebo alkylsulfonyl), methoxy, nitro, kyano, nebo skupinu přitahující elektrony,
Y = alkyl, nebo alkenyl,
-1 CZ 284377 B6
Z = zbytek odvozený od 2-aminoethyl-N-alkylpyrrolidinu, 2-aminoethyl-N,N-dibutylamin, 2aminoethyl-morfolin, 2-aminoethyl-N,N-dibutylamin, 4-amino-n-butyI (nebo N- benzyl)piperidin, nebo 2-aminoethyl pyrrol idin,
R = H, nebo methoxy, pro použití jako antipsychotika, antidepresanty, psychostimulátory, antiautistická činidla, antiParkinsonova činidla a antihypertenziva.
Patent Spojených Států 5,254,552 popisuje řadu aryl heteroarylových piperazinylových karboxamidů vzorce:
kde R1 je 1-adamantyl, 3-methyI-l-adamantyl, 3-noradamantyI, nesubstituované, nebo substituovaná 2-indolyl, 2-benzofuranyl, nebo 3-benzofuranyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy a halo,
R2 je nesubstituovaný, nebo substituovaný fenyl, benzyl, pyridiny!, pyrimidinyl, nebo pyrazinyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, trifluormethyl, a halo,
R3 je H, nebo nižší alkyl od 1 do 3 uhlíkových atomů, n je od 0 do 1, a mjeod2do5, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které mají účinnost na centrální nervovou soustavu ajsou použitelné jako potenciální činidla s tlumicím účinkem.
Mezinárodní publikovaná patentová přihláška WO 93/21179 popisuje řadu amidoalkyl- a imidoalkylpiperazinů vzorce I:
kde:
R = H nebo fenyl, m = 3-8,
R4 = NO2, nebo NR7R8 a je v m-, nebo p- poloze,
R7R8 =1-30 alkyl,
-2CZ 284377 B6
R5 = H, halo, nebo CF3, a je v o-, m- poloze, nebo p- poloze,
Rs = halo, CF3, a je v orho. metha, nebo para poloze,
W = aromatický kruh (optimálně substituovaný), heterocyklický kruh, karbocyklický kruh, nebo optimálně substituovaná methylenová skupina,
A = H, OH, halo, CF3, 1-3C alkyl, 1-3C alkoxy, fenyl, nebo fenoxy,
B = H, nebo
A+B = karbonyl, n1 = 0 nebo 1, n2 = 0 nebo 1.
Za předpokladu, že:
(A) jestliže W je karboxylový nebo heterocyklický kruh, potom A a B = H, nebo A+B = karbonyl.
(B) jestliže W je optimálně substituovaný methylen, potom A+B = karbonyl. a n1 a n2 oba jsou O.
Nicméně naftylamidy, popsané vEP 539 281 Al, a aryl a heteroaryl piperazinylové karboxamidy, popsané v US Patentu 5,254,552, a amidoalkyl- a imidoalkyl- piperaziny, popsané v WO 93/21179, nejsou popsány, ani piperaziny, popsané v WO 93/21179, nezahrnují kombinaci strukturních obměn, která je charakteristická pro dále popsané sloučeniny podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou naftylamidy obecného vzorce I
kde
R a R1 jsou stejné nebo různé a každý z nich představuje vodík, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, kde každý alkylový zbytek má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
- 3 CZ 284377 B6
R2 představuje halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu SO2NH-, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;
R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku a kyanoskupinu; 2-, 3-, nebo 4-pyridylskupinu, 2-, 3-, nebo 4-pyridylskupinu substituovanou halogenem, 2-benzothiazolylskupinu, 2-benzoxazolylskupinu, 3-benzo[b]thienylskupinu, 7-benzo[b]furylskupinu, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-indolylskupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylskupinu nebo 1-benzizothiazolylskupinu;
ajejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Jakožto dopaminergická činidla selektivní pro dopamin D3 receptorový subtyp jsou sloučeniny vzorce 1 užitečné jako antipsvchotická činidla pro léčení psychóz, jako je schizofrenie. Jsou také užitečné pro léčení poruch, které vznikají v odpovědi na dopaminergickou blokádu. Sloučenin podle vynálezu se tedy může použít pro léčení psychotické deprese, zneužívání látek a kompulzivních poruch.
Dalším předmětem vynálezu jsou farmaceutické prostředky pro podávání účinného množství sloučeniny vzorce I v jednotkové dávce za účelem výše uvedeného léčení.
Konečně je předmětem vynálezu také způsob výroby sloučenin vzorce I.
Ve sloučenině obecného vzorce I znamená alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyi a podobně.
Termín „alkoxyskupina“ a „thioalkoxyskupina“ znamená O-alkylskupinu nebo S-alkylskupinu, kde alkylskupina je definována výše.
Pod označením ..halogen“ se rozumí chlor, fluor, brom nebo jód.
„Alkalický kov“ je kov ze skupiny IA periodické tabulky, například lithium, sodík, draslík a podobně.
„Kovem alkalických zemin“ je kov ze skupiny IIA periodické tabulky prvků, například vápník, barium, stroncium, hořčík a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné dále tvořit farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Tyto formy sloučenin vzorce I také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce I zahrnují soli, odvozené od netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fosforitá a podobně, jakož i soli, odvozené od netoxických organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituovaná
-4CZ 284377 B6 alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, alkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny atd. Takovéto soli tedy zahrnují sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, tartráty, methansulfonáty a podobně. Do rozsahu vynálezu spadají také soli aminokyselin, jako je arginát a podobně, a glukonát, galakturonát (jak je to uvedeno například v publikaci Berge S. M., et al., „Pharmaceutical salts“, Joumal of Pharmaceutical science, 66: 1-19(1977)).
Adiční soli uvedených bázických sloučenin s kyselinami se připravují obecným způsobem reakcí volné báze s dostatečným množstvím žádané kyseliny.
Volné báze se mohou regenerovat působením zásady na vzniklou sůl a izolací volné báze požadované sloučeniny obecně známým způsobem. Volné báze se odlišují od odpovídajících solí v jistý ch fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu tyto soli ekvivalentní volným bázím.
Určité sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat v nesolvátovaných formách i v solvátovaných formách, zahrnujících hydrátové formy. Obecně jsou solvátované formy včetně hydrátových forem ekvivalentní nesolvátovaným formám a rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Přednostními sloučeninami vzorce Ijsou sloučeniny, kde R2 je halogen, nitro nebo kyano a R4 je methyl nebo ethyl.
Zvláště cenné jsou
4-brom—N-{2-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-methoxy-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-methoxy-N-[2-(4-pyridin-2-yl-l-piperazinyl)ethyl]-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-methoxy-N-{2-[4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]-ethyl}-2-naftalenkarboxamid;
4—brom-l-methoxy-N-{2-[4-(2-propylsulfanylfenyl)-l-piperazi-nyl]ethyl}-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-methoxy-N-[2-(4-o-tolyl-l-piperazinyl]ethyl]-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-N-(2-[4-(2,3-dimethylfenyl)-l-piperazinylethyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-N-{2-[4-(2-chlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-N-{2-[4-(3-chlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-N-{2-[4-(4-chlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4—brom-N-{2-[4-(3-chlor-2-methylfenyi)-l-piperazinyl]-ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
-5CZ 284377 B6
4-brom-1 -ethoxy-N-{ 2-[4—(2-methoxyfenyl)-l -piperaziny 1]- ethyl }-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-ethoxy-N-[2-(4-pyridin-2-yl-l-pÍperazinyl)-ethyl]-2-naftalenkarboxamid;
4-kyano-1 -methoxy-N-[2-(4-feny 1-1 -piperazinyl)ethyI-2-naftalenkarboxamid;
N-{ 2-[4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)~ 1 -piperaziny ljethyl brom-1 -methoxy-2-naftalenkarboxamid;
N-{2-[4-(7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]ethyl}-4-brom-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
a
N-[2-(4-benzo[b]thiopen-3-yl-l-piperazinyl)ethyI]-4-brom-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny vzorce I jsou cenná dopaminergická činidla. Antagonisty dopaminu D2 jsou zavedenými antipsychotickými činidly. V poslední době byly identifikovány D3 receptory a zdá se, že zprostředkovávají některé účinky antipsychotických činidel. Lokalizace dopamin D3 receptorů v limbické oblasti mozku naznačuje, že selektivní antagonista D3 by si měl zachovávat antipsvchotickou aktivitu D2 antagonisty, ale neměl by mít vedlejší neurologické účinky. Testy, které byly provedeny, ukazují, že sloučenina vzorce i se váže selektivně k dopaminovému D3 receptorů. Sloučeniny vzorce I byly tedy testovány na schopnost vázat se k dopaminovým receptorům pomocí měření jimi vyvolané inhibice vazby [3H] spiperonu na D2 a D3 receptory analýzou, popsanou v publikaci MacKenzie R. G., et. al., Characterization of the human D3 dopamin receptor expressed in transfected cell lineš, Eur. J. PharmacoL. 266: 79 (1994), a na schopnost reverze amfetaminem indukované lokomotorické stimulace krysy podle metodologie, popsané v publikaci Parker R. B., Life Sci., 22: 1067-1076 (1978). Jedná se o tradiční test, na základě kterého lze předvídat antipsychotické účinnosti dopaminových antagonistů. Amfetaminy jsou známé zvyšováním uvolňování DA v mozku, což vede k účinkům psychotického typu u člověka. Jestliže je amfetamin podán hlodavci, tento chorobný stav se projevuje zvýšením pohybové aktivity.
Reverze této pohybové aktivity u hlodavců v důsledku snížení DA ukazuje na možnost antipsychotické aktivity u člověka. Údaje v tabulce ukazují aktivitu vazby k receptorů a antipsychotickou účinnost reprezentativních sloučenin vzorce I.
-6CZ 284377 B6
Tabulka 1
Biologická účinnost sloučenin vzorce I
Příklad Sloučenina Inhibice vazby Inhibice vazby Inhibice
[3H]spiperonu [3H]spiperonu pohybové
k lidskému D3 k lidskému D2 aktivity
receptoru receptoru krysy
K; (nM) Ki fnM) mg/kg SC
1 4-brom-N (—2—[4—
10 (2,3-dichlorfenyl-l-piperazinyl]ethyl)-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid 8 >10 000 30%
15 2 4-brom-1 -methoxy-N-[2-(4-fenyl-lpiperazinyljethyl]— 2-naftalenkarbo- 26 1 507 44%
20 xamid
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby naftylamidů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II 25 OR4
—CO,H
r’~{C2 L (II). 3
R
kde R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R5 má význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například izobutylchlorformiát, a báze, jako například triethylamin a dicyklohexylkarbodiimid, a 35 rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran a dichlormethan, načež se popřípadě vzniklá sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo se vzniklá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I.
Reakce se výhodně provádí při asi 0 °C za použití izobutylchloroformátu a triethylaminu v tetrahydrofuranu.
Sloučenina vzorce III se připravuje ze sloučeniny vzorce IV
(ιν)ζ kde R je definováno výše, za přítomnosti redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid apod., a rozpouštědla, při teplotě asi 0 °C. Přednostně se reakce provádí s lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu při teplotě asi 0 °C.
Sloučenina vzorce IV se připravuje ze sloučeniny vzorce V
ΗϊΧ RS(v
X/ kde R5 je definováno výše, a sloučeniny vzorce VI
Hal - CH, - CN(VI), kde Hal je halogen, v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, například uhličitan draselný a podobně, nebo uhličitan nebo hydroxid kovu alkalických zemin a rozpouštědla, jako je například acetonitril a podobně, přibližně při teplotě od teploty místnosti do teploty refluxu rozpouštědla. S výhodou se reakce provádí s uhličitanem draselným v acetonitrilu, přibližně při teplotě refluxu.
Sloučeniny vzorce II, vzorce V a vzorce VI jsou buď známé, neboje možno je připravit pomocí způsobů, známých z dosavadního stavu techniky.
Sloučenina podle vynálezu může být zpracována na různé orální a parenterální dávkovači formy a v těchto formách podávána. Sloučeniny pole vynálezu mohou tedy bát podávány injekčně, to jest intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat pomocí inhalace, například intranasálně. Také je lze podávat transdermálně. Odborníkovi v tomto oboru je zřejmé, že dávkové formy mohou obsahovat jako účinnou složku buď sloučeninu vzorce I, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I.
Pro přípravu farmaceutického prostředku ze sloučenin podle vynálezu se může používat pevných nebo kapalných farmaceuticky přijatelných nosičů.
Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, pilulky, kapsle, sáčky, čípky, a disperzní granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které se mohou chovat jako ředidla, barvicí činidla, vazebná činidla, stabilizátory, činidla rozkládající tablety, nebo materiály pro plnění do kapslí (pro zapouzdření). Práškové nosiče v pevném stavu jsou nakonec děleny a míchány s konečnou aktivní látkou.
V tabletách je aktivní látka smíchána s nosičem, který má nezbytné vazebné vlastnosti, ve vhodných poměrech a lisována do tvaru požadované velikosti.
Prášky a tablety obsahují s výhodou od pěti nebo deseti do sedmi procent účinné sloučeniny.
-8CZ 284377 B6
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, sodík, a nízkotající vosky, kakaové máslo, a podobné.
Termín „preparát“ vyjadřuje formulaci aktivní sloučeniny se zapouzdřeným materiálem jako připraveným nosičem kapslí, ve které je aktivní látka bez nosičů, a s okolním nosičem, který je takto spojován.
Preparáty zahrnují také podobné oplatky s práškem a pastilky. Tablety, prášky, kapsle pilulky, oplatky a pastilky mohou být používány v pevné dávkové formě, vhodné pro orální podávání.
Pro přípravu čípků a nízkotajících vosků, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla, je nejprve tato směs rozpuštěna a aktivní látka je zde homogenně dispergována za pomoci míchání. Rozpuštěná homogenní směs je pak nalita do vhodné licí formy za následného chlazení a tuhnutí.
Příprava kapalné formy zahrnuje roztoky, suspenze a emulze, například vodu, nebo roztok propylenglykolu ve vodě.
Pro přípravu parenterálního injekčního roztoku může být vytvořen roztok v polyethylenglykolu.
Vodné roztoky, vhodné pro orální použití, mohou být připraveny rozpouštěním aktivní látky ve vodě, přidáním vhodných barviv, barvicích látek, stabilizátorů a zahušťovacích činidel, která jsou pro tyto roztoky potřebná.
Vodné roztoky, vhodné pro orální použití, mohou být připraveny disperzí jemně rozptýlené aktivní látky ve vodě s viskózním materiálem, jako je přírodní nebo syntetická rostlinná guma, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, sodík, a ostatní dobře známá suspenzační činidla.
Jsou také zahrnuty preparáty v pevné formě, které jsou určeny k přeměně krátce před použitím na přípravek v kapalné formě pro orální podávání.
Takováto kapalná forma zahrnuje roztoky, suspenze, a emulze.
Tyto přípravky mohou obsahovat přídavek aktivní látky, barviva, barvicí látky, stabilizátory, pufry, přírodní a umělá sladidla, disperzní činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla, a podobné látky.
Farmaceutický prostředek je s výhodou v jednotkové dávkové formě.
Takováto forma přípravku je dělena na jednotkovou dávku, obsahující vhodné množství účinné látky.
Látka pro jednotkovou dávkuje umístěna do obalu, který obsahuje diskrétní množství přípravku, kterým může být tableta, kapsle a prášky v ampulích nebo lahvičkách.
Jednotková dávka může být také tvořena v kapslích, tabletách, oplatkách, nebo samotných pastilkách, nebo to může být vhodná kombinace některých z těchto obalovacích forem.
Množství aktivní komponenty v jednotkové dávce přípravku může kolísat, nebo může být pevné, od 1 mg do 1000 mg, výhodně od 10 mg do 100 mg podle druhu aplikace a účinnosti aktivní látky. Kompozice může obsahovat, jestliže je to žádané, také ostatní slučitelná terapeutická činidla.
-9CZ 284377 B6
Tato aktivní komponenta se používá v terapii, kde je podávána pomocí farmaceutických metod pole tohoto vynálezu v počáteční dávce od okolo 1 mg až po 50 mg na kg denně.
Denní výhodná dávka se pohybuje v rozmezí od asi 5 mg do 25 mg na kg.
Nicméně množství podávané látky se může měnit v závislosti na druhu pacientů, na podmínkách léčby, a podle toho, jak byla sloučenina vyrobena.
Snížení čisté dávky pro zvláštní situace je známé z odborné literatury.
Obecně je léčení zahájeno nízkými dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny.
Posléze je dávka zvyšována za pomoci malé inkrementní jednotky v optimálním účinku, v rozsahu poměrů.
Pro vhodnou celkovou denní dávku může být tato dělena a podávána v dávkách během dne, podle toho, jak je požadováno.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-Brom-N-{-2[-4(2,3-dichlorfenyl)-l-pyperazinyl]-ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid
Krok A: Příprava 4-(2,3-dichlorfenyl)-l-pyperazinacetonitrilu
2-Dichlorfenylpyperazin (5,0 g, 0,0216 mol) chloracetonitril (1,37 ml, 0,0216 mol) a uhličitan draselný (K2CO3) (14,95 g, 0,108 mol) jsou sloučeny v acetonitrilu a zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs je zkoncentrována ve vakuu a výsledný zbytek je rozdělen mezi vodu (H2O) a dichlormethan. Organická vrstva je sušena (sulfát sodný) a koncentrací je dosaženo 5,45 g uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky, s teplotou tání 89 až 92 °C.
Krok B: Příprava 4-(2,3-dichlorfenyl)-l-pyperazinethanaminu.
Roztok 4-(2,3-dichlorfenyl)-l-pyperazinacetonitrilu (5,45 g, 0,0202 mol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) je po kapkách přidán do suspenze hydridu lithnohlinitého (L1AIH4) (0,84 g, 0,210 mol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C.
Suspenze je míchána při teplotě 0 °C po dobu tří hodin a následně je po kapkách přidán 2N hydroxid sodný (NaOH). Směs je filtrována přes celit a koncentrována ve vakuu a výtěžek činí 507 g požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
Krok C: Příprava 4-brom-N-{-2[—1(2,3-dichlorfenyl)-l-pyperazinyl]-ethyi}-l-methoxy-2naftalenkarboxamidu
Triethylamin (1,24 ml; 8,87 mmol) a izobutyl chlorformiát (0,50 ml, 3,9 mmol) byly přidány do l-methoxy-4—brom-2-naftonové kyseliny (Evropská publikovaná patentová přihláška EP 0 539 281 Al) (1,0 g; 3,55 mmol) a suchého tetrahydrofuranu (20 ml) při 0 °C a vše bylo mícháno po dobu jedné hodiny. Do této směsi anhydridu je přidán 4-(2,3-dichlorfenyl)-lpyperazinethanamin (0,97 g, 3,55 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a nepřetržitě míchán
- 10CZ 284377 B6 po dobu 18 hodin. Nakonec byla směs zahřáta na teplotu varu při pokojové teplotě. Reakční směs byla promyta nasyceným chloridem sodným (NaCl), sušena (sulfát sodný) a koncentrací bylo připraveno 0,27 g uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, s teplotou tání 137 °C.
Způsobem analogickým podle příkladu 1 za použití vhodných výchozích materiálů jsou připraveny následující sloučeniny vzorce I:
Příklad 2
4-Brom— l-methoxy-N-[-2(—4fenyl-l-pyperazinvi)- ethyl]—2-naftalenkarboxamid., teplota tání 112 až 114 °C.
Příklad 3
4-Brom-l-methoxy-N-[-2(^lpyridin)-2-yl-l-pyperazinyl)-ethyl]—2-naftalenkarboxamid..
teplota tání 201 °C.
Příklad 4
4-Brom- l-methoxy-N-{-2[^l-(2-methoxyfenyl)-l-pyperazinyl]-ethyl}—2-naftalenkarboxamid., teplota tání 198 °C.
Příklad 5
4—Brom-l-methoxy-N-{-2[^l-(2-propylsulfanylfenyl)-l-pyperazinyl]-ethyi}—2naftalenkarboxamid., teplota tání 206 °C.
Příklad 6
4-Bromo-l-methoxy-N-[-2(-4—o-tolyl-l-pyperazinyl)- ethyl]—2-naftalenkarboxamid., teplota tání 190 °C.
Příklad 7
4—Bromo-N-{-2[—4-(2.3-dimethylfenyl)-l-pyperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2naftalenkarboxamid., teplota tání 192 °C.
- 11 CZ 284377 B6
Příklad 8
4-Bromo-N-{-2 [-4-(2-chlorfenyl)-1 -pyperaziny ljethyl}-1 -methoxy-2-naftalenkarboxamid teplota tání 158 °C.
Příklad 9
4-Bromo-N-{-2[-4—(3-chlorfenyl)-l-pyperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid teplota tání 113 až 114 °C.
Příklad 10
4—Bromo-N- {-2 [-4-(4-c h lorfeny 1)-1 -pyperaziny 1] ethy 1} -1 -methoxy-2-naftalenkarboxamid teplota tání 153 °C.
Příklad 11
4-Bromo-N-{-2[-4-(3-chlor-2-methylfeny l-l-pyperazinylJethylj-l-methoxy-2naftalenkarboxamid teplota tání 143 °C.
Příklad 12
4-Bromo-l-ethoxy-N-{-2[—H2-methoxyfeny!)-l-pyperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2naftalenkarboxamid teplota tání 130 °C.
Příklad 13
4-Bromo-1 -ethoxy-N-[-2-(—4—pyridin-2-yl-1 -pyperaziny 1 )et hy 1 ]—1 -methoxy-2naftalenkarboxam id teplota tání 100 až 104 °C.
Příklad 14
4-Kyano-l-methoxy-N-[-2(4-fenyl-l-pyperazinyl)ethyl]-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid
Příklad 15
N-{-2 [4-{ 1,2-Benzizothiazol-3-yl)~ 1 -pyperaziny ljethy 1}-4-Bromo- l-methoxy-2naftalenkarboxamid
- 12CZ 284377 B6 teplota tání 125 až 126 °C.
Příklad 16
N-{-2 (4-(7-Benzofuranyl)-1 -pyperaziny 1] e thy 1 }-4-brom-1 -methoxy-2-naftalenkarboxamid
Příklad 17
N-[-2(4-benzo[b]thiofen-3-yl-l-pyperazinyl)ethyi]-4-bromo-l-methoxy-2naftalenkarboxam id
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Naftylamidy obecného vzorce I kde
R a R1 jsou stejné nebo různé a každý z nich představuje vodík, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alky laminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu. kde každý alkylový zbytek má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
R2 představuje halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu SO2NH-, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku:
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;
R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty.
zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku a kyanoskupinu;
- 13 CZ 284377 B6
2-, 3-, nebo 4-pyridylskupinu, 2-, 3-, nebo 4-pyridylskupinu substituovanou halogenem, 2-benzothiazolylskupinu, 2-benzoxazolylskupinu, 3-benzo[b]thienylskupinu, 7-benzo[b]furylskupinu, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-indolylskupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylskupinu nebo 1-benzizothiazolylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
2. Naftylamidy podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R2 představuje halogen, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, a R4 představuje methylskupinu, nebo ethylskupinu.
3. Naftylamidy podle nároku 2, zvolené ze souboru, zahrnujícího
4-brom-N-{2-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-methoxy-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-methoxy-N-[2-(4-pyridin-2-yI-l-piperazinyl)ethyl]-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-methoxy-N-(2-[4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-methoxy-N-{2-[4-(2-propylsulfanylfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-methoxy-N-[2-(4-o-tolyl-l-piperazinyl)ethyI]-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-N- {2-[4-(2,3-dimethy Ifeny 1)-1 -piperaziny ljethy 1} -1 -methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-N- {2-[4-(2-chlorfeny 1)-1 -p iperazinyljethy 1}-1 -methoxy-2-naftalenkarboxam id;
4-brom-N-{2-[4-(3-chlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-N-{2-[4—(4-chlorfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-N-{2-[4-(3-chlor-2-methylfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-ethoxy-N-{2-[4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]ethyl}-2-naftalenkarboxamid;
4-brom-l-ethoxy-N-[2-(4-pyridin-2-yl-l-piperazinyl)ethyl]-2-naftalenkarboxamid;
4-kyano-l-methoxy-N-[2-(4—fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-nafta!enkarboxamid;
N-{2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethyl}—1-brom-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid;
N-{2-[4-(7-benzofuranyl')-l-piperazinyl]ethyl}-4-brom-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid; a
N-[2-(4-benzo[b]thiopen-3-yl-l-piperazinyl)ethyl]-4-brom-l-methoxy-2-naftalenkarboxamid.
- 14CZ 284377 B6
4. Způsob výroby naftylamidů obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného
vzorce II OR4 1 —CO,H (II), R T 2 R
kde R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde R’ má význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například izobutylchlorformiát. a báze, jako například triethylamin a dicyklohexy lkarbcdiimid, a rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran a dichlormethan, načež se popřípadě vzniklá sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo se vzniklá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení schizofrenie, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství naftylamidů podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
CZ962768A 1994-03-24 1995-02-16 Naftylamidy jako činidla pro centrální nervový systém CZ284377B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/217,395 US5395835A (en) 1994-03-24 1994-03-24 Naphthalamides as central nervous system agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ276896A3 CZ276896A3 (en) 1997-04-16
CZ284377B6 true CZ284377B6 (cs) 1998-11-11

Family

ID=22810896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962768A CZ284377B6 (cs) 1994-03-24 1995-02-16 Naftylamidy jako činidla pro centrální nervový systém

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5395835A (cs)
EP (1) EP0751939B9 (cs)
JP (1) JP3771581B2 (cs)
KR (1) KR100366175B1 (cs)
AT (1) ATE219068T1 (cs)
AU (1) AU683358B2 (cs)
BG (1) BG62887B1 (cs)
CZ (1) CZ284377B6 (cs)
DE (1) DE69527053T2 (cs)
DK (1) DK0751939T5 (cs)
ES (1) ES2178668T4 (cs)
FI (1) FI113370B (cs)
HU (1) HUT76058A (cs)
MX (1) MX9602517A (cs)
NO (1) NO306779B1 (cs)
NZ (1) NZ281824A (cs)
PH (1) PH31335A (cs)
PL (1) PL181270B1 (cs)
PT (1) PT751939E (cs)
RO (1) RO117452B1 (cs)
RU (1) RU2157370C2 (cs)
WO (1) WO1995025727A1 (cs)
ZA (1) ZA952382B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
ES2170177T3 (es) * 1995-03-17 2002-08-01 Aventis Pharma Inc Benzotienilpiperazinas sustituidas, su uso como medicamentos y procedimientos para su preparacion.
FR2738569B1 (fr) * 1995-09-12 1997-11-28 Pf Medicament Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique
US5659033A (en) * 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
US5710274A (en) * 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5703235A (en) * 1996-03-21 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5763609A (en) 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
US5703083A (en) 1996-04-15 1997-12-30 Neurogen Corporation N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5688950A (en) * 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
US5892041A (en) * 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
AU9297998A (en) * 1998-05-15 1999-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
US6395749B1 (en) 1998-05-15 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
EP1272187B1 (de) * 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
AU2001264595A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
AU2001275085A1 (en) 2000-06-01 2001-12-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds and compositions for treating gout
WO2002006240A1 (en) 2000-07-13 2002-01-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,9-dihydrocyclopenta[imn] phenanthridine-5-ones, derivatives thereof and their uses
IL157363A0 (en) * 2001-02-16 2004-02-19 Aventis Pharma Inc Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
EP1361875A2 (en) * 2001-02-16 2003-11-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
EP1509213A2 (en) * 2002-05-23 2005-03-02 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
KR20230001660U (ko) 2022-02-08 2023-08-16 주식회사 승진피엘에스 옷걸이용 지주 고정장치

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1543944A (fr) * 1967-03-10 1968-10-31 Bruneau & Cie Lab Dérivés amidés de l'acide salicylique et leur préparation
US3846430A (en) * 1968-01-12 1974-11-05 Bruneau & Cie Lab 1-(2-methoxy-phenyl)-4-{8 2-(4-fluoro-benzamido)-ethyl{9 -piperazine
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod Piperazinyl carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical com¦ositions containing them
JP2671059B2 (ja) * 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
FR2682953B1 (fr) * 1991-10-23 1995-04-21 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique.
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
FR2693722B1 (fr) * 1992-07-16 1994-10-14 Meram Lab Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9218113D0 (en) * 1992-08-26 1992-10-14 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO963996L (no) 1996-09-23
FI113370B (fi) 2004-04-15
FI963294A0 (fi) 1996-08-23
AU1877495A (en) 1995-10-09
ZA952382B (en) 1996-01-10
EP0751939B1 (en) 2002-06-12
EP0751939B9 (en) 2003-01-02
ES2178668T3 (es) 2003-01-01
WO1995025727A1 (en) 1995-09-28
JPH09511503A (ja) 1997-11-18
BG100830A (en) 1997-10-31
NO306779B1 (no) 1999-12-20
NZ281824A (en) 1997-10-24
MX9602517A (es) 1997-05-31
DE69527053D1 (de) 2002-07-18
PL181270B1 (pl) 2001-07-31
AU683358B2 (en) 1997-11-06
ATE219068T1 (de) 2002-06-15
NO963996D0 (no) 1996-09-23
JP3771581B2 (ja) 2006-04-26
RU2157370C2 (ru) 2000-10-10
DE69527053T2 (de) 2003-01-02
CZ276896A3 (en) 1997-04-16
DK0751939T5 (da) 2004-11-08
PT751939E (pt) 2002-11-29
HU9602605D0 (en) 1996-11-28
ES2178668T4 (es) 2003-06-16
BG62887B1 (bg) 2000-10-31
US5395835A (en) 1995-03-07
RO117452B1 (ro) 2002-03-29
HUT76058A (en) 1997-06-30
PH31335A (en) 1998-07-06
PL316313A1 (en) 1997-01-06
FI963294L (fi) 1996-08-23
EP0751939A1 (en) 1997-01-08
KR100366175B1 (ko) 2003-04-08
DK0751939T3 (da) 2002-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284377B6 (cs) Naftylamidy jako činidla pro centrální nervový systém
EP0873329B1 (en) Novel n-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US6656943B2 (en) 1-phenyl-4-benzlpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2595607C (en) Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators
US6316470B1 (en) Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
JP2000504677A (ja) ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
US6121267A (en) Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
US5688950A (en) Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
ZA200204255B (en) Novel compounds.
SK8852002A3 (en) Novel 4(piperazinyl (8-quinolinyl)metyl)benzamides
US6239179B1 (en) N-aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
CN101203500B (zh) 取代的芳胺化合物和它们作为5-ht6调节剂的用途
US6432946B1 (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2180155C (en) Naphthylamides as central nervous system agents
AU5285599A (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
US6008352A (en) 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
WO1993004053A1 (en) Substituted thiazepines as central nervous system agents
CS209917B2 (cs) Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy) bibanzylů

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050216