CZ243998A3

CZ243998A3 - Lak na nehty

Info

Publication number: CZ243998A3
Application number: CZ982439A
Authority: CZ
Inventors: Manfred Bohn; Karl Theodor Kraemer; Horst Ulbricht
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-02-06
Filing date: 1997-01-23
Publication date: 1998-11-11
Also published as: GR3035085T3; HUP9900654A3; JP2000504674A; PL186876B1; DE59702786D1; CA2245693A1; HU228521B1; DK0879052T3; NZ326362A; NO320443B1; HK1018398A1; AU1444797A; BG63485B1; US6007798A; KR19990082294A; IL125536A0; UA57015C2; CA2245693C; BR9707353A; NO983598L

Description

Vynález se týká laku na nehty obsahujícího sloučeninu podporující růst nehtů a filmotvorné činidlo nerozpustné ve ¹ vodě, způsobu jeho výroby a jeho použití pro léčbu poruch růstu nehtu.

Dosavadní stav techniky

Nehtová ploténka ukončující nehet a poskytující ochranu nehtu je zrohovatělý tvrdý přídatný útvar pokožky prstů u rukou nebo u nohou, který vyrůstá z kapsovitého prohnutí pokožky na hřbetě prstu na ruce nebo na noze.

K tvorbě materiálu nehtu pro nehtovou ploténku dochází primárně v nehtové matrici, což je specializovaná tkáň, která, tvoří spodní část nehtové kapsy od jejího proximálního konce až k lunule. Oblast nehtové matrice navazuje distálně na nehtové lůžko, se kterým je nehtová ploténka, která ’ je na své spodní ploše podélně strukturovaná, pevně spojena až k hyponychiu. Výrazem hyponychium se označuje dorsální oblast pokožky uložená mezi nehtovým lůžkem a prstem.

Povrch nehtové ploténky. je hladký, jeho barva v důsledku prosvítání koriálních kapilár je světle růžová. Pouze na proximálním konci obsažená 1 až 5 mm velká půlměsícová oblast - lunula - se jeví bělavá.

Rychlost růstu nehtové ploténky, tj. její prodloužení přes volný okraj ven, je závislá na rozsahu nové tvorby nehtových buněk v nehtové matrici. Buněčný materiál tam utvořený se diferencuje na ploténkové rohovinové struktury, které jsou « * »»·» # « ·· • * ··« *· · · ··· » * ··» » · · · * » · • e ·· · ·· ·· ·· posunovány pasivně distálním směrem. Nehet roste kontinuálně během celého života. Přitom se rychlost růstu ve stáří snižuje. Průměrný týdenní přírůstek délky nehtů na prstech činí 0, 5 až 1,2 mm, přičemž mohou mít vedle stáří života a pohlaví, také prokrvení, výživa, jakož i fyziologická zátěž vliv na tuto hodnotu. Tak mají nehty rychleji růst na pracovní ruce. Nehty na nohou rostou zejména u starších osob zřetelně pomaleji než nehty na prstech rukou.

Při normální rychlosti růstu nehtů asi 35-tiletého člověka Čini doba, která je potřebná k tomu, aby vyrostl nový nehet na prstu ruky, asi 6 měsíců, k obnovení nehtu na prstu u nohy dojde asi za 12 měsíců.

Vedle dispozičních faktorů, které vedou k potlačení růstu nehtů, mohou růst a vzhled nehtu negativně ovlivnit četná lokální nebo celková onemocnění, jakož i působení jedů, léčiv, chemikálií a traumat.

Zcela rozhodující úlohu má růst nehtu při léčbě a nutném trvání léčby onychomykos. Pod výrazem onychomykosy se rozumí infekce nehtového lůžka vyvolané houbami, které se s přibývajícím trváním nemoci mohou rozšířit přes celý nehet včetně viditelné části nehtové ploténky.

Při distální subunguální onychomykose, což je nejčastěji pozorovaný klinický typ, napadají původci nemoci nehtový orgán tím, že si nejdříve zajistí přístup k hyponychiálním rohovinovým vrstvám. V dalším průběhu' infekce je postižena také spodní strana nehtové ploténky. V pozdních stádiích dochází u nehtové ploténky ke změnám barvy a struktury, čímž se vzhled nehtu zcela mění. Keratofilní houby jako trichofyton rubrum nebo T. mentagrofytes mění nehtovou ploténku zcela charakteristickým způsobem. Vedou k viditelné změně barvy, která je v pozdním stádiu spojena s rozrušením lamelové struktury nehtové ploténky a nakonec vedou k úplnému rozruše• « · ·«·· ·*· • · **· · · · · ··· · · *··· ·· · ··· • a aa ·· ·· ·· ·» ní chránící vrstvy. S pokračující infekcí tvoří subunguální tkáňové trosky hyponychia a nehtového lůžka ideální líheň pro další mikroorganismy, což zase přispívá k dodatečné změně chemických a fyzikálních vlastností spodní strany nehtové ploténky. Nakonec se odloučí nehtová ploténka postupně od nehtového lůžka, což je spojeno pro pacienta při pohybech s velkými bolestmi. Tak mohou postižení působením hub ztratit celou nehtovou ploténku, takže zbyde již jen hyperkeratotické nehtové lůžko, které je tím vystaveno bez ochrany vnějším vlivům. Cílené pohyby jsou již vzhledem k chybějící nehtové ploténce, fungující jako opera, sotva možné.

Rychlost šíření infekce je případ od případu různá. Závisí jednak od rychlosti růstu vniklých mikroorganismů od volného konce ve směru nehtové matrice, jednak od rychlosti růstu nehtu od nehtové matrice ve směru volného konce nehtu.

Pouze zdravý nehet je vzhledem k rychlosti svého růstu chráněn před vniknutím mikroorganismů od volného konce nehtu. Pokud však růst nehtu probíhá z důvodů stáří nebo nemoci zpomaleně, mohou se mikroorganismy při neléčení bez zábrany rozšiřovat.

Známá léčba onychomykos je v současné době léčba nemocného nehtu antimykoticky účinnými lakovými prostředky zčásti v kombinaci se systémově působícími antimykotiky. Nevýhoda tohoto zůsobu léčby spočívá v tom, že až do klinického vyhojení onemocnělých nehtů, tj. až postižené oblasti nehtu odrostou a nový nehet zdravě doroste, je zapotřebí relativně dlouhé léčby. To vede k tomu, že řada pacientů nevydrží obvykle víceměsíční léčbu a že se tím léčebný úspěch nedostaví. Také představuje často používaná kombinační topicko/systémová terapie v důsledku cenové situace u systémových antimykotik značný cenový faktor.

Podstata vynálezu

Bylo nyní zjištěno, že je možno urychlit růst nehtů, když se na nehet, zejména na nemocný nehet, nanese prostředek podle vynálezu. Tyto prostředky jsou vhodné nejen jako dodatečné podpůrné opatření k urychlení růstu nehtů při specifické léčbě onychomykos, nýbrž mohou být též použity pro léčbu poruch růstu nehtů různého původu.

Předmětem vynálezu je tedy lak na nehty, který obsahuje filmotvorné činidlo nerozpustné ve vodě a nejméně jednu vasodilatačne účinnou sloučeninu.

Sloučeniny, které mají vasodilatační účinek, jsou například

1. sloučeniny obecného vzorce I

přičemž R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě

1) atom vodíku,

2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

3) alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,

4) fenylalkylovóu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části,

5) naftylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

6) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

4 4 44

4

7) R¹ a R² tvoří dohromady s atomem dusíku heterocyklus ze skupiny zahrnující

7.1 aziridinyl,

7.2 azetinyl,

7.3 pyrrolidinyl,

7.4 piperidinyl,

7.5 hexahydroazepinyl

7.6 heptamethylimino,

7.7 oktamethylimino,

7.8 morfolinyl nebo

7.9 4-alkylpiperazinyl obsahující 1 až.4 atomy uhlíku v alkylové části nebo

8) zbytek ze 7), přičemž jsou atomy uhlíku heterocyklu substituovány 1 až 3 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ znamená

1) atom vodíku,

2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8' atomů uhlíku,

3) alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,

4) fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části,

5) naftylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části,

6) benzylovou skupinu,

7) fenylovou skupinu,

8) naftylovou skupinu,

9) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

10) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu a

A¹, A² a A³ znamenají nezávislw na sobě atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

Výhodná je sloučenina obecného vzorce I, přičemž R¹ a R² tvoří dohromady s atomem dusíku piperidinylovy heterocyklus ,

9

R³ znamená atom vodíku a

A¹, A² a A³ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

Zejména výhodná je sloučenina obecného vzorce I, přičemž R¹ a.R² 'tvoří dohromady s atomem dusíku piperidinylový heterocyklus a

R³ , A¹, A² a A³ znamenají atom vodíku.

2. sloučeniny jako dihydralazin, diisopropylamin nebo diazoxid,

3. antagonisté kalcia, jako Nifedipin, Nicardipin, Verapamil, Diltiazem, Nisoldipin, Nitredipin, Nivaldipin, Isradipin, Felodipin, Nimodipin, Gallopamil, Fendilin, E’lunarizin, Amlodipin, Diperdipin, Fluspirilen, Primoz'id, Fantofaron, Nicergolin nebo Clycandelat,

4. inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, jako Quinapril, Lisinopril, Benzazepril, Captopril, Ramipril, Fosinopril, Cifazapril nebo Trandolapri1,

5. methylxanthinové sloučeniny, jako pentoxifyllin, propentofyllin nebo torbafyllin, sloučeniny podporující růst vlasů jako vnitřní soli 2,4-diamino-6-alkoxy-3-sulfoxypyrimidinhydroxidu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylovém zbytku, jak popsáno v EP 0 427 625, nebo vnitřní sůl 2,4-diamino-6-butoxy-3-sulfoxypyrimidinhydroxidu, deriváty pyrimidin-l-oxidu,. jak popsáno ve WO 92 21317, nebo 2,6-diamino“4-piperidinopyridin, deriváty 2,6-diamino-l,3,5-triazinu, jak popsáno ve WO 91 19701, nebo 2',6-diamino-4-butoxy-l,3,5-triazin-l-oxid.

• » · · « · · · · · · • * · * · «· · · · · • * · · » · · · · ··· · • · · « · · · · ···

Výroba sloučeniny obecného vzorce I se provádí, jak popsáno v US patentu 3 461 461.

Pomocí laku na nehty podle vynálezu jako dodatečného podpůrného opatření pro urychlení růstu nehtů je možno při specifické léčbě onychomykos dobu léčení podstatně zkrátit, což- přispívá kromě k optimalizaci léčebných nákladů k značnému zlepšení spolupráce pacienta. Vzhledem k dosavadním špatným zkušenostem s léčbou v důsledku nedostatečné spolupráce pacientů, pro které úspěch léčby není dostatečně rychle viditelný, je toto neobyčejně důležitá skutečnost.

Povlak laku nerozpustný ve vodě, který vznikne po vysušení lakového prostředku, má oproti hydrofilním systémům tu výhodu, že se při mytí, koupání nebo sprchování z povrchunehtů neodstraní, tedy potom nemusí být znovu nanesen. Zabraňuje dále tomu, aby při manipulaci s vodou nebyla účinná látka, která již vnikla do nehtu, zase rozpuštěna.

Léčba distálních subunguálních onychomykos v ranném stádiu je pomocí laku na nehty možná i bez dodatečné specifické) antimykotické terapie.

Použití laku na nehty podle vynálezu není výhradně omezeno na léčbu nebo na dodatečné opatření při léčbě onychomykos. Lak na nehty podle vynálezu může být použit také k léčbě poruch růstu nehtů různého jiného původu.

Obsah účinné látky v laku na nehty podle vynálezu je závislý na struktuře té které účinné látky a tím jejího uvolnění z lakového povlaku, a jejím penetračním chování v nehtu.

V laku na nehty, tedy v aplikační formě obsahující roz pouštědlo, je účinná látka obvykle obsažena v množství 0,1 až 10, s výhodou 2 až 5 hmotnostních procent.

• · 4 000« 0

0* * *000 9--0 0 ♦** ·· 00 00 00 * 4040 0004 040

00 00 04 00 ··

Laky na nehty podle vynálezu obsahují kromě účinné látky rozpuštěné v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako nutné součásti ještě jedno nebo více filmotvorných činidel, které po usušení prostředku tvoří na nehtu film nerozpustný ve vodě.

Jako filmotvorná činidla se' hodí například látky na bázi dusičnanu celulosy nebo fyziologicky nezávadné polymery, jaké jsou obvyklé v kosmetice, s výhodou jako směs s dusičnanem celulosy. Jmenovat lze například polyvinylacetát a parciálně zmýdelněný polyvinylacetát, kopolymery jednak vinylacetátu a jednak akrylové kyseliny nebo krotonóvé kyseliny nebo alkyllesteru maleinové kyseliny, ternární kopolymery jednak vinylacetátu a jednak krotové kyseliny a vinylneodekanoátu nebo krotonové kyseliny a vinylpropionátu, kopolymery methylvinyletheru a monoalkylesteru maleinové kyseliny, zejména monobutylesteru maleinové kyseliny, . kopolymery vinylesteru mastné kyseliny a akrylové kyseliny nebo methakrylové kyseliny, kopolymery N-vinylpyrrolidonu, methakrylové kyseliny a alkylesteru methakrylové kyseliny, kopolymery akrylové kysel.iny a methakrylové kyseliny nebo alkylesteru akrylové kyseliny nebo alkylesteru methakrylové kyseliny, zejména s obsahem kvarterních amoniových skupin, nebo polymery, kopolymery nebo směsi obsahující ethylakrylát, methylmethakrylát nebo chlorid trimethylamoniumethylmethakrylátu nebo polyvinylacetaly a polyvinylbutyraly, alkylsubstituované poly-N-vinylpyrrolidony, alkylestery kopolymerů olefinů a anhydridu maleinové kyseliny a reakční produkty kolofonia s akrylovou kyselinou. V esterech jsou obsaženy alkylové zbytky obvykle s krátkým řetězcem, které neobsahují většinou více než čtyři atomy uhlíku.

Jako fyziologicky nezávadná rozpouštědla přicházejí v úvahu látky jako v kosmetice obvyklé uhlovodíky, .halogenované uhlovodíky, alkoholy, ethery, ketony a estery, zejména estery kyseliny octové s jednomocnými alkoholy, jako .ethylacetát a butylacetáť, popřípadě ve směsi s aromatickými uhlovodíky

9 9

9 9 9 • 9 99

9 « 9 9 9 9 • 99 9 9 *9

9« 9 · ·· 9 9 9 « · · · 9

99 ·· 99 jako s toluenem nebo/a s .alkoholy jako s ethanolem nebo s isopropanolem.

Kombinace rozpouštědel má, jak známo, rozhodující význam pro dobu sušení, roztíratelnost a jiné důležité vlastnosti laku nebo povlaku laku. Rozpouštědlový systém sestává s výhodou z optimální směsi nízkovroucích rozpouštědel (=s teplotou varu 100 °C) a středněvroucích rozpouštědel (=s teplotou varu / do 150 °C), popřípadě s malým podílem vysokovroucích rozpouš.

j. tědel (=s teplotou varu do 200 °C).

Laky na nehty podle vynálezu mohou dále obsahovat přísady používané v kosmetice, jako změkčovadla na bázi ftalátu, glyceryltriacetátu nebo kafru, barviva nebo barevné pigmenty, prostředky k dodání perleťového lesku, prostředky pro zpomalení sedimentace, sulfonamidové pryskyřice, silikáty, vonné látky, smáčedla jako dioktylsulfosukcinát sodný, deriváty lanolinu, ochranné prostředky proti světlu jako 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, antibakteriálně působící substance a látky s keratolytickým nebo/a keratoplastickým účinkem jako siřičitan amonný, estery a soli thioglykolové kyseliny, močovinu, alantoin, enzymy a salicylovou kyselinu.

Zbarvené nebo pigmentované laky na nehty podle vynálezu mají například tu výhodu, že může být prostředek podle vynálezu přizpůsoben vnímání pacienta pro krásu a současně existující změny nehtů nejsou pro třetí osoby viditelné.

Způsob výroby laku na nehty podle vynálezu spočívá v tom, že se filmotvorné činidlo nerozpustně ve vodě smíchá ; . v rozpuštěné formě s účinnou látkou nebo účinnými látkami a prostředek se, pokud je to zapotřebí, dále zpracuje.

Vynález se' týká dále laku na nehty, který obsahuje

1. filmotvorné činidlo nerozpustné ve vodě,

2. vasodilatační sloučeninu a • · • · · * φ ·· φφ·· • * φφφ ·· · · φφφφ φ • · · φ · φ φ φφφ ·* ·* ·· ·· φφ φφ

3. topicky působící antimykotikum.

Topicky účinná antimykotika jsou hydroxypyridony, jako Ciclopirox, Piroctone nebo Rilopirox, deriváty morfolinu, jako Amorofine, azoly, jako Bifonazol, Clotrimazol, Econazol, Miconazol, Oxiconazol, Croconazol, Fenticonazol, Tioconazol, Ketoconazol nebo Isoconazol, nebo allylové sloučeniny, jako Terbinafin nebo Naftifin, jakož i Griseofulvin, Tolciclate, Tolnaftat a Butenafin.

Jako vhodné hydroxypyridony je možno dále jmenovat: l-hydroxy-4-methyl-6-n-hexyl-6-isohexyl-, -6-n-heptyl- nebo -6-isoheptyl-2-pyridon, l-hydroxy-4-methyl-6-oktyl- nebo -6-isooktyl-2-pyridon, zejména l-hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2-pyridon, l-hydroxy-4-methy1-6-cyklohexyl-2-pyridon, l'-hydroxy-4-methyl-6-cyklohexylmethyl- nebo 6-cyklohexylethyl-2-pyridon, přičemž cyklohexylová skupina může obsahovat vždy také methylový zbytek, l-hydroxy-4-methyi-6-(2-bicyklo(2,2,1)heptyl)-2-pyridon, l-hydroxy-3,4-dimethyl-6-benzyl- nebo -6-dimethylbenzyl-2pyridon a l-hydroxy-4-methyl-6-(beta-fenylethyl)-2-pyridon.

Obsah ve vodě nerozpustných filmotvorných činidel, vasodilatační sloučeniny,.rozpouštědel a dalších pomocných látek odpovídá obsahu shora uvedeného laku na nehty bez antimykotika .

Obsah topicky účinných antimykotik v laku na nehty podle vynálezu závisí od struktury daného antimykotika a od jeho uvolňování z lakového filmu, jeho penetračních vlastností v nehtu a jeho ántimikrobiálních vlastností.

V laku na nehty podle' vynálezu,' v aplikační formě obsahující rozpouštědla, je topicky účinné antimykotikum obvykle obsaženo v množství 0,5 až 20, s výhodou 2 až 15 hmotnostních procent. Minimální obsah v medicínských lacích na nehty pro »

• Β · Β Β β · Β Β ΒΒΒ Β * * Β Β ΒΒ • Β «ΒΒ «Β ΒΒ »Β· Β · β Β Β Β ΒΒΒΒ ΒΒΒ léčbu mykós činí 4 % hmotnostní, laky na nehty používané k profylaxi obsahují méně než 4 a minimálně 1 & hmotnostní antimykotika. Vždy vztaženo na množství netěkavých součástí, to znamená součet filmotvorných činidel, vasodilatační sloučeniny, popřípadě přítomných pigmentů, změkčovadel a jiných netěkavých přísad, jakož i topicky účinného antimykotika, je v lacích na nehty podle vynálezu antimykotikum obsaženo celkem v množství 2 až 80, s výhodou 10 až 60 a zejména 20 až 40 % hmotnostních.

Vynález se dále týká použití lakového prostředku podle vynálezu k výrobě léčiva pro léčbu poruch růstu nehtu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Prostředek podle vynálezu má následující složení:

6-amino-4-piperidíno-1,2-di hydro-1-hydroxy-2-iminopyridin ethylakrylát-methylmethakrylát-chlorid trimethylamoniumethylmethakrylátu v molárním poměru 1:2:0,2 (viz Ueberzogene Arzneiformen, autoři Bauer, Lehmann, Osterwald a Rothgang, strany 239 až 242, Wiss. Verlagsgesellschaft mbH,, Stuttgart, 1988, EUDRAGIT^RRL 100) ethanol ethylacetát butylacetát

2,5 %

7,0 % 75,0 fc 10,5 %

5,0 S5

Procentuální údaje množství jsou vztaženy na hmotnost. Lak na nehty se připravuje rozpouštěním různých komponent v rozpouštědlech.

4 4

4 » • * 4

4 4 4

44 • 4 4 4

4 44

4 4 4 4

4 4 4 ·

4 4 4

4 4«

Μ» 4 4

4 4

44

Působení prostředků podle vynálezu se dokazuje testy na permeaci ha kravských rohovinových ploténkách a v léčebných pokusech na dobrovolnících. Test na permeci na kravských rohovinových ploténkách umožňuje přezkoumat uvolňování účinné látky z určitého prostředku a na to navazující permeaci keratinovým materiálem.

Jako kontrolní příklad se rozpustí 6-amino-4-piperidino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyridin 2,5 % v ethanolu 96¾ 97,5 %.

A) Test na permeaci na kravských rohovinových ploténkách

Měření permeace účinné látky se provede pomocí časově rozložené Fourierově transformační infračervené spektroskopie (viz Th. M. Bayer a spol., J.Invest.Dermatol. 105: 291-295, 1995) ATR-Technik.

Na.vrchní stranu kravské rohovinové ploténky o tlouštce 0,5 mm se nanese 100 μΐ zkoušeného prostředku (prostředek podle vynálezu nebo kontrolní příklad). Kravská rohovinová ploténka se upevní svou spodní stranou na horní straně křemíkového krystalu. Po proniknutí účinné látky kravskou rohovinovou ploténkou se ovlivní Fourierovo transformační infračervené spektrum substance v závislosti na dané koncentraci účinné látky, takže.srovnávacími měřeními se zkoušeným prostředkem, který se nanese přímo na měřící krystal, jsou možné kvantitativní výpovědi o permeaci účinné látky v závislosti na čase.

Pokusy ukazují, že se lakový prostředek na nehty podle vynálezu vyznačuje více než desetinásobnou rychlostí permeace účinné látky keratinovým materiálem ve srovnání s kontrolním příkladem. To je překvapuj ící zjištění, protože nebylo možno předvídat, že účinná látka je ze systému pevných látek nerozpustných ve vodě, který vznikne po vysušení lakového pro13 * · * » * · · « · · · «· · «««· * · ♦· • · · · · ·' · · · ·♦* · · • · · · · · · « · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· středku, lépe biologicky dostupná nežli z ethanolického roztoku .

B) Zkouška na účinnost

Schopnost lakového prostředku na nehty podle vynálezu podporovat růst nehtů byla přezkoušena na 2 lidech. Jako přímé srovnání růstu sloužily neošetřené nehty na rukou a nehty na nohou vždy jiné ruky nebo jiné nohy. Aby se speciálně u rukou prozkoumala nebo vyloučila falešná interpretace vzhledem k možnému rychlejšímu růstu nehtů na pracovní ruce v důsledku tam převažujícího lepšího prokrvení nehtového orgánu, ošetřujují se u testující osoby zkoušeným prostředkem nehty na prstech nepracující ruky. Proto se u testující osoby ošetřují zkoušenou substancí nehty pravé' pracovní ruky a nehty levé nohy, zatímco nanášení u jiné testující osoby probíhá zrcadlové.

Za účelem stanovení rychlosti růstu se zjistí délka všech nehtů přesným posuvným měřítkem, přičemž výchozí bod měření je zenit lunuly, protože tento bod představuje fixní bod. Jako distální ohraničení se zvolí okraj nehtu.

Výsledky:

(Zvýšení růstu délky ošetřeného oproti neošetřenému nehtu, doba ošetření 4 týdny jednou týdně)

nehty na	prstech
ošetření	pracovní ruky	+	45,3	%
ošetření	nepracovní ruky	+	18,6
nehty na	nohou
ošetření	levé nohy	+	27,6	%
ošetření	pravé nohy	+	23,9	%
Dodatečně ke zvýšení	růstu délky se zjišťuje	zvýšení

růstu' plochy nehtů pomocí průhledné milimetrové folie.

4 4 4 • 4 44

4 4 4

44

4 44

444 4 ·

4 ·

44

Výsledky:

(zvýšení růstu plochy ošetřeného oproti neošetřenému nehtu, doba ošetřování 4 týdny jednou týdně)

nehty na	rukou
ošetření	pracovní ruky	+ 53,3	%
ošetření	nepracovní ruky	+ 45,7	%
nehty na	nohou
ošetření	levé nohy	+ 110,8	$
ošetření	pravé nohy	+ 177,5	¾

Příklad 3

Prostředek podle vynálezu má následující složení:

6-amino-4-piperidino-l,2“dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin 2,0 %

4-(3-(p-(1,1-dimethylpropyl)fenyl)-2-methylpropyl)-2,6-dimethylmorfolinhydrochlorid 5,0 %

EUDRAGIT RL 100 10,0 % ethanol 96¾ 73,0 % ethylacetát 10,0 %

Příklad 4

Prostředek podle vynálezu má následující složení:

4-amino-4-piperidino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin 2,5 % l-hydroxy-4-me.thyl-6-cyklohexyl-2-pyridon 8,0 $ 50%-ní roztok kopolymeru methylvinyletheru a monobutylesteru maleinové kyseliny v isopropanolu 35,0 % ethanol 96¾ 44,5 ¾ ethylacetát 10,0 % • · » · ♦ · · · · · * »» · ♦ ·· · · « · · ·’ · · ·

Příklad 5

Prostředek podle vynálezu má následující složení:

hydrochlorid 5-( (3,4-dimethyloxyfenethyl)methylami no )-2-(3,4-dimethyloxyfenyl)-2-isopropylvaleronitrilu (Verapamilhydrochlorid) 2,0 %

1- (2,4-dichlor-beta-(2,4-dichlorbenzyloxy)fenethyl)imidazol (Miconazol) 2,0 &

polyvinylbutyral 3,8 % nitrát celulosy 3,1 % dibutylftalát 0,6 % ethylacetát 10,0 % ethanol 96¾ 78,5

Příklad 6

Prostředek podle vynálezu má následující složení:

inhibitor enzymu konvertujicího angiotensin v kombinaci s allylantimykotikem (2S,3aS,6aS)-l-((S)-N-((S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)alanyl)ok-tahydrocyklopenta(h)pyrrol-2-karboxylová kyselina (Ramipril) 2,0 &

(E)-N—(6,6-dimethyl“2-hepten-4-inyl)-N-methyl-l-neftylmethylamin (Terbinafin) 0,5 % methakrylová kyselina-ethylakrylát-1:1-kopolymer 5,5 % ethanol 96¾ 71,0 $ ethylacetát 20,0 &

Claims

1. Lak na nehty, v y z n a..č ující' se tím , že obsahuje filmotvorné činidlo nerozpustné ve vodě a vasodilatačně účinnou sloučeninu obecného vzorce I (I) přičemž R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě

1) atom vodíku,

2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

3) alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,

4) fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové částí,

6) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

7.1 aziridinyl,

7.2 azetinyl,

7.3'pyrrolidinyl,

7.4 piperidinyl,

7.5 hexahydroazepinyl, 7.6 heptamethylímino,

7.7 oktamethylimino, • 4

4 4. 4

44 44 • 4. 4

4 4 • »·

4 « 4 4

4 4 4 • 4 * ·

4 4 4*

7.8 morfolinyl nebo

7.9 4-alkylpiperazinyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části-nebo

8) zbytek ze 7), přičemž jsou atomy uhlíku z heterocyklu substituovány 1 až 3 alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ znamená

1) atom vodíku,

2) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

3) alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku

6) benzylovou skupinu,

7) fenylovou skupinu,

8) naftylovou skupinu,

9) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

10) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6-atomů uhlíku, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu a

A¹, A² a A³ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acetylovou skupinu, nebo dihydralazin, diisopropylamin, diazoxid, Nifédipin, Nicardipin, Diltiazem, Nisoldipin, Nitrendipin, Nivaldipin, Isradipin, Felodipin, Nimodipin, Gallopamil, Fendilin, Flunarizin, Amlodipin, Diperdipin, Fluspirilen, Primozid, Fantofaron, Nicergolin, Cyclandelat, Quinapril, Lisinopril, Benzazepril, Captopril, Ramipril, Fosinopril, Cifazapril, Trandolapri1, Pentoxifyllin, Propentofyllin, Torbafyllin, vnitřní sůl 2,4-diamino-6-butoxy-3-sulfoxypyrímidinhydroxid, 2,6-diamino-4-piperidinopyridin, 2,6-diamino-4-butoxy-l,3,5-triazin-l-oxid nebo jejich směs.

2. Lak na nehty podle nároku 1, vyznačující • · · · ··· * * · * · · ··'»·· « · k· • · · ·’ · · · ·· ·«·· · • · · · ··'·;» « · · «»' »· ··' ·· ·· ·.

se tím , že obsahuje vasodilatačně účinnou sloučeninu 6-amino-4-piperidino-1, 2-dihydro-l-hydroxy-2-íminopyrimidin.

3. Lak 'na nehty podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje kopolymer ethylakrylátu, methylmethakrylátu a chloridu trimethylamoniumethylmethakrylátu, kopolymer methylvinyletheru a monobutylesteru maleinové kyseliny, polymer polyvinylbutyralu a nitrátu celulosy něho kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu.

4. Lak na nehty podle nároku 1, vyznačuj ící se tím , že obsahuje vasodilatačně účinnou sloučeninu v množství od 0,1 do 10 procent hmotnostních, s výhodou 2 až 5 procent hmotnostních.

5. Lak na nehty podle nároků laž 4, vyznaču jící se tím , že obsahuje dále topicky účinné antimykotikum.

6. Lak na nehty podle nároku 5, vyznačující se t í m , že obsahuje jako topicky účinné antimykotikum hydroxypiridon,jako Ciclopirox, Piroctone nebo Rilopi.rox, deriváty morfolinu, jako Amorofine, azol, jako Bifonazol, Clotrimazol, Econazol, Miconazol, Oxiconazol, Croconazol, Fenticonazol, Tioconazol, Ketoconazol nebo Isoconazol,nebo allylovou sloučeninu jako Terbinafin nebo Naftifin, Griseofulvin, Toiciclate, Tolnaftat nebo Butenafin.

7. Lak na nehty podle nároků 5 nebo 6, vyznačující se tím , že obsahuje topicky účinné antimykotikum v množství od 0,5 do 20 procent hmotnostních, s výhodou od 2 do 5 procent hmotnostních.

.8. Způsob výroby laku na nehty podle nároků 1 až 8, v yznačující se tím , že filmotvorné činidlo nerozpustné ve vodě se smísí v rozpuštěné formě s vasodilatačně

7 .

• 4' • · 4

Λ · iiý.

>

Λ · iiý.

<

účinnou sloučeninou a popřípadě se přidá topicky účinné antimykotikum a další přísady.

9. Použití laku na nehty podle nároků 1 až 7 obsahujícího jako vasodilatačně účinnou sloučeninu Verapamil k výrobě léčiva pro léčbu poruch růstu nehtu.