CZ2016539A3 - Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky a způsob její přípravy - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016539A3 CZ2016539A3 CZ2016-539A CZ2016539A CZ2016539A3 CZ 2016539 A3 CZ2016539 A3 CZ 2016539A3 CZ 2016539 A CZ2016539 A CZ 2016539A CZ 2016539 A3 CZ2016539 A3 CZ 2016539A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ezetimibe
- layer
- rosuvastatin
- pharmaceutically acceptable
- tablet
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 21
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims abstract description 201
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims abstract description 198
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 126
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 62
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 44
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 41
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 41
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 41
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 41
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 39
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 37
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 29
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 23
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 11
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 7
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 162
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 151
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 35
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 35
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 35
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 16
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 14
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 14
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 7
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940074795 rosuvastatin and ezetimibe Drugs 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 101100001673 Emericella variicolor andH gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000963 oxybis(methylene) group Chemical group [H]C([H])(*)OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L zinc;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Zn+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující účinné látky rosuvastatin vzorce I, chemicky (3^,55,6E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-2-(N-methylmethansulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib vzorce II, chemicky (3Á,4S)-l-(4-fluorofenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyfenyl)azetidin-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a také způsob přípravy této farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky
Rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je jeden z inhibitorů HMG-CoA reduktázy, které inhibují syntézu cholesterolu při léčbě dyslipidemie. Crestor® tablety (vápenné soli rosuvastatinu vyvinuté v AstraZeneca), zahrnující rosuvastatin jako hlavní složku byly v tuzemsku i v zahraničí široce využívány k léčbě dyslipidémie a potíží s ní spojených. Výzkum vykazoval zejména výborný vliv rosuvastatinu na snížení hladiny LDL cholesterolu v krvi a zvýšení hladiny příznivého HDL cholesterolu v těle, ve srovnání účinků atorvastatinu nebo simvastatinu, který je komerčně dostupný jako léčivo se stejným mechanismem účinku, jako rosuvastatin. V důsledku toho roste zájem o formulaci rosuvastatinu.
Ezetimib (Ezetrol® tablety, Měrek & Co.) je selektivní inhibitor absorpce cholesterolu.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy se obvykle používají v kombinaci s léčebným prostředkem dyslipidemie pro zvýšení terapeutického účinku, jelikož mají oproti inhibitorům HMG-CoA reduktázy jiný mechanismus účinku. Vzhledem k dobrým lékovým interakcím mezi • * * . A ·· ♦ ·*
.....i I »·»· • ··. , ; . . .. · ·· > · »· · • * · >♦· ··· ··· ·· • · · ·· ·»···· inhibitorem HMG-CoA reduktázy a ezetimibu jako léčiva inhibujícího reabsorpci cholesterolu v tenkém střevě je kompozitní formulace těchto dvou složek mezi kombinacemi aktivně studována.
Podle mnoha výzkumů kombinovaná léčba ezetimibem a rosuvastatinem rovněž vykazuje výborné farmaceutické účinky. Rosuzet® kompozitní balíček, obsahující Ezetrol® (ezetimib) i tablety MSD rosuvastatinu, byl vyvinut společností Měrek & Co. pro léčbu primární hypercholesterolémie. Viazet® tvrdé tobolky, obsahující ezetimib a zinečnatou sůl rosuvastatinu, byl vyvinut společností EGIS Pharmaceuticals PLC pro léčbu primární hypercholesterolémie. Za účelem přípravy formulace ve formě tablet s efektivní fixní dávkou je nezbytné zajistit vysokou biologickou dostupnost aktivních látek. Vzor rozpouštění aktivních látek pevné formy pro orální podání je úzce spojené s biologickou dostupností formulace, přičemž vysoký stupeň rozpouštění je založen na vysoké biologické dostupnosti.
Z dosavadního stavu techniky je zřejmé, že Měrek & Co. ve své patentové přihlášce W02002058732 týkající se kompozic a terapeutických kombinací receptoru aktivovaného proliferátory peroxizomů (PPAR) a inhibitoru/ů absorpce sterolů, popisují formulaci ezetimibu obsahující stearát hořečnatý v množství 1 hmotn. %. Příklady dvouvrstvé kompozice obsahující ezetimib společně s rosuvastatinem nejsou uvedeny.
W02009024889 (Ranbaxy Laboratories) se týká obecných kombinací inhibitiorů HMG-CoA reduktázy s ezetimibem a řeší problém degradace ezetimibu v přítomnosti solí alkalických kovů jako aditiva. Tento problém byl vyřešen přídavkem kovů alkalických zemin místo solí alkalických kovů. Předkládá se myšlenka na dvouvrstvé tablety, tobolky a další, i když nejsou uvedeny žádné příslušné příklady. Jediným příkladem je mono-vrstevná potažená tableta obsahující kompozici ezetimibu a rosuvastatinu, obsahující a pomocné látky, mimo jiné hydrogenfosforečnan vápenatý, připravená smícháním granulátu ezetimibu a rosuvastatinu. Dvouvrstvá formulace by tak mohla upustit od použití takového fosfátu.
W02009074286 (Ratiopharm) se týká nových formulací obsahujících ezetimib samotný jako účinnou látku. Zde popsaná specifická kompozice obsahuje 0,5 až 1 hmotn. % mazadla a distribuce velikosti částic ezetimibu při d(o,9) je 5 až 80 pm a specifický povrch je výhodně menší než 5 mAg'1. Příklady dvouvrstvých kompozic obsahujících ezetimib spolu s rosuvastatinem zde nejsou uvedeny.
W02011012912 (Egis Pharmaceuticals) uvádí způsob pro výrobu granulátu obsahujícího mikrokrystalický ezetimib používaného pro farmaceutické kompozice, kde je ezetimib rozpuštěn, vysrážen s vodou a vzniklé granule jsou získány sprejovou suspenzací na pomocné látky. Příklady dvojvrstvé kompozice obsahující ezetimib společně s rosuvastatinem zde nejsou uvedeny.
WO2011019326 (Bilgic Mahmut) se týká způsobu přípravy farmaceutické formulace obsahující ezetimib a rosuvastatin. Uvedený způsob zahrnuje rozpuštění ezetimibu a přípravu ezetimibu vlhkou granulací. Příklady takových formulací zahrnují pouze mono-vrstevné kompozice obsahující pomocné látky, mimo jiné fosfát a mikrokrystalickou celulózu. Příklady dvouvrstvých kompozic obsahujících ezetimib společně s rosuvastatinem zde nejsou uvedeny.
WO2011139256 (Bilgic Mahmut) popisuje použití formulace rosuvastatinu při léčbě hyperlipidémie, které zahrnují fosfátovou sůl jako stabilizátor. Uvádí se použití dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého ve formulacích rosuvastatinu jako fosfátového stabilizátoru. Příklady dvouvrstvých kompozic obsahujících ezetimib společně s rosuvastatinem zde nejsou uvedeny.
W02012064307 (Bilgic Mahmut) popisuje formulace rosuvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde distribuce velikosti částic rosuvastatinu při d(o,9o) je hrubší, než 100 pm. Kompozice s výše uvedenými látkami může být také použita jako fáze v dvouvrstvých tabletách. Přihláška dále popisuje jeden příklad dvouvrstvé tablety obsahující účinné složky rosuvastatin a ezetimib. Granulát ezetimibu je připraven rozpuštěním ezetimibu v rozpouštědle. Kompozice dvouvrstvé tablety není dostatečně popsáno, aby mohlo být připraveno odborníkem v oboru.
WO2013066279 (Bilgic Mahmut) popisuje příklady farmaceutických formulací obsahujících ezetimib a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s druhou účinnou látkou, kde velikost částic ezetimibu je mezi 10 a 50 pm. Kompozice složená z výše uvedených látek může být také použita jako fáze ve dvouvrstvé tabletě. Přihláška dále popisuje dvouvrstvé tablety obsahující účinné látky rosuvastatin a ezetimib. Přihláška nicméně neposkytuje žádná data týkající se rozpouštění a stability, a ani kompozice nejsou popsány dostatečně, aby mohly být připraveny odborníkem v daném oboru.
• ·*
WO2013166117 (Althera Life Sciences) popisuje příklady pevných lékových formulací obsahujících kombinace ezetimibu a rosuvastatinu v jedné tabletě, u které se očekává, že plocha pod křivkou (AUC) bude stejná, jako u dvou účinných látek, které se užívají orálně individuálně. Tato patentová přihláška řeší problém degradace rosuvastatinu přidáním basického prostředí k vrstvě rosuvastatinu, zejména je uvedeno přidání fosforečnanu vápenatého. V příkladu formulace není specifikován obsah stearátu hořečnatého, ale v popisu je uvedeno, že ve vrstvě ezetimibu je obsah steartátu hořečnatého 0,2 až 5 hmotn. %. Způsob přípravy vrstvy ezetimibu je velmi složitý, a tím i cenově náročný: dva kroky z pěti vyžadují použití rozpouštědel (organických rozpouštědel a vody, v uvedeném pořadí), každý z nich je následován energenticky náročným sušením. Kromě toho, navrhovaná “montáž” roztoku ezetimibu na laktózový povrch za velmi omezujících a specifických podmínek činí navrhovaný proces neefektivní a nerobustní.
WO2015044698 (Egis Pharmaceuticals) popisuje příklady farmaceutických kompozic obsahujících ezetimib a rosuvastatin, ve kterých je minimalizována interakce mezi jednotlivými aktivními látkami. Řešením tohoto problému je kapsle obsahující tabletu se zinečnatou solí rosuvastatinu (2:1) a tabletu obsahující ezetimib. Obsah stearátu hořečnatého v ezetimibu je 0,9 hmotn. %.
W02015102400 (HANMI Pharm. Co.) popisuje příklady kompozicí ezetimibu a rosuvastatinu ve formě jednovrstvých nebo dvouvrstvých tablet nebo kapslí. Jediným příkladem dvouvrstvé tablety je kompozice obsahující ezetimib a rosuvastatin, kde část kompozice ezetimibu zahrnuje stearát hořečnatý o koncentraci 1,3 hmotn. %.
WO2015199356 (HANMI Pharm. Co.) se týká kompozitní formulace zahrnující ezetimib a rosuvastatin se zlepšenou rychlostí rozpouštění a rychlostí aktivních složek. Hlavní vynález obsahuje kritické množství organického rozpouštědla pro přípravu mokrého granulátu ezetimibu.
• • · fwO2015199356 (HANMI Pharm. Co.Relates and rosuvastatin having improved dissolgti invention is the critical content of or
··<.·· «4 · » « · · composite formulation including ezetimibe rate and velocity of active ingredients. The main ic solvenf for the preparation of ezetimibe wet-granules^j
Předmětem předkládaného vynálezu je příprava stabilní dvouvrstvé tablety obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Podstata vynálezu
Vynález se týká stabilní farmaceutické kompozice obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž farmaceutická kompozice podle vynálezu je ve formě dvouvrstvé tablety, kde každá vrstva tablety obsahuje pouze jednu z těchto účinných látek.
Podle vynálezu jsou jednotlivé vrstvy dvouvrstvé tablety vůči sobě navzájem v hmotnostním poměru 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot).
Podle vynálezu vrstva ezetimibu obsahuje pouze 0,15 až 0,5 % hmotn. kluzné látky, kterou je kyselina stearová nebo její přijatelné soli.
Podle vynálezu vrstva ezetimibu obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než celulóza a její deriváty nebo obsahuje celulózu a její deriváty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5% hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu, pouze v extragranulámí fázi.
Podle vynálezu je vrstva rosuvastatinu prostá bazických stabilizačních pomocných látek. Předmětem vynálezu je také robustní způsob výroby takovéto kompozice.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující rosuvastatin vzorce I, chemicky (3Á,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)-pyrimidin-5yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib vzorce II, chemicky (3R,4S)-l-(4-fluorofenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4hydroxyfenyI)azetidin-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a vhodné farmaceuticky 5 • · • ·
přijatelné pomocné, vyznačující se tím, že je ve formě dvouvrstvé tablety s jednou vrstvou ezetimibu a jednou vrstvou rosuvastatinu.
Výhodou dvouvrstvé tablety je oddělení jednotlivých účinných látek, čímž se zamezí jejich interakci, ale také to umožní každou vrstvu tablety nezávisle přizpůsobit specifickým fyzikálněchemickým vlastnostem jednotlivých účinných látek. Tímto způsobem tedy lze zajistit nezávislé a volné uvolňování ezetimibu a rosuvastatinu z jednotlivých vrstev tablety.
Výrazem „ezetimib“ se pro účel tohoto dokumentu rozumí ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelná anorganická nebo organická sůl, hydrát, solvát, enantiomer, racemát, ester, polymorf, krystalická forma a amorfní forma a/nebo kombinace téhož. V jedné dvouvrstvé tabletě podle vynálezu je obsaženo množství odpovídající 10 mg volného ezetimibu, tedy ezetimibu, který není ve formě anorganické nebo organické soli, hydrátu nebo solvátu.
Výrazem „rosuvastatin“ se pro účel tohoto dokumentu rozumí rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná anorganická nebo organická sůl, hydrát, solvát, enantiomer, racemát, ester, krystalická forma a amorfní forma a/nebo kombinace téhož. Z farmaceuticky přijatelných solí jsou výhodné anorganické soli, například vápenatá, hořečnatá, sodná, draselná, lithná, zinečnatá, měďnatá, manganatá nebo kademnatá. Zvláště výhodné jsou soli vápenatá, hořečnatá, zinečnatá a měďnatá, a z nich jsou pak nejvíce upřednostňovány soli vápenatá a hořečnatá, zejména pak sůl vápenatá. V jedné dvouvrstvé tabletě podle vynálezu je obsaženo množství odpovídající 2,5-40 mg volného rosuvastatinu, tedy rosuvastatinu, který není ve formě anorganické nebo organické soli, esteru, hydrátu nebo solvátu.
• · · · * · ·· ·· · · · • · · ···· ··· • ···· · ·· · ···· • · · · · ····· · · · ·· ··♦ · ··· • ··· ·· ·· «·· ··
Výrazem „vrstva ezetimibu“ se rozumí jedna ze dvou vrstev dvouvrstvé tablety, která obsahuje účinnou látku ezetimib jako jedinou účinnou látku v této vrstvě, a farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Z dalších farmaceuticky přijatelných pomocných látek je ve vrstvě ezetimibu obsažena kluzná látka vybraná ze skupiny tvořené kyselinou stearovou nebo jejími přijatelnými solemi, která je ve vrstvě ezetimibu použita v koncentraci 0,15 až 0,5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti této vrstvy. Jako další pomocné látky může vrstva ezetimibu obsahovat:
- plnivo nebo kombinaci plniv vybrané ze skupiny laktóza, glukóza, celulóza a její deriváty, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, škrob, mannitol a další cukerné alkoholy a další plniva známá ze stavu techniky,
- rozvolňovadlo nebo kombinaci rozvolňovadel vybrané ze skupiny sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxymetylškrobu, krospovidon a algináty,
- pojivo nebo kombinaci pojiv vybrané ze skupiny ve vodě rozpustných polymerů, jako je polyvinylpyrrolidon, s výhodou polyvinylpyrrolidon o průměrné molekulové hmotnosti do 1 500 000, s výhodou do 60 000, ve vodě rozpustných derivátů celulózy, s výhodou metyl celulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, cukerné alkoholy, s výhodou mannitol, sorbitol,
- surfaktant nebo kombinaci surfaktantů vybrané ze skupiny blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu (tzv. poloxamery, kde pod pojmem „poloxamer“ se rozumí polymer vzorce HO(C2H4)a(C3H6O)ú(C2H4O)aH, kde „a“ a „ú“ označují počet oxyethylenových a oxypropylenových jednotek), alkylsulfáty s výhodou laurylsulfát sodný, stearylsulfát sodný, dioktylsulfosukcinát sodný, alkylarylsulfonáty s výhodou dodecylbenzensulfonát sodný, polyethylenglykoly a polysorbáty.
Ve výhodném provedení vrstva ezetimibu obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než celulóza a její deriváty nebo obsahuje celulózu a její deriváty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5% hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu, pouze v extragranulámí fázi.
Výrazem „vrstva rosuvastatinu“ se rozumí jedna ze dvou vrstev dvouvrstvé tablety, která obsahuje účinnou látku rosuvastatin jako jedinou účinnou látku v této vrstvě v množství odpovídajícím 2,5-40 mg rosuvastatinu a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, přičemž je tato vrstva prostá bazických stabilizačních pomocných látek. Jako farmaceuticky přijatelné nebazické pomocné látky může vrstva rosuvastatinu obsahovat:
- plnivo nebo kombinaci plniv vybrané ze skupiny laktóza, glukóza, celulóza a její deriváty, škrob, mannitol a další cukerné alkoholy a další nebazická plniva známá ze stavu techniky,
- pojivo nebo kombinaci pojiv vybrané ze skupiny ve vodě rozpustných polymerů, jako je polyvinylpyrrolidon, s výhodou polyvinylpyrrolidon o průměrné molekulové hmotnosti do 1 500 000, s výhodou do 60 000, ve vodě rozpustných derivátů celulózy, s výhodou metyl celulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, cukerné alkoholy, s výhodou mannitol, sorbitol,
- kluznou látku nebo kombinaci kluzných látek jako je koloidní oxid křemičitý, kukuřičný škrob a kluzné látky jako je stearan hořečnatý nebo vápenatý, kyselina stearová, stearyl fumarát sodný, mastek, polyetylenoxid a další kluzné látky známé ze stavu techniky,
- rozvolňovadlo nebo kombinaci rozvolňovadel vybrané ze skupiny sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxymetylškrobu, krospovidon a algináty.
„Bazické stabilizační pomocné látky“ jsou takové pomocné látky, které po dispergování farmaceutické kompozice ve vodném prostředí zvýší hodnotu pH nad hodnotu pH 9. Takovými látkami jsou například uhličitany jako uhličitan vápenatý, hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin jako hydroxid vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, bazické aminokyseliny nebo meglumin.
Z definic vrstvy ezetimibu a vrstvy rosuvastatinu inherentně vyplývá, že nárokovaná „dvouvrstvá tableta“ sestává z vrstvy ezetimibu a z vrstvy rosuvastatinu. Tato dvouvrstvá tableta může být s výhodou potažena. Potah tablet pak obsahuje filmotvomé látky jako hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, polyvinylalkohol, a případně další pomocné látky vybrané ze skupiny změkčovadel, jako je např. trieylcitrát, dibutyl sebakát nebo polyetylenglykol, surfaktantů jako je např. laurylsulfát sodný, barviv jako jsou oxidy železa a oxid titaničitý a přísady zamezující slepování tablet, např. mastek. Hovoří-li se v textu o „tabletě“, vždy se rozumí, že se jedná o „dvouvrstvou tabletu“ podle vynálezu.
Pojmem „stabilní formulace“ a/nebo „stabilní dvouvrstvá tableta“ se rozumí taková formulace a/nebo tableta, která při vystavení zátěžovému testu skladování při podmínkách 40 °C a 75 % relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců obsahuje
- méně než 1% hmotn., s výhodu méně než 0,7% hmotn., nejvýhodněji méně než 0,55% hmotn. nečistot pocházejících z rosuvastatinu, vztaženo na deklarované množství rosuvastatinu a • ·
• · · · · ♦ ·· « • · · · · · •· ·· ··· ··
- méně než 1% hmotn., s výhodu méně než 0,5% hmotn., nejvýhodněji méně než 0,2% hmotn. nečistot pocházejících z ezetimibu, vztaženo na deklarované množství ezetimibu.
Výrazem „velikost částic d(x“ se pro účel tohoto dokumentu rozumí to, že x % objemu částic má průměr menší, větší nebo roven uvedené hodnotě průměru d, měřeno laserovou metodou (laser scattering method). Tedy, že je-li například dfo.w) rosuvastatinu větší než 100 pm znamená to, že 90 % objemu částic rosuvastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je větší než 100 pm, měřeno laserovou metodou (laser scattering method). Naopak je-li například velikost částic ezetimibu d(o.9o) rovna nebo menší než 15 pm, znamená to, že 90% objemu částic ezetimibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je rovno nebo menší než 15 pm, měřeno laserovou metodou (laser scattering method).
Přednostně je d(o.9O) ezetimibu méně nebo rovno 25 pm, výhodněji d(o.90) méně nebo rovno 20 pm a nejvýhodněji d(o.9O) méně nebo rovno 15 pm, měřeno laserovou metodou (laser scattering method).
Přednostně je d(o.9o) rosuvastatinu v rozmezí 100-225 pm, výhodněji d(o.9O) v rozmezí 130-200 pm a nej výhodněji d(o.9O) v rozmezí 150-175 pm, měřeno laserovou metodou (laser scattering method).
Při vývoji dvouvrstvé tablety obsahující jako účinné látky rosuvastatin a ezetimib byl pozorován problém při výrobě, kdy docházelo k lámání, respektive k rozdrcení vrstev tablet, nebo se naopak velký podíl tablet při další zpracování rozpadal na jednotlivé vrstvy. Byl zde také problém s variabilitou průměrných obsahů účinných látek v jednotlivých vrstvách a s obsahovou stejnoměrností tak, jak jsou definované v Evropském lékopisu. Jak je demonstrováno příklady, ukázalo se, že efektivita a robustnost výrobního procesuje závislá na hmotnostním poměru mezi vrstvou ezetimibu a vrstvou rosuvastatinu. Testováním různých poměrů se ukázalo, že tento technologický problém byl vyřešen, pokud se hmotnostní poměr jednotlivých vrstev upravil na hodnotu v rozmezí 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot). U takovýchto tablet byl oděr, stanovený metodou podle Evropského lékopisu, méně než 0,2%.
Druhým problémem, který bylo potřeba vyřešit při vývoji dvouvrstvé tablety ezetimibu a rosuvastatinu, bylo dosažení dostatečného uvolňování ezetimibu z tablety. Ezetimib je ve vodě téměř nerozpustný, což snižuje rychlost disoluce ve vodném prostředí, např. také v trávicích
• · · · · ·· ·· šťávách. To může mít za následek nízkou biologickou dostupnost ezetimibu, a tedy jeho nedostatečnou účinnost. Proto vyvinutí formulace poskytující vysokou biologickou dostupnost ezetimibu a vysokou rychlostí uvolňování ezetimibu z tablety je pro farmaceutický průmysl velice žádoucí.
Kluzné látky, jako je kyselina stearová a její soli, negativně ovlivňují uvolňování účinných látek z farmaceutických formulací. Kluzné látky odpuzují vodu, čímž snižují rychlost dísoluce účinných látek z formulace. Literatura uvádí, že kyselinu stearovou nebo její přijatelné soli, s výhodou stearanu hořečnatého, stearanu vápenatého a stearanu hlinitého, lze ve farmaceutických formulacích použít v množství 0,2 až 2% hmotn. Ze stavu techniky je však známé, že pro farmaceutický technologický proces je obvyklý obsah kyseliny stearové nebo její přijatelné soli, s výhodou stearanu hořečnatého, stearanu vápenatého a stearanu hlinitého, přibližně 1 hmotn. % anebo vyšší, aby byly tablety vůbec připravitelné. Při použití nedostatečného množství kluzných látek lze očekávat technologické problémy při výrobě tablet, jako je lepení hmoty na razidlo nebo v matrici.
Překvapivě bylo zjištěno, že pro výrobu dvouvrstvých tablet podle vynálezu je dostatečný obsah kyseliny stearové nebo její přijatelné soli, s výhodou stearanu hořečnatého, stearanu vápenatého a stearanu hlinitého, ve vrstvě ezetimibu od 0,15 až do 0,5 hmotn. % (včetně limitních hodnot, vztaženo na celkovou hmotnost vrstvy ezetimibu). Nízký obsah kyseliny stearové nebo její přijatelné soli, s výhodou stearanu hořečnatého, stearanu vápenatého a/nebo stearanu hlinitého, je výhodný pro rychlejší rozpouštění a uvolnění ezetimibu látek z tablety.
Tento vynález dvouvrstvé tablety tedy přináší výše popsané výhody nízkého obsahu kluzné látky, kterou je kyselina stearová nebo její přijatelné soli, obzvláště stearanu hořečnatého, stearanu vápenatého a/nebo stearanu hlinitého, ve vrstvě ezetimibu pro uvolňování ezetimibu, a zároveň jsou tyto tablety i přes nízký obsah kluzné látky snadno připravitelné.
Na uvolňování ezetimibu z tablety má vliv také celulóza a její deriváty, zvláště mikrokrystalická celulóza. Testováním mnoha variant (pro ilustraci je uveden Srovnávací příklad C), bylo zjištěno, že přítomnost celulózy a jejích derivátů, zvláště mikrokrystalické celulózy, v intragranulámí fázi vrstvy ezetimibu zpomaluje uvolňování ezetimibu z tablety. V extragranulámí fázi je možné celulózu a její deriváty, zvláště mikrokrystalickou celulózu, použít, avšak pouze v koncentraci až do 10,5 % hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo 10 • · · · · · · « · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · k hmotnosti vrstvy ezetimibu, přičemž mezním a výhodným provedením je pak dvouvrstvá tableta, jejíž vrstva ezetimibu mikrokrystalickou celulózu neobsahuje.
Dvouvrstvá perorální tableta podle vynálezu se tedy vyznačuje tím, že vrstva ezetimibu obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než celulóza a její deriváty nebo obsahuje celulózu a její deriváty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5 % hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu, pouze v extragranulámí fázi.
Z dvouvrstvých tablet podle vynálezu se v disolučních testech uvolní během 30 min více než 85% hmotn. deklarovaného obsahu ezetimibu. Ve výhodném provedení se z těchto dvouvrstvých tablet uvolní více než 90% hmotn. deklarovaného obsahu ezetimibu, a v obzvláště výhodném provedení více než 95% hmotn. deklarovaného obsahu ezetimibu.
Z dvouvrstvých tablet podle vynálezu se v disolučních testech uvolní během 20 min více než 75% hmotn. deklarovaného obsahu ezetimibu. Ve výhodném provedení se z těchto dvouvrstvých tablet uvolní více než 80% hmotn. deklarovaného obsahu ezetimibu, a v obzvláště výhodném provedení více než 86% hmotn. deklarovaného obsahu ezetimibu.
Třetím aspektem předkládaného řešení, je absence bazických pomocných látek ve vrstvě rosuvastatinu. Z literatury je známo, že rosuvastatin a jeho soli jsou nestabilní v kyselém prostředí. Proto pro stabilizaci farmaceutických formulací rosuvastatinu literatura doporučuje použití bazických stabilizačních látek, jako jsou uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý nebo fosforečnany, zejména hydrogenfosforečnan vápenatý, který je obsažen v komerčním přípravku rosuvastatinu Crestor®.
Rozpouštění formulace obsahující bazické stabilizační látky však může nepřirozeně zvyšovat normální kyselé pH v žaludku a tím nepříznivě působit na žaludeční sliznici. Tento dopad je zvláště negativní pro pacienty trpící onemocněním žaludku a žaludeční stěny, a zvláštní opatrnosti je potřeba u dlouhodobé terapie rosuvastatinem. Přítomnost bazických látek ve formulaci také může negativně ovlivňovat stabilitu a disoluci ezetimibu ze společné formulace ezetimibu a rosuvastatinu.
Při vývoji a srovnávacích testech se překvapivě ukázalo, že pro dvouvrstvou tabletu podle vynálezu není ve vrstvě rosuvastatinu nutné použití bazické stabilizační látky.
• ·· · ·· · · • ····· ·« · • · · ·· · • · ·· · · · · ·
Ve výhodném provedení obsahuje dvouvrstvá tableta ve vrstvě ezetimibu granulát ezetimibu s laktózou, sodnou solí kroskarmelózy nebo sodnou solí karboxymethylškrobu, laurylsulfát sodný nebo stearylsulfát sodný a hydroxypropyl methylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti menší než 60 000. Ve výhodném provedení obsahuje dvouvrstvá tableta ve vrstvě ezetimibu extragranulámí fázi s 0,15 až 0,5 % hmotn. stearanu hořečnatého nebo stearanu vápenatého nebo stearanu hlinitého (vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu), sodnou sůl kroskarmelózy nebo sodnou sůl karboxymethylškrobu, a případně mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5 % hmotn. (vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu).
Ve výhodném provedení obsahuje dvouvrstvá tableta ve vrstvě rosuvastatinu laktózu, mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl kroskarmelózy nebo sodnou sůl karboxymethylškrobu, koloidní oxid křemičitý a stearan hořečnatý nebo stearan vápenatý nebo stearan hlinitý.
Ve zvláště výhodném provedení obsahuje dvouvrstvá tableta ve vrstvě ezetimibu granulát ezetimibu s laktózou, sodnou solí kroskarmelózy, laurylsulfát sodný a polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti menší než 35 000., a extragranulámí fázi s 0,15 až 0,5 % hmotn. stearanu hořečnatého (vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu), sodnou sůl kroskarmelózy, a případně mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5 % hmotn. (vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu).
Ve zvláště výhodném provedení obsahuje dvouvrstvá tableta ve vrstvě rosuvastatinu laktózu, mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl kroskarmelózy, koloidní oxid křemičitý a stearan hořečnatý.
Tableta podle předloženého řešení může být vyrobena odborníkovi zřejmými metodami.
Tableto vina pro výrobu vrstvy ezetimibu je výhodně připravená granulačními metodami, přičemž vlhká granulace je preferovaná. Tableto vina pro výrobu vrstvy rosuvastatinu může být připravena přednostně suchými metodami, přičemž preferované je přímé míchání a přímá komprese. Výhodným výrobním procesem je pak kombinace vlhké granulace pro vrstvu ezetimibu a přímého míchání a komprese pro vrstvu rosuvastatinu. Složení vrstvy rosuvastatinu podle vynálezu, které umožňuje použití přímé míchání a komprese, je velmi výhodné z hlediska časového a ekonomického. Poměr tlaků pro lisování tableto vin do dvouvrstvé tablety je v poměru 1:2 až 1:10.
• · · ·
Doba rozpadu dvouvrstvých tablet podle vynálezu je méně než 15 min, s výhodou méně než 8 min, nej výhodněji méně než 5 min, měřeno metodou podle Evropského lékopisu. Pevnost dvouvrstvých tablet podle vynálezu je alespoň 60 N, výhodně pak více než 110 N a nej výhodněji více než 140 N, měřeno metodou podle Evropského lékopisu.
Tableta podle předloženého technického řešení může být připravena výrobním procesem zahrnující následující kroky:
a) ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou granuluje, s výhodou za použití vlhčiva,
b) získané granule ezetimibu se smíchají s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou,
c) rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se smíchá společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nebazickou pomocnou látkou,
d) získaná tabletovina ezetimibu a rosuvastatinu se lisuje na dvouvrstvé tablety,
e) získané dvouvrstvé tablety se případně opatří potahem.
Tableta podle předloženého technického řešení může být připravena výrobním procesem sestávajícím z následujících kroků:
a) ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou granuluje, s výhodou za použití vlhčiva,
b) získané granule ezetimibu se smíchají s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou,
c) rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se smíchá společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nebazickou pomocnou látkou,
d) získaná tabletovina ezetimibu a rosuvastatinu se lisuje na dvouvrstvé tablety,
e) získané dvouvrstvé tablety se případně opatří potahem.
Výhodné provedení zahrnuje způsob přípravy, kde směs ezetimibu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou v kroku a) se zvlhčí pomocí vody a výsledná směs se zpracuje na granulát fluidní granulací. Alespoň jedna farmaceuticky přijatelná pomocná látka v kroku a) je zvolená ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, rozvolňovadlo, surfaktant nebo jejich libovolné kombinace, tak, jak je popsáno výše v textu.
• · * ···· ··· • ···· · ·· · »··· • · ··· ····· « * · • · · · · · · · · ·· · · · ·· ·· · · · ··
Ve výhodném provedení je alespoň jednou pomocnou látkou v kroku b) kluzná látka vybraná ze skupiny tvořené kyselinou stearovou nebo jejími přijatelnými solemi, která je ve vrstvě ezetimibu použita v koncentraci 0,15 až 0,5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti této vrstvy a další pomocné látky, jako je plnivo, pojivo nebo rozvolňovadlo anebo kombinace těchto látek, tak, jak je popsáno výše v textu.
Ve výhodném provedení může být jednou pomocnou látkou v kroku b) mikrokrystalická celulóza, a to v koncentraci až do 10,5 % hmotn. (vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu).
Jako farmaceuticky přijatelné pomocné látky může vrstva rosuvastatinu obsahovat látky jak jsou definovány ve „vrstvě rosuvastatinu“ výše v textu. Jako další pomocné látky může vrstva ezetimibu obsahovat látky jak jsou definovány ve „vrstvě ezetimibu“ výše v textu.
Jednotlivými aspekty tohoto vynálezu jsou tato provedení:
1. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde každá vrstva tablety obsahuje pouze jednu z těchto účinných látek a jednotlivé vrstvy jsou vůči sobě navzájem v hmotnostním poměru 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot).
2. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jejíž vrstva ezetimibu obsahuje 0,15 až 0,5 % hmotn. kluzné látky, kterou je kyselina stearová nebo její přijatelné soli.
3. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jejíž vrstva ezetimibu obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než celulóza a její deriváty nebo obsahuje celulózu a její deriváty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5 % hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu, pouze v extragranulámí fázi.
4. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jejíž vrstva rosuvastatinu prostá bazických stabilizačních pomocných látek.
• ·
5. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde každá vrstva tablety obsahuje pouze jednu z těchto účinných látek a jednotlivé vrstvy jsou vůči sobě navzájem v hmotnostním poměru 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot), a zároveň vrstva ezetimibu obsahuje kluznou látku, kterou je kyselina stearová nebo její přijatelné soli, v koncentraci 0,15 až 0,5 % hmotn., vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu.
6. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde každá vrstva tablety obsahuje pouze jednu z těchto účinných látek a jednotlivé vrstvy jsou vůči sobě navzájem v hmotnostním poměru 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot) a kde vrstva ezetimibu obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než celulóza a její deriváty nebo obsahuje celulózu a její deriváty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5 % hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu, pouze v extragranulámí fázi.
7. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde každá vrstva tablety obsahuje pouze jednu z těchto účinných látek a jednotlivé vrstvy jsou vůči sobě navzájem v hmotnostním poměru 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot), a vrstva rosuvastatinu je prostá bazických stabilizačních pomocných látek.
8. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde každá vrstva tablety obsahuje pouze jednu z těchto účinných látek a jednotlivé vrstvy jsou vůči sobě navzájem v hmotnostním poměru 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot), a zároveň vrstva ezetimibu obsahuje kluznou látku, kterou je kyselina stearová nebo její přijatelné soli, v koncentraci 0,15 až 0,5 % hmotn., vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu a kde vrstva ezetimibu obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než celulóza a její deriváty nebo obsahuje celulózu a její deriváty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5 % hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu, pouze v extragranulámí fázi.
9. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde každá vrstva tablety obsahuje pouze jednu z těchto účinných látek a jednotlivé vrstvy jsou vůči sobě navzájem • · • · · · · ······ · ·· ··· ·* · • · ·· · ·· ····· v hmotnostním poměru 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot), a zároveň vrstva ezetimibu obsahuje kluznou látku, kterou je kyselina stearová nebo její přijatelné soli, v koncentraci 0,15 až 0,5 % hmotn., vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu a kde vrstva rosuvastatinu je prostá bazických stabilizačních pomocných látek.
10. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde každá vrstva tablety obsahuje pouze jednu z těchto účinných látek a jednotlivé vrstvy jsou vůči sobě navzájem v hmotnostním poměru 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot), a zároveň vrstva ezetimibu obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než celulóza a její deriváty nebo obsahuje celulózu a její deriváty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5% hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu, pouze v extragranulámí fázi a vrstva rosuvastatinu je prostá bazických stabilizačních pomocných látek.
11. Dvouvrstvá tableta obsahující jako účinné látky rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde každá vrstva tablety obsahuje pouze jednu z těchto účinných látek a jednotlivé vrstvy jsou vůči sobě navzájem v hmotnostním poměru 1:2 až 2:1 (včetně limitních hodnot), a zároveň vrstva ezetimibu obsahuje kluznou látku, kterou je kyselina stearová nebo její přijatelné soli, v koncentraci 0,15 až 0,5 % hmotn., vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu a kde vrstva ezetimibu obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než celulóza a její deriváty nebo obsahuje celulózu a její deriváty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu v koncentraci až do 10,5 % hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu, pouze v extragranulámí fázi a vrstva rosuvastatinu je prostá bazických stabilizačních pomocných látek.
12. Způsob výroby dvouvrstvé tablety podle kteréhokoliv z provedení vynálezu 1-11.
13. Způsob výroby dvouvrstvé tablety podle kteréhokoliv z provedení vynálezu 1-12, kde vrstva ezetimibu je vyrobena vlhkou granulací s vodou jako vlhčivem a vrstva rosuvastatinu je vyrobena přímým mícháním a přímou kompresí, poměr kompresních tlaků je v rozmezí poměrů 1:2 až 1:10.
• · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ····· ·· · • · « · · • ♦ · · ··· ··
Tato provedení přináší neočekávaný efekt na stabilitu kompozice a na uvolňování účinných látek z kompozice, přičemž je vyřešen problém s obsahovou stejnoměrností obsahů jednotlivých účinných látek ve vrstvách tablet a s oděrem tablet při výrobě.
Přehled obrázků
Obr. 1: Disoluční profil uvolňování ezetimibu z dvouvrstvé tablety podle vynálezu (př. 13) v porovnání s tabletou ze srovnávacího příkladu A
Obr. 2: Disoluční profil uvolňování ezetimibu z dvouvrstvé tablety podle vynálezu (př. 13) v porovnání s tabletou ze srovnávacího příkladu C
Příklady provedení
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků. Jakékoliv další modifikace složení či výrobních způsobů jsou možné, pokud budou učiněny v souladu se zachováním stability kompozice a disolučního profilu obou účinných látek.
Příklady stabilníformulace vrstvy ezetimibu
Ve všech příkladech 1 až 6 byla tabletovina pro vrstvu ezetimibu připravena vlhkou granulací s vodou jako granulačním vlhčivem.
Příklad 1
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Granulát | ||
| Ezetimib | účinná látka | 10,0 |
| Monohydrát laktózy | plnivo | 141,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Laurylsulfát sodný | surfaktant | 4,0 |
| Povidon 25 | pojivo | 8,0 |
| Extragranulární fáze | ||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 20,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 4,0 |
| Stearan hořečnatý | kluzná látka | 1,0 |
| Vrstva - celkem: | 200,0 |
• · • · • ···· · ·· · • · ··· · · · » • · · · · ·
Příklad 2
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Granulát | ||
| Ezetimib | účinná látka | 10,0 |
| Monohydrát laktózy | plnivo | 137,0 |
| Sodná sůl karboxymetylškrobu | rozvolňovadlo | 14,0 |
| Stearylsulfát sodný | surfaktant | 4,0 |
| Hydroxypropyl methylcelulóza (Methocel E5) | pojivo | 8,0 |
| Extragranulární fáze | ||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 20,4 |
| Sodná sůl karboxymetylškrobu | rozvolňovadlo | 6,0 |
| Stearan hořečnatý | kluzná látka | 0,6 |
| Vrstva - celkem: | 200,0 |
Příklad 3
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Granulát | ||
| Ezetimib | účinná látka | 10,0 |
| Mannitol | plnivo | 141,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Laurylsulfát sodný | surfaktant | 4,0 |
| Povidon 25 | pojivo | 8,0 |
| Extragranulární fáze | ||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 20,7 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 4,0 |
| Stearan vápenatý | kluzná látka | 0,3 |
| Vrstva - celkem: | 200,0 |
Příklad 4
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Granulát | ||
| Ezetimib | účinná látka | 10,0 |
| Monohydrát laktózy | plnivo | 161,4 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Laurylsulfát sodný | surfaktant | 4,0 |
| Hydroxypropyl methylcelulóza (Methocel E5) | pojivo | 8,0 |
| Extragranulární fáze | ||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | - |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 4,0 |
| Stearan hlinitý | kluzná látka | 0,6 |
| Vrstva - celkem: | 200,0 |
Příklad 5
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Granulát | ||
| Ezetimib | účinná látka | 10,0 |
| Mannitol | plnivo | 141,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Laurylsulfát sodný | surfaktant | 4,0 |
| Povidon 25 | pojivo | 8,0 |
| Extragranulární fáze | ||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 20,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 4,0 |
| Kyselina stearová | kluzná látka | 1,0 |
| Vrstva - celkem: | 200,0 |
• «
Příklad 6
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Granulát | ||
| Ezetimib | účinná látka | 10,0 |
| Monohydrát laktózy | plnivo | 161,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Laurylsulfát sodný | surfaktant | 4,0 |
| Povidon 25 | pojivo | 8,0 |
| Extragranulární fáze | ||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | - |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 4,0 |
| Stearan hořečnatý | kluzná látka | 1,0 |
| Vrstva - celkem: | 200,0 |
Příklady stabilníformulace vrstvy rosuvastatinu
Ve všech příkladech 7 až 12 byla tabletovina pro vrstvu rosuvastatinu připravena přímým mícháním.
Příklad 7
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Vrstva rosuvastatinu | ||
| Rosuvastatin vápenatá sůl | účinná látka | 41,6 |
| Monohydrát laktózy | plnivo, pojivo | 244,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 94,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | kluzná látka | 2,4 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Stearan hořečnatý | kluzná látka | 6,0 |
| Vrstva - celkem: | 400,0 |
• ·
Příklad 8 • · ··· ·
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Vrstva rosuvastatinu | ||
| Rosuvastatin vápenatá sůl | účinná látka | 41,6 |
| Monohydrát Iaktózy | plnivo, pojivo | 244,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 94,0 |
| Mastek / klouzek | kluzná látka | 2,4 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Stearan hořečnatý | kluzná látka | 6,0 |
| Vrstva - celkem: | 400,0 |
Příklad 9
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Vrstva rosuvastatinu | ||
| Rosuvastatin vápenatá sůl | účinná látka | 41,6 |
| Mannitol | plnivo, pojivo | 244,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 94,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | kluzná látka | 2,4 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Stearan hlinitý | kluzná látka | 6,0 |
| Vrstva - celkem: | 400,0 |
Příklad 10
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Vrstva rosuvastatinu | ||
| Rosuvastatin vápenatá sůl | účinná látka | 41,6 |
| Mannitol | plnivo, pojivo | 240,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 94,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | kluzná látka | 2,4 |
| Sodná sůl karboxymetylškrobu | rozvolňovadlo | 16,0 |
| Stearan vápenatý | kluzná látka | 6,0 |
| Vrstva - celkem: | 400,0 |
• ·
Příklad 11
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Vrstva rosuvastatinu | ||
| Rosuvastatin vápenatá sůl | účinná látka | 20,8 |
| Monohydrát laktózy | plnivo, pojivo | 122,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 47,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | kluzná látka | 1,2 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 6,0 |
| Stearan hořečnatý | kluzná látka | 3,0 |
| Vrstva - celkem: | 200,0 |
Příklad 12
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Vrstva rosuvastatinu | ||
| Rosuvastatin vápenatá sůl | účinná látka | 10,4 |
| Monohydrát laktózy | plnivo, pojivo | 61,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 23,5 |
| Koloidní oxid křemičitý | kluzná látka | 0,6 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 3,0 |
| Stearan hořečnatý | kluzná látka | 1,5 |
| Vrstva - celkem: | 100,0 |
Stabilníformulace dvouvrstvé tablety zahrnující vrstvu ezetimibu a vrstvu rosuvastatinu
Příklad 13-15
| Název substance | Složení (mg/tbl) | ||
| Příklad 13 | Příklad 14 | Příklad 15 | |
| Vrstva ezetimibu | dle příkladu 1 | dle příkladu 1 | dle příkladu 1 |
| Vrstva rosuvastatinu | dle příkladu 7 | dle příkladu 11 | dle příkladu 12 |
| Jádro tablety - celkem: | 600,0 | 400,0 | 300,0 |
| Potahovací vrstva | |||
| Hydroxypropyl methylcelulóza | 10,45 | 6,97 | 5,23 |
| Název substance | Složení (mg/tbl) | ||
| Příklad 13 | Příklad 14 | Příklad 15 | |
| Polyethylenglykol 6000 | 1,50 | 1 | 0,75 |
| Oxid titaničitý | 1,20 | 0,8 | 0,6 |
| Mastek | 1,80 | 1,2 | 0,9 |
| Červený oxid železitý | 0,05 | - | - |
| Žlutý oxid železitý | - | 0,03 | - |
| Tableta - celkem: | 615,0 | 410,0 | 307,48 |
Oděr stanovený metodou podle Evropského lékopisu byl pro příklady 13-15 méně než 0,2 %. Při disolučním testu bylo z tablet uvolněno ve všech případech více než 90 % hmotn. deklarovaného množství ezetimibu po 30 minutách:
| Test | Příklad 13 | Příklad 14 | Příklad 15 |
| Doba rozpadu dvouvrstvé tablety | 3 min | 4 min | 3 min |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 98,3 % | 94,7 % | 97,6 % |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 96,5 % | 90,7 % | 94,3 % |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 97,6 % | 99,6 % | 99,6 % |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 95,6 % | 98,3 % | 95,7 % |
| Test | Příklad 13 | Příklad 14 | Příklad 15 |
| Obsah ezetimibu po výrobě (průměr z 10 tablet, minimální a maximální naměřená hodnota) | 10,2 mg (9,9-10,3 mg) | 10,1 mg (10,0-10,2 mg) | 10,2 mg (9,9-10,2 mg) |
| Obsah rosuvastatinu po výrobě (průměr z 10 tablet, minimální a | 40,2 mg (39,3-40,4 mg) | 20,1 mg (19,8-20,2 mg) | 10,2 mg (9,8-10,3 mg) |
• « «
• · · « · '·
| maximální naměřená hodnota) |
Příklad 16-18
| Název substance | Složení (mg/tbl) | ||
| Příklad 16 | Příklad 17 | Příklad 18 | |
| Vrstva ezetimibu | dle příkladu 2 | dle příkladu 4 | dle příkladu 5 |
| Vrstva rosuvastatinu | dle příkladu 8 | dle příkladu 11 | dle příkladu 12 |
| Jádro tablety - celkem: | 600,0 | 400,0 | 300,0 |
| Potahovací vrstva | |||
| Hydroxypropyl methylcelulóza | 10,45 | 6,97 | 5,23 |
| Polyethylenglykol 6000 | 1,50 | 1 | 0,75 |
| Oxid titaničitý | 1,20 | 0,8 | 0,6 |
| Mastek | 1,80 | 1,2 | 0,9 |
| Červený oxid železitý | 0,05 | - | - |
| Žlutý oxid železitý | - | 0,03 | - |
| Tableta - celkem: | 615,0 | 410,0 | 307,48 |
Oděr stanovený metodou podle Evropského lékopisu byl pro příklady 16-18 méně než 0,2 %.
| Test | Příklad 16 | Příklad 17 | Příklad 18 |
| Doba rozpadu dvouvrstvé tablety | 3 min | 3 min | 4 min |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 96,2 % | 93,4 % | 97,1 % |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 86,5 % | 85,3 % | 93,2 % |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 97,1 % | 97,1 % | 97,5 % |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 96,3 % | 93,1 % | 96,7 % |
• ·
Příklad 19-21
| Název substance | Složení (mg/tbl) | ||
| Příklad 19 | Příklad 20 | Příklad 21 | |
| Vrstva ezetimibu | dle příkladu 1 | dle příkladu 3 | dle příkladu 6 |
| Vrstva rosuvastatinu | dle příkladu 9 | dle příkladu 11 | dle příkladu 12 |
| Jádro tablety - celkem: | 600,0 | 400,0 | 300,0 |
| Potahovací vrstva | |||
| Hydroxypropyl methylcelulóza | 10,45 | 6,97 | 5,23 |
| Polyethylenglykol 6000 | 1,50 | 1 | 0,75 |
| Oxid titaničitý | 1,20 | 0,8 | 0,6 |
| Mastek | 1,80 | 1,2 | 0,9 |
| Červený oxid železitý | 0,05 | - | - |
| Žlutý oxid železitý | - | 0,03 | - |
| Tableta - celkem: | 615,0 | 410,0 | 307,48 |
Oděr stanovený metodou podle Evropského lékopisu byl pro příklady 19-21 méně než 0,2 %.
| Test | Příklad 19 | Příklad 20 | Příklad 21 |
| Doba rozpadu dvouvrstvé tablety | 5 min | 3 min | 4 min |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 96,2 % | 98,2 % | 97,4 % |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 86,5 % | 95,8 % | 90,9 % |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 97,1 % | 97,4 % | 98,2 % |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 96,3 % | 94,7 % | 96,4 % |
Srovnávací příklady
Ve všech srovnávacích příkladech A až D byla tabletovina pro vrstvu ezetimibu připravena jako v příkladech 1 až 6, tedy vlhkou granulací s vodou jako granulačním vlhčivem, a tabletovina pro • · • · vrstvu rosuvastatinu byla připravena jako v příkladech 7 až 12, tedy přímým mícháním. Po komprimaci byly dvouvrstvé tablety opatřeny potahem jako v příkladu 13.
Srovnávací příklad A - obsah stearanu hořečnatého 1% hmotn. a 1.5% hmotn.
| Název substance | Složení Al (mg/tbl) | Složení A2 (mg/tbl) |
| Granulát ezetimibu: | ||
| Ezetimib | 10,0 | 10,0 |
| Monohydrát laktózy | 140,0 | 139,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 12,0 | 12,0 |
| Laurylsulfát sodný | 4,0 | 4,0 |
| Povidon 25 | 8,0 | 8,0 |
| Extragranulární fáze: | ||
| Mikrokrystalická celulóza | 20,0 | 20,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,0 | 4,0 |
| Stearan hořečnatý | 2,0 | 3,0 |
| Vrstva ezetimibu - celkem: | 200,0 | 200,0 |
| Vrstva rosuvastatinu: | ||
| Rosuvastatin vápenatá sůl | 41,6 | 41,6 |
| Monohydrát laktózy | 244,0 | 244,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 94,0 | 94,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,4 | 2,4 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 12,0 | 12,0 |
| Stearan hořečnatý | 6,0 | 6,0 |
| Vrstva rosuvastatinu - celkem: | 400,0 | 400,0 |
| Tableta - celkem: | 600,0 | 600,0 |
| Test | Srovnávací příklad Al | Srovnávací příklad A2 |
| Doba rozpadu dvouvrstvé tablety | 4 min | 5 min |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 84,7 % | 81,1 % |
· λ
» • ·
| Test | Srovnávací příklad Al | Srovnávací příklad A2 |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 79, 1% | 77, 3% |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 97,1 % | 97,4 % |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 96,3 % | 94,7 % |
Disoluční profily tablety A2 a tablety dle příkladu 13 jsou znázorněny na obrázku 1.
Srovnávací příklad B - poměr vrstev 1:3 a 3:1
| Název substance | Složení Bl (mg/tbl) | Složení B2 (mg/tbl) |
| Granulát ezetimibu: | ||
| Ezetimib | 10,0 | 10,0 |
| Monohydrát laktózy | 90,5 | 224,8 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 8,0 | 16,0 |
| Laurylsulfát sodný | 2,7 | 5,3 |
| Povidon 25 | 5,3 | 10,6 |
| Extragranulární fáze: | ||
| Mikrokrystalická celulóza | 13,3 | 26,6 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 2,7 | 5,3 |
| Stearan hořečnatý | 0,6 | 1,3 |
| Vrstva ezetimibu - celkem: | 133,0 | 300,0 |
| Vrstva rosuvastatinu: | ||
| Rosuvastatin vápenatá sůl | 41,6 | 10,4 |
| Monohydrát laktózy | 244,0 | 61,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 94,0 | 23,5 |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,4 | 0,6 |
| Název substance | Složení Bl (mg/tbl) | Složení B2 (mg/tbl) |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 12,0 | 3,0 |
| Stearan hořečnatý | 6,0 | 1,5 |
| Vrstva rosuvastatinu - celkem: | 400,0 | 100,0 |
| Tableta - celkem: | 533,0 | 400,0 |
Oděr stanovený metodou podle Evropského lékopisu byl 4 % pro složení Β1 a 6 % pro složení
B2.
| Test | Srovnávací příklad Bl | Srovnávací příklad B2 |
| Obsah ezetimibu po výrobě (průměr z 10 tablet, minimální a maximální naměřená hodnota) | 10,2 mg (9,3 -10,6 mg) | 10,1 mg (9,1-10,7 mg) |
| Obsah rosuvastatinu po výrobě (průměr z 10 tablet, minimální a maximální naměřená hodnota) | 39,9 mg (37,6-42,4 mg) | 40,2 mg (38,0-42,7 mg) |
Srovnávací příklad C - mikrokrystalická celulóza v intragranulámí fázi vrstvy ezetimibu
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Granulát | ||
| Ezetimib | účinná látka | 10,0 |
| Monohydrát laktózy | plnivo | 131,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 10,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Laurylsulfát sodný | surfaktant | 4,0 |
| Povidon 25 | pojivo | 8,0 |
| Extragranulámí fáze | ||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 20,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 4,0 |
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Stearan hořečnatý | kluzná látka | 1,0 |
| Vrstva - celkem: | 200,0 | |
| Název substance | Funkce | Složení (mg/tbl) |
| Vrstva rosuvastatinu | ||
| Rosuvastatin vápenatá sůl | účinná látka | 41,6 |
| Monohydrát laktózy | plnivo, pojivo | 244,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo, pojivo | 94,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | kluzná látka | 2,4 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | rozvolňovadlo | 12,0 |
| Stearan hořečnatý | kluzná látka | 6,0 |
| Vrstva - celkem: | 400,0 |
| Test | Srovnávací příklad C |
| Doba rozpadu dvouvrstvé tablety | 7 min |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 82,6 % |
| Uvolněný ezetimib po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 77, 3% |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., průměr z 10 tablet) | 98,2 % |
| Uvolněný rosuvastatin po 30 min (% hmotn., minimální naměřená hodnota z 10 tablet) | 96,4 % |
Byl změřen disoluční profil uvolňování ezetimibu a porovnán s disolučním profilem tablety podle příkladu 13 a 21. Disoluční profil tablety dle srovnávacího příkladu C a tablety dle příkladu 13 a 21 jsou znázorněny na obrázku 2.
Srovnávací příklad D - stabilizace vrstvy rosuvastatinu hydrogenfosforečnancm vápenatým
| Název substance | Složení (mg/tbl) |
| Granulát ezetimibu: | |
| Ezetimib | 10,0 |
| Monohydrát laktózy | 141,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 12,0 |
| Laurylsulfát sodný | 4,0 |
| Povidon 25 | 8,0 |
| Extragranulární fáze: | |
| Mikrokrystalická celulóza | 20,0 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,0 |
| Stearan hořečnatý | 1,0 |
| Vrstva ezetimibu - celkem: | 200,0 |
| Vrstva rosuvastatinu: | |
| Rosuvastatin vápenatá sůl | 41,6 |
| Monohydrát laktózy | 224,0 |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý | 20 |
| Mikrokrystalická celulóza | 94,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,4 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 12,0 |
| Stearan hořečnatý | 6,0 |
| Vrstva rosuvastatinu - celkem: | 400,0 |
| Potahovací vrstva: | |
| Hydroxypropyl methylcelulóza | 10,45 |
| Polyethylenglykol 6000 | 1,50 |
| Oxid titaničitý | 1,20 |
| Mastek | 1,80 |
| Červený oxid železitý | 0,05 |
| Žlutý oxid železitý | - |
| Tableta - celkem: | 615,0 |
Dvouvrstvé tablety podle srovnávacího příkladu D, stabilizované hydrogenfosforečnanem vápenatým, a dvouvrstvé tablety podle příkladu 13 byly vystaveny zátěžovému testu skladování při podmínkách 40°C a 75% relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců. Z výsledků je patrné, že dvouvrstvá tableta podle vynálezu je stejně stabilní, jako dvouvrstvá tableta stabilizovaná hydrogenfosforečnanem vápenatým.
| Test | Srovnávací příklad D | Příklad 13 |
| Celkový obsah nečistot ezetimibu | 0,06 % (< 0,05 - 0,06 %) | < 0.05 % (< 0,05 - 0,06 %) |
| (průměr z 10 tablet, minimální a | ||
| maximální naměřená hodnota) | ||
| Celkový obsah nečistot rosuvastatinu (průměr z 10 tablet, minimální a maximální naměřená hodnota) | 0,28% (0,20 - 0,32%) | 0,31% (0,24 - 0,37%) |
Použité metody
Pokud není specifikováno jinak, byly použity metody dle normy Ph.Eur. (Evropského lékopisu).
Variabilita obsahů účinných látek, obsahová stejnoměrnost, oděr, doba rozpadu, pevnost
- dle normy Ph.Eur. (Evropského lékopisu)
Měření disoluce
- Přístroj s míchadly dle normy Ph.Eur. (Evropského lékopisu)
- 900 ml, fosfátový pufr o pH 7,0 ± 0,05 s 0,5 % laurylsulfátu sodného, 75 rpm
- HPLC chromatografie s kolonovým termostatem a UV nebo PDA detektorem, kolona Kinetex
2,6 μ, Cl8, 30 x 4,60 mm nebo její ekvivalent, mobilní fáze 0,1 % kyseliny fosforečné : methanol (42:58 v/v), rozpouštědlo acetonitril: voda (60:40, v/v), detekce 242 nm
Stabilita
- zátěžovému test, skladování při podmínkách 40°C a 75% relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců
- gradientová eluční metoda na HPLC chromatografii s UV (PDA) detektorem, kolona Gemini C6-Phenyl, 3 pm, 150 x 4,6 mm nebo její ekvivalent, mobilní fáze 1,0 ml kyseliny fosforečné na 1000 ml vody (složka A) a methanol (složka B) v gradientovém programu dle tabulky níže, detekce 245 nm
| Čas (min) | Složka A (% v/v) | Složka B (% v/v) |
| 0 | 45 | 55 |
| 11,0 | 40 | 60 |
| 14,0 | 25 | 75 |
| 19,0 | 25 | 75 |
| 19,5 | 45 | 55 |
| 23,0 | 45 | 55 |
• · · ·
Obsahová stejnoměrnost, variabilita obsahu
- HPLC chromatografii s kolonovým termostatem a UV detektorem, kolona Gemini C6-Phenyl, gm, 150 x 4,6 mm (Phenomenex) nebo její ekvivalent, mobilní fáze 0,085 % kyseliny fosforečné : methanol (35: 65, v/v), detekce 245 nm
Claims (6)
1. Dvouvrstvá perorální tableta obsahující rosuvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vyznačující se tím, že sestává z jedné vrstvy ezetimibu a jedné vrstvy rosuvastatinu.
2. Dvouvrstvá perorální tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že jednotlivé vrstvy jsou vůči sobě navzájem v hmotnostním poměru v rozmezí od 1:2 do 2:1, včetně limitních hodnot.
3. Dvouvrstvá perorální tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vrstva ezetimibu je tvořena granulátem a extragranulární fází.
4. Dvouvrstvá perorální tableta podle nároku 3, vyznačující se tím, že extragranulární fáze vrstvy ezetimibu obsahuje kluznou látku, kterou je kyselina stearová nebo její přijatelné soli, s výhodou stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo stearan hlinitý, v koncentraci 0,15 až 0,5 % hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu, a alespoň jednu další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku vybranou ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo a rozvolňovadlo.
5. Dvouvrstvá perorální tableta podle 3 a/nebo 4, vyznačující se tím, že granulát vrstvy ezetimibu obsahuje ezetimib nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku vybranou ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, rozvolňovadlo a surfaktant.
6. Dvouvrstvá perorální tableta podle kteréhokoliv z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že vrstva ezetimibu obsahuje buď i) farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než celulóza a/nebo její deriváty nebo ii) obsahuje celulózu a/nebo její deriváty, s výhodou mikrokrystalickou celulózu pouze v extragranulární fázi, přičemž celulóza a/nebo její deriváty je přítomna v koncentraci až do 10,5% hmotn. včetně limitních hodnot, vztaženo k hmotnosti vrstvy ezetimibu,.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-539A CZ2016539A3 (cs) | 2016-09-05 | 2016-09-05 | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky a způsob její přípravy |
| US16/330,268 US11786526B2 (en) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | Pharmaceutical composition comprising rosuvastatin and ezetimibe and a preparation method thereof |
| BR112019004269-5A BR112019004269B1 (pt) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | Comprimido oral compreendendo rosuvastatina e ezetimiba e seu método de preparação |
| JP2019512660A JP7094944B2 (ja) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | ロスバスタチン及びエゼチミブを含む医薬組成物並びにその調製方法 |
| MA046100A MA46100A (fr) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | Composition pharmaceutique comprenant de la rosuvastatine et de l'ézétimibe et son procédé de préparation |
| MX2019002516A MX389761B (es) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | Una composicion farmaceutica que comprende rosuvastatina y ezetimibe y un metodo de preparacion de la misma. |
| EP17771980.4A EP3506888A1 (en) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | A pharmaceutical composition comprising rosuvastatin and ezetimibe and a preparation method thereof |
| EA201990652A EA201990652A1 (ru) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | Фармацевтическая композиция, содержащая два различных активных ингредиента, и способ ее получения |
| KR1020197009428A KR102517765B1 (ko) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | 로수바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법 |
| PCT/CZ2017/050037 WO2018041282A1 (en) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | A pharmaceutical composition comprising rosuvastatin and ezetimibe and a preparation method thereof |
| IL265172A IL265172B (en) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | A pharmaceutical composition comprising rosuvastatin and ezetimibe and a preparation method thereof |
| TW106129702A TWI811195B (zh) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | 包含兩種不同活性原料的醫藥組成物及其製備方法 |
| CN201780067887.8A CN110418637A (zh) | 2016-09-05 | 2017-08-31 | 包含瑞舒伐他汀和依泽替米贝的药物组合物及其制备方法 |
| ZA2019/01342A ZA201901342B (en) | 2016-09-05 | 2019-03-04 | A pharmaceutical composition comprising rosuvastatin and ezetimibe and a preparation method thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-539A CZ2016539A3 (cs) | 2016-09-05 | 2016-09-05 | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky a způsob její přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016539A3 true CZ2016539A3 (cs) | 2018-03-14 |
Family
ID=59955311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-539A CZ2016539A3 (cs) | 2016-09-05 | 2016-09-05 | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky a způsob její přípravy |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11786526B2 (cs) |
| EP (1) | EP3506888A1 (cs) |
| JP (1) | JP7094944B2 (cs) |
| KR (1) | KR102517765B1 (cs) |
| CN (1) | CN110418637A (cs) |
| CZ (1) | CZ2016539A3 (cs) |
| EA (1) | EA201990652A1 (cs) |
| IL (1) | IL265172B (cs) |
| MA (1) | MA46100A (cs) |
| MX (1) | MX389761B (cs) |
| TW (1) | TWI811195B (cs) |
| WO (1) | WO2018041282A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA201901342B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7115825B2 (ja) * | 2017-06-28 | 2022-08-09 | 日医工株式会社 | エゼチミブ含有経口製剤及びその製造方法 |
| JP2019014700A (ja) * | 2017-07-11 | 2019-01-31 | 大原薬品工業株式会社 | エゼチミブ含有口腔内崩壊錠及びその製造方法 |
| WO2021019499A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | TECNIMEDE - Sociedade Técnico-medicinal, SA | Solid oral multiple-unit immediate release compositions, methods and uses thereof |
| WO2022023206A1 (en) * | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Bilayer tablet comprising ezetimibe and atorvastatin |
| CN120000605A (zh) * | 2025-04-21 | 2025-05-16 | 山东齐都药业有限公司 | 瑞舒伐他汀依折麦布制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60319983T2 (de) * | 2003-09-01 | 2009-07-23 | Jpm - The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. | Universelle Zusammensetzung zur kontrollierten Wirkstoffabgabe enthaltend Chitosan |
| WO2009024889A2 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe |
| EP2168573A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
| EP2448919A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
| HUE038048T2 (hu) * | 2009-07-28 | 2018-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Új granulálási eljárás és ezzel elõállított granulátum |
| TR201009397A2 (tr) * | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Rosuvastatin içeren farmasötik bileşimler. |
| WO2013066279A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-05-10 | Mahmut Bilgic | Solid dosage forms comprising ezetimibe |
| US9763885B2 (en) * | 2012-05-01 | 2017-09-19 | Althera Laboratories Ltd. | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases |
| MX2012014970A (es) * | 2012-12-18 | 2013-08-27 | Hetlabs Mexico S A De C V | Composiciones farmaceuticas que comprenden ezetimiba y rosuvastatina de calcio amorfo novedoso. |
| HU231036B1 (hu) * | 2013-09-30 | 2019-12-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Koleszterin bioszintézis gátló hatóanyagot és koleszterin abszorpciót gátló hatóanyagot tartalmazó kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN103585157B (zh) * | 2013-11-13 | 2016-02-03 | 武汉武药科技有限公司 | 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备方法 |
| KR20150079373A (ko) * | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
| KR101977785B1 (ko) * | 2014-06-25 | 2019-05-14 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법 |
| FR3030251B1 (fr) * | 2014-12-22 | 2018-11-02 | L'oreal | Composition comprenant un compose 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol et un solvant particulier |
| CN105310993A (zh) | 2015-11-17 | 2016-02-10 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有依折麦布的药物组合物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-09-05 CZ CZ2016-539A patent/CZ2016539A3/cs unknown
-
2017
- 2017-08-31 CN CN201780067887.8A patent/CN110418637A/zh active Pending
- 2017-08-31 TW TW106129702A patent/TWI811195B/zh active
- 2017-08-31 IL IL265172A patent/IL265172B/en unknown
- 2017-08-31 US US16/330,268 patent/US11786526B2/en active Active
- 2017-08-31 EA EA201990652A patent/EA201990652A1/ru unknown
- 2017-08-31 EP EP17771980.4A patent/EP3506888A1/en active Pending
- 2017-08-31 JP JP2019512660A patent/JP7094944B2/ja active Active
- 2017-08-31 MX MX2019002516A patent/MX389761B/es unknown
- 2017-08-31 MA MA046100A patent/MA46100A/fr unknown
- 2017-08-31 KR KR1020197009428A patent/KR102517765B1/ko active Active
- 2017-08-31 WO PCT/CZ2017/050037 patent/WO2018041282A1/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-03-04 ZA ZA2019/01342A patent/ZA201901342B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA46100A (fr) | 2019-07-10 |
| TW201818938A (zh) | 2018-06-01 |
| MX2019002516A (es) | 2019-06-17 |
| TWI811195B (zh) | 2023-08-11 |
| JP2019526591A (ja) | 2019-09-19 |
| ZA201901342B (en) | 2020-10-28 |
| US20200009136A1 (en) | 2020-01-09 |
| IL265172A (en) | 2019-05-30 |
| WO2018041282A1 (en) | 2018-03-08 |
| IL265172B (en) | 2022-09-01 |
| MX389761B (es) | 2025-03-20 |
| JP7094944B2 (ja) | 2022-07-04 |
| EA201990652A1 (ru) | 2019-08-30 |
| US11786526B2 (en) | 2023-10-17 |
| EP3506888A1 (en) | 2019-07-10 |
| CN110418637A (zh) | 2019-11-05 |
| KR20190045286A (ko) | 2019-05-02 |
| KR102517765B1 (ko) | 2023-04-03 |
| BR112019004269A2 (pt) | 2019-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200163882A1 (en) | Solid Pharmaceutical Compositions Of Androgen Receptor Antagonists | |
| NZ555901A (en) | Matrix type sustained-release preparation containing donepezil hydrochloride and / or memantine hydrochloride | |
| WO2008027600A2 (en) | Imatinib compositions | |
| CZ2016539A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky a způsob její přípravy | |
| WO2018073839A1 (en) | Amorphous osimertinib mesylate, processes for its preparation and solid amorphous dispersions thereof | |
| US20200368185A1 (en) | Combination formulation containing sustained release metformin and immediate release hmg-coa reductase inhibitor | |
| EP3658122A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan | |
| EP3236952B1 (en) | Pharmaceutical tablet composition | |
| WO2018211479A1 (en) | Stabilized compositions of angiotensin ii inhibitors and neutral endopeptidase inhibitors and process for preparation thereof | |
| CZ2016538A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky | |
| WO2011080706A1 (en) | Enhanced solubility of ziprasidone | |
| US9750700B2 (en) | Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof | |
| CA3089537A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib | |
| WO2015069203A1 (en) | Capsule comprising rupatadine fumarate and montelukast sodium | |
| US11865215B2 (en) | Tablet compositions comprising abiraterone acetate | |
| EA040745B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая два различных активных ингредиента, и способ ее получения | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| WO2023195022A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising erdafitinib | |
| US20130273158A1 (en) | Extended release compositions of quetiapine | |
| EP1895990A2 (en) | Formulations containing pantoprazole free acid and its salts | |
| BR112019004269B1 (pt) | Comprimido oral compreendendo rosuvastatina e ezetimiba e seu método de preparação | |
| EA042489B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая сакубитрил и валсартан | |
| HK1216079B (en) | Complex formulation containing sustained release metformin and immediate release hmg-coa reductase inhibitor |