CZ2014475A3 - Způsob přípravy Abirateron acetátu o vysoké čistotě aplikovatelný v průmyslovém měřítku - Google Patents
Způsob přípravy Abirateron acetátu o vysoké čistotě aplikovatelný v průmyslovém měřítku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014475A3 CZ2014475A3 CZ2014-475A CZ2014475A CZ2014475A3 CZ 2014475 A3 CZ2014475 A3 CZ 2014475A3 CZ 2014475 A CZ2014475 A CZ 2014475A CZ 2014475 A3 CZ2014475 A3 CZ 2014475A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- water
- abiraterone
- abiraterone acetate
- mixture
- Prior art date
Links
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 claims abstract description 21
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 20
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 7
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 9
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- -1 enol triflate Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPCNCOXUGCONJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl 2,2,2-trifluoroethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)CS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CC(F)(F)F KXPCNCOXUGCONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100098216 Caenorhabditis elegans rars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQARYRCDMYLHW-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-[(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoyl)amino]ethanamine oxide Chemical compound CC[N+]([O-])(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC HQQARYRCDMYLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150058817 RRT1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy abirateron acetátu vzorce I, který zahrnuje a) přípravu abirateronu vzorce II, Suzukiho reakcí 3-pyridyldiethylboranu a halogenovaného steroidu vzorce VI nebo VII v přítomnosti palladiového katalytického systému, báze a rozpouštědla, b) acetylaci abirateronu za vzniku abirateronu acetátu vzorce I, c) izolaci abirateronu acetátu krystalizací; přičemž palladiový katalytický systém sestává z katalyzátoru octanu palladnatého – Pd(OAc).sub.2.n.a ligandu trifenylfosfinu – Ph.sub.3.n.P.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká vylepšení způsobu přípravy Abirateron acetátu vzorce I. Vylepšení způsobu se týká Suzukiho cross-coupling reakce, následné acetylace a krystalizace (Schéma 1). Způsob je zaměřen na použití cenově nejdostupnějších surovin, reagencií, katalyzátoru a ligandu při zachovaní výtěžku a kvality produktu. Ve druhé řadě je vylepšení zaměřeno na využitelnost procesu při syntéze ve větším, průmyslovém měřítku. Vyvinutý proces přípravy abirateronu vzorce II vede prokazatelně k eliminaci tvorby nečistot a tudíž ke tvorbě vyhovující aktivní farmaceutické substance vzorce I ve vysokém výtěžku, a to i při přípravě ve větším měřítku.
Schéma 1
vi x=i VII X=Br
3-PyBEt2
Dosavadní stav techniky
Abirateron acetát je přípravek používaný k léčbě metastazující rakoviny prostaty u mužů, u kterých léčba farmakologickou či chirurgickou kastrací nebyla účinná.
v V </
Abirateron acetát byl prvně popsán v patentu EF^f0jp33^93^1. Způsob přípravy podle tohoto patentu je popsán také v publikaci Potter, G. A.; Barrie, S. E.; Jarman, M.;
Rowlands, M. G. J. Med. Chem. 1995, 38, 2463-2471. Klíčovým krokem třístupňové syntézy je Suzukiho cross-coupling reakce enol triflátu vzorce III s diethyl 3-pyridylboranem (3-PyBEt2) v přítomnosti palladiového katalyzátoru (Schéma 2). Enol triflát III je připraven reakcí acetylovaného dehydroepiandrosteronu (Ac-DHEA) s anhydridem kyseliny trifluor^methansulfonové v bazickém prostředí. Nevýhodou této reakce je jak použití toxického a korozivního anhydridu kyseliny trifluo^nethansulfonové, tak i nutnost použití drahé, stericky bráněné báze (2,6-di-te/Ť-butyl-4-methylpyridin). Navíc u tohoto kroku může probíhat za daných podmínek i konkurenční reakce, eliminace kyseliny octové ze sloučeniny vzorce III, která vede v dalším kroku ke tvorbě nečistoty vzorce IV. To v konečném důsledku znamená nutnost čištění produktu chromatografií, která by v případě přípravy ve větším měřítku znamenala zásadní překážku procesu.
V patentové přihlášce WOpčjt)21777^1 je uvedeno použití cenově dostupnějších bází (terciární nebo heterocyklické aminy např. 2,6-lutidin nebo triethylamin) při přípravě enol triflátu vzorce III a také čištění a izolaci finálního produktu I po Suzukiho reakci z reakční směsi (obsahující také nedoreagovaný keton Ac-DHEA z předchozího kroku v poměru 1:3 v prospěch produktu I) přes sůl s methansulfonovou kyselinou, krystalizací z methyl tert-butyl etheru. Použitím těchto změn je možné získat produkt bez chromatografie, ovšem v nedostačující čistotě soli produktu I (96,4%), a to i po dvou krystalizacích. Problémem jsou také velice nízké výtěžky vyplývající z nutnosti několikanásobné rekrystalizace pro získání vyhovujícího produktu I. Další nevýhodou je i hrozící parciální hydrolýza acetylové skupiny při uvolňování abirateron acetátu vzorce I ze soli, a tím pak nutnost dodatečné acetylace vzniklého vedlejšího produktu II, což představuje další komplikaci v procesu.
V patentu ΕΡ^21^δφΐ a také v publikaci (Potter, G. A.; Hardcastle, I. R.; Jarman, M. Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29, 123-134) je popsána čtyřstupňová syntéza abirateron acetátu vycházející z komerčně dostupného steroidu DHEA (dehydroepiandrosteron, Schéma 3). Prvním krokem je převedení steroidního ketonu DHEA na hydrazon vzorce V reakci s hydrazinem v ethanolu. Druhým krokem je příprava halogenderivátu a následně provedení Suzukiho reakce iodo vzorce VI nebo bromosteroidu vzorce VII s diethyl 3-pyridylboranem za katalýzy palladiového komplexu. Posledním krokem je acetylace hydroxyskupiny abirateronu vzorce II za pomoci acetylchloridu za vzniku abirateron acetátu vzorce I.
Schéma 3
Klíčový krok, Suzukiho reakce, je popsán na reakci iodosteroidu vzorce VI s diethyl(3-pyridyl)boranem (1/^ekvivalentu) vtetrahydrofuranu za katalýzy bis(trifenylfosfin)palladium chloridem (0,01 ekvivalentu) v bazickém prostředí 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Nevýhodou zmíněného způsobu je, že konverze reakce za těchto specifických podmínek je pomalá, a tudíž vyžaduje míchání za vysokých teplot (refluxu azeotropu ~ 8C^C) po dobu až čtyř dnů. To s sebou nese jednak vyšší náklady z hlediska procesu, ale také jednu zásadní nevýhodu, a tou je s reakčním časem narůstající množství bis-steroidu vzorce VIIIA. Tato nečistota je tvořena reakcí produktu abirateronu vzorce II s 17-iod0androsta15,16-dien-3p-olem vzorce VI za katalýzy palladiem (Heckův coupling jako konkurenční reakce). Doposud jedinou účinnou metodou pro zbavení se nečistoty vzorce Vlil je chromatografie na reverzní fázi, která je téměř nepoužitelná jako čistící metoda při výrobě produktu II ve větším měřítku. Krystalizace v tomto případě poskytuje jen velice omezený prostor ke snížení množství nečistoty vzorce Vlil.
V případě přítomnosti nečistoty vzorce Vlil v produktu II je v dalším kroku (acetylace) nečistota Vlil také acetylována a vede k tvorbě diacetylovaného bis-steroidu vzorce IX, kde opět nastává problém jen s velice omezeným prostorem pro čistění z důvodu podobnosti fyzikálních vlastností bis-steroidu vzorce IX s produktem vzorce I.
V patentu WO£013/030410 je popsán Suzuki coupling boronové kyseliny vzorce XI odvozené od steroidu DHEA s 3-pyridylbromidem (Schéma 4). Příprava intermediátu vzorce XI však vyžaduje použití kryogenických podmínek (lithiace a transmetallace jodidu vzorce X).
Schéma 4
IFHCI
Nedávno byla v literatuře (Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 555-558) publikována optimalizace podmínek Suzuki couplingu mezi 3-pyridyldiethylboranem a bronwsteroidem vzorce VII zaměřena na zkrácení reakčního času a zefektivnění izolace. Nevýhodou však zůstává použití drahého a jen omezeně stabilního tetrakis(trifenylfosfin)palladia jako katalytického komplexu. Za další nevýhodu tohoto způsobu přípravy abirateron acetátu vzorce I by se mohlo považovat nutné čistění produktu I přes acido-bazickou extrakci, která slouží hlavně k odstranění nečistot, zejména pak ke snížení množství diethyl 3-pyridylboranu identifikovaného ve finálním produktu I.
Z výše uvedeného výčtu metod a podmínek pro přípravu jak abirateronu vzorce II, tak finální API abirateron acetátu vzorce I je patrné, že všechny metody mají nedostatky, které mohou v přípravě produktu ve větším měřítku představovat problém z hlediska technologie, ceny procesu, případně nadlimitního množství nečistot ve finální API.
Podstata vynálezu
Vynález se týká efektivního, konkurenceschopného a průmyslově využitelného způsobu přípravy abirateron acetátu vzorce I, který zahrnuje následující kroky:
a) Přípravu abirateronu vzorce II o vysoké čistotě
Suzukiho reakcí 3-pyridyldiethylboranu (1 až 1,2 ekvivalentu, s výhodou 1,1 ekvivalentu) a halogenovaného steroidu vzorců VI a VII
VI x=i
VII X=Br v přítomnosti octanu palladnatého (0,1 až 1,5 ΐήοΙ^, s výhodou jako katalyzátoru a trifenylfosfinu (0,2 až 3 moí^ó, s výhodou ^Fňol^) jako ligandu v bazickém prostředí fosforečnanu draselného nebo uhličitanu česného (1 až 3 ekvivalenty, s výhodou 2 ekvivalenty) za teploty vyšší než 50fC, nejlépe při teplotě refluxu azeotropické směsi rozpouštědel (THF/voda, MeTHF/voda nebo Toluen/voda, s výhodou THF/voda nebo MeTHF/voda v poměru 2:1,5 případně 2:1), a po dobu nepřesahující 24ji, s výhodou 4^1.
b) Příprava abirateron acetátu vzorce I o vysoké čistotě
krystalizací surového abirateron acetátu I z vhodného rozpouštědla. Abirateron acetát I je připraven acetylací abirateronu II za standardních podmínek (např. pomocí acetanhydridu nebo acetyl chloridu v bazickém prostředí pyridinu nebo triethylaminu, v přítomnosti katalytického množství A/,A/-dimethylaminopyridinu).
Vhodným rozpouštědlem pro krystalizací z pohledu snížení obsahu bissteroidní nečistoty vzorce IX je acetonitril, C1-C4 alkohol, nebo směs C1-C4 alkoholu a vody, s výhodou se z alkoholů a jejich směsi s vodou použije směs eranolu s vodou, směs 2-propanolu s vodou případně čistý 2-propanol.
Vylepšený způsob přípravy abirateron acetátu vzorce I je znázorněn na následujícím schématu £
Schéma 5
vi x=i
VII X=Br
V tabulce 1 je uveden výběr nejdůležitějších experimentů, které vedly k vynálezu.
Tabulka 1
| Pokus* | Báze | Podíl jednotlivých komponent v reakční směsi (%); stanoveno pomocí UPLC | |||||||||||
| II (Abirateron) | VI (lododerivat) | Vlil (Bis-steroid) | Bipyridin | ||||||||||
| 12h | 48h | 120h | 12h | 48h | 120h | 12h | 48h | 120h | 12h | 48h | 120h | ||
| 1 | 3ekv. Na2CO 3 | 42,1 | 51,4 | 92,0 | 40,1 | 28,3 | 0,7 | 0,6 | 1,1 | 1,5 | 1,6 | 2,3 | - |
| 2 | 2Á ω O < | 90,6 | 82,3 | 85,7 | 1,7 | 1,7 | 1,4 | 0,2 | 1,1 | 1,9 | 0,5 | 0,9 | 0,8 |
| 3 | 3ekv. CS2CO3 | 67,5 | 75,5 | 78,2 | 10,3 | 1,6 | 1,3 | 1,2 | 1,4 | 2 | 1,9 | 3,9 | 4,1 |
| *1,1 ekv. 3-PyBEt2, 1mol% Pd(PP | h3)2CI2, THF/H | 2O, ref | ux; poznámka: ekv.= ekviva | ent |
Rozsáhlými experimenty bylo překvapivě zjištěno, že použitím fosforečnanu draselného jako báze v Suzukiho cross-coupling reakci halogen steroidu vzorců VI nebo VII s diethyl 3-pyridylboranem došlo k výraznému zvýšení konverze v čase, což umožňuje zkrácení reakční doby ze dnů (pokus 1, tabulka 1 - srovnávací pokus za použití podmínek z patentu EFjpjf2lJl6ipi - téměř úplná konverze dosažena až po pěti dnech; po 12 hodinách byla konverze jenom 60%) na několik hodin (pokus 2-předmět vynalezu - již po 12h bylo dosaženo 98% konverze). Rovněž použitím uhličitanu česného (pokus 3 - předmět vynálezu) je možné reakční dobu zkrátit na méně než 48 hodin (1,6 % výchozího iododerivatu vzorce VI po 48 hodinách).
Tento aspekt je také velice důležitý z hlediska tvorby nečistot, zejména pak při tvorbě nečistoty vzorce Vlil.
Snížení reakční doby totiž prokazatelně vede ke snížení obsahu nečistoty vzorce Vlil v produktu abirateronu vzorce II. To je patrné ze sledování množství nečistoty vzorce Vlil v čase, kdy ve všech pokusech (tabulka 1) byl pozorován stejný trend, tedy s prodlužujícím se reakčním časem stoupá množství nečistoty vzorce Vlil.
Dále bylo překvapivě zjištěno, že tento efekt je zachován i za použití cenově dostupného katalytického systému Pd(OAc)2/PPh3 a zvyšuje tak konkurenceschopnost této metody v porovnání s metodami využívajícími katalyzátory jako tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(trifenylfosfin)palladium chlorid nebo [1,1-Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium dichlorid (komplex s dichloromethanem) použitými v dosavadní technice pro Suzukiho cross-coupling reakci halogen steroidu vzorců VI nebo VII s diethyl 3-pyridylboranem.
V tabulce 2 je uvedeno srovnání experimentů, které vedly k tomuto zjištění.
Tabulka 2.
| Pokus* | Katalytický Systém | Báze | Podíl jednotlivých komponent v reakční směsi (%); stanoveno pomocí UPLC | |||
| II | VI | Vlil | Bipyridin | |||
| 1 | 1mol% PdCI2(PPh3)2 | 3ekv. K3PO4 | 90,6 | 1,70 | 0,20 | 0,50 |
| 2 | 1mol%Pd(OAc)2 /2mol%PPh3 | ω τ/ O < | 80,1 | 1,00 | 0,80 | 0,90 |
| 3 | 1 mol% PdCI2(PPh3)2 | 3ekv. CS2CO3 | 67,5 | 10,3 | 1,20 | 1,90 |
| 4 | 1mol%Pd(OAc)2 /2mol%PPh3 | 3ekv. Cs2CO3 | 82,3 | 1,20 | 1,20 | 1,10 |
| *1,1 ekv. 3 | -PyBEt2, THF/H2O, 12h, reflux |
Reakce uvedena ve čtvrtém pokusu (pokus 4, tabulka 2) vykazuje dokonce ještě lepší konverzi použitím katalytického systému Pd(OAc)2/PPh3=1/2 v kombinaci s uhličitanem česným, kde již po 12 hodinách bylo dosaženo excelentní konverze nad 98%.
Pro lepší představu limitů použití těchto podmínek bylo provedeno několik experimentů zaměřených zejména na množství použitého katalyzátoru a ligandů { Pd(OAc)2/PPh3}, přebytku K3PO4 a diethyl(3-pyridyl)boranu, ale i možnost použití jiného halogen derivátu než jodidu VI. Výsledky shrnuje tabulka 3.
Tabulka 3
| Pokus | Změna oproti původnímu způsobu | Čas (h) | Izolovaný výtěžek (%) | Čistota krystalick ého produktu II (%) | Obsah nečistot v produktu (%) | |
| VI (VII) | Vlil | |||||
| Γ | - | 21 | 88 | 97,3 | 0,47 | 0,10 |
| 2 | 1 ekv. K PC) 3 4 | 20 | 81 | 73,4 | 17,4 | 0,32 |
| 3 | 2 ekv. K PC) 3 4 | 22 | 84 | 97,9 | 0,55 | - |
| 4 | 0,5mol% Pd(OAc)2, 1mol%PPh3, 2 ekv. K3PO4 | 20 | 80 | 97,4 | 0,98 | 0,12 |
| 5 | 1 ekv. 3-PyBEt2 | 45 | 89 | 88,9 | 2,25 | 0,62 |
| 6 | VII místo VI; 2 ekv. K.PO4 | 21 | 73 | 95,6 | 1,11 | - |
| * 1,1 ekv. 3-PyBEt2, 1mol% Pd(OAc)21 2mol% | Dh3P, 3ekv. K3 | PO4, THF/voda, reflux. |
Z výsledků vyplývá, že je možné snížit množství báze, fosforečnanu draselného, z původního přebytku tří ekvivalentů na přebytek 2 ekvivalentů, bez zásadního omezení výtěžku či čistoty (srovnání pokusu 1 a 3, tabulka 3).
V případě množství katalyzátoru, lze pozorovat téměř shodný výsledek (srovnání pokusů 1 a 4, tabulka 3), i s použitím polovičního množství katalyzátoru {0,^1¾ Pd(OAc)2, 1^nÓl^ Ph3P}.
Do reakce za těchto podmínek je rovněž možno použít bromoderivát steroidu VII (pokus 6, tabulka 3), pak za reakčních podmínek, které jsou součástí předmětu vynálezu, bylo dosaženo výtěžku 73% Abirateronu II o čistotě 95,6%.^’ředmětem vynálezu je vylepšený způsob přípravy abirateron acetátu I o vysoké čistotě a ve vysokém výtěžku.
Způsob zahrnuje reakci jodidu VI případně bromidu VII steroidu v přítomnosti katalytického systému Pd(OAc)2 /Ph3P.
Poměr katalyzátoru Pd(OAc)2 a ligandu Ph3P je 1:2.
Množství katalyzátoru je 0,1 až 1,5jpŤoÍ|%, s výhodou se použije 1 zmoQ%> katalyzátoru.
Jako báze se do reakce použije fosforečnan draselný, případně uhličitan česný, a to v nadbytku 1 až 3 ekvivalentů, s výhodou se použijí 2 ekvivalenty fosforečnanu draselného.
Reakce se provádí ve směsi rozpouštědel THF/voda, MeTHF/voda, Toluen/voda. S výhodou se použije směs THF/voda nebo MeTHF/voda v poměru 2:1,5 případně 2.1. Reakce se provádí při teplotě vyšší než 50^0, nejlépe při teplotě refluxu azeotropní směsi rozpouštědel.
Doba reakce je maximálně 24^1, s výhodou se reakce provádí 4 hodiny.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Přehled obrázků:
Obr. 1 - Vyhodnocení: metodou vnitřní normalizace píku
Obr. 2 - Vyhodnocení: metodou vnitřní normalizace píků
Příklady provedení
Metoda analýzy intermediátu vzorce II
Provede se kapalinová chromatografie (Ph.Eur. 2.2.29):
Chromatografické podmínky:
| Instrument: Chemikálie: | UPLC systém s UV/VIS nebo PDA detektorem acetonitril R1 voda pro chromatografií R dihydrogenfosforečnan amonný R tetrahydrofuran pro chromatografií R |
| Kolona: - rozměry: - stacionární fáze: | délka = 100 mm, vnitřní průměr = 4,6 mm Ascentis Express Phenyl-Hexyl 2,7 pm |
| - teplota: Mobilní fáze: | 30 °C A: 0,58 g dihydrogenfosforečnanu amonného R je rozpuštěno v 1000 ml vody pro chromatografií R. B: acetonitril R1 |
- eluce:
gradient
| Čas [min] | Mobilní fáze A [% obj./obj.] | Mobilní fáze B [% obj./obj.] |
| 0 | 75 | 25 |
| 1 | 75 | 25 |
| 10 | 10 | 90 |
| 16 | 0 | 100 |
| 17.5 | 75 | 25 |
| 19 | 75 | 25 |
průtoková rychlost:
nástřik:
Teplota vzorku:
Detekce:
0,8 ml/min
2,0 μΙ °C
UV 215 nm čas: 19.0 min
Rozpouštědlo pro vzorek: tetrahydrofuran pro chromatografii R : acetonitril = 10:30 (obj./obj.)
Koncentrace vzorku: 2 mg/ml
Typická retence a relativní retenční časy (referenční pík RRT1 je II).
II: cca 8,1 min
| Vlil | RRT 0,82 |
| VI | RRT 1,23 |
| IV | RRT 1,41 |
| 3-PyBEt2 | RRT 1,90 |
Korekční faktor: VI1,6
IV0,42
3-PyBEt20,25 ostatní nečistoty 0,8 -1,2 (bez korekce)
Vyhodnocení: metodou vnitřní normalizace píků - obr.^
Metoda analýzy Abirateron acetátu I
Provede se kapalinová chromatografie (Ph.Eur. 2.2.29):
Chromatografícké podmínky:
| Instrument: | UPLC systém s UV/VIS nebo PDA detektorem |
| Chemikálie: | acetonitril R1 voda pro chromatografii R dihydrogenfosforečnan amonný R |
Kolona:
| - rozměry: - stacionární fáze: | délka = 100 mm, vnitřní průměr = 4,6 mm Ascentis Express Phenyl-Hexyl 2,7 pm |
| - teplota: Mobilní fáze: | 30 °C A: 0,58 g dihydrogenfosforečnanu amonného R je rozpuštěno v 1000 ml vody pro chromatografii R. B: acetonitril R1 |
| - eluce: | gradient |
| Čas [min] | Mobilní fáze A [% obj./obj.] | Mobilní fáze B [% obj./obj.] |
| 0 | 75 | 25 |
| 1 | 75 | 25 |
| 10 | 10 | 90 |
| 16 | 0 | 100 |
| 17.5 | 75 | 25 |
| 19 | 75 | 25 |
průtoková rychlost: 0,8 ml/min nástřik: 2,0 μΙ
Teplota vzorku: 15 °C
Detekce: UV 255 nm čas: 19f0min
Rozpouštědlo pro vzorek: acetonitril R1
Koncentrace vzorku: 2 mg/ml
Typická retence a relativní retenční časy (referenční pík RRT 1 je Abirateron acetát
Ιλ
Abirateron acetát I: cca 10.3 min
| II | RRT 0,78 |
| IX | RRT 1,42 |
Vyhodnocení: metodou vnitřní normalizace píků - obr. 2
Příprava intermediátu abírateronu vzorce II
Příklad 1 (Obecný způsob provedení pokusu 1 až 3 z tabulky 1)
Do Baňky se naváží 600 mg (1,51 mmol) iododerivátu vzorce VI, 244 mg (1,1ekv., 1,66 mmol) diethyl(3-pyridyl)boranu, 3 ekvivalenty (4,52 mmol) báze (podle tabulky 1) a 10,6 mg bis(trifenylfosfin)palladium chloridu (1)|mÓÍj%). Baňka byla uzavřena šeptem a následně 3 krát vyevakuována a inertizována (Argonem). Do této směsi se pod inertní atmosférou argonu přidá 6 ml tetrahydrofuranu a 4,5 ml destilované vody. Reakční směs je zahřívána v lázni o teplotě 80 °C. průběžně jsou z reakční směsi odebírány vzorky, výsledky analýz čistoty pro jednotlivé pokusy a odběry jsou shrnuty v tabulce 1.
1H NMR (500,13 MHz, CDCI3) δ 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,7, 1,1 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,00 - 5,99 (m, 1H), 5,40 - 5,38 (m, 1H), 3,56 - 3,51 (m, 1H), 2,39 - 2,21 (m, 3H), 2,13 - 2,00 (m, 3H), 1,91 -1,84 (m, 2H), 1,76 (dt, J = 10,8, 4,9 Hz, 1H), 1,71 - 1.42 (m, 7 H), 1,14-1,04 (m, 2H), 1.p7 (s, 3H), 1,04 (s, 3H);
13C NMR (125.76 MHz, CDCI3) δ 151.6, 147,9, 147,8, 141,1, 133,7, 132,9, 129,2, 123,0, 121,3, 71,6, 57,5, 50,3, 47,3, 42,3, 37,1, 36,7, 35,2, 31,8, 31,6, 31,5, 30,4, 20,8, 19,3, 16.6.
Příklad 2 (Pokus č. 4, tabulka 2)
Do baňky se naváží 600 mg (1,51 mmol) iod^ferivátu vzorce VI), 244 mg (1,66 mmol) diethyl(3-pyridyl)boranu, 3,5 mg palladium acetátu. (1 τηοί]%) a 10 mg (2 Tňól^) triphenylphosphinu. Směs se naředí 6 ml tetrahydrofuranu a přidá se roztok uhličitanu česného [ 1,47 g CS2CO3 (4,5 mmol) ve 4,5 ml vody]. Reakční směs je zahřívána 12 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku v lázni o t= 80 °C. Po zchladnutí se směs naředí 2 ml vody. Vzniklá suspenze se míchá 1 hod v ledové lázni. Po odsátí, promytí vodou a dosušení (16 h ve vakuové sušárně při 45 °C) se získá 0,45 g (85 %) Abírateronu vzorce II o čistotě 88,21% (stanoveno UPLC). NMR spektrum odpovídá NMR záznamu Abírateronu vzorce II.
Příklad 3 (Pokus č. 1, tabulka 3)
Do baňky se naváží 6 g (15 mmol) iodtfderivátu VI, 2,44 g (16,6 mmol) diethyl(3-pyridyl)boranu, 34 mg palladium acetátu. (1 Tnól^) a 79 mg (2 '7ňo|%) triphenylphosphinu. Směs se naředí 60 ml tetrahydrofuranu a přidá se roztok fosforečnanu draselného [5,55 g K3PO4 (45 mmol) ve 45 ml destilované vody]. Reakční směs je zahřívána 21 hodin pod zpětným chladičem v inertní atmosféře dusíku v lázni o teplotě 80 °C. Po zchladnutí se směs naředí 20 ml destilované vody. Vzniklá suspenze se míchá 1 hod v ledové lázni. Po odsátí, promytí vodou a dosušení (16 h ve vakuové sušárně při 45 °C) se získá 4,65 g (88 %) Abirateronu o čistotě 97,25% (stanoveno UPLC; obsah vzorce VI 0,47%, obsah vzorce Vlil je 0(10%). NMR spektrum odpovídá NMR záznamu Abirateronu vzorce II.
Příklad 4 (Pokus č. 6, tabulka 3)
Do baňky se naváží 1,5 g (4,3 mmol) bromderivátu vzorce VII, 0,69 g (4,7 mmol) diethyl(3-pyridyl)boranu, 10 mg palladium acetatu. (1 πτοϊ&) a 25 mg (2 Πτϊοΐ^ώ) triphenylphosphinu. Směs se naředí 17 ml tetrahydrofuranu a přidá se roztok fosforečnanu draselného [ 1,83 g K3PO4 (8,6 mmol) ve 13 ml vody]. Reakční směs je zahřívána 21 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku v lázni o t= 80 °C. Po zchladnutí se směs naředí 6 ml vody. Vzniklá suspenze se míchá 1 hod v ledové lázni. Po odsátí, promytí vodou a dosušení (16 h ve vakuové sušárně při 45 °C) se získá 1,10 g (73 %) Abirateronu o čistotě 95,59% (Stanoveno UPLC; obsah 3-PyBEt2 1,14%, obsah VII je 1,11%). NMR spektrum odpovídá NMR záznamu Abirateronu II.
Příprava finálního produktu Abirateron acetátu I
Příklad 5
K suspenzi 4,35 g (12,5 mmol) Abirateronu vorce II a 18 mg (1 rnoí|%) dimethylaminopyridinu v 18 ml pyridinu se za laboratorní teploty během 15 minut přikape 2,35 ml (25 mmol) acetanhydridu. Směs se míchá za laboratorní teploty. K výslednému roztoku se přidá aktivní uhlí a míchá se ještě 30 minut. Po odsátí přes křemelinu a promytí 5 ml pyridinu se k filtrátu vychlazenému ledovou lázní přikape 35 ml vody. Vzniklá suspenze se míchá 1 hipd v ledové lázni. Po odsátí, promytí vodou a dosušení (16 h ve vakuové sušárně při 45 °C) se získá 3,73 g (77 %) Abirateron acetátu vzorce I o čistotě 99,17%; bod tání = 141,3-142,8 °C.
V případě potřeby se produkt přečistí krystalizací z acetonitrilu případně ze směsi ethanol/voda.
1H NMR (500,13 MHz, CDCI3) δ 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,7, 1,2 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,9, 1.,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,00 - 5,98 (m, 1H), 5,43 - 5,41 (m, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 2f40 - 2,30 (m, 2H), 2,27 (ddd, J = 15.8,
6,5, 3,3 Hz, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,92 - 1.84 (m, 2 H), 1,85 - 1,55 (m, 6H), 1,49 (td, J = 12,3, 4,9, 1H), 1,20 - 1,12 (m ,1H ) 1,11 - 1.05 (m, 1H) 1,09 (s, 3H), 1,05 (s, 3H);
13C NMR (125,76 MHz, CDCI3) δ 170,5, 151,6, 147*9, 147,8, 140.0, 133.6, 132*9,
129,2, 123,0, 122,3, 73,8, 57,4, 50,2, 47,3, 38,1, 36,9, 36,7, 35,2, 31.8, 31,5, 30,4, 27,7, 21,4, 20,8, 19.2, 16,5.
Příklad 6
K suspenzi 300 mg (0,86 mmol) Abirateronu II a 4 mg (4 'rnol^o) dimethylaminopyridinu ve 3 ml methylethylketonu se přidá 0,12 ml (0,86 mmol) triethylaminu a za laboratorní teploty se během 10 minut přikape 0,12 ml (1,29 mmol) acetanhydridu. Směs se zahřívá 2 h v lázni o teplotě 80 °C. Po zchladnutí se roztok zfiltruje přes vrstvu aktivního uhlí. K filtrátu vychlazenému ledovou lázní se přikape 6 ml vody. Výsledná suspenze se po 1h míchání v ledové lázni odsaje a poskytne 243 mg abirateron acetatu o čistotě 99,41%; bod tání = 144,0-145,2 °C. NMR spektrum odpovídá NMR záznamu Abirateron acetátu vzorce I. V případě potřeby se produkt přečistí krystalizací z acetonitrilu případně ze směsi ethanol/voda.
Příklad 7
K suspenzi 300 mg (0,86 mmol) Abirateronu vzorce II a 6 mg (6 móí|%) dimethylaminopyridinu ve 3 ml 2-methyltetrahydrofuranu se přidá 0,12 ml (0,86 mmol) triethylaminu a za laboratorní teploty se během 10 minut přikape 0,12 ml (1,29 mmol) acetanhydridu. Směs se zahřívá 2 h v lázni o teplotě 80 °C. Po zchladnutí se roztok zfiltruje přes vrstvu aktivního uhlí. Z filtrátu za sníženého tlaku oddestilováno rozpouštědlo a surový produkt rozmíchán ve 2 ml acetonitrilu. Odsátím získáno 194 mg abirateron acetátu o čistotě 99,26%; bod tání - 145,8-146,6 °C. NMR spektrum odpovídá NMR záznamu Abirateron acetátu vzorce I. V případě potřeby se produkt přečistí krystalizací z acetonitrilu případně ze směsi ethanol/voda.
Příklad 8
Abirateron acetát (1g) o čistotě 99,17% (0,22 % IX) se za refluxu rozpustí v 5 ml acetonitrilu. Při samovolném chladnutí dochází ke krystalizací. Výsledná suspenze se míchá 1h v ledové lázni. Po odsátí a promytí 1 ml acetonitrilu se získá 0,87 g abirateron acetátu o čistotě 99,83% (0,09% IX); bod tání = 146,2-147,3 C.
Příklad 9
Abirateron acetát (120 mg) o čistotě 84,63% (0,17 % IX) se za refluxu rozpustí v 5 ml směsi EtOH/voda (1:1). Horký roztok se zfiltruje přes vrstvu aktivního uhlí a po ochlazení dochází ke krystalizací. Výsledná suspenze se míchá 1h v ledové lázni. Po odsátí a promytí 1 ml směsi EtOH/voda (1:1) se získá 40 mg abirateron acetátu o čistotě 84,03% (0,02 % IX).
Příklad 10
Abirateron acetát (1 g) o čistotě 99,17% (0,22 % IX) se za refluxu rozpustí v 60 ml směsi EtOH/voda (1:1). Při samovolném chladnutí dochází ke krystalizací. Výsledná suspenze se míchá 1 h v ledové lázni. Po odsátí a promytí 5 ml směsi EtOH/voda (1:1) se získá 0,95 g abirateron acetátu o čistotě 99,70% (0,16% IX); bod tání = 145,5-146,6 °C.
Claims (9)
- Patentové nárokyPF1. Způsob přípravy abirateron acetátu vzorce Ikterý zahrnujea) přípravu abirateronu vzorce IISuzukiho reakcí 3-pyridyldiethylboranu a halogenovaného steroidu vzorce VI nebo VIIiyil)X=Br v přítomnosti palladiového katalytického systému, báze a rozpouštědlab) acetylaci abirateronu za vzniku abirateronu acetátu vzorce Ic) izolaci abirateronu acetátu krystalizací, vyznačující se tím, že palladiový katalytický systém sestává z katalyzátoru octanu palladnatého - Pd(OAc)2 a ligandu trifenylfosfinu - Ph3P.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr katalyzátoruPd(OAc)2 a ligandu Ph3Pje1:2.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že se katalyzátor použije v množství 0,1 až 1,5 'mofyó, s výhodou se použije 1 'móí^ katalyzátoru.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije báze fosforečnan draselný nebo uhličitan česný, a to v množství 1 až 3 ekvivalentů.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije báze fosforečnan draselný v množství 2 ekvivalentů.
- 6. Způsob přípravy podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že se rozpouštědlo volí ze skupiny směsných rozpouštědel tetrahydrofuran-THF/voda, methyltetrahydrofuran-MeTHF/voda, toluen/voda, s výhodou se použije směs THF/voda nebo MeTHF/voda v poměru 2:1,5 případně 2:1.
- 7. Způsob přípravy podle nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že se reakce 3-pyridyldiethylboranu a halogenovaného steroidu vzorce VI nebo VII provádí při teplotě vyšší než 50 °C, nejlépe při teplotě refluxu azeotropické směsi rozpouštědel, a po dobu maximálně 24|ί, s výhodou 4j|i.
- 8. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se abirateron acetát krystalizuje z acetonitrilu, nebo Ci—C4 alkoholu, případně směsi Ci—C4 alkoholu a vody.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se tím, že se abirateron acetát krystalizuje ze směsi etJšnolu a vody, nebo směsi 2-propanolu a vody, nebo čistého 2-propanolu.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-475A CZ2014475A3 (cs) | 2014-07-09 | 2014-07-09 | Způsob přípravy Abirateron acetátu o vysoké čistotě aplikovatelný v průmyslovém měřítku |
| EP15745371.3A EP3166958A1 (en) | 2014-07-09 | 2015-07-09 | Method of preparing abiraterone acetate of high purity applicable on industrial scale |
| PCT/CZ2015/000075 WO2016004910A1 (en) | 2014-07-09 | 2015-07-09 | Method of preparing abiraterone acetate of high purity applicable on industrial scale |
| MX2016016682A MX2016016682A (es) | 2014-07-09 | 2015-07-09 | Metodo para preparar acetato de abiraterona de alta pureza aplicable a escala industrial. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-475A CZ2014475A3 (cs) | 2014-07-09 | 2014-07-09 | Způsob přípravy Abirateron acetátu o vysoké čistotě aplikovatelný v průmyslovém měřítku |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014475A3 true CZ2014475A3 (cs) | 2016-01-20 |
Family
ID=53776254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-475A CZ2014475A3 (cs) | 2014-07-09 | 2014-07-09 | Způsob přípravy Abirateron acetátu o vysoké čistotě aplikovatelný v průmyslovém měřítku |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3166958A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2014475A3 (cs) |
| MX (1) | MX2016016682A (cs) |
| WO (1) | WO2016004910A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105503992A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-04-20 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993020097A1 (en) | 1992-03-31 | 1993-10-14 | British Technology Group Ltd. | 17-substituted steroids useful in cancer treatment |
| ES2127413T3 (es) | 1993-09-30 | 1999-04-16 | Btg Int Ltd | Sintesis de esteroides 17-(3-piridilo). |
| PL2428519T3 (pl) | 2004-08-24 | 2015-09-30 | Btg Int Ltd | Kompozycja do wytwarzania 17-winylo-trifluorometanosulfonianów jako związków pośrednich |
| EP2607371A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-26 | Crystal Pharma, S.A.U. | Processes for the preparation of abiraterone and related compouds |
| ITMI20121788A1 (it) * | 2012-10-22 | 2014-04-23 | Olon Spa | Procedimento per la purificazione di abiraterone acetato |
| CN103864878A (zh) * | 2012-12-12 | 2014-06-18 | 天津大学 | 阿比特龙醋酸酯的制备方法 |
| WO2014188445A1 (en) * | 2013-04-26 | 2014-11-27 | Srinivasan Thirumalai Rajan | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3β)-17-(3-PYRIDINYL)ANDROSTA-5,16-DIEN-3-YL ACETATE AND POLYMORPH THEREOF |
-
2014
- 2014-07-09 CZ CZ2014-475A patent/CZ2014475A3/cs unknown
-
2015
- 2015-07-09 MX MX2016016682A patent/MX2016016682A/es unknown
- 2015-07-09 EP EP15745371.3A patent/EP3166958A1/en not_active Withdrawn
- 2015-07-09 WO PCT/CZ2015/000075 patent/WO2016004910A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016004910A1 (en) | 2016-01-14 |
| MX2016016682A (es) | 2017-04-25 |
| EP3166958A1 (en) | 2017-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7413363B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートの調製方法 | |
| JP2021178872A (ja) | 抗ウイルス化合物を調製するためのプロセス | |
| CN104144914B (zh) | 用于制备苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺的方法 | |
| JP2016523889A (ja) | アビラテロン及びその中間体の調製方法 | |
| CN118541351A (zh) | 制备吡咯化合物的方法及其中间体 | |
| JP2022531576A (ja) | Ｘｐｏ１阻害剤の調製プロセス及びｘｐｏ１阻害剤の調製に用いられる中間体 | |
| JP6174161B2 (ja) | ２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 | |
| CN106045914A (zh) | 一种三取代咪唑类化合物的合成方法 | |
| CZ2014475A3 (cs) | Způsob přípravy Abirateron acetátu o vysoké čistotě aplikovatelný v průmyslovém měřítku | |
| CN109776295B (zh) | 一种邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物及制备方法 | |
| JP2021509685A (ja) | クリサボロールおよびその中間体を調製するためのプロセス | |
| AU2017333054B2 (en) | Method for preparing phenylalanine compound | |
| WO2014188445A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3β)-17-(3-PYRIDINYL)ANDROSTA-5,16-DIEN-3-YL ACETATE AND POLYMORPH THEREOF | |
| CN115197261A (zh) | 噁二氮杂硼衍生物的合成方法 | |
| CN119100966B (zh) | 一种溴代吡咯甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN102731489B (zh) | 一种依折麦布关键中间体的制备方法 | |
| RU2749134C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3β-ГИДРОКСИ-17-(1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)АНДРОСТА-5,16-ДИЕНА | |
| CN108191828B (zh) | 一种来那度胺代谢物的合成方法 | |
| CN101113138A (zh) | 二茂铁亚胺环钯配合物催化下芳基腈类衍生物的合成方法 | |
| JP2014532058A (ja) | ５−［２−［７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジンアミンの製造方法 | |
| CN110669027B (zh) | 化合物和其酯、其制备方法和用途 | |
| TW200909434A (en) | Production process of coumarin dimer compound | |
| CN117105862A (zh) | 一种罗沙司他及其中间体的制备方法 | |
| JP4896476B2 (ja) | メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| KR20170080190A (ko) | 1,5-쌍극자의 [5+3] 고리화 첨가 반응을 이용한 8원 헤테로 고리 화합물의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 8원 헤테로 고리 화합물 |