CZ2010863A3 - (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)-2-propyl-1-[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát jako necistota olmesartan medoxomilu a zpusob jeho prípravy - Google Patents
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)-2-propyl-1-[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát jako necistota olmesartan medoxomilu a zpusob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2010863A3 CZ2010863A3 CZ20100863A CZ2010863A CZ2010863A3 CZ 2010863 A3 CZ2010863 A3 CZ 2010863A3 CZ 20100863 A CZ20100863 A CZ 20100863A CZ 2010863 A CZ2010863 A CZ 2010863A CZ 2010863 A3 CZ2010863 A3 CZ 2010863A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- propyl
- imidazole
- Prior art date
Links
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 title claims abstract description 27
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UDEWGNFXYCGRJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxybutan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(C)(O)CC)N1 UDEWGNFXYCGRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- TZQDBKJBKJIHPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 TZQDBKJBKJIHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 3
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940000201 avapro Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940097499 cozaar Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(C)(C)O)N1 KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- SMMXTJMPESFCOQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1O SMMXTJMPESFCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Olmesartan medoxomil patrí k lékové skupine zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak. Konkrétne se rešení týká slouceniny vzorce VI a zpusobu její prípravy, meziproduktu její prípravy. Dalším rešením je použití techto meziproduktu jako standardu pri analýze olmesartan medoxomilu vzorce I a meziproduktu jeho výroby.
Description
Vynález se týká sloučeniny vzorce VI
a dále způsobu její přípravy, meziproduktů její přípravy, (VI) použití těchto meziproduktů jako standardů při analýze olmesartan medoxomilu vzorce I
a meziproduktů jeho výroby.
(I)
Olmesartan medoxomil patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Antagonisté angiotenzinu II slouží jako léčiva kardiovaskulárního systému, hlavně pro regulaci vysokého krevního tlaku. Do této skupiny patří významná léčiva jako je losartan (Cozaar®), irbesartan (Avapro®), nebo valsartan (Diovan®). Na rozdíl od těchto látek je ale olmesartan medoxomil vzorce I proléčivo, které v organismu uvolňuje vlastní účinnou látku olmesartan vzorce II. Vzhledem k lepší bio dostupnosti proléčiva je pak dosaženo vyšších hladin olmesartanu než při jeho přímém podání.
(li)
Olmesartan medoxomil vzorce I se vyrábí podle základního patentu US 5 616 599 následujícím způsobem:
Schéma 1: syntéza olmesartanu medoxomilu podle podle patentu US 5 616 599 +
-CPh3
89%
Etooc
olmesartan medoxomil (I)
Tímto postupem však také vznikají některé problematické, strukturně podobné nečistoty, které se z finálního produktu obtížně odstraňují. Podle současného pohledu regulačních úřadů, řídících se doporučeními Mezinárodní konference pro harmonizaci (ICH), je nutné identifikovat každou nečistotu ve finálním produktu s relativním obsahem (měřeným např. pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC)) větším než 0,10 % .
« ···· *
Chemici firmy Teva identifikovali v patentové přihlášce WO 2006/073519 tři nečistoty, které postupem podle základního patentu vznikají:
(IV) (V)
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu j e (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-( 1 -hydroxy-1 -methylpropyl)-2-propyl-1 -[2 'ůl/7'-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát vzorce VI (dále značený též Me-OM)
a způsob jeho přípravy.
(VI)
Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty vzorce VII, 5 a 6 pro přípravu sloučeniny vzorce VI, způsob stanovení sloučeniny vzorce VI v olmesartanu medoxomilu a dále použití meziproduktů syntézy sloučeniny vzorce VI jako standardů nečistot při analýze meziproduktů výroby olmesartanu medoxomilu.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu je (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l -[2 '-(12/-tetrazol-5-yl)bifenyI-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát vzorce VI (Me-OM), který se autorům podařilo kombinací HPLC a hmotnostní spektroskopie identifikovat jako příměs olmesartanu medoxomilu vzorce I připraveného podle US 5 616 599 a posléze připravit v čisté podobě, umožňující praktické využití.
Bylo zjištěno, že prekurzor vzorce VII sloučeniny VI vznikl Grignardovou reakcí podle schématu 2 s methylmagnesiumbromidem, obsahujícím jako příměs ethylmagnesiumbromid:
Schéma 2: vznik sloučeniny vzorce VII při přípravě olmesartanu podle US 5 616 599
Vzhledem k značné strukturní podobnosti je velmi obtížné nečistotu vzorce VII odstranit krystalizací meziproduktu 1 a obdobně těžko lze v dalších syntetických stupních z odpovídajících meziproduktů syntézy olmesartanu medoxomilu vzorce 2 a 3 odstranit homologické nečistoty 5 a 6, které z prekursoru vzorce VII vznikají.
Nečistota vzorce VI byla připravena podle schématu 3 a charakterizována pomocí hmotnostní spektroskopie s vysokým rozlišením (HR-MS) a jaderné magnetické rezonance (NMR).
Schéma 3: syntéza nečistoty vzorce VI olmesartanu medoxomilu podle vynálezu
•« ·· *· ··*· *·* · · · · · ··**«· · · · ·· * • · · · · · · ··** . ··· »*· ··· ··
Byla vyvinuta HPLC metoda pro stanovení obsahu nečistoty vzorce VI (Me-OM) v olmesartanu medoxomilu vzorce I, a použitím připravené sloučeniny vzorce VI jako standardu byla její totožnost s nečistotou pozorovanou ve vzorcích olmesartanu medoxomilu vzorce I definitivně potvrzena.
Za použití připravených látek vzorce VII, 5 a 6 byly též identifikovány odpovídající prekursory nečistoty vzorce VI v meziproduktech syntézy olmesartanu medoxomilu vzorce 1, 2 a 3. Látky vzorce VI, VII, 5 a 6 jsou průmyslově využitelné jako standardy nebo referenční látky k vývoji a nastavení analytických metod vhodných pro rozbor olmesartanu medoxomilu určeného pro farmaceutické účely nebo pro rozbor meziproduktů jeho výroby, zejména pak pro účely kontroly kvality při výrobě olmesartanu medoxomilu určeného pro farmaceutické použití, nebo kontrolu kvality olmesartanu medoxomilu jako vstupní suroviny pro výrobu farmaceutických přípravků. Jako referenční materiál jsou použitelné preparáty uvedených látek s hmotnostním obsahem alespoň 10 %, s výhodou s obsahem alespoň 50 %, zvlášť výhodně s obsahem alespoň 90 %, počítáno z celkové hmotnosti vzorku.
Na základě získaných poznatků je možno konstatovat, že efektivního řešení technického problému, jak udržet obsah nečistoty vzorce VI v olmesartanu medoxomilu vyráběném s využitím meziproduktu vzorce 1 v rámci limitu ICH pro identifikovanou nečistotu pod 0,15 % hmotnostních, lze nejsnáze dosáhnout triviálním způsobem: kontrolou obsahu některého z prekursorů vzorce 6, 5, nebo VII nečistoty vzorce VI v odpovídajících meziproduktech vzorce 3, 2 nebo 1, spojenou s propouštěním do další výroby jen takového meziproduktu, jenž neobsahuje více než 0,15 % hmotnostních příslušného prekursoru nečistoty VI. Nej výhodnějším způsobem, jak zajistit splnění limitu 0,15 % hmotnostních pro obsah nečistoty VI v olmesartanu medoxomilu, pak je použití Grignardova činidla (kterým, stejně jako při syntéze sloučeniny VI, může obecně být kterýkoliv methylmagnesiumhalogenid MeMgX, kde X představuje Cl, Br, nebo I) s obsahem maximálně 0,15 % hmotnostních příslušného ethylhomologu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
HPLC měření obsahu nečistot olmesartan medoxomilu vzorce I:
| Kolona: | Symmetry C8, 250 x 4,6 mm, 5mm (Waters) |
| Teplota: | 45 °C |
| Mobilní fáze: | A: 0,015 MKH2PO4 pH 3,0 B: Acetonitril |
Gradient:
| # | čas (min) | průtok (ml/min) | %A | %B |
| 1 | 0 | 1,00 | 55 | 45 |
| 2 | 10 | 1,00 | 55 | 45 |
| 3 | 25 | 1,00 | 20 | 80 |
| 4 | 35 | 1,00 | 20 | 80 |
| 5 | 38 | 1,00 | 10 | 90 |
| 6 | 48 | 1,00 | 10 | 90 |
| 7 | 50 | 1,00 | 55 | 45 |
| 8 | 55 | 1,00 | 55 | 45 |
| Objem nástřiku: | 10 gl |
| Teplota autosampleru: | 10 °C |
| Doba analýzy (min): | 50 |
| Doba ekvilibrace (min): | 5 |
| Detekce: | 230 nm |
Do 25 ml odměmé baňky se naváží 15 mg substance olmesartanu medoxomilu a rozpustí v acetonitrilu
Relativní retenční časy substancí:
| substance | Retenční čas | Relativní retenční čas |
| Olmesartan medoxomil | 7,58 | 1,00 |
| MeOM | 9,29 | 1,23 |
Příklad 2
HPLC měření obsahu nečistoty vzorce (VII) v ethylesteru 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2propyl-lH-imidazol-5-karboxylové kyseliny:
| Kolona: | XTerraRP18, 150 x 3,9 mm, 5mm (Waters) |
| Teplota: Mobilní fáze: | 40 °C A: 10 mM KH2PO4 pH 7,5 B: Acetonitril |
| Gradient: | ||||||
| # | čas (min) | průtok (ml/min) | %A | %B | ||
| 1 | 0 | 0,80 | 80 | 20 | ||
| 2 | 5 | 0,80 | 80 | 20 | ||
| 3 | 20 | 0,80 | 20 | 80 | ||
| 4 | 25 | 0,80 | 20 | 80 | ||
| 5 | 27 | 0,80 | 80 | 20 | ||
| 6 | 30 | 0,80 | 80 | 20 |
Objem nástřiku: 10 μΐ
Teplota autosampleru: 10 °C
Doba analýzy (min): 50
Doba ekvilibrace (min): 5
Detekce: 250 nm «
* ·♦
Příprava vzorku
Do 10 ml odměmé baňky se naváží 10 mg substance a rozpustí v 50 % ním vodném acetonitrilu (objem/objem)
Relativní retenční časy substancí:
| substance | Retenční čas | Relativní retenční čas |
| 1 | 7,8 | 1,00 |
| VII | 10,45 | 1,34 |
Příklad 3
Ethylester 4-( 1 -hydroxy-1 -methylpropyl)-2-propyl-1 J7-imidazol-5-karboxylové kyseliny vzorce VII
K 5 g diesteru vzorce 4 rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu byla přidána směs 15 ml 3M methylmagnesiumchloridu a 20 ml 2M ethylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) za chlazení během 20 minut (udržována teplota reakční směsi 25 °C). Za 2 h přidán ethylacetát (200 ml) a promyto zředěnou kyselinou octovou (4 %, 3 x 20 ml). Chromatografováno na sloupci silikagelu Měrek Pharmprep s velikostí částic 40 - 63 gm v systému ethylacetát/hexan (1:1) za kontroly odebíraných frakcí na obsah látky vzorce VII tenkovrstvou chromatografií v systému petrolether/aceton (objemový poměr (v/v) 7/3) na silikagelu Měrek (FP KG F 254), Frakce obsahující žádaný produkt bez viditelné příměsi látky vzorce 1 (Rf(vii) - 0,55; Rf(i) = 0,50) byly spojeny a odpařeny za vzniku 2 g bezbarvého oleje.
'H NMR spektrum (CDC13): 0.85 t, 3 H, J= 7.4; 0.95 t, 3 H, J= 7.3; 1.35 t, 3 H, J“ 7.1; 1,60 s,3H; 1.70-1.80 m, 2 H; 1.80-1.90 m, 1 H; 1.90-2.00 m, 1 H; 2.701,2 H,J= 6.5; 4.35 q,2H, J = 7.1; 5.30-5.90 brs, 1 H; 9.00-9.60 brs, 1 H. 13C NMR spektrum (CDCI3): 8.51, 13.82, 13.87, 14.51, 21.94, 30.58, 35.31, 61.48, 66.98, 125.48, 142.38, 148.65, 173.12.
HR-MS: pro C13H23N2O3 [M+H]+ vypočtený poměr hmotnost/náboj (dále značen m/z) 255.1703 miz, nalezeno 255.1702 m/z.
Příklad 4
Ethyl 4-(l-hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-l -((2-(1 -trityl-1 H-tetrazo 1-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lH-imidazol-5-karboxylát vzorce 5
Ke 2g ethylesteru 4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-17Z-imidazol-5-karboxylové kyseliny vzorce VII, 4,2 g 5-(4'-bromomethyl-l,r-bifenyl-2-yl-)-l-trifenylmethyl-lH-tetrazolu (BBTT), 2g potaše a 0,2 g polyethylenglykolu 400 bylo přidáno 10 ml acetonu. Vzniklá směs byla zahřívána k varu po dobu 11 h. Ochlazeno na 25 °C, odsát pevný podíl, filtrát smíchán s 20 ml demineralizované vody, po hodině míchání vypadlý pevný podíl odsát a volně vysušen, výtěžek 3,1 g.
'H NMR spektrum (CDCI3): 0.80-0.90 m, 6 H; 1.30 t, 3 H, J = 7.2; 1,60 s, 3 H; 1.65-1.70 m, 2H; 1.80-1.90 m, 1 H; 2.00-2.10 m, 1 H; 2.501, 2 H, J= 7.7; 4.10 q, 2 H, 7- 7.1; 5.35 s, 2 H; 5.70 s, 1 H; 6.70 d, 2 H, J = 7.8; 6.90-7.00 m, 6 H; 7.10 d, 2 H, J = 7.9; 7.25-7.30 m, 6 H; 7.30-7.40 m, 4 H; 7.40-7.50 m, 2 H; 7.85 d, 2 H, J= 7.6. I3C NMR spektrum (CDCI3): 8.73,
13.91, 14.00, 21.37, 27.05, 29.33, 34.91, 48.89, 61.28, 73.20, 83.01, 117.44, 124.95, 126.49, 127.74, 127.80, 128.42, 129.83, 130.09, 130.36, 130.52, 130.85, 135.85, 140.50, 141.44, 141.69, 151.39, 157.79, 161.65, 164.25.
HR-MS: pro C46H47N6O3 [M+H]+ vypočteno 731.3704 w/z, nalezeno 731.3704 míz.
Příklad 5 (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l-((2'-(ltrityl- l#-tetrazol-5 -yl)bifenyl-4-yl)methyl)- 17/-imidazol-5-karboxylát vzorce 6
Ke 3 g ethyl-4-( 1-hydroxy-1-methyl ethyl)-2-propyl-l-((2-(1-trityl-1 íAtetrazol-5-yl)bifenyl4-yl)-methyl)-177-imidazol-5-karboxylátu vzorce 5 bylo přidáno 10 ml tetrahydrofuranu a roztok 0,45 g hydroxidu draselného v 8 ml vody a směs byla míchána 48 h při 25 °C. Po přidání 50 ml ethylacetátu byla směs promyta solankou (2x10 ml), zahuštěna a byl přidán ethylmethylketon (10 ml), medoxomil chlorid (0,9 g), potaš (0,5 g) a jodid draselný (0,02 g). Takto získaná směs byla míchána 24 h při 40 °C, zahuštěna a záhustek byl krystalován z ethanolu. Bylo získáno 2,2 g bílé krystalické látky.
'H NMR spektrum (CDC13): 0.85 t, 3 H, J= 7.5; 0.901,3 H, 7 = 7.3; 1.25 t, 3 H, J= 7.0; 1,60 s, 3 H; 1.65-1.75 m, 2 H; 1.80-1.90 m, 1 H; 2.00 s, 3 H; 2.00-2.10 m, 1 H; 2.55 t, 2 H, J= 7.6; 4.70 s, 2 H; 5.30 s, 2 H; 5.55 brs, 1 H; 6.65 d, 2 H, J= 7.8; 6.95-7.00 m, 6 H; 7.10 d, 2 H, J = 7.7; 7.25-7.30 m, 6 H; 7.30-7.40 m, 3 H; 7.40 d, 1 H, J= ΊΑ-, 7.45 d, 1 H,J= 7.5; 7.50 d, 1 H, J = 7.5; 7.85 d, 2 H, J = 7.7. 13CNMR spektrum (CDCI3): 8.68, 9.37, 13.89, 21.38, 26.93, 29.36, 34.78, 46.70, 49.30, 53.87, 73.33, 83.02, 116.46, 124.56, 126.47, 127.83, 129.89, 130.21, 130.32, 130.54, 130.70, 139.52, 140.52, 140.58, 141.44, 141.49, 151.96, 152.15, 152.25, 159.61, 160.78, 164.34.
HR-MS: pro C49H47N6O6 [M+H]+ vypočteno 815.3552 m/z, nalezeno 815.3551 m/z.
Příklad 6 (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl) 4-( 1 -hydroxy-1 -methylpropyl)-2-propyl-1 -[2'-(1 //tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát vzorce VI (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(1 -hydroxy- 1-methylpropyl)-2-propyl-l-((2'-( 1trityl-177-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-imidazol-5-karboxylát vzorce 6; 2,1 g bylo rozpuštěno v kyselině octové (10 ml) a směs byla po přidání vody (5 ml) a zahřívána na 50 °C 4 h. Po odsátí tritylalkoholu, odpaření a zahuštění byla provedena krystalizace z ethylacetátu. Bylo získáno 1,14 g produktu jako bílé, krystalické látky s obsahem 94,4 % hmotnostních při stanovení HPLC metodou podle příkladu 1.
'H NMR spektrum (CDCI3): 0.85 t, 3 H, J = 7.5; 0.901, 3 H, J = 7.4; 1,55 s, 3 Η; 1.65-1.70 m, 2H; 1.80-1.90 m, 1 H; 1.95-2.05 m, 1 H; 2.20 s, 3 H; 2.55 t, 2 H, J= 7.5; 4.95 s, 2 H; 5.35 d, 1 H, J= 17.1; 5.45 d, 1 H, J= 17.1; 6.80 d, 2 H, 7 = 8.2; 7.10 d, 2 H, 7 = 8.2; 7.45 t, 1 H, J = 6.9; 7.50-7.55 m, 1 H; 7.55-7.60 m, 1 H; 7.80 d, 1 H, J= 7.7 13C NMR spektrum (CDC13) 5.53, 9.41, 13.75, 21.17, 26.31, 29.10, 34.55, 49.10, 50.16, 53.84, 62.66, 73.41, 116.57, 122.79, 125.24, 128.24, 129.51, 130.71, 131.01, 131.37, 133.22, 135.25, 136.48, 138.72, 140.56, 140.91, 152.49, 152.88, 154.99, 160.26, 160.74.
HR-MS: pro C30H33N6O6 [M+H]+ vypočteno 573.2456 m/z, nalezeno 573.2456 m/z.
Ή 2o4o-řč3>
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl) 4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l-[2'- (17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát vzorce VI, mající obsah alespoň 90 procent hmotnostních.(VI)
- 2. Způsob přípravy sloučeniny vzorce VI podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) reakci sloučeniny vzorce 4 se směsí ethylmagnesiumhalogenidu EtMgX a methylmagnesium-halogenidu MeMgX (kde X = Cl, Br nebo I) za vzniku sloučeniny vzorce VII,b) separaci sloučeniny vzorce VII ze směsi produktů reakce a).(4) (VII)
- 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že zahrnuje další kroky:c) reakci sloučeniny vzorce VII s 5-(4r-bromomethyl-l,l '-b i feny 1-2-y 1-)-1-tnfenylmethyMHtetrazolem za vzniku sloučenny vzorce 5,d) alkalickou hydrolýzu esterové skupiny sloučeniny vzorce 5 a reakci takto vzniklé karboxylátové skupiny s medoxomilhalogenidem 7 za vzniku sloučeniny 6,e) reakci sloučeniny vzorce 6 se směsí vody a octové kyseliny za vzniku sloučeniny VI.(7) (kde X - Cl, Br nebo I) (VI)
- 4. Ethylester 4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl~l/Z-imidazol-5-karboxylové kyseliny vzorce VII, (VII) • · **« «· mající obsah alespoň 10 % z celkové hmotnosti vzorku.
- 5. Ethyl 4-(l -hydroxy-l-methylethyl)-2~propyl-l-((2'-(l-trityl-l/7-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-imidazol-5-karboxylát vzorce 5, mající obsah alespoň 10 % z celkové hmotnosti vzorku.
- 6. (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l-((2'-(ltrityl- lH-tetrazol-5-yl)bifcnyl-4-yl)mcthyl)-lH-imidazol-5-karboxylát vzorce 6, (6) mající obsah alespoň 10 % z celkové hmotnosti vzorku.
- 7. Použití látky vybrané ze skupiny obsahující sloučeniny vzorce VI, VII, 5 a 6 podle nároků 1, 5, 6 a 7 jako referenčního materiálu nebo standardu při analýze olmesartanu medoxomilu určeného pro farmaceutické účely nebo při kontrole kvality výroby olmesartanu medoxomilu pro farmaceutické účely.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2010-863A CZ305129B6 (cs) | 2010-11-24 | 2010-11-24 | (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)-2-propyl-1-[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát jako nečistota olmesartan medoxomilu a způsob jeho přípravy |
| PCT/CZ2011/000112 WO2012069025A1 (en) | 2010-11-24 | 2011-11-23 | (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)-2-propyl-1-[2'- (1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]imidazole-5-carboxylate as an impurity of olmesartan medoxomil and a method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2010-863A CZ305129B6 (cs) | 2010-11-24 | 2010-11-24 | (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)-2-propyl-1-[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát jako nečistota olmesartan medoxomilu a způsob jeho přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010863A3 true CZ2010863A3 (cs) | 2012-06-06 |
| CZ305129B6 CZ305129B6 (cs) | 2015-05-13 |
Family
ID=45524203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2010-863A CZ305129B6 (cs) | 2010-11-24 | 2010-11-24 | (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)-2-propyl-1-[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát jako nečistota olmesartan medoxomilu a způsob jeho přípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305129B6 (cs) |
| WO (1) | WO2012069025A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105158359B (zh) * | 2015-08-19 | 2017-07-25 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种奥美沙坦酯及其中间体的高效液相色谱分离分析方法 |
| CN111044622A (zh) * | 2018-10-12 | 2020-04-21 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种沙库比曲缬沙坦钠中缬沙坦有关物质a的检测方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| EP1716139A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
| CN102459243A (zh) * | 2009-05-20 | 2012-05-16 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 奥美沙坦酯制造工艺 |
| WO2011021224A2 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-[2-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazole-5-carboxylate |
-
2010
- 2010-11-24 CZ CZ2010-863A patent/CZ305129B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-23 WO PCT/CZ2011/000112 patent/WO2012069025A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012069025A1 (en) | 2012-05-31 |
| CZ305129B6 (cs) | 2015-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2016527296A (ja) | Ｃｆｔｒモジュレーターとしてのチエノ［２，３−ｃ］ピラン | |
| KR20100108337A (ko) | 사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제 | |
| US7563814B2 (en) | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities | |
| EP3845221A1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| US20090209603A1 (en) | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities | |
| EA029827B1 (ru) | Производные бензимидазола и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний | |
| CZ2010863A3 (cs) | (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)-4-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)-2-propyl-1-[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát jako necistota olmesartan medoxomilu a zpusob jeho prípravy | |
| CN102702230B (zh) | 一种头孢噻肟酸的制备方法 | |
| AU2013358167B2 (en) | Hydantoin derivative | |
| US20120071665A1 (en) | Method for producing olmesartan medoxomil | |
| JPH06503322A (ja) | 梗塞形成の処置におけるアンジオテンシン２拮抗剤の使用 | |
| JPWO2018047888A1 (ja) | 環状化合物 | |
| CA2970388A1 (en) | Nitromidazole compound, preparation method therefor and use thereof in drug manufacturing | |
| JPH06503338A (ja) | 認識機能改善用医薬の調製におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用 | |
| JP2016500096A (ja) | ナトリウム−ヨウ素シンポータの新規阻害剤 | |
| WO2015033612A1 (en) | Crystal having specific crystal habit and pharmaceutical composition containing the crystal as active ingredient | |
| JP6162004B2 (ja) | モンテルカストナトリウム中間体の分析方法 | |
| KR101134505B1 (ko) | 올메사탄 메독소밀의 제조방법 | |
| CN108640911B (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
| KR101418871B1 (ko) | 올메사탄 메독소밀의 정제방법 | |
| KR20070086935A (ko) | 불순물의 양이 감소된 올메사탄 메독소밀 | |
| Lu et al. | Understanding and Controlling the Formation of an N-Alkyl Impurity in Olmesartan Medoxomil: A Derivative via Michael-Type Addition between Tetrazole and Mesityl Oxide In Situ Generated from Acetone | |
| Časar et al. | Development of efficient one-pot three-component assembly of trityl olmesartan medoxomil | |
| CN102718747B (zh) | 盐酸奥普力农衍生物及其合成方法 | |
| CN108373465B (zh) | 一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191124 |