CZ2008740A3 - Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem - Google Patents
Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008740A3 CZ2008740A3 CZ20080740A CZ2008740A CZ2008740A3 CZ 2008740 A3 CZ2008740 A3 CZ 2008740A3 CZ 20080740 A CZ20080740 A CZ 20080740A CZ 2008740 A CZ2008740 A CZ 2008740A CZ 2008740 A3 CZ2008740 A3 CZ 2008740A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- telmisartan
- pharmaceutical composition
- mixture
- composition according
- Prior art date
Links
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 109
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 66
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 40
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 39
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 28
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims abstract 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 33
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 31
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 31
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 31
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 15
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 15
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 11
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 8
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940093932 potassium hydroxide Drugs 0.000 claims 7
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims 3
- 150000004100 telmisartan derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- RSGAIWOEJXRYRV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-[[4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-2-propylbenzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound [Na+].CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C([O-])=O RSGAIWOEJXRYRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 abstract 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical class [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 16
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 8
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 6
- 229940101538 telmisartan 80 mg Drugs 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049950 atorvastatin 10 mg Drugs 0.000 description 3
- 229940049949 atorvastatin 20 mg Drugs 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000832 Cutin Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- IMRYETFJNLKUHK-UHFFFAOYSA-N traseolide Chemical compound CC1=C(C(C)=O)C=C2C(C(C)C)C(C)C(C)(C)C2=C1 IMRYETFJNLKUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami telmisartan a atorvastatin je charakterizována tím, že jsou obe látky ve forme alkalických solí nebo solí alkalických zemin a kompozice dále obsahuje organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin, hydroxid sodný nebo draselný, hydroxid, oxid nebo uhlicitan vápenatý nebo horecnatý nebo sodný nebo draselný, a dále polyvinylpyrrolidon a plnivo. Plnivo je zvolené bud: a) z ve vode rozpustného mono- nebo oligosacharidu, poprípade alkoholického cukru, pricemž velikost 95 % hmotnostních všech cástic plniva, které se mohou v kompozici vyskytovat bud samostatne nebo být sdruženy do vetších granulí, z nichž je 99 % hmotnostních menších než 1,0 mm, leží v rozsahu 0,025 až 0,355 mm; nebo b) z ve vode nerozpustného polysacharidu, pricemž 95 % hmotnostních všech cástic plniva, které se mohou v kompozici vyskytovat bud samostatne nebo být sdruženy do vetších granulí, z nichž je 75 % hmotnostních menších než 0,50 mm, je menších než 0,25 mm.
Description
PEVNÁ FARMACEUTICKÁ KOMPOZICE S ÚČINÝMI LÁTKAMI
ATORVASTATINEM A TELMISARTANEM
Oblast techniky
Vynález se týká řešení problému farmaceutické kompozice, kde jsou společné dvě látky; atorvastatin, účinný inhibitor HMG Co A reduktázy, a telmisartan, blokátor ATII receptorů. U obou těchto látek byla zjištěna řada positivních účinků pro léčbu a prevenci kardiovaskulárních problémů. Prvotně je však atorvastatin využíván k léčbě hypercholesterolemie, zatímco telmisartan v oblasti hypertense. Je zřejmé, že spojením léčby těchto dvou nejznámějších rizikových faktorů dojde k významnému zlepšení prognózy vývoje různých kardiovaskulárních chorob. Farmaceutické kompozice obsahující obě tyto látky v jedné dávce pak zlepší compliance proti podávání každé formy zvlášť.
Dosavadní stav techniky
Možnosti společného podávání inhibitorů HMG Co A reduktázy a blokátorů ΑΤΠ receptorů jsou již delší dobu známy. Tak například v publikaci WO 95/26188 byla naznačena léčba aterosklerózy, snížení hladiny cholesterolu, popřípadě i snížení krevního tlaku účinkem této kombinace.
V přihlášce EP 1 514 543 jsou dále popsány kombinace atorvastatinu s různými ΑΤΠ blokátory. Účinek této kombinace je opět zaměřen na léčbu a prevenci kardiovaskulárních chorob a snižování dvou rizikových faktorů.
Přihláška WO 2004/62557 se týká použití atorvastatinu v kombinaci s telmisartanem k léčbě kardiovaskulárních, kardiopulmonámích a kardiorenálních poruch. Podle přihlášky je tato kompozice užitečná zejména pro poruchy metabolické související s poruchou hospodaření těla s cukrem. Tato přihláška však neuvádí žádnou kompozici, ve které by obě látky byly společně.
Je známo několik patentových přihlášek řešících problematiku telmisartanu s další látkou. Jmenovitě se jedná o hydrochlorthiazid (WO 2003/059327AI a WO 2007/060170A2) nebo amlodipin (WO 2006/048208AI). Ve všech případech se jedná o vrstvenou tabletu.
« · ' » l «
I 4 » * >
ř t · 1 » I * v
V-WO 2004/096215AI je popsána kompozice telmisartanu s hydrochlorothiazidem společně v jedné vrstvě.
O atorvastatinu je známo, že se jedná o málo stabilní látku a její kompozici je nutno vždy řešit z tohoto hlediska.
Kompozice dvou různých aktivních látek musí být nejen stabilní, ale musí vykazovat i odpovídající rychlost uvolňování obou látek. Z tohoto důvodu není možno jednoduše znalosti chovaní jedné kompozice přenést na jinou.
Úkolem tedy bylo vyvinout takovou kompozici telmisartanu a atorvastatinu, která by splňovala všechny na ni kladené nároky a tak zlepšila spokojenost pacientů i lékařů s kombinovanou terapií.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je pevná farmaceutická kompozice telmisartanu a atorvastatinu ve formě alkalických soli nebo solí alkalických ze min, s obsahem bazicky reagující látky, společně buď:
a) s ve vodě rozpustným mono- nebo oligosacharidem, popřípadě alkoholickým cukrem nebo
b) nerozpustným polysacharidem (souhrnně sacharid)·
Tuhé částice sacharidu se mohou vyskytovat samostatně nebo v granulích. V každém případě jsou prakticky všechny částice sacharidů menší 0,355 mm.
V případě, že jsou sdruženy do granulí, musí být prakticky všechny granule menší než 1 mm a v případě nerozpustného polysacharidů dokonce menší než 0,5 mm.
Ve výhodném provedení je jako rozpustný sacharid volen sorbitol. Zde se ukázalo výhodné zvolit 50 až 80 %hmotn. celkového počtu všech částic menších než 160 pm.
• · · · 4 t «» * > * · · » · » 4 · 4 í ti
Jako nerozpustný sacharid byla ve výhodném provedení volena mikrokrystalická celulosa, jejíž velikost je ve výhodném provedení limitována maximálně 30 % hmotn. všech částic větších než 75 pm a minimálně 50 % hmotn. celkového počtu všech částic větších než 32 pm, Jsou-li částice mikrokrystalické celulosy sdruženy do granulí, pak výhodně asi 75 % hmotn. všech granulí je menších než 0,5 mm a asi 40 % hmotn. všech granulí spadá svojí velikostí do rozsahu 0,1 až 0,25 mm.
Farmaceutická kompozice je složena ze dvou směsí, obvykle zvlášť vyrobených, z nichž jedna je telmisartanová a druhá atorvastatinová.
Hmotnost obou směsí se pohybuje mezi 50 až 600 mg/tabletu u telmisartanové vrstvy a 140 až 1000 mg/tabletu u vrstvy atorvastatinu.
V nejjednodušším provedení podle vynálezu je možno tyto směsi pouze homogenizovat a zkomprimovat do tablety.
Výhodnější, avšak pracnější řešení je vytvoření tablety ze dvou vrstev, z nichž v každé se vyskytuje jedna ze směsí.
Vynález rovněž zahrnuje výhodné technické parametry výrobku. Jsou to velikosti Částic účinných látek, velikosti granulí, ve kterých mohou být účinné látky zabudovány, a dále dalších farmaceutických příměsí.
Podrobný popis vynálezu
Řešení problému stability kompozice a požadovaného uvolňování obou aktivních látek lze nejlépe dosáhnout pomocí tablet složených ze dvou vrstev, z nichž jedna obsahuje atorvastatinovou a druhá telmisartanovou směs.
Pokud je z technických důvodů nutno řešit problém tabletou, která obsahuje obě účinné látky v jedné vrstvě, ukazuje se jako výhodné použít alkalickou sůl telmisartanu ve formě částic získaných sprejovým sušením.
♦ « > » I * ., • · » I ♦ » * *t > I r « ♦ J *<
«I < * * » · I «l * » * * » » »>
• ’ · f 1 í : ΐ ;«‘ .
Sprejové sušení se výhodně provádí tímto postupem: Telmisartan se rozpustí ve vodě, s výhodou ve směsi voda/ethanol, za přítomnosti basických látek, jako je NaOH, KOH, meglumin apod., s výhodou pouze NaOH, a pojivá, např. povidonu, který slouží nejen jako pojivo, ale i stabilizátor roztoku. Tento roztok se sprejově suší.
Po usušení se sprejová směs smísí s rozpustným plnivem zvoleným ze sacharidů nebo cukerných alkoholů, s atorvastatinovou solí, která může být ve formě granulátu, a dalšími pomocnými látkami. Volba pomocných látek je v podstatě shodná s níže popsanými látkami pro atorvastatinovou vrstvu. V případě přídavku atorvastatinu, který by nebyl ve formě granulí, volí se přísady pro přímé tabletování atorvastatinu,.Pokud je atorvastatin ve formě granulátu, použijí se níže uvedené intergranulámí příměsi.
Rychlost uvolňování je v tomto případě řízena velikostí částic telmisartanové sprejově sušené směsi a pomocné látky.
V případě volby tablety s dvěma vrstvami je podstatně jednodušší namodelovat požadované profily uvolňování účinných látek, avšak výroba je technicky náročnější; vyžaduje méně obvyklé tabletovací zařízení.
První vrstva obsahuje telmisartan, který se pomalu rozpouští z matrice, druhá vrstva obsahuje atorvastatin; tato vrstva se naopak rychle rozpadá a tím dochází k rychlému uvolněni atorvastatinu. Různou rychlostí rozpadu, resp. omývání jednotlivých vrstev, je možno dosáhnout různých disolučních profilů důležitých pro optimální vstřebávání obou účinných látek.
Bylo zjištěno, že k dosažení požadovaného efektu je nutno vyrobit takovou kompozici, jež by při podmínkách popsaných ve Pharm.Eur., pádlovou metodou pří otáčkách 75 min dosahovala při uvolňování aktivních složek v prostředí fosfátového pufru při pH 7,5 níže uvedených hodnot:
pro atorvastatin:
| Čas | rozpuštěná účinná látka |
| [min] | [%1 |
| 15 | >70 |
| 30 | >90 |
pro telmisartan:
| . rozpuštěná účinná látka | |
| [min] ·· | 2. [%]' ) |
| 15 | >30 |
| 30 | >60 |
| 60 | >80 |
Pro přípravu první vrstvy s obsahem telmisartanu, pro vytvoření rozpustné vrstvy se použije buď ve vodě rozpustné plnivo na bázi karbohydrátů, jako glukosa, sacharosa, bezvodá laktosa nebo laktosa monohydrát a alkoholické cukry jako sorbitol, manitol, xylitol, nebo nerozpustné sacharidy jako mikrokrystalická celulosa a další. Pro kompozici telmisartanové vrstvy byl preferován sorbitol, popř. mikrokrystalická celulosa.
Z dalších excipientů jako basickou složku lze použít organickou nebo anorganickou bázi, jako hydroxid sodný nebo draselný, meglumin, arginin apod. S výhodou byla použita kombinace hydroxidu sodného a megluminu ve vhodném poměru.
Jako pojivo se využiji látky ze skupiny polyvinylpyrolidonů (PVP), jako různé typy povidonů, povidon 25, povidon 30, příp. povidon 90, kopolymery vinylpyrolidonů s dalšími vinylovými deriváty, např. povidon VA 64, mikrokrystalická celulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, methylcelulosa a předželatinovaný Škrob. Z této skupiny látek je preferováno použití povidonů a hydroxypropylcelulosy.
* 4
Jako lubrikant lze použít látku jako např. stearylfumarát sodný, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, talek. Z této skupiny látek je především preferován stearát horečnatý.
Druhá vrstva, která obsahuje vápenatou sůl atorvastatinu, se rychle rozpadá a tedy rychle uvolňuje účinnou látku. Pro tuto druhou vrstvu je možno využít plniva ze skupiny látek jako předželatinovaný škrob, mikrokrystalícká celulosa, celulosa, manitol, sorbitol, xylitol, laktosa bezvodá, laktosa monohydrát, fosforečnan vápenatý, hydrogen nebo dihydrogen fosforečnan vápenatý apod. Z této skupiny je pro druhou vrstvu preferována směs laktosy monohydrátu a mikrokrystaiické celulosy.
Z dalších excipientů jako basickou složku lze použít organickou nebo anorganickou bázi, jako hydroxid sodný nebo draselný, meglumín, argmin, hydroxid, oxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan vápenatý, hořečnatý, sodný nebo draselný apod. S výhodou se použijí meglumin, resp. oxid hořečnatý.
Jako pojivo se využijí látky ze skupiny polyvinylpyrolidonů, jako různé typy povidonů, povidon 25, povidon 30, příp. povidon 90, kopolymery vinylpyrolidonů s dalšími vínylovými deriváty, např. povidon VA 64, mikrokrystalícká celulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, methylcelulosa a předželatinovaný škrob. Z této skupiny látek je preferováno použití hydroxypropylcelulosy.
Pro rychlý rozpad se využívají rozvolňovala ze skupiny látek jako např. kukuřičný škrob, předželatinovaný škrob, nízko substituovaná hydroxypropylmethylcelulosa, mikrokrystalícká celulosa a dále látky ze skupiny super rozvolňovadel jako např. sodná sůl croscarmelosy, sodná sůl karboxymethyl škrobu typ A, B nebo C, nebo krospovidon. Pro tuto vrstvuje preferována směs nízko substituované hydroxypropylcelulosy a sodné soli croscarmelosy.
Pro zlepšení tokových vlastností se používají látky ze skupiny látek jako např. koloidní oxid křemičitý, talek apod. S výhodou se používá koloidní oxid křemičitý.
tt ♦» *· · * » b « * · * 1 1 * ‘ t 1 » t t * 1 1
Η l i í · * · 11 11
Jako lubrikant lze použít látku jako např. stearylfumarát sodný, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cutina. Z této skupiny látek je především preferován stearát hořečnatý.
Jako rozpouštědla se používá Čištěná voda nebo směs vody a ethanolu, případně methanolu v různem poměru. Preferovanými rozpouštědly jsou čištěná voda a ethanol. Tato rozpouštědla se v průběhu výrobního procesu z tabletoviny odstraní vysušením.
Pro potahování tablet se používají tílmotvomé látky, lubrikanty, pigmenty, změkčovadla.
Dvouvrstvé tablety podle vynálezu mohou obsahovat:
- 80 mg telmisartanu a 10 - 80 mg atorvastatinu, ve formě vápenaté soli. Přednostně 20,40 a 80 mg telmisartanu a 10,20,40 a 80 mg atorvastatinu ve formě vápenaté soli.
Telmisartanovou vrstvu lze připravit těmito postupy:
Může být použito několik různých způsobů přípravy tabletoviny telmisartanu. Telmisartan je v tabletovině v amorfní formě.
Sprejové sušení - Telmisartan se rozpustí ve vodě, s výhodou ve směsi voda/ethanol za přítomnosti basických látek, jako NaOH, KOH, meglumin apod., s výhodou pouze NaOH, a pojivá, např. povidon, který slouží nejen jako pojivo, ale i stabilizátor roztoku. Tento roztok se sprejově suší. Po usušení se sprejová směs smísí s rozpustným plnivem jako například sorbitolem popř. nerozpustným plnivem, mikrokrystalickou celulosou o vhodné velikosti částic a dalšími excipienty, jako meglumin nebo stearát hořečnatý.
Fluidní granulace - Telmisartan se rozpustí ve vodě, s výhodou ve směsi voda/ethanol za přítomnosti basických látek, jako NaOH, KOH, meglumin apod., s výhodou pouze NaOH, a pojivá, např. povidon, který slouží nejen jako pojivo, ale i stabilizátor roztoku. Tímto roztokem se fluidně granuluje rozpustné plnivo jako například sorbitol nebo monosacharidy nebo nerozpustné plnivo, jako jsou polysacharidy, například míkrokrystalická celulosa. Usušený a prosítovaný granulát se smísí s částí rozpustného nebo nerozpustného plniva o vhodné velikosti částic a dalšími excipienty, jako meglumin nebo stearát hořečnatý.
♦ *
Velikost částic rozpustného plniva může být v rozmezí 0 - 355 mikronů, s výhodou o velikosti 100 mikronů. Velikost částic nerozpustného plniva, může být v rozmezí 0 - 250 mikronů, s výhodou o velikosti 50 mikronů. Použitím jemného plniva dochází při fluidní granulaci k tvorbě jemných granulí, s rovnoměrným zastoupením účinné látky telmisartanu. Při použití větší velikosti zrn plniva, se telmisartan nanáší na povrch částic plniva a homogenita granulátu je menší.
Příkladem použití rozpustného sacharidu jako plniva může být sorbitol o velikosti částic max. 7 % hmotn. všech Částic větších než 315 pm; 20 až 50 % hmotn. větších než 160 pm; a minimálně 80 % hmotn. větších než 40 pm.
Jiný způsob charakterizace je pomocí percentilů například D50 větší než 125 pm.
Percentily nebo-li kvantity lze definovat jako D(X) představující velikost (mikrometry), která je větší (ležící nad) než velikost X % částic testované šarže.
U nerozpustného sacharidu jako plniva může být výhodně použita mikrokrystalická celulosa s maximálně 1 % hmotn. částic větších než 250 pm; maximálně 30 % hmotn. větších než 75 pm a minimálně 50 % hmotn. větších než 32 pm.
Jinak lze velikost použitých Částic charakterizovat pomocí percentil, a to D10 menší než 30 pm; D50 v rozmezí 40-60 pm a D90 větší než 80 pm.
Použití megluminu jako basické složky do roztoku telmisartanu může způsobovat tvrdnutí granulátu po usušení, takže je následně těžko zpracovatelný. Toto tvrdnutí se projevuje i po domíchání s tabletovacími přísadami, např. magnesiem stearátem. Překvapivě bylo zjištěno, pokud je meglumín přidáván až do extragranulační fáze, k tomuto efektu nedochází a granulát, resp. tabletovina se podstatně lépe zpracovávají.
Popis přípravy atorvastatinové vrstvy:
Může být použito několik různých postupů přípravy tabletoviny atorvastatinu. Atorvastatin vápenatá sůl je v tabletách v amorfní formě, případně je použita i krystalová modifikace.
v v a/ Granulace hnětením - Atorvastatin ve formě vápenaté soli se smísí s ostatními ingredienty, jako mikrokrystalická celulosa, laktosa, hydroxypropylcelulosa a příp. částí croscarmelosy, příp. oxidem horečnatým nebo uhličitanem vápenatým. Tato směs se granuluje vodným, příp. lihovodným roztokem megluminu, příp. pouze vodou nebo směsí voda/ethanol. Vzniklý granulát se suší fluidně nebo na plechách. Vysušený granulát se prosítuje na vhodnou velikost granulí, které se následně domíchají s extragranulámími excipienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, příp. část croscarmelosy.
b/ Suchá granulace - Atorvastatin ve formě vápenaté soli se smísí s ostatními ingredienty, jako mikrokrystalická celulosa, laktosa, hydroxypropylcelulosa a příp. Částí croscarmelosy, příp. oxidem hořečnatým, resp. megluminem. Takto vzniklá směs se kompaktuje ve vhodném kompaktoru nebo lisuje na tabletovacím lisu, za použití velkých razidel. Vzniklé kompaktáty se sítují na vhodnou velikost granulí, které se následně domíchají s extragranulámími excipienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, příp. část croscarmelosy.
c/ Přímé míchání - Atorvastatin ve formě vápenaté soli se smísí s ostatními ingredienty, jako mikrokrystalická celulosa, laktosa, hydroxypropylcelulosa a příp. částí croscarmelosy, příp. oxidem hořečnatým, resp. megluminem. K takto vzniklé směsi se domíchají extragranulámí excipienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, příp. část croscarmelosy.
Lisováni, potahování a balení tablet
Takto připravené tabletoviny se lisují na dvouvrstevné tablety, které se potahují potahem z filmotvomé látky, obsahující změkčovadla, pigmenty a další plniva.
Potahované tablety jsou s výhodou adjustovány do Al/Al blistrů, případně pod inertní atmosférou.
t >
114 ♦ «4 <
» * I
Příklady složení:
Telmisartan 80 mg/ Atorvastatin 10 mg - 2 vrstva jádra
| Složení | A | Al |
| mg/tbl. | mg/tbl. | |
| Telmisartan | 80,000 | 80,000 |
| Hydroxid sodný | 6,800 | 6,800 |
| Povidone | 40,000 | 40,000 |
| Sorbitol | 324,400 | |
| Mikrokrystalická celulosa | — | 324,400 |
| Meglumin | 24,000 | 24,000 |
| Stearát hořečnatý | 4,800 | 4,800 |
| Celkem 1. vrstva | 480,000 | 480,000 |
| Atorvastatin Ca | 10,340 | 10,340 |
| Meglumin | 4,200 | 4,200 |
| Mikrokrystalická celulosa | 70,000 | 70,000 |
| Laktosa | 35,760 | 35,760 |
| Croscarmeiosa Na | 4,500 | 4,500 |
| Hydroxypropyl celulosy | 14,000 | 14,000 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,500 | 0,500 |
| Stearát hořečnatý | 0,700 | 0,700 |
| Celkem 2, vrstva | 140,000 | 140,000 |
| Celková hmotnost jádra | 620,000 | 620,000 |
« f « < » · · • » ' * » 4 » t » t > i · i ř f f • i ««· »· · · · • » + · · k · · ItM »♦ ♦ · ·*
Telmisartan 80 mg/ Atorvastatin 10 mg - 2' Vrstva jádra
| Složení | A2 | A3 |
| mg/tbl. | mg/tbl. | |
| Telmisartan | 80,000 | 80,000 |
| Hydroxid sodný | 6,800 | 6,800 |
| Povidone | 40,000 | 40,000 |
| Mikrokrystalická celulosa | 324,400 | |
| Sorbitol | 324,400 | |
| Meglumin | 24,000 | 24,000 |
| Stearát hořečnatý | 4,800 | 4,800 |
| Celkem 1. vrstva | 480,000 | 480,000 |
| Atorvastatin Ca | 10,340 | 10,340 |
| Meglumin | 4,200 | 4,200 |
| Polysorbatum 80 | 3,500 | 3,500 |
| Mikrokrystalická celulosa | 67,750 | 67,750 |
| Laktosa | 34,510 | 34,510 |
| Croscarmelosa Na | 4,500 | 4,500 |
| Hydroxypropyl celulosy | 14,000 | 14,000 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,500 | 0,500 |
| Stearát hořečnatý | 0,700 | 0,700 |
| Celkem 2. vrstva | 140,000 | 140,000 |
| Celková hmotnost jádra | 620,000 | 620,000 |
» »
Příklady složení:
Telmisartan 80 mg/ Atorvastatin 10 mg - 2; vrstva jádra
| Složení | A4 | A5 | A6 | A7 |
| mg/tbl. | mg/tbl. | mg/tbl. | mg/tbl. | |
| Telmisartan | 80,000 | 80,000 | 80,000 | 80,000 |
| Hydroxid sodný | 6,800 | 6,800 | 6,800 | 6,800 |
| Povidone | 40,000 | 40,000 | 40,000 | 40,000 |
| Sorbitol | 324,400 | |||
| Mikrokrystalická celulosa | — | 324,400 | 312,400 | 300,400 |
| Meglumin | 24,000 | 24,000 | 24,000 | 24,000 |
| CroscarmelosaNa | 12,000 | 24,000 | ||
| Stearát hořečnatý | 4,800 | 4,800 | 4,800 | 4,800 |
| Celkem 1. vrstva | 480,000 | 480,000 | 480,000 | 480,000 |
| Atorvastatin Ca | 10,340 | 10,340 | 10,340 | 10,340 |
| Oxid hořečnatý | 14,000 | 14,000 | 14,000 | 14,000 |
| Mikrokrystalická celulosa | 70,000 | 70,000 | 70,000 | 70,000 |
| Laktosa | 26,000 | 26,000 | 26,000 | 26,000 |
| Croscarmelosa Na | 4,500 | 4,500 | 4,500 | 4,500 |
| Hydroxypropyl celulosy | 14,000 | 14,000 | 14,000 | 14,000 |
| Koloídní oxid křemičitý | 0,500 | 0,500 | 0,500 | 0,500 |
| Stearát hořečnatý | 0,700 | 0,700 | 0,700 | 0,700 |
| Celkem 2. vrstva | 140,000 | 140,000 | 140,000 | 140,000 |
| Celková hmotnost jádra | 620,000 | 620,000 | 620,000 | 620,000 |
Rychlost uvolňování jednotlivých složek byla sledována v disolučním přístroji pádlovou metodou v fosfátovém pufřu o pH 7,5.
Za těchto podmínek se např. u složení A7 uvolnilo následující množství aktivních složek v procentech:
Π I · ♦ · * · • » * * * · ·
II» i > · · f * > * » » * • 1 · · · · ♦
| 15 min | 30 min | 60 min | |
| (%) | (%) | (%) | |
| Atorvastatin | 98,l | 100,9 | - |
| Telmisartan | 58,7 | 84,2 | 98,2 |
Příklady složení:
i>
Telmisartan 80 mg/ Atorvastatin 20 mg - 2{ vrstvá jádra
- J
| Složení | B | BI | B2 |
| mg/tbl. | mg/tbl. | mg/tbl. | |
| Telmisartan | 80,000 | 80,000 | 80,000 |
| Hydroxid sodný | 6,800 | 6,800 | 6,800 |
| Povidone | 40,000 | 40,000 | 40,000 |
| Sorbitol | 324,400 | — | |
| Mikrokrystalická celulosa | 324,400 | 324,400 | |
| Meglumin | 24,000 | 24,000 | 24,000 |
| Stearát hořečnatý | 4,800 | 4,800 | 4,800 |
| Celkem 1. vrstva | 480,000 | 480,000 | 480,000 |
| Atorvastatin Ca | 20,680 | 20,680 | 20,680 |
| Meglumin | 8,400 | 8,400 | 8,400 |
| Mikrokrystalická celulosa | 140,000 | 140,000 | 62,960 |
| Laktosa | 71,520 | 71,520 | 28,251 |
| Croscarmelosa Na | 9,000 | 9,000 | 4,500 |
| Hydroxypropyl celulosy | 28,000 | 28,000 | 14,000 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,000 | 1,000 | 0,500 |
| Stearát hořečnatý | 1,400 | 1,400 | 0,700 |
| Celkem 2. vrstva | 280,000 | 280,000 | 140,000 |
| Celková hmotnost jádra | 760,000 | 760,000 | 620,000 |
Telmisartan 80 mg/ Atorvastatin 20 mg - 2. vrstva jádra
| Složení | B3 | B4 | B5 |
| mg/tbl. | mg/tbl. | mg/tbl. | |
| Telmisartan | 80,000 | 80,000 | 80,000 |
| Hydroxid sodný | 6,800 | 6,800 | 6,800 |
| Povidone | 40,000 | 40,000 | 40,000 |
| Sorbitol | 324,400 | — | |
| Mikrokrystalická celulosa | 324,400 | 324,400 | |
| Meglumin | 24,000 | 24,000 | 24,000 |
| Stearát hořečnatý | 4,800 | 4,800 | 4,800 |
| Celkem 1. vrstva | 480,000 | 480,000 | 480,000 |
| Atorvastatin Ca | 20,680 | 20,680 | 20,680 |
| Meglumin | 8,400 | 8,400 | 8,400 |
| Polysorbatum 80 | 7,000 | 7,000 | 7,000 |
| Mikrokrystalická celulosa | 135,500 | 135,500 | 55,720 |
| Laktosa | 69,020 | 69,020 | 28,500 |
| Croscarmelosa Na | 9,000 | 9,000 | 4,500 |
| Hydroxypropyl celulosy | 28,000 | 28,000 | 14,000 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,000 | 1,000 | 0,500 |
| Stearát hořečnatý | 1,400 | 1,400 | 0,700 |
| Celkem 2. vrstva | 280,000 | 280,000 | 140,000 |
| Celková hmotnost jádra | 760,000 | 760,000 | 620,000 |
Telmisartan 80 mg/ Atorvastatin 20 mg - 2 Vrstvá jádra
| Složení | B6 | B7 | B8 | B9 |
| mg/tbl. | mg/tbl. | mg/tbl. | mg/tbl. | |
| Telmisartan | 80,000 | 80,000 | 80,000 | 80,000 |
| Hydroxid sodný | 6,800 | 6,800 | 6,800 | 6,800 |
| Povidone | 40,000 | 40,000 | 40,000 | 40,000 |
| Sorbitol | 324,400 | |||
| Mikrokrystalická celulosa | 324,400 | 312,400 | 300,400 | |
| Croscarmelosa Na | — | — | 12,000 | 24,000 |
| Meglumin | 24,000 | 24,000 | 24,000 | 24,000 |
| Stearát hořečnatý | 4,800 | 4,800 | 4,800 | 4,800 |
| Celkem 1. vrstva | 480,000 | 480,000 | 480,000 | 480,000 |
| Atorvastatin Ca | 20,680 | 20,680 | 20,680 | 20,680 |
| Oxid hořečnatý | 28,000 | 28,000 | 28,000 | 28,000 |
| Mikrokrystalická celulosa | 140,000 | 140,000 | 140,000 | 140,000 |
| Laktosa | 52,000 | 52,000 | 52,000 | 52,000 |
| Croscarmelosa Na | 9,000 | 9,000 | 9,000 | 9,000 |
| Hydroxypropyl celulosy | 28,000 | 28,000 | 28,000 | 28,000 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
| Stearát hořečnatý | 1,400 | 1,400 | 1,400 | 1,400 |
| Celkem 2. vrstva | 280,000 | 280,000 | 280,000 | 280,000 |
| Celková hmotnost jádra | 760,000 | 760,000 | 760,000 | 760,000 |
Rychlost uvolňování jednotlivých složek byla sledována v disolučním přístroji pádlovou metodou v fosfátovém pufru o pH 7,5.
Za těchto podmínek se např. u složení B9 uvolnilo následující množství aktivních složek:
| 15 min | 30 min | 60 min | |
| (%) | (%) | (%) | |
| Atorvastatin | 98,1 | 100,9 | * |
| Telmisartan | 58,7 | 84,2 | 98,2 |
, -- v u J f, v
Claims (36)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevná farmaceutická kompozice obsahujícía. účinné látky telmisartan a atorvastatin, které jsou ve formě alkalických solí nebo soli alkalických zemin ab. organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin, hydroxid sodný nebo draselný, hydroxid, oxid nebo uhličitan vápenatý nebo hořečnatý nebo sodný nebo draselný, ac. polyvinylpyrrolidon PVP, a vyznačující se tím, Že obsahuje plnivo zvolené:a) z ve vodě rozpustného mono- nebo oligosacharidu, popřípadě alkoholického cukru, přičemž velikost 95 % hmotn. všech částic plniva, které se mohou v kompozici vyskytovat buď samostatně nebo být sdruženy do větších granulí, z nichž je 99 % hmotn. menších než 1,0 mm, leží v rozsahu 0,025 až 0,355 mm, nebob) z ve vodě nerozpustného polysacharidů, přičemž velikost 95 % hmotn. všech částic plniva, které se mohou v kompozici vyskytovat buď samostatně nebo být sdruženy do větších granulí, z nichž je 75 % hmotn. menších než 0,50 mm, je menších než 0,25 mm.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je zvoleno rozpustné plnivo, přičemž 70 až 80 % hmotn. případných granulí plniva leží rozmezí velikosti 0,1 až 0,8 mm a 60 až 70 % hmotn. všech částic plniva leží v intervalu velikostí 0,025 až 0,125 mm.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku l, vyznačující se tím, že je zvoleno nerozpustné plnivo, přičemž 50 až 70 % hmotn. případných granulí plniva leží v rozmezí velikosti 0,1 až 0,8 mm a 80 % hmotn. je menších než 0,25 mm a velikost všech volných částic plniva leží v intervalu velikostí: max. 1 % > 250 gm (60 mesh), max. 30 % > 75 gm (200 mesh), min. 50 % > 32 gm (469 mesh), nebo D10 < 30 gm, D50 = 40-60 gm, D90 < 80 gm.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je zvoleno rozpustné plnivo sorbitol.. » ♦ , > > ..11 · >><«<· · · 1 · 11
- 5. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že je zvoleno nerozpustné plnivo mikrokrystalická celulosa.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že je složena ze dvou směsí, z nichž první obsahuje telmisartan sodnou nebo draselnou sůl, ve vodě a) rozpustné plnivo podle nároku 1,2 nebo 4 nebo b) nerozpustné plnivo podle nároku 1, 3 nebo 5, PVP a hydroxid sodný nebo draselný, meglumin, croscarmelosu sodnou, popřípadě další farmaceuticky využitelné látky; a druhá atorvastatin vápenatou nebo hořečnatou sůl, hydroxid, oxid nebo uhličitan horečnatý nebo vápenatý nebo meglumin a popřípadě další farmaceuticky využitelné látky.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že jsou obě směsi buď slisovány společně v jediné vrstvě tablety nebo jsou odděleny ve dvou různých vrstvách.
- 8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že telmisartanová směs sestává z granulátu, jenž je spojen roztokem telmisartanové soli a PVP a báze tvořené hydroxidem sodným nebo draselným, popřípadě ve směsi s megluminem.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že je pro funkci pojivá použit PVP typu 25; 30 nebo 90 v množství 5 až 10 % hmotn., vztaženo na telmisartanovou směs.
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že je množství PVP typu 25 voleno 8,3 ±0,5 % hmotn., vztaženo na telmisartanovou směs.
- 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje telmisartanovou sůl o velikosti částic 0,5 až 5 pm, která přitom netvoří shluky větší než 50 pm.. * * ‘ « 4 i·1 < « i » t < ·<.4 4'4 14 · · **IQ ι i ·····1/ 14··«« »· » ·
- 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje telmisartanovou sůl o velikosti částic 2 až 3 pm.
- 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 až 12, vyznačující se tím, že telmisartanová směs obsahuje hydroxid sodný nebo draselný uvnitř granulí, zatímco meglumin vně granulí.
- 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až3 % hmotn. hydroxidu sodného nebo draselného, 1 až 10 % hmotn. megluminu, 10 až20 % hmotn. telmisartanu a 0,5 až 3 % hmotn. stearátu hořečnatého, vztaženo na hmotnost telmisartanové směsi.
- 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 2 % hmotn. hydroxidu sodného nebo draselného, 4 až 8 % hmont. megluminu, 10 až 20 % hmotn. telmisartanu a 0,8 až 2,5 % hmotn. stearanu hořečnatého, vztaženo na telmisartanovou směs.
- 16. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje atorvastatin vápenatou sůl v amorfní formě o velikosti Částic z 95 % hmotn. menších než 50 pm.
- 17. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje atorvastatin vápenatou sůl v krystalické formě o velikosti částic 0 až40 pm.
- 18. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je atorvastatinová složka tvořena granulátem, který obsahuje 50 až 80 % hmotn.granulí o velikosti 0,1 až 1,5 mm a 20 až 50 % hmotn. prachových podílů menších než0,1 mm, přičemž látka atorvastatin je uvnitř těchto granulí.
- 19. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že atorvastatinová směs obsahuje plnivo o velikosti částic nebo granulí 0,025 až 3 mm, přičemž atorvastatinová sůl je vně těchto částic či granulí.
- 20. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že atorvastatinová směs obsahuje bázi zvolenou z uhličitanů vápenatého nebo horečnatého nebo sodného, nebo oxidu vápenatého nebo hořečnatého nebo sodného, popřípadě megluminu.
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že je báze volena z látek oxid hořečnatý, uhličitan vápenatý nebo meglumin, popřípadě jejich kombinace.
- 22. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje tween (polysorbat) v množství 0,5 až 10 % hmotn., vztaženo na atorvastatinovou směs.
- 23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje tween v množství 1 až 4 % hmota., vztaženo na atorvastatinovou směs.
- 24. Farmaceutická kompozice podle nároku 20 až 23, vyznačující se tím, že atorvastatinová směs dále obsahuje plnivo zvolené z mikrokrystalické celulosy, laktozy nebo sorbitolu, popřípadě jejich směs, pojivá zvolené z PVP, hydroxypropylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy nebo škrobu, rozvolňovadlo zvolené z croscarmelozy, crospovidonu, karboxymethyl celulosy nebo její soli a lubrikant zvolený z kyseliny stearové nebo jejich solí.
- 25. Farmaceutická kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že atorvastatinová směs obsahuje jako plnivo směs mikrokrystalické celulosy a laktozy, jako pojivo hydroxypropylcelulosu, croscarmelozu jako rozvolňovadlo a hořečnatou sůl kyseliny . stearové jako lubrikant.
- 26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že atorvastatinová směs obsahuje 5 až 15% atorvastatinu, vztaženo na volnou kyselinu, 10 až 40% laktozy, 30 až 60% mikrokrystalické celulosy, 2,5 až 10% croscarmelozy a 5 až 20% hydroxypropylcelulosy, vždy vztaženo na atorvastatinovou směs.« * I . « t ♦ » t « ' ‘ lata · · · »· · »
- 27. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se poměr hmotnosti atorvastatinové a telmisartanové směsi pohybuje v rozmezí 2 :1 až l: 10.
- 28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že se poměr hmotností atorvastatinové a telmisartanové směsi pohybuje od 1:1 do 1:5.
- 29. Způsob výroby kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se nejprve připraví atorvastatinová a telmisartanová směs zvlášť, směsi se smísí v homogenizačním zařízeni a nakonec se v tabletovacim stroji slisují a popřípadě se tableta opatří potahem.
- 30. Způsob výroby kompozice podle nároků 1 až 28, vyznačující se tím, že se připraví atorvastatinová a telmisartanová směs, které se zvlášť přivedou do tabletovacího stroje, kde se lisuje nejprve telmisartanová vrstva, načež se lisuje druhá atorvastatinová vrstva.
- 31. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, Že zahrnuje přípravu telmisartanové směsí spočívající v nastřikování roztoku telmisartanu ve vodě, popřípadě směsi vody a ethanolu, hydroxidu sodného, PVP a popřípadě megluminu na fluidní vrstvu plniva zvoleného z rozpustného mono- nebo oligosacharidu či cukerného alkoholu podle nároku 1 nebo 2, nebo nerozpustného polysacharidů podle nároku 1 nebo 3, načež se usušený granulát smísí s dalším podílem sacharidu, lubríkantem a popřípadě s meglumincm.
- 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se meglumin míchá až do připraveného granulátu.
- 33. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu telmisartanové směsí spočívající ve sprejovém sušení roztoku telmisartanu, hydroxidu sodného a popřípadě megluminu a smíchání vzniklé tuhé směsi s plnivem zvoleným1 » » ; « I ι » » r i ' ' lil i · 1 » i » » V » r , t i * «11/4 14 · * ' · z rozpustného mono- nebo oligosacharidu či cukerného alkoholu nebo z nerozpustného polysacharidu a dalším pomocnými látkami a popřípadě megluminem.
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že se meglumin míchá až do připravené sprejově vysušené směsi.
- 35. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu atorvastatinové směsi hnětením aktivní látky, plniva, pojivá, popřípadě Části rozvolňovadla a popřípadě uhličitanu nebo oxidu vápenatého nebo hořečnatého vodou, směsí vody a ethanolu nebo roztoku megluminu ve vodě nebo této směsi, načež se vzniklá směs granuluje, suší a dále zpracuje mletím či sítováním a smíchá s rozvoiňovadlem nebo jeho zbývající částí, lubrikantem a látkou pro zlepšení sypnosti.
- 36. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačující se tím, že pro přípravu atorvastatinové směsi se aktivní látka ve formě soli smíchá s plnivem, pojivém, popřípadě částf rozvolňovadla a popřípadě s příslušnou bází a kompaktuje se ve speciálním kompaktoru nebo v tabletovacím lisu s velkými razidly, načež se vzniklý kompaktát sítuje na granule příslušné velikosti, jež se dále míchají s rozvoiňovadlem nebo jeho zbývající částí a lubrikantem.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080740A CZ2008740A3 (cs) | 2008-11-24 | 2008-11-24 | Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem |
| PCT/CZ2009/000138 WO2010057449A2 (en) | 2008-11-24 | 2009-11-16 | A solid pharmaceutical composition with atorvastatin and telmisartan as the active substances |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080740A CZ2008740A3 (cs) | 2008-11-24 | 2008-11-24 | Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301299B6 CZ301299B6 (cs) | 2010-01-06 |
| CZ2008740A3 true CZ2008740A3 (cs) | 2010-01-06 |
Family
ID=41462928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080740A CZ2008740A3 (cs) | 2008-11-24 | 2008-11-24 | Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2008740A3 (cs) |
| WO (1) | WO2010057449A2 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101248804B1 (ko) * | 2010-05-14 | 2013-03-29 | 한미사이언스 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제 |
| WO2014068507A1 (en) * | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Abbott Healthcare Pvt. Ltd. | Solid oral pharmaceutical compositions of telmisartan, essentially free of surfactants |
| CN106176658A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-12-07 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法 |
| MX2018013070A (es) | 2017-12-29 | 2019-10-15 | Gruenenthal Gmbh | Combinación farmacéutica que comprende clorhidrato de tramadol de liberación extendida y etoricoxib de liberación inmediata, y su uso para el tratamiento del dolor. |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995026188A1 (en) | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| EP1514543A1 (en) * | 1997-08-29 | 2005-03-16 | Pfizer Inc. | Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent |
| ES2445041T3 (es) | 2002-01-16 | 2014-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Método para la preparación de telmisartán amorfo |
| DE10301371A1 (de) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten |
| DE10319450A1 (de) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes |
| SE526257C2 (sv) * | 2003-12-22 | 2005-08-09 | Operax Ab | Metod för att kontrollera vidarebefordringskvaliteten i ett datanät |
| US20060078615A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin |
| EP1814527B2 (en) | 2004-11-05 | 2020-11-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine |
| AU2005338461A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions of telmisartan |
| US8637078B2 (en) | 2005-11-24 | 2014-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic |
| MX2009004681A (es) * | 2006-10-30 | 2009-08-19 | Hanall Pharmaceutical Co Ltd | Composicion compleja de liberacion controlada que comprende bloqueadores del receptor de angiotensina ii e inhibidores de hmg-coa-reductasa. |
| WO2008068217A2 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a coated hmg-coa reductase inhibitor and an inhibitor of the renin-angiotensin system |
| CZ300047B6 (cs) * | 2007-03-02 | 2009-01-21 | Zentiva, A. S. | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu |
-
2008
- 2008-11-24 CZ CZ20080740A patent/CZ2008740A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-16 WO PCT/CZ2009/000138 patent/WO2010057449A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ301299B6 (cs) | 2010-01-06 |
| WO2010057449A2 (en) | 2010-05-27 |
| WO2010057449A3 (en) | 2011-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2722093C (en) | Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam | |
| US8673353B2 (en) | Tablet having improved elution properties | |
| KR100463496B1 (ko) | 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 | |
| PL188233B1 (pl) | Sposób formowania sprasowanej stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu | |
| IL181282A (en) | Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof | |
| WO2004110422A1 (en) | Extended-release tablets of metformin | |
| EP2554159A1 (en) | Dosage forms comprising apixaban and content uniformity enhancer | |
| WO2013026553A1 (en) | Composition comprising edoxaban | |
| CA2532485A1 (en) | Tablets containing ambroxol | |
| SK18062002A3 (sk) | Pevné orálne farmaceutické kompozície obsahujúce valsartan | |
| WO2008155620A1 (en) | Dosage form containing dispersible matrix of sustained release granules | |
| CN101087589A (zh) | 含有缬沙坦的固体药物组合物 | |
| CN103239719A (zh) | 二甲双胍复方药物组合物及其制备方法 | |
| CN101626755A (zh) | 包含酸不稳定药物的双单元片剂 | |
| CZ2008740A3 (cs) | Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem | |
| AU2014295100A1 (en) | Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation. | |
| SK50232004A3 (sk) | Spôsob prípravy tabliet z farmaceuticky aktívnych látok, ktoré majú nevýhodné tabletačné vlastnosti s granulačnou kvapalinou obsahujúcou mikrokryštalickú celulózu | |
| AU2009243734B2 (en) | Granulate comprising escitalopram oxalate | |
| JP2018517739A (ja) | アログリプチン製剤 | |
| WO2011080502A2 (en) | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders | |
| WO2005089720A1 (en) | Valsartan tablets and the process for the preparation thereof | |
| EP2934494B1 (en) | Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide | |
| EP3511001B1 (en) | Pirfenidone-containing tablet and capsule formulation | |
| US20080220064A1 (en) | Extended release matrix formulations of morphine | |
| WO2010112221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191124 |