CZ2004983A3 - Zpusob prípravy rosiglitazonu - Google Patents
Zpusob prípravy rosiglitazonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004983A3 CZ2004983A3 CZ20040983A CZ2004983A CZ2004983A3 CZ 2004983 A3 CZ2004983 A3 CZ 2004983A3 CZ 20040983 A CZ20040983 A CZ 20040983A CZ 2004983 A CZ2004983 A CZ 2004983A CZ 2004983 A3 CZ2004983 A3 CZ 2004983A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- solvent
- formic acid
- compound
- Prior art date
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- HCDYSWMAMRPMST-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O HCDYSWMAMRPMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 N-methyl-N- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical class CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Príprava rosiglitazonu vzorce I redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II za pouzití smesi kyseliny mravencí vzorce III a bazického aminu vzorce IV nebo amoniové soli kyseliny mravencí vzorce V, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. znací vodík nebo alkyl (C1-C5), za katalýzy prechodovým kovem.
Description
Nad Štolou 12, Praha 7, 17000 (54) Název přihlášky vynálezu:
Způsob přípravy rosiglitazonu (57) Anotace:
Příprava rosiglitazonu vzorce I redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II za použití směsi kyseliny mravenčí vzorce III a bazického aminu vzorce IV nebo amoniové soli kyseliny mravenčí vzorce V, kde Rb R2 a R3 značí vodík nebo alkyl (C1-C5), za katalýzy přechodovým kovem.
3') oj
CO <
co co σ>
o
II
H-C-OH (III)
Ri
R, R, (IV) (V) ©?' ii-n-r2
U
CM
N
O
ZPŮSOB PŘÍPRAVY ROSIGLITAZONU
OBLAST TECHNIKY
Vynález se týká nového způsobu provedení redukce 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu za vzniku rosiglitazonu, tj. substance, která slouží k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes mellitus druhého typu.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Rosiglitazon, chemicky 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin2,4-dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, jehož chemická syntéza byla prvně popsána v patentu EP 306228 (1989) firmy Beecham. Rosiglitazon vzorce I se připravuje redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, viz. následující rovnice. Redukci sloučeniny vzorce II na rosiglitazon vzorce I lze provést řadou způsobů.
Jako první možnost přípravy rosiglitazonu vzorce I byla v EP 306228 (1989) popsána katalytická hydrogenace sloučeniny vzorce II. Reakce byla provedena v 1,4-dioxanu za katalýzy 10% palladiem na uhlí. Spotřeba velmi drahého katalyzátoru však byla vysoká, ca 150 % (w/w) na navážku redukované látky vzorce II. Nevýhodou postupu je vedle nadměrné spotřeby katalyzátoru i značná spotřeba rozpouštědla vlivem nízké rozpustnosti redukované látky v 1,4-dioxanu. Výtěžek rosiglitazonu vzorce I nebyl v EP 306228 (1989) uveden.
Nověji byla v patentové přihlášce WO 9923095 popsána možnost provedení katalytické hydrogenace v jiných prostředích než byl prvně použitý dioxan, například, v kyselině octové a jejich směsích s vodou, v alkoholech, minerálních kyselinách a ve směsích těchto rozpouštědel. Redukce byla provedena za katalýzy 10% palladiem na uhlí za vyšších teplot (80 až 115 °C) a tlaku vodíku 0,35 až 10,5 MPa. Spotřeba katalyzátoru byla ve srovnání • ·
• · · · · · · • ·· · · · · · • · · φ φ φ φ φ · · φ · • · · · · · • · · φ φ φ · s předchozím postupem nižší, přesto stále velmi vysoká (5 až 100 %, přednostně 25 až 50 % na navážku redukované látky vzorce II). Produkt byl získán po filtraci a odpaření rozpouštědla s výtěžkem v intervalu 70 až 80 %.
Podobné řešení redukce bylo popsáno v patentové přihlášce firmy TEVA WO 03/053367, kdy byla katalytická hydrogenace analogických substrátů provedena v prostředí kyseliny mravenčí za katalýzy 10% palladiem na uhlí při tlacích 0,2 až 0,6 MPa s výtěžky nad 80 %.
Další způsob přípravy I byl publikován v patentové přihlášce WO 9837073. Redukce sloučeniny vzorce II byla v tomto případě provedena pomocí komplexních borohydridů lithia v tetrahydrofuranu za katalýzy pyridinem, např. LiB(secBu)3H, LiBH4, NaBH4 ve směsi s LÍCI.
Způsob redukce sloučeniny vzorce II pomocí hořčíkových hoblin ve vroucím methanolu byl publikována v J.Med.Chem. 37, 3977 (1994). Produkt byl z reakční směsi izolován po úpravě pH na 7,5 až 8 (pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové) extrakcí do dichlormethanu, po odpaření rozpouštědla byl surový produkt čištěn chromatograficky (SÍO2, 2% methanol v dichlormethanu). Výtěžek produktu byl však pouze 62 %.
Redukce dvojné vazby v benzylidenu vzorce II byla provedena též biochemicky za použití kvasinek rodu Rhodotorula. Provedení biochemické přeměny za různých podmínek (typ pufru, pH, druh kvasinek) ovlivňuje jak samotnou konverzi, tak i zastoupení enantiomerů cílové látky. Syntéza byla publikována v patentu US 5,726,055 (1998) a v časopise J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1, 3319 (1994).
Námi předkládané řešení umožňuje získat rosiglitazon vzorce I v kvalitě požadované pro farmaceutické substance způsobem, který je možné aplikovat ve výrobním měřítku.
PODSTATA VYNÁLEZU
Vynález se týká nového způsobu provedení redukce 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, který spočívá v použití směsi kyseliny mravenčí vzorce III a bazického aminu vzorce IV nebo přímo amoniové soli kyseliny mravenčí vzorce V jako redukujícího činidla za katalýzy přechodovým kovem.
• · · · r3^nr2
Θ (IV) »· · • · • · · • · · · · o
ιι
H-C-OH o
II
H-C-0 ©^ h-n-r2 (III) r3 (V)
Jako katalyzátor se výhodně použije kov zvolený z řady palladium, platina nebo rhodium; výhdoné je použití 5 až 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru reakce (v množství 5 až 20 % na navážku sloučeniny vzorce II).
Rekci je možné provádět bez přídavku dalšího rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle z řady kyselina octová, dimethylformamid, methanol a ethanol, případně jejich směsí. Provedení na rozdíl od předchozích řešení nevyžaduje použití vodíku jako redukčního činidla, což umožňuje provádět reakci vnetlakových zařízeních. Jako výchozí surovina může být použita látka vzorce II ve formě isomeru E nebo Z, případně směs obou isomerů (E/Z) v libovolných poměrech, případně směs tautomemích forem a solvátů látky vzorce II. Redukce se provádí při teplotách reakční směsi od 40 °C do bodu varu reakční směsi.
Použitý proces popisuje následující rovnice:
R.
HCOOH (III) n (IV) r3x r2
II ROZPOUŠTĚDLO I
R,, R2 a R3 značí alkyl nebo vodík
Redukce látky vzorce II na rosiglitazon vzorce I se dle námi nalezeného postupu provádí rozpuštěním výchozí látky vzorce II v prostředí kyseliny mravenčí vzorce III, případně směsi kyseliny mravenčí a vody, následném přídavku katalyzátoru (nejlépe palladium na uhlí) a bazického aminu vzorce IV nebo amoniové soli kyseliny mravenčí vzorce V. Vlastní redukce probíhá při zahřívání a míchání získané směsi, nejlépe při bodu varu. Izolace surového produktu se provádí po filtraci katalyzátoru, odpaření rozpouštědla, neutralizaci destilačního zbytku a extrakci produktu do vhodného rozpouštědla, případně může být přímo po odpaření rozpouštědla z reakční směsi provedena krystalizace zbytku z vhodného rozpouštědla. Chemicky čistý produkt se získá po oddestilování rozpouštědla použitého pro extrakci a následné krystalizací zbytku z vhodného rozpouštědla, nejlépe z ethanolu. Popsaný proces vede s výtěžky 55 až 75 % k volné bázi rosiglitazonu vzorce I, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, a je využitelný v průmyslovém měřítku.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynalezu definovanou v nárocích.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
PŘÍKLAD 1
Ve 45 ml kyseliny mravenčí bylo rozpuštěno 3,55 g látky vzorce II, přidány 2 g 5% palladia na uhlí a za míchání pomalu přikapáno 20 ml triethylaminu. Reakční směs byla refluxována 20 hodin, pak byl odfiltrován katalyzátor a odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl neutralizován roztokem hydroxidu sodného, provedena extrakce do ethylacetátu, odpaření rozpouštědla a krystalizace surové látky z ethanolu. Získán byl produkt s bodem tání 152-154 °C, s výtěžkem 55 %.
PŘÍKLAD 2
Ve 100 ml kyseliny mravenčí bylo rozpuštěno 10 g látky vzorce II, přidáno 10 g 5% palladia na uhlí a za míchání pomalu přikapáno 10 ml triethylaminu. Reakční směs byla refluxována 18 hodin, pak byl odfiltrován katalyzátor a odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl neutralizován roztokem hydroxidu sodného, provedena extrakce do ethylacetátu, odpaření rozpouštědla a krystalizace surové látky z ethanolu. Získán byl produkt s bodem tání 153-155 °C, s výtěžkem 75 %.
PŘÍKLAD 3
Ve 100 ml kyseliny octové bylo rozpuštěno 20 g látky vzorce II, přilit roztok 15 g mravenčanu amonného ve 100 ml kyseliny mravenčí a přidáno 5 g 5% palladia na uhlí. Směs • · · • · · · · byla uzavřena v autoklávu a zahřívána na 100 °C po dobu 25 hodin, pak byl odfiltrován katalyzátor a odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl neutralizován roztokem hydroxidu sodného, provedena extrakce do ethylacetátu, odpaření rozpouštědla a krystalizace surové látky z ethanolu. Získán byl produkt s bodem tání 152-154 °C, s výtěžkem 60 %.
PŘÍKLAD 4
V 50 ml kyseliny mravenčí bylo rozpuštěno 5 g látky vzorce II, přidáno 5 g 5% palladia na uhlí a za míchání pomalu přikapáno 3,5 ml triethylaminu. Reakční směs byla refluxována 22 hodin, pak byl odfiltrován katalyzátor a odpařeno rozpouštědlo. Ke zbytku byl přidán ethanol (100 ml) a získaný roztok míchán 7 hodin, pak byla provedena filtrace produktu. Získán byl produkt s bodem tání 152-153 °C, s výtěžkem 51 %.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy rosiglitazonu vzorce I redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]-benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, vyznačující se tím, že se redukce provádí za použití směsi kyseliny mravenčí vzorce III a bazického aminu vzorce IV nebo amoniové soli kyseliny mravenčí vzorce VOIIH-C-OH (III) r3 /N'r2 (IV)O ΘH-C-0 Η-N-R2 r3 (V)r.HCOOH (III) N (IV) R3 'r2II ROZPOUŠTĚDLO IRb R2 a R3 značí alkyl nebo vodík kde Rb R2 a R3 značí vodík nebo alkyl (C1-C5), za katalýzy přechodovým kovem.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor použije kov volený z řady palladium, platina nebo rhodium.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí surovina použije sloučenina vzorce II ve formě isomeru E nebo Z, případně směs obou isomerů (E/Z) v libovolných poměrech, případně směs tautomemích forem a solvátů sloučeniny vzorce II.• ·9 9 99 999 9Ί
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se provádí v rozpouštědle z řady kyselina octová, ethylacetát, alkoholy (C1-C5), voda, případně směsích těchto rozpouštědel.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor použije 5% palladium na uhlí v množství 1 až 50 % (w/w) na navážku sloučeniny vzorce II, zejména 5 až 20 % (w/w) na navážku sloučeniny vzorce II.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se provádí při teplotách reakční směsi od 40 °C do bodu varu reakční směsi.
- 7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a) rozpuštění výchozí sloučeniny vzorce II v prostředí kyseliny mravenčí vzorce III, případně směsi kyseliny mravenčí a rozpouštědla z řady kyselina octová, ethylacetát, alkoholy (C1-C5) a voda,b) přídavek katalyzátoru obsahujícího kov z řady palladium, platina nebo rhodium, s výhodou palladium na uhlí s obsahem palladia až 10 %,c) přídavek bazického aminu vzorce IV nebo amoniové soli kyseliny mravenčí vzorce V, kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 ad) míchání a zahřívání získané směsi při teplotách od 40 °C do bodu varu reakční směsi.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se z reakční směsi dále izoluje rosiglitazon vzorce I postupem zahrnujícím následující kroky:a) filtraci katalyzátoru,b) odpaření rozpouštědla,c) neutralizaci destilačního zbytku,d) extrakci produktu,e) oddestilování extrakčního rozpouštědla af) krystalizaci destilačního zbytku.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj ící se tím, že se provádí v ethanolu.Φ • · · · · · · • φ φ · φ φ · φ •Φ φ φφφφφ φφφφφ « · · φ φ φ • φ φ φ · · φ
- 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že vede k volné bázi rosiglitazonu vzorce I, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu.
- 11. Použití rosiglitazonu vzorce I připraveného způsobem podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro přípravu léčivého přípravku s antihyperglykemickým účinkem.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040983A CZ297347B6 (cs) | 2004-09-21 | 2004-09-21 | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| PCT/CZ2005/000066 WO2006032218A1 (en) | 2004-09-21 | 2005-08-31 | Method for the preparation of rosiglitazone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040983A CZ297347B6 (cs) | 2004-09-21 | 2004-09-21 | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004983A3 true CZ2004983A3 (cs) | 2006-05-17 |
| CZ297347B6 CZ297347B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=35520548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040983A CZ297347B6 (cs) | 2004-09-21 | 2004-09-21 | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297347B6 (cs) |
| WO (1) | WO2006032218A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1887006A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-13 | Krka | Polymorphic forms of rosiglitazone base |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| UY24886A1 (es) * | 1997-02-18 | 2001-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Tiazolidindiona |
| GB9723295D0 (en) * | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| ES2156574B1 (es) * | 1999-11-18 | 2002-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos |
| FR2820742B1 (fr) * | 2001-02-14 | 2005-03-11 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| IL162460A0 (en) * | 2001-12-20 | 2005-11-20 | Teva Pharma | Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics |
-
2004
- 2004-09-21 CZ CZ20040983A patent/CZ297347B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-31 WO PCT/CZ2005/000066 patent/WO2006032218A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ297347B6 (cs) | 2006-11-15 |
| WO2006032218A1 (en) | 2006-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4725610A (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| EP0306228B1 (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
| TW318181B (cs) | ||
| CN114007615A (zh) | β肾上腺素能激动剂及其使用方法 | |
| JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US20020049240A1 (en) | Novel compounds | |
| US4824833A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| KR100518110B1 (ko) | 항당뇨성 제제로서의 신규한 티아졸리딘디온 유도체 | |
| JP3484200B2 (ja) | チアゾリジンジオンの改良製造方法及び新規なチアゾリジンジオン | |
| CZ2004983A3 (cs) | Zpusob prípravy rosiglitazonu | |
| EP2125798B1 (en) | A method for the preparation of zolmitriptan | |
| CN104603115B (zh) | 噻唑衍生物的合成方法 | |
| US8022192B2 (en) | Process for production of glucopyranosyloxypyrazole derivative | |
| KR20110074875A (ko) | 치환된 페닐알라닌의 제조 방법 | |
| WO2003053367A2 (en) | Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics | |
| US20090149504A1 (en) | Novel 5-Substituted Indole Derivatives As Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) Inhibitors | |
| EA014560B1 (ru) | Способ синтеза основания бензилиден-росиглитазона | |
| CN1328270C (zh) | 一种工业化生产米格列醇的方法 | |
| EP1903042A2 (en) | An improved process for hydrogenation of 5-(substituted Benzylidene) 2,4- Thiazolidine Dione compounds to give corresponding ( +/- ) 5- (substituted Benzyl ) 2,4-Thiazolidine Dione | |
| EP2118095B1 (en) | A method for the preparation of zolmitriptan | |
| WO1986006069A1 (fr) | Derives de thiazolidinedione, leur procede de preparation et composition medicinale les contenant | |
| TW202208378A (zh) | 製備烷基7-胺基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯之連續方法 | |
| CN111732583A (zh) | 阿哌尼西的制备方法 | |
| LT et al. | compounds to give corresponding (+/-) 5-(substituted Benzyl) 2, 4-Thiazolidine Dione | |
| CZ333999A3 (cs) | Zlepšený způsob výroby thiazolidindionů a nové thiazolidindiony |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120921 |