CZ2004709A3 - Použití inbibitorů vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí - Google Patents
Použití inbibitorů vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004709A3 CZ2004709A3 CZ2004709A CZ2004709A CZ2004709A3 CZ 2004709 A3 CZ2004709 A3 CZ 2004709A3 CZ 2004709 A CZ2004709 A CZ 2004709A CZ 2004709 A CZ2004709 A CZ 2004709A CZ 2004709 A3 CZ2004709 A3 CZ 2004709A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cognitive function
- treatment
- present
- atomoxetine
- function disorders
- Prior art date
Links
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 title claims description 20
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 8
- LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N atomoxetine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N 0.000 claims description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229960002828 atomoxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract description 26
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract description 4
- VXDBNICIXSFBIP-UHFFFAOYSA-N n-phenoxy-n-propylaniline Chemical class C=1C=CC=CC=1N(CCC)OC1=CC=CC=C1 VXDBNICIXSFBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 15
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 14
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 12
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 11
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 9
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 7
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 5
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 4
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 4
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUTPYKBKYDVRDB-QGZVFWFLSA-N (3r)-n-methyl-3-(2-methylphenyl)sulfanyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound S([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C IUTPYKBKYDVRDB-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 2
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 2
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 description 2
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 2
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- LFOFLHUNVARROF-NRFANRHFSA-N (3S)-3-(2-butylphenyl)sulfanyl-N-ethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C(C)NCC[C@H](SC1=C(C=CC=C1)CCCC)C1=CC=CC=C1 LFOFLHUNVARROF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FDXDXBVFMINNEL-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(1-methyl-2h-pyridin-2-yl)ethyl]-2-methylsulfanylphenothiazin-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(O)C(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1C=CC=CN1C FDXDXBVFMINNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNLBOTYTPFVRNT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxy-phenoxy-phenylmethyl)morpholine Chemical compound C1NCCOC1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC)OC1=CC=CC=C1 RNLBOTYTPFVRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEXPFYRHIYKWEW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC(CCN)C1=CC=CC=C1 QEXPFYRHIYKWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSEAIBHEOVIKJM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.C(C)NCCC(SC1=C(C=CC=C1)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.C(C)NCCC(SC1=C(C=CC=C1)C)C1=CC=CC=C1 LSEAIBHEOVIKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTZWXZIPCEXRA-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)O)(=O)O.CNCCC(SC1=C(C=CC=C1)CC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CC(=O)O)(=O)O.CNCCC(SC1=C(C=CC=C1)CC)C1=CC=CC=C1 AOTZWXZIPCEXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUPBYYOUPPFYHR-FERBBOLQSA-N C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)O.CNCC[C@H](SC1=C(C=CC=C1)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)O.CNCC[C@H](SC1=C(C=CC=C1)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 WUPBYYOUPPFYHR-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- QILZKRQASQEDMF-FSRHSHDFSA-N Cl.CNCC[C@@H](SC1=C(C=CC=C1)CCC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.CNCC[C@@H](SC1=C(C=CC=C1)CCC)C1=CC=CC=C1 QILZKRQASQEDMF-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 108700002232 Immediate-Early Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042364 Subdural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 210000005080 cortical synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003933 intellectual function Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008555 neuronal activation Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000019818 neurotransmitter uptake Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Použití inhibitorů vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití inhibitorů vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí a spadá do oblasti farmaceutické chemie a medicíny centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Porucha kognitivních funkcí je dysfunkce nebo ztráta kognitivních funkcí, to znamená procesů, pomocí nichž jsou znalosti získávány, udržovány a používány. Odhaduje se, že 2 % všech Američanů má jistý stupeň nebo formu poruchy kognitivních funkcí, s tím, že je postiženo přibližně 15 % osob ve věku nad 65 let. Poruchy kognitivních funkcí jsou nejčastěji způsobeny delíriem nebo demencí, ale mohou se vyskytnout také v souvislosti s řadou dalších poruch.
Delerium je charakterizováno poruchou vědomí a změnou poznávání, které se vyvine v průběhu krátkého časového úseku. Demence je funkcí a dalších dostatečně závažné, chronické zhoršování intelektuálních kognitivních dovedností, které je aby interferovalo se schopností provádět činnosti denního života. Ačkoli demence může nastat v libovolném věku, postihuje převážně starší osoby,
- 2 • · 0 · • · · · · • 0 0 0 0 • 0 0 0 • ·· · • · · · · což představuje 15 % osob starších než 65 let a až 40 % osob starších než 80 let. Demence způsobuje více než polovinu příjmů v domech ošetřovatelské péče. Demence způsobená Alzheimerovou nemocí postihuje čyři miliony Američanů, a přináší náklady přibližně 90 miliard dolarů, včetně lékařské a ošetřovatelské péče, sociálních služeb, ztráty produktivity a předčasné smrti. Alzheimerova nemoc představuje příčinu více než 65 % demencí u starších osob.
Demence jiné než Alzheimerovy demence zahrnují demence s přítomností Lewyho částic, vaskulární demencí a Binswangerovu demencí (subkortikální arteriosklerotickou encefalopatii). Demence se také může objevit u pacientů s Parkinsonovou nemocí, progresivní supranukleární obrnou, Huntingtonovou nemocí (chorea), Pickovou nemocí, demence způsobená syndromy frontálních laloků, dementia pugilistica, normotenzní hydrocefalus, subdurální krvácení, Creutzfeldt-Jakobovou nemocí, Gerstmann-StrausslerScheinkerovou nemocí, úplnou parézou, AIDS a schizofrenií.
SOučasná léčení poruchy kognitivních funkcí zahrnují sloučeniny, které posilují cholinergní přenos jako je jsou donepezil, rivastigmin a takrin. Použití těchto činidel je omezeno vedlejšími účinky zahrnujícími změny zraku nebo rovnováhy, průjem, závratě, pocity na omdlení nebo pády, zvýšení frekvence močení nebo inkontinence, nervozita, agitace, zvýšené zmatení, kožní vyrážky nebo kopřivky, pomalá srdeční činnost nebo palpitace, bolesti žaludku, pocení, nekontrolovatelné pohyby, neobvyklé krvácení nebo zhmoždění, červené nebo nachové skvrny na kůži, zvracení a ztráta tělesné hmotnosti. Další terapie je podávání ergot hyderginu. Hyderginová terapie může vyžadovat šest měsíců pro určení, zda lék bude účinný a vedlejší účinky zahrnují nucení ke zvracení.
Pro léčení poruch kognitivních funkcí jsou nutné doplňkové terapie, které jsou účinnější a lépe tolerovány než jsou způsoby léčení, které jsou v současné době k dispozici.
Předmět vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu léčení poruch kognitivních funkcí, kteý zahrnuje podávání savci, který má potřebu takového léčení, účinného množství selektivního inhibitoru vychytávání norepinefřinu.
Předložený vynález se týká způsobu léčení poruch kognitivních funkcí, který je založen na novém mechanismu působení. Tento způsob zahrnuje léčení savce, trpícího poruchami kognitivních funkcí, sloučeninou, která je selektivním inhibitorem vychytávání norepinefřinu. Tento mechanismus je účinný u savců a výhodný savec je člověk.
Předložený vynález se také týká použití selektivního inhibitoru vychytávání norepinefřinu pro přípravu léčiva použitého pro léčení nebo prevenci poruch kognitivních funkcí.
• · · • ·
Předložený vynález se týká způsobu léčení poruchy kognitivních funkcí. Výraz poruchy kognitivních funkcí, jak je zde užíván, se týká spektra kognitivních dysfunkcí, které jsou v rozmezí od mírného narušení kognitivních funkcí až po narušení intelektuálních funkce a dalších kognitivních dovedností, které je natolik závažné, že interferuje se schopností provádět činnosti denního života.
Mnoho sloučenin, včetně sloučenin podrobněji diskutovaných dále, jsou selektivní inhibitory vychytávání norepinefřinu, identifikováno mnoho dalších bude Ve způsobech podle a bezpochyby v budoucnosti, předloženého vynálezu se uvažují inhibitory vychytávání, které vykazují 50 % účinnou koncentraci přibližně 1000 nM nebo méně, v protokolu, který popsali Wong a kol., Drug Development Research, 6, 397 (1985). Inhibitory vychytávání norepinefřinu, použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu jsou charakterizovány tím, že jsou selektivní pro inhibici vychytávání neurotransmiteru ve srovnání s jejich schopností působit jako přímí agonisté nebo antagonisté dalších receptorů. Je výhodné, aby sloučeniny použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu byly selektivní pro inhibici vychytávání norepinefřinu ve srovnání s jejich schopností působit jako přímí agonisté nebo antagonisté dalších receptorů v poměru alespoň desetkrát. Výhodně jsou sloučeniny, použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu, selektivní pro inhibici vychytávání norepinefrinu ve srovnání s jejich schopností působit jako přímí agonisté nebo antagonisté dalších receptorů v poměru alespoň stokrát. Inhibitory vychytávání norepinefrinu, • · · · · · • · « • · · · ·
- 5 • · · · ·· použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu, zahrnuji neomezujícím způsobem:
Atomoxetin (dříve známý jako tomoxetin), (R)-(-)-N-methyl3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin, je obvykle podáván ve formě hydrochloridové soli. Atomoxetin byl nejdříve popsán v U.S. patentu č. 4,314,081. Slovo atomoxetin bude dále používáno pro libovolnou adiční sůl kyseliny nebo pro volnou bázi.
Viz například Gehlert,
Neuroscience Letters, 157, 203-206 (1993), pro diskuzi účinnosti atomoxetinu norepinefřinu;
jako inhibitoru vychytávání
Sloučeniny obecného vzorce I;
ve kterém X je Ci~C4 alkylthio a Y je Ci-C2 alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Sloučeniny obecného vzorce I byly popsány v U.S. patentu 5,281,624, autor Gehlert, Robertson a Wong, a v Gehlert,
Sciences, 55 (22), 1915-1920, (1995).
a kol., Life Sloučeniny jsou popisovány jako inhibitory vychytávání norepinefřinu v mozku. Je také uváděno, že sloučeniny existují jako • · 4 · · · » · · · • · · 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · 4 · 4 4 4 4 ·*·· stereoisomery a v souladu s tím mohou zahrnovat nejen racemáty, ale také izolované jednotlivé isomery stejně tak jako směsi jednotlivých isomerů v libovolných poměrech. Sloučeniny obecného vzorce I například zahrnují následující příklady molekul:
benzoát N-ethyl-3-fenyl-3-(2-methylthiofenoxy)propylaminu;
hydrochlorid (R)-N-methyl-3-fenyl-3-(2-propylthiofenoxy)propylaminu;
(S)-N-ethyl-3-fenyl-3-(2-butylthiofenoxy)propyl-amin; malonát N-methyl-3-fenyl-3-(2-ethylthiofenoxy)propylaminu;
(S)-N-methyl-3-fenyl-3- (2-terc.-butylthiofenoxy)propylamin naftalen-2-sulfonát;
(R)-N-methyl-3-(2-methylthiofenoxy)-3-fenyl-propylamin; a Reboxetine (Edronax™), 2-[a-(2-ethoxy)fenoxy-benzyl] morfolin, je obvykle podáván jako racemát. Byl poprvé popsán v U.S. patentu č. 4,229,449,který popisuje jeho použitelnost pro léčení deprese. Reboxetin je selektivní inhibitor vychytávání norepinefřinu. Výraz reboxetin zde bude používán pro označení libovolné adiční sole kyseliny nebo volné báze molekuly, existující jako racemát nebo libovolný enantiomer.
I když všechny sloučeniny, které vykazují vlastnost inhibice vychytávání norepinefrinu, jsou použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu, některé z nich jsou výhodné. Je výhodné, aby inhibitor vychytávání • · · · • ·
norepinefrinu byl selektivní pro vychytávání norepinefřinu ve srovnání s vychytáváním jiných neurotransmiterů. Je také výhodné, aby inhibitor vychytávání norepinefřinu nevykazoval významnou přímou agonistickou nebo antagonistickou aktivitu vůči jiným receptorům. Je obzvláště výhodné, aby inhibitor vychytávání norepinefřinu byl zvolen ze souboru, zahrnujícího atomoxetin, reboxetin nebo (R)-N-methyl-3-(2-methylthio-fenoxy)-3fenylpropylamin. Použití hydrochloridu tomoxetinu ve způsobech podle předloženého vynálezu je nejvýhodnější provedení předloženého vynálezu.
Další provedení předloženého vynálezu zahrnuje podávání kompozice, která vykazuje aktivitu selektivního inhibitoru vychytávání norepinefřinu. Kompozice může obsahovat jedno nebo více činidel, které jsou jednotlivě nebo společně selektivními inhibitory vychytávání norepinefrinu.
Dávkování léčiv, používaných podle předloženého vynálezu musí v závěrečné analýze být určeno ošetřujícím lékařem, který má na starosti konkrétní případ, v závislosti na znalosti léčiva, vlastností léčiva v kombinaci, určených v klinických pokusech a na údajích týkajících se pacienta, které zahrnují onemocnění jiná, než ta pro která lékař léčí pacienta. Obecné zásady dávkování a některé výhodné způsoby dávkování budou uvedeny dále.
Atomoxetin: U dospělých a starších adolescentů: od přibližně 5 mg denně do přibližně 200 mg denně; výhodně v rozmezí od přibližně 60 do přibližně 150 mg denně;
• 4 · · » · • · · · • · · · • ·· · φ · φ φ φ výhodněji od přibližně 60 do přibližně 130 mg denně; a ještě výhodněji od přibližně 50 do přibližně 120 mg denně; u dětí a mladších adolescentů: od přibližně 0,2 do přibližně 3,0 mg/kg denně; výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do přibližně 1,8 mg/kg denně;
Sloučeniny obecného vzorce I: od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 20 mg/kg; výhodný denní dávky jsou v rozmezí od přibližně 0,05 mg/kg do 10 mg/kg; ideálně od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 5 mg/kg;
Reboxetin: od přibližně 1 do přibližně 30 mg, jednou až čtyřikrát denně; výhodně od přibližně 5 do přibližně 30 mg jednou denně.
Poruchy kognitivních funkcí se vyskytují u pacientů trpících řadou dalších poruch. Předložený vynález zahrnuje použití inhibitoru vychytávání norepinefřinu pro léčbu poruch kognitivních funkcí, které se vyskytují samotné nebo v případech, kdy poruchy kognitivních funkcí se vyskytují společně s dalšími poruchami. Schizofrenní pacienti například běžně vykazují symptomy, které zahrnují poruchy kognitivních funkcí. Provedení předloženého vynálezu je proto použití inhibitoru vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí souvisejících se schizofrenií. Pacienti trpící schizofrenií také často vykazují negativní symptomy, jako je oploštěnost , asocialita, anergie, nerozhodnost a anhedonie. Další provedení předloženého vynálezu je použití inhibitoru • 9 999 9
99 999 *9 9 9999 999
9 99 99 9999
9 999 99 999 9 9999
9999 9 999 99 9
99 99 99 99 9 vychytávání norepínefřinu pro léčení negativních symptomů schizofrenie.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčby pacienta trpícího nebo náchylného k psychóze, zahrnující podávání uvedenému pacientovi účinného množství první složky, kterou je antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání norepínefřinu. Předložený vynález se také týká farmaceutická kompozice, která zahrnuje první složku, kterou je antipsychotikum a druhou složku, která je inhibitor vychytávání norepínefřinu.
V obecném provedení tohoto aspektu předloženého vynálezu je první složkou antipsychotikum. antipsychotikum antipsychotikum.
sloučenina, která působí jako Antipsychotikum může být buď typické jako je haloperidol, nebo atypické Podstatným znakem atypického antipsychotika je menší míra akutních extrapyramidálních symptomů, obzvláště dystonií, souvisejících s terapií, ve srovnání s typickým antipsychotikem jako je haloperidol. Clozapin, prototyp atypického antipsychotika, se odlišuje od typického antipsychotika v následujících vlastnostech: (1) větší celková účinnost léčení psychopatologie u pacientů se schizofrenií neresponsivní na typická antipsychotika; (2) větší účinnost při léčení negativních symptomů schizofrenie; a (3) méně časté a kvantitativně menší vzrůsty koncentrací prolaktinu v séru v souvislosti s terapií (Beasley, a kol., Neuropsychopharmacology, 14 (2),
111-123, (1996)).
······ ·· ·· ···
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 999 99 999 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 ·
Ačkoli jak typická, tak i atypická antipsychotika jsou použitelná ve způsobech a přípravcích podle předloženého vynálezu, je výhodné, aby první složka kompozice byla atypické antipsychotikum.
Typická antipsychotika zahrnují neomezujícím způsobem:
Chlorpromazin, 2-chlor-10-(3-dimethylaminopropyl) fenothiazin, který je popsán v U.S. patentu 2,645,640. Jeho farmakologie byla revidována (Crismon,
Psychopharmacol. Bul., 4, 151 (October 1967);
Droperidol, 1-(1-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-1,2,3,6tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinon, je popsán v U.S. patentu 3,141,823;
Haloperidol, 4-[4-(4-chlorfenyl)-4~hydroxy-l-piperidinyl]1-(4-fluorfenyl)-1-butanon, je popsán v U.S. patentu 3,438,991. Byla popsána jeho terapeutická účinnost u psychóz (Beresford a Ward, Drugs, 33, 31-49 (1987);
Thioridazin, hydrochlorid l-hydroxy-10-[2-(l-methyl-2pyridinyl)ethyl]-2-(methylthio)fenothiazinu, byl popsán v článku Bourquin a kol. (Helv. Chim. Acta, 41, 1072 (1958)). Bylo popsáno jeho použití jako antipsychotika (Axelsson, a kol., Curr. Ther. Res., 21, 587 (1977)); a
- 11 00 0 0 0® 99 99 9
0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00
0 0 0® 0 ·
Trifluoperazin, hydrochlorid 10-[3-(4-methyl-lpiperazinyl) -propyl]-2-trifluormethylfenthiazinu je popsán v U.S. patentu 2,921,069.
Atypická antipsychotika zahrnuji neomezujícím způsobem:
Olanzapin, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, je známá sloučenina a je popsán v U.S. patentu č. 5,229,382 jako použitelný při léčení schizofrenie, schizofreniformní poruchy, akutní mánie, mírných úzkostných stavů a psychózy;
Clozapin, 8-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin, je popsán v U.S. patentu č. 3,539,573. Byla popsána jeho klinická účinnost při léčení schizofrenie (Hanes, a kol., Psychopharmacol. Bull., 24, (1988));
Risperidon, 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido -[1,2-a]pyrimidin-4-on, a jeho použití při léčení psychotických onemocnění jsou popsány v U.S. patentu č. 4,804,663;
Sertindol, 1-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3yl]-1-piperidinyl]ethyl]imidazolidin-2-on, je popsán v U.S. patentu č. 4,710,500. Jeho použití při léčení schizofrenie je popsáno v U.S. patentech č. 5,112,838 a 5,238,945;
·· fefefefe » fefe • · I • fefe • · <
• fe • · « • fefefe
Kvetiapin, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-yl-1piperazinyl)ethoxy]ethanol, které demonstrují jeho a jeho aktivita v pokusech, použitelnost při léčení schizofrenie, jsou popsány v U.S. patentu č. 4,879,288. Kvetiapin je typicky podáván ve formě svého (E)-2butendioátové (2 : 1) soli; a
Ziprasidon, 5-[2-[4-(1,2-benzoisothiazol-3-yl)-1piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, je typicky podáván jako hydrochlorid monohydrát. Sloučenina je popsána v U.S. patentech č. 4,831,031 a 5,312,925. Jeho aktivita v pokusech, které demonstrují jeho použitelnost při léčení schizofrenie, je popsána v U.S. patentu č. 4,831,031.
Podobně, pokud je toto provedení předloženého vynálezu nahlíženo v širším smyslu, druhá složka kompozice je sloučenina, která působí jako inhibitor vychytávání norepinefřinu, jak byl popsán výše.
Je zřejmé, že i když použití jediného antipsychotika jako první složky kompozice je výhodné, kombinace dvou nebo více antipsychotik může být použita jako první složka, pokud je to nutné nebo žádoucí.
Podobně i když použití jediného inhibitoru vychytávání norepinefřinu jako druhé složky kompozice je výhodné, kombinace dvou nebo více inhibitorů vychytávání norepinefrinu může být použita jako druhá složka, pokud je to nutné nebo žádoucí.
- 13 (·«««· 99 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 999 9 9 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 ·♦ ·· ·» φ
Zatímco všechny kombinace první a druhé složky kompozice jsou použitelné a cenné, jisté kombinace jsou zejména cenné a jsou výhodné, jako například následující kombinace:
olanzapin/atomoxetin olanzapin/reboxetin olanzapin/(R)-N-methyl-3-(2-methylthiofenoxy)-3fenylpropylamin clozapin/atomoxetin risperidon/atomoxetin sertindol/atomoxetin kvetiapin/atomoxetin ziprasidon/atomoxetin
Obecně kombinace a způsoby léčení, používající olanzapin jako první složku jsou výhodné. Kromě toho kombinace a způsoby léčení používající atomoxetin jako druhou složku jsou výhodné. Obzvláště výhodné jsou kombinace a způsoby léčení, poujžívající olanzapin jako první složku a atomoxetin jako druhou složku. Je obzvláště výhodný, aby pokud první složka je olanzapin, aby se jednalo o olanzapin ve formě II, jak je popsána v U.S. patentu 5,736,541.
Je dále výhodné, aby polymorf olanzapinu ve formě II byl podáván jako v zásadě čistý polymorf olanzapinu ve formě II. Jak je zde užíván v zásadě čistý se týká polymorf olanzapinu ve formě II, který obsahuje méně než přibližně 5 % formy I, výhodně méně než přibližně 2 % formy I a výhodněji méně než přibližně 1 % formy I. Dále, v zásadě »· 999 9 • 9 9 9 9 9 9 ·· • • 9 99 9· 99
9 999 99 999 9 •999 ···« 99 9
99 99 99 99 9 • 9 ···· čistá forma II bude obsahovat méně než přibližně 0,5 % souvisejících látek, kde související látky se týkají nežádoucích chemikých nečistot nebo zbytků rozpouštědel nebo vody. Obzvláště by měla v zásadě čistá forma II obsahovat méně než přibližně 0,05 % obsahu acetonitrilu, výhodněji méně než přibližně 0,005 % obsahu acetonitrilu. Současně s tím by polymórf podle předloženého vynálezu měl obsahovat méně než 0,5 % související vody.
Ačkoli olanzapin ve formě II je výhodný, je zřejmé, že tak jak je zde užíván, výraz olanzapin zahrnuje všechny solváty a polymorfní formy, pokud není uvedeno jinak.
Zkušenému čtenáři je zřejmé, že většina nebo všechny sloučeniny používané podle předloženého vynálezu jsou schopné tvorby solí a že všechny formy solí, které jsou běžně používány ve farmakologii, mohou být použity, často protože snáze krystalizují a čistí se než volné báze. Ve všech případech použití farmaceutických látek popsaných výše, ve formě solí, se předpokládá ve zde uvedeném popisu a často je výhodné, a farmaceuticky přijatelné soli všech sloučenin jsou zahrnuty v jejich názvech. Obzvláště výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou soli vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou.
Dávky první složky léčiva používaného v tomto provedení předloženého vynálezu musí být v konečné analýze stanoveny ošetřujícím lékařem na základě znalosti účinné látky, vlastností účinné látky v kombinaci, jak byly určeny klinickými pokusy a charakteristikami pacienta, které ·«·· *· 44 * • · 4 4 4 4 4 444
4 44 44 4444
4 444 44 444 4 4444
4444 4444 44 4
44 44 44 44 · zahrnují nemoci jiné, než pro které léákař léčí pacienta. Základní zásady a některé výhodné dávky mohou a budou zde uvedeny. Základní zásady dávkování pro některé z látek budou nejprve uvedeny odděleně; pro stanovení zásad pro vytvoření libovolné požadované kombinace je možno vzít základní zásady pro každou složku kompozice.
Chlorpromazin: od přibližně 25-75 mg denně do přibližně 75 -150 mg denně;
Droperidol: přibližně 5 mg injekcí;
Haloperidol: od přibližně 1-15 mg denně do přibližně 100 mg denně, podáván orálně nebo injekcí;
Thioridazin: přibližně 75-150 mg denně;
Trifluoperazin: od přibližně 4-10 mg denně do přibližně ΙΣΟ mg denně;
Olanzapin: od přibližně 0,25 do 50 mg, jednou denně;
výhodně od 1 do 30 mg jednou denně; a nejvýhodněji od 1 do 25 mg jednou denně;
Clozapin: od přibližně 12,5 do 900 mg denně; výhodně od přibližně 150 do 450 mg denně;
Risperidon: od přibližně 0,25 do 16 mg denně; výhodně od přibližně 2 do 8 mg denně;
• · • ·· · • · · · ·
Sertindol: od přibližně 0,0001 do 1,0 mg/kg denně;
Kvetiapin: od přibližně 1,0 do 40 mg/kg podáváno jednou denní nebo v rozdělených dávkách;
Ziprasidon: od přibližně 5 do 500 mg denně; výhodně od přibližně 50 do 100 mg denně.
Obecněji vyjádřeno je možné vytvořit kombinaci podle předloženého vynálezu volbou dávky sloučenin představujících první a druhou složku, postupujíce podle ducha výše uvedených zásad.
účinnou hladinu Orální podávání
Provedení předloženého vynálezu, představované adjunktivní terapií, se provádí podáváním první složky společně s druhou složkou způsobem, který vytváří sloučenin v těle ve stejnou dobu.
adjunktivní kombinace je výhodné. Obě složky mohou být podávány společně, v jediné dávkové formě nebo mohou být podávány odděleně. Orální podávání však není jediným způsobem podávání nebo dokonce jediným výhodným způsobem podávání. Například transdermální podávání může být velmi žádoucí u pacientů, kteří jsou zapomětliví nebo neochotní užívat orální lék. Podávání cestou perkutánní, intravenózní, intramuskulární, intranasální nebo intrarektální může být v jšitých situacích rozumné. Způsob podávání může být obměňován libovolným způsobem, omezeným fyzikálními vlastnostmi účinné látky, vhodností pro pacienta a ošetřující osobu a dalšími relevantními
9999 ·· ·· ·* * • 9 · · · ··· • · · ·· ·«··
9 9 · · ··· · ··· ·· ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ♦
- 17 okolnostmi (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.vydání, Mack Publishing Co. (1990)).
Adjunktivní kombinace může být podávána jako jediná farmaceutická kompozice a tímto způsobem jsou farmaceutické kompozice, zahrnující obě sloučeniny, důležitým provedeními předloženého vynálezu. Takové kompozice mohou mít libovolnou fyzikální formu, která je farmaceuticky přijatelný, ale orálně užívatelné farmaceutické kompozice jsou obzvláště výhodné. Takové adjunktivní farmaceutické kompozice obsahují účinné množství každé ze sloučenin, jejichž účinná množství se vztahují k denní dávce sloučenin, které mají být podávány. Každá adjunktivní dávková jednotka může obsahovat denní dávky všech sloučenin nebo může obsahovat zlokek denní dávky, jako je například jedna třetina dávky. Alternativně každá dávková jednotka může obsahovat celou dávku jedné sloučeniny a zlomek dávky druhé ze sloučenin. V takovém případě pacient by denně užíval jednu kombinovanou dávkovou jednotku a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze druhou ze sloučenin. Množství každé účinné látky, která má být obsažena v každé dávkové jednotce závisí na povaze účinné látky, zvolené pro uvažovanou terapii a na dalších faktorech, jako je indikace , která je pro adjunktivní terapii dána.
Farmaceutické kompozice se připravují způsobem dobře známým ve farmaceutickém oboru. Nosič nebo excipient může být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který může sloužit jako vehikulum nebo médium pro aktivní složku. Vhodné nosiče nebo excipienty jsou dobře známé v oboru.
· · · • · 4 4 4 44 4 • · 444 44 444
44 4 4 44 4 4
44 ·· ··
Farmaceutické kompozice mohou být upraveny pro orální, inhalační, parenterální nebo topické použití a mohou být podávány pacientovi ve formě tablet, kapslí, aerosolů, inhalantů, čípků, roztoků, suspenzí a podobně.
Sloučeniny použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu mohou být podávány orálně například s inertním ředidlem nebo v kapslích-nebo lisovány do tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání sloučeniny mohou být smíchány s excipienty a používány ve formě tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 4 % sloučeniny podle předloženého vynálezu, účinné složky, ale mohou být obměňovány v závislosti na konkrétní formě a mohou být výhodně zahrnuty v množství v rozmezí od 4 % do přibližně 70 % hmotnosti dávkové jednotky. Množství sloučeniny přítomné v kompozici je takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Výhodné kompozice a přípravky použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu mohou být snadno určeny odborníkem v oboru.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně hornou také obsahovat jeden nebo více následujících adjuvans: vazebná činidla jako je mikrokrystalická celulóza, tragakantová guma nebo želatina; excipienty jako je škrob nebo laktóza, desintegrační činidla jako je kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobně; lubrikanty jako je stearan hořečnatý nebo Sterotex; glidanty jako je koloidní oxid křemičitý; a mohou být přidána sladidla jako je sacharóza nebo sacharin nebo chuťová činidla jako je pepermint, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Pokud je formou dávkové jednotky kapsle, může obsahovat kromě materiálů výše uvedeného typu také kapalný nosič jako je polyethylen glykol nebo mastný olej. Další formy dávkových jednotek mohou obsahovat další různé materiály, které modifikují fyzikální formu dávkové jednotky, jako jsou například povlaky. Proto mohou být tablety nebo pilulky povlečeny cukrem, šelakem nebo dalším povlakovým činidlem. Sirup může obsahovat kromě přítomných sloučenin také sacharózu jako sladidla a jistá konzervační činidla, barviva a chuťová činidla. Materiály použité pro přípravu těchto různých kompozic by měly být farmaceuticky čisté a netoxické v pooužívaných množstvích.
Přípravky vhodné pro podávání hydrochlorid R-(-)-N-methyl
3-((2-methylfenyl)oxy)-3-fenyl-l-aminopropanu (atomoxetin) obsahuje suchou směs hydrochloridu R-(-)-N-methyl 3-((2methylfenyl)oxy)-3-fenyl-l-aminopropanu s ředidlem a lubrikantem. Škrob, jako je preželatinovaný kukuřičný škrob, je vhodné ředidlo a silikonový olej, jako je dimethikon, je vhodný lubrikant pro použití v tvrdých želatinových kapslích. Vhodné přípravky jsou vytvořeny tak, že obsahují od přibližně 0,4 do 26 % hydrochloridu R-(-)-N -methyl 3-((2-methylfenyl)oxy)-3-fenyl-l-aminopropanu, od přibližně 73 do 99 % škrobu a od přibližně 0,2 do 1,0 % silikonového oleje.
Následující tabulky ilustrují obzvláště výhodné atomoxetinové přípravky:
• · · ···· • · · · ·· ·
| Složka | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg | 18 mg | 20 mg | 25 mg | 40 mg | 60 mg |
| hydrochlorid R -(-)-N-methyl 3-((2-methyl- fenyl)oxy)-3- fenyl-1- aminopropanu | 1,24 | 2,48 | 4, 97 | 8,94 | 9, 93 | 12,42 | 19,87 | 22,12 |
| Dimethikon | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0, 5 | 0, 5 |
| Preželatinovaný škrob | 98,26 | 97,02 | 94,53 | 90,56 | 89,57 | 87,08 | 79, 63 | 77,38 |
| Složka (mg/kapsle) | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg | 18 mg | 20 mg | 25 mg | 40 mg | 60 mg |
| hydrochlorid R- (-)-N-methyl 3-((2-methyl- fenyl)oxy)-3- fenyl-1- aminopropanu | 2,86 | 5,71 | 11,43 | 20,57 | 22,85 | 28,57 | 45,71 | 68,56 |
| Dimethikon | 1, 15 | 1, 15 | 1,15 | 1,15 | 1,15 | 1, 15 | 1,15 | 1,55 |
| Preželatinovaný | 225 | 223 | 217 | 208 | 206 | 200 | 183 | 239 |
| škrob | ,99 | ,14 | ,42 | , 28 | , 00 | , 28 | ,14 | ,89 |
| Hmotnost náplně kapsle (mg) | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 230 | 310 |
| Velikost kapsle | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 |
Pro účely parenterálního terapeutického podávání mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu vloženy do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky typicky obsahují alespoň 0,1 % sloučeniny podle předloženého vynálezu, ale mohou být obměňovány v rozmezí od 0,1 do přibližně 90 % hmotnosti kompozice. Množství sloučeniny obecného vzorce I, přítomné v takové kompozici je takové, aby byla dosažena vhodná dávka účinné látky. Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více následující adjuvans: sterilní ředidla jako je voda pro injekce, solný roztok, fixované oleje, polyethylen glykoly, glycerin, propylen glykol nebo další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla jako je benzyl akohol nebo methyl paraben; antioxidanty jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelační činidla jako je ethylen diamintetra-octová kyselina; pufry jako jsou octany, citronany nebo fosforečnany a činidla pro úpravu tonicity jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravek může být uzavřen v ampulích, stříkačkách na jedno použití nebo v nádobkách s více dávkami, vyrobených ze skla nebo plastu. Výhodné kompozice a přípravky mohou být určeny odborníkem v oboru.
Inhibice nebo vychytávání norepinefřinu
Schopnost sloučenin inhibovat vychytávání norepinefřinu může být měřeno obecnou procedurou, kterou popsali Wong a kol., supra.
Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 150 - 250 g se dekapitují a mozky se okamžitě odeberou. Mozkové kůry se homogenizují v 9 objemech média, obsahujícího 0,32 M sacharózy a 10 mM glukózy. Surové synaptosomální přípravky se izolují po diferenciální centrifugaci při 1000 x g po dobu 10 minut a 17000 x g po dobu 28 minut. Konečný pelet se suspenduje v témže médiu a uchovává na ledu až do použité téhož dne.
• · · • · • · · • · « • · ·
• 0 • 00 • ··*·
Synaptosomální vychytávání 3H-norepinefřinu se určí následujícím způsobem. Kortikální synaptosomy (ekvivalent 1 mg proteinu) se inkubují za teploty 37 °C po dobu 5 minut v 1 ml Krebsova hydrogenuhličitanového média, obsahujícího také 10 mM glukózy, 0,1 mM iproniazidu, 1 mM kyseliny askorbové, 0,17 mM EDTA a 50 nM 3H-norepinefřinu. Reakční směs se okamžitě zředí 2 ml ledově studeného Krebsova hydrogenuhličitanového pufru a podtlakově filtruje v přístroji pro izolaci buněk (Brandel, Gaithersburg, MD, USA) . Filtry se dvakrát proplachují přibližně 5 ml ledově studeného 0,9 % solného roztoku a vychytávání 3Hnorepinefřinu se určuje kapalinovoým scintilačním počítačem. Akumulace 3H-norepinefřinu za teploty 4 °C se považuje za pozadí a odečítá se ode všch měření. Koncentrace testované sloučeniny, požadovaná pro inhibici 50 % akumulace 3H-norepinefřinu (hodnota IC50) se určí lineární regresní analýzou.
Předložený vynález se týká způsobu léčení poruchy kognitivních funkcí. K poruchám kognitivních funkcí může docházet u pacientů, trpících řadou dalších poruch. Způsoby podle předloženého vynálezu jsou použitelné pro léčení poruch kognitivních funkcí, souvisejícími s poruchami klasifikovanými v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Version, který publikovala American Psychiatrie Association (DSM-IV). DSM kódy poruch jsou uvedeny dále pro informaci čtenáře.
• · · ·
| • · « · | ·· · |
| Delirium způsobené obecným lékařským stavem | 293, 0 |
| Delirlum jinak ne specifikované Demence Alzheimerova typu | 780,09 |
| Časný nástup s deliriem | 290,11 |
| Časný nástup s přeludy | 290,12 |
| Časný nástup nekomplikovaný | 290,10 |
| Pozdní nástup s deliriem | 290,3 |
| Pozdní nástup s přeludy | 290,20 |
| Pozdní nástup nekomplikovaný Vaskulární demence | 290,0 |
| S deliriem | 290,41 |
| S přeludy | 290,42 |
| Nekomplikovaná | 290,40 |
| Demence způsobená HIV onemocněním | 294,1 |
| Demence způsobená traumatem hlavy | 294,1 |
| Demence způsobená Parkinsonovou nemocí | 294,1 |
| Demence způsobená Huntingtonovou nemocí | 294,1 |
| Demence způsobená Pickovou nemocí | 290,10 |
| Demence způsobená Creutzfeldt-Jakobovou nemocí | 290,10 |
| Demence způsobená jiným obecným lékařským stavem Demence jinak nespecifikovaná 294,8 | 294,1 |
| Amnestická porucha v důsledku obecného lékařského stavu | 294,0 |
| Amnestická porucha Jinak nespecifikovaná | 294,8 |
| Kognitivní Porucha Jinak nespecifikovaná | 294,9 |
| Schizofrenie paranoidního typu | 295,30 |
| Schizofrenie dezorganizovaného typu | 295,10 |
| Schizofrenie katatonního typu | 295,20 |
Schizofrenie nediferencovaného typu 295,90 Schizofrenie residuálního typu 295,60 Schizofreniformní porucha 295,40 Schizoafektivní porucha 295,70
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že výše uvedené poruchy jsou ilustrativní pro takové indikace, ve kterých se mohou objevit poruchy kognitivních funkcí a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem.
Psychotické stavy, určené pro léčbu adjunktivní terapií podle jednoho provedení předloženého vynálezu zahrnují schizofrenii, schizofreniformní nemoci, akutní mánii a schizoafektivní poruchy. Názvy dané těmto stavům představují onemocnění s mnoha stavy. Následující seznam ilustrujeřadu těchto chorobných stavů, přičemž mnohé z nich jsou klasifikovány v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydání, který publikovala American Psychiatrie Association (DSM). DSM kódy těchto chorobných stavů jsou uvedeny dále, pokud jsou dostupné, pro informaci čtenáře.
Schizofrenie paranoidního typu 295,30
Schizofrenie dezorganizovaného typu 295,10
Schizofrenie katatonického typu 295,20
Schizofrenie nediferenciovaného typu 295,90
Schizofrenie residuálního typu 295,60
* · • · ·
• · • · · • •999
Schizofreniformní porucha Schizoafektivní porucha
295,40 295,70
Předložený vynález je také použitelný pro léčení poruchy kognitivních funkcí, který souvisí s nástupem menopausy.
Způsoby podle předloženého vynálezu je účinné pro léčení pacientů, kteří jsou děti, dospívající osoby nebo dospělé osoby a není významný rozdíl v symptomech nebo detailech způsobů léčení pro pacienty rozdílného věku. Obecně však je pro účely popisu předloženého vynálezu za dítě považován pacient před dosažením věku puberty, za dospívající osobu (adolescent) je považován pacient od věku puberty až do přibližně 18 let věku a za dospělou osobu je považován pacient ve stáří 18 roků nebo starší.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Okamžitě-časný gen, c-fos, a jeho proteinové produkty byly rostoucím způsobem používány jako markéry aktivace neuronů (Dragunow a Faull, J. Neurosci. Methods, 29 261-265 (1989); Morgan a Curran, Prog. In Brain Res., 86, 287- 294 (1990);
Robertson, a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1058 1066 (1994) ) . C-fos aktivace se měří jak je ilustrováno dále pro atomoxetin.
• 9 9 · 9 9
9 9
99
9 9 9
9 9 9 9
99 9
Dvě hodiny po podání atomoxetinu (3 mg/kg, i. p. ), byly krysy hluboce anestetizovány pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, i. p.) a byla jim provedena transkardiální perfúze 100 ml fosfátového roztoku (PBS) následovaného 100 ml 4 % paraformaldehydu v PBS. Mozky byl rychle odebrány, postfixovány po 90 minut v 4 % paraformaldehydu a potom byly přeneseny do 30 % sacharózy za teploty 4 °C až do nasycení. Po rychlém zmrazení byly vyříznuty seriální 30 μτη řezy a byly vloženy do PBS až do zpracování pomocí imunohistologickými chemickými postupy. Stručně řečeno byly řezy inkubovány v PBS, obsahujícím blokující sérum a 0,5 % Triton-X 100 po dobu 1 hodiny. Řezy byly potom inkubovány protilátkou proti Fos (Santa Cruz Biotechnology, lne.) za teploty 4 °C a přes noc. Vizualizace imunoreaktivity Fos typu byla prováděna soupravou Vectastain ABC Elitě Kit (Vector Labs, Burlingame, CA) za použití standardního protokolu, dodávaného spolu se soupravou. Niklem intenzifikovaný diaminobenzidin (DAB) byl používán jako chromagen pro získání šedo-černého precipitačního produktu. Po provedení vizualizace Fos imunoreaktivity byly řezy vloženy na želatinou pokrytá sklíčka a ponechány uschnout. Řezy byly potom dehydratovány a zakryty. Buňky exprimující Fos byly kvantitativně určovány pomocí zobrazovacího systému MCID M2 (Imaging Research, St. Catherines, Ontario).
Atomoxetin překvapivě zvyšoval expresi c-fos pouze v kortikálních oblastech, jak je demonstrováno daty uvedenými v následující tabulce.
• 9 ·
- 27 99 ···· • 9 9 9 9 · ·
9 99 9 9 9 9 • 99 999 9999 • 9 9 9 ·· * ·· ·· ·
| Léčení | Prefrontální kortex** | Nucleus Accumbens** | Striatum** |
| Vehikulum | 8 0±28 | 129+33 | 118+26 |
| Atomoxetin | 296±26* | 152±44 | 102±35 |
* = ρ < 0,001 ** Fos pozitivních buněk na mm2
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Použití selektivního inhibitoru vychytávání norepinefřinu pro výrobu léčiva pro léčení poruch kognitivních funkcí.
- 2. Použití podle nároku 1, kde vychytávání norepinefřinu je zahrnujícího atomoxetin, reboxetin vzorce I:selektivní inhibitor zvolen ze souboru, a sloučeniny obecného ve kterém X je Ci~C4 alkylthio a Y je Ci-C2 alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Použití podle nároku 2, ve kterém selektivní inhibitor vychytávání norepinefřinu je atomoxetin.
- 4. Použití podle nároku 2, ve kterém selektivní inhibitor vychytávání norepinefřinu je hydrochlorid atomoxetinu.»· 44»·44 44 ·4 · • · · · · ·<• 4 ·4 4 4 4 4 • ·« 444 44444* ·« 4* 4
- 5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1-4, ve kterém poruchy kognitivních funkci jsou poruchy kognitivních funkcí způsobené demenci.
- 6. Použití podle kteréhokoli z nároků 1-4, ve kterém poruchy kognitivních funkcí jsou poruchy kognitivních funkcí způsobené deliriem.
- 7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1-4, ve kterém poruchy kognitivních funkcí jsou poruchy kognitivních funkcí způsobené schizofrenií.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33917401P | 2001-12-11 | 2001-12-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004709A3 true CZ2004709A3 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=23327833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004709A CZ2004709A3 (cs) | 2001-12-11 | 2002-11-27 | Použití inbibitorů vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050009925A1 (cs) |
| EP (1) | EP1458368B1 (cs) |
| JP (1) | JP2005517647A (cs) |
| KR (1) | KR20040066895A (cs) |
| CN (1) | CN1713900A (cs) |
| AU (1) | AU2002352625A1 (cs) |
| BR (1) | BR0213581A (cs) |
| CA (1) | CA2467802A1 (cs) |
| CO (1) | CO5590907A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ2004709A3 (cs) |
| DE (1) | DE60223718T2 (cs) |
| EA (1) | EA200400793A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP045145A (cs) |
| ES (1) | ES2295435T3 (cs) |
| HR (1) | HRPK20040528B3 (cs) |
| HU (1) | HUP0402619A3 (cs) |
| IL (1) | IL161989A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04005716A (cs) |
| MY (1) | MY136367A (cs) |
| NO (1) | NO20042904L (cs) |
| NZ (1) | NZ532065A (cs) |
| PL (1) | PL369311A1 (cs) |
| SK (1) | SK2442004A3 (cs) |
| TW (1) | TW200300672A (cs) |
| WO (1) | WO2003049724A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200404274B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2495452A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Use of reboxetine for the treatment of hot flashes |
| US20060100290A1 (en) * | 2003-07-28 | 2006-05-11 | Dunaway Leslie J | Treatment of allergic rhinitis and asthma |
| WO2005020975A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Eli Lilly And Company | Treatment of learning disabilities and motor skills disorder with norepinephrine reuptake inhibitors |
| KR20060121178A (ko) * | 2003-12-12 | 2006-11-28 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 일과성 전신 열감, 충동 조절 장애 및 일반적인 의학상태로 인한 인격 변화 치료용 선택적 노르에피네프린재흡수 억제제 |
| EA200601798A1 (ru) * | 2004-04-30 | 2007-04-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Замещенные соединения морфолина для лечения расстройств центральной нервной системы |
| US7439399B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals | Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
| US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
| US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
| US20100317731A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Shaya Elias K | Hyperhidrosis treatment |
| US20110028453A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Wen-Mei Fu | Treating Negative Symptoms of Schizophrenia Associated with Defective Neuregulin 1 |
| JP6126531B2 (ja) * | 2011-10-03 | 2017-05-10 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター | タウ凝集阻害剤 |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| EP2962687B1 (en) | 2013-04-02 | 2019-06-05 | The Doshisha | Tau aggregation inhibitor |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US5281624A (en) * | 1991-09-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof |
| US5658590A (en) * | 1995-01-11 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
| JP2003503450A (ja) * | 1999-07-01 | 2003-01-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 高選択的ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよびその使用方法 |
| HUP0203448A3 (en) * | 1999-10-13 | 2005-07-28 | Pfizer Prod Inc | Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| MXPA03006003A (es) * | 2001-01-02 | 2005-09-08 | Upjohn Co | Nuevas combinaciones de farmacos. |
| WO2002053104A2 (en) * | 2001-01-02 | 2002-07-11 | Sention, Inc. | Use of catecholamine reuptake inhibitors to enhance memory |
-
2002
- 2002-11-27 DE DE60223718T patent/DE60223718T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 EA EA200400793A patent/EA200400793A1/ru unknown
- 2002-11-27 PL PL02369311A patent/PL369311A1/xx unknown
- 2002-11-27 NZ NZ532065A patent/NZ532065A/en unknown
- 2002-11-27 US US10/496,765 patent/US20050009925A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-27 KR KR10-2004-7009039A patent/KR20040066895A/ko not_active Withdrawn
- 2002-11-27 CA CA002467802A patent/CA2467802A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-27 EP EP02789574A patent/EP1458368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 MX MXPA04005716A patent/MXPA04005716A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-27 CZ CZ2004709A patent/CZ2004709A3/cs unknown
- 2002-11-27 CN CNA028247264A patent/CN1713900A/zh active Pending
- 2002-11-27 ES ES02789574T patent/ES2295435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 IL IL16198902A patent/IL161989A0/xx unknown
- 2002-11-27 HR HR20040528A patent/HRPK20040528B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 HU HU0402619A patent/HUP0402619A3/hu unknown
- 2002-11-27 JP JP2003550773A patent/JP2005517647A/ja active Pending
- 2002-11-27 BR BR0213581-7A patent/BR0213581A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 WO PCT/US2002/036132 patent/WO2003049724A1/en not_active Ceased
- 2002-11-27 SK SK244-2004A patent/SK2442004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-11-27 AU AU2002352625A patent/AU2002352625A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-05 MY MYPI20024591A patent/MY136367A/en unknown
- 2002-12-05 TW TW091135296A patent/TW200300672A/zh unknown
-
2004
- 2004-05-31 ZA ZA200404274A patent/ZA200404274B/en unknown
- 2004-06-09 EC EC2004005145A patent/ECSP045145A/es unknown
- 2004-06-09 CO CO04054292A patent/CO5590907A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-09 NO NO20042904A patent/NO20042904L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL161989A0 (en) | 2005-11-20 |
| BR0213581A (pt) | 2004-08-24 |
| EP1458368B1 (en) | 2007-11-21 |
| NZ532065A (en) | 2007-03-30 |
| US20050009925A1 (en) | 2005-01-13 |
| TW200300672A (en) | 2003-06-16 |
| JP2005517647A (ja) | 2005-06-16 |
| AU2002352625A1 (en) | 2003-06-23 |
| EA200400793A1 (ru) | 2004-10-28 |
| MY136367A (en) | 2008-09-30 |
| CO5590907A2 (es) | 2005-12-30 |
| WO2003049724A1 (en) | 2003-06-19 |
| CA2467802A1 (en) | 2003-06-19 |
| MXPA04005716A (es) | 2004-12-06 |
| PL369311A1 (en) | 2005-04-18 |
| DE60223718T2 (de) | 2008-10-30 |
| HRPK20040528B3 (en) | 2006-03-31 |
| NO20042904L (no) | 2004-09-07 |
| HRP20040528A2 (en) | 2004-10-31 |
| DE60223718D1 (de) | 2008-01-03 |
| HUP0402619A3 (en) | 2008-04-28 |
| ES2295435T3 (es) | 2008-04-16 |
| ECSP045145A (es) | 2004-07-23 |
| KR20040066895A (ko) | 2004-07-27 |
| ZA200404274B (en) | 2005-09-13 |
| EP1458368A1 (en) | 2004-09-22 |
| CN1713900A (zh) | 2005-12-28 |
| HUP0402619A2 (hu) | 2005-03-29 |
| SK2442004A3 (en) | 2004-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019203832B2 (en) | Fenfluramine for use in the treatment of dravet syndrome | |
| EP0830864B1 (en) | Combination therapy for treatment of psychoses | |
| US9808455B2 (en) | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline | |
| JP2006515628A (ja) | ヒト神経精神疾患を処置するためのｎ−デスメチルクロザピンの使用 | |
| EP1238676B1 (en) | Combination of a serotonin reuptake inhibitor and an atypical antipsychotic for use in depression, obsessive compulsive disorder and psychosis | |
| US20050004106A1 (en) | Combinations of GABA modulators and anticonvulsants, and atypical antipsychotics | |
| CZ2004709A3 (cs) | Použití inbibitorů vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí | |
| EP0966967A2 (en) | Combination therapy of olanzapine (zyprexa) and fluoxetine (prozac) for treatment of bipolar disorder | |
| US6960577B2 (en) | Combination therapy for treatment of refractory depression | |
| KR20010024218A (ko) | 반항성 장애의 치료 | |
| NZ507980A (en) | Combination therapy for treatment of refractory depression | |
| KR20230096003A (ko) | 만성 ssri 레지멘 후 실로시빈에 대한 민감도를 증가시키기 위한 벤조디아제핀의 사용 | |
| CZ20031339A3 (cs) | Léčení úzkostných poruch | |
| JP2005515199A (ja) | チック障害の治療のためのノルエピネフリン再取込インヒビターの使用 | |
| JP7556031B2 (ja) | 認知症患者の行動心理学的症状の治療 | |
| EP4537826A1 (en) | Method for treating mental diseases | |
| HK40071665B (zh) | 在痴呆患者中治疗行为和精神症状 | |
| MXPA00011353A (es) | Uso de olanzapida en combinación con fluoxetina para terapia de la depresión refractaria |