CZ2003783A3

CZ2003783A3 - Náplast obsahující diclofenac

Info

Publication number: CZ2003783A3
Application number: CZ2003783A
Authority: CZ
Inventors: Isabelle Francine Liebschutz; Cécile Aillaud; Chantal Lapillonne
Original assignee: Laboratoires Fournier Sa
Priority date: 2000-09-18
Filing date: 2001-09-17
Publication date: 2003-06-18
Also published as: WO2002022109A2; HUP0302431A2; NO20031211L; RU2003107010A; NO20031211D0; PL360999A1; AU2002212252A1; CA2422829A1; WO2002022109A3; EP1326590A2; US20040037872A1; JP2004508397A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká lokální (to znamená externí) léčby například bolestivých stavů, zánětlivých stavů a revmatických stavů s pomocí obecně známé protizánětové sloučeniny diclofenac a lokálně akceptovatelných solí této sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Diclofenac je jedním z nejvíce používaných léčiv na světě a je hlavně přínosný při léčbě protizánětových onemocnění, včetně kloubního revmatismu a také všech druhů bolestivých stavů. Toto léčivo je obvykle podáváno perorálně, například ve formě tablet nebo kapslí, přičemž na trhu jsou rovněž k dispozici čípky. Pro léčbu bolestivých stavů v oblasti zad, podvrtnutí, zhmožděnin nebo ústřelu je potom navíc na trhu k dispozici několik lokálních kompozic obsahujících diclofenac nebo jeho soli, jako například masti, gely nebo emulsní gely.

Přibližně od roku 1980 jsou na trh uváděny adhezívní náplasti obsahující aktivní látky, rovněž často označované jako transdermální terapeutické systémy (TTS), které si získávají rostoucí popularitu. Tyto adhezivní náplasti byly použity pro aplikaci takových léčiv, jako je například skopolamin, estradiol, nitroglycerin nebo nikotinu. Tyto systémy jsou obvykle představovány náplastmi, které jsou připevněny na pokožku, přičemž obsahují určité množství léčiva a vykazuj i schopnost uvolňovat toto léčivo určitou

rychlostí. Uvolněné léčivo proniká pokožkou, aby tak mohlo buď vstoupit do krevního oběhu pacienta a/nebo dosáhnout místa, kde se očekává působení léčiva. Hlavní výhoda náplastí ve srovnání s konvenčními formami lokální léčby, jako například mastmi nebo gely, spočívá ve skutečnosti, že léčivo je obvykle uvolňováno a proniká pokožkou v průběhu podstatně delšího časového úseku, například po dobu 24 hodin a více. Obdobně jako v případě konvenčních lokálních kompozic, může použití náplastí v závislosti na druhu aplikované léčivé substance přinášet četné výhody, nebof zde nedochází k průchodu léčiva gastrointestinálním traktem.

Vývoj náplastí pro aplikaci nesteroidních protizánětových léčiv (NSAID), včetně diclofenacu, se ukázal být mimořádně atraktivním, protože (a) byl zamezen vznik jakýchkoli potenciálních problémů souvisících s podrážděním žaludku nebo s vytvářením žaludečních vředů, o kterých bylo známo, že představují možné vedlejší účinky související s aplikací nesteroidních protizánětových léčiv (NSAID) , a (b) již předtím bylo prokázáno, že nesteroidní protizánětová léčiva jsou v principu schopna pronikat pokožkou (platí pro výše zmíněné lokální kompozice).

Na první pohled je tedy překvapující, že až dosud je k dispozici pouze několik málo náplastí obsahujících diclofenac nebo sůl této látky, přičemž žádnou z těchto náplastí nelze považovat za skutečně vyhovující. Když ale byly podle předmětného vynálezu zahájeny experimentální práce, velmi rychle se ukázalo, že získání vyhovující náplasti obsahující diclofenac bude velmi obtížným úkolem. Důvod zde spočíval ve skutečnosti, že při přípravě náplasti obsahuj ící diclofenac bylo nutné kombinovat různé vlastnosti, jejichž zkombinování se brzy ukázalo jako ·> 9 9 9 9 • 9

9 9 9

9

extrémně obtížné. Dostatečná míra uvolňování aktivní látky, kterou je diclofenac, (z náplasti na povrch pokožky) musela být kombinována s dobrou přilnavostí náplasti na pokožku (po dlouhý časový úsek), navíc s nej lepší možnou penetrací diclofenacu pokožkou, přičemž tato náplast dále nesměla být dráždivá vůči lidské pokožce. Dalším cílem potom bylo zajistit, aby aktivní substance byla pokud možno zcela rozpuštěna v matricové vrstvě náplasti. Tímto způsobem by byla dosažitelná mnohem vyšší biologická dostupnost aktivní látky a množství aktivní látky potřebné v náplasti by bylo podstatně menší nežli v případě, kdy je aktivní látka přítomna v matricové vrstvě ve formě suspenze. Teprve po vynaložení rozsáhlého experimentálního úsilí byl podle předmětného vynálezu konečně překvapivě a neočekávaně zaznamenán úspěch ve snaze po získání náplasti, která by splňovala veškeré výše uvedené nároky.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká adhezívní náplasti obsahuj ící aktivní látku, kde tato náplast zahrnuje:

(a) nepropustnou rubovou vrstvu, (b) matricovou vrstvu obsahující (1) diclofenac nebo lokálně akceptovatelnou sůl této sloučeniny v množství pohybujícím se v rozmezí od 1% do 15%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, (2) polymer tvořící matrici vybraný ze skupiny zahrnující styren-isopren-styrenový kopolymer a ethylen-vinylacetátový kopolymer v množství pohybuj ícím se v rozmezí od 15% do 42%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, (3) prostředek pro zvýšení adheze vybraný ze skupiny zahrnující polymery na bázi alifatických uhlovodíků • · · ·

*'· 0 4 a -termoplastické terpenické polymery, v množství pohybujícím se v rozmezí od 42% do 70%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, a (4) jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu olejovou a její deriváty, alkylestery mastných kyselin a N-alkyl-pyrrolidony v souhrnném množství pohybujícím se v rozmezí od 2% do 20%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, a (c) ochrannou vrstvu, která může být sejmuta.

Nepropustný ve vztahu k rubové vrstvě (a) znamená, že tato vrstva je v zásadě nepropustná vůči například aktivní látce a vodě. Existuje mnoho materiálů, které jsou vhodné pro tento účel. Rubová vrstva (a) může být například vytvořena z ethylen/vinylacetátového kopolymeru nebo polyolefinových pěnových materiálů.

Matricová vrstva (b) vykazuje tlakově senzitivní adhezívní vlastnosti a představuje vrstvu, která přilne na pokožku poté, co je sejmuta odstranitelná ochranná vrstva (c) a náplast je přitisknuta na pokožku pacienta.

(b)(1) Aktivní látkou, pro kterou je tato náplast specificky navržena, je diclofenac (což znamená diclofenac ve formě volné kyseliny), včetně lokálně akceptovatelných solí této sloučeniny, jako například sodné soli (sodná sůl diclofenacu), draselné soli (draselná sůl diclofenacu), diethylamoniové soli (diethylamoniová sůl diclofenacu) nebo N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidiniové soli (epolamin diclofenacu). Ve výhodném provedení je použita sodná sůl diclofenacu.

Diclofenacová složka je zpravidla přítomná v množství ► · · 4 • · ·· pohybujícím se v rozmezí od 1% do 15%, ve výhodném provedení v rozmezí od 1% do 10%, ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od 1% do 5%, vztaženo na celou matricovou vrstvu. Náplasti podle vynálezu se vyznačuji tím, že diclofenacová složka je obvykle zcela rozpuštěna ve směsi dalších složek tvořících matricovou vrstvu. Výhoda těchto náplastí potom spočívá ve skutečnosti, že biologická dostupnost aktivní látky je mnohem vyšší (ve srovnání s případy, kdy je diclofenacová složka v matricové vrstvě suspendována) a následně tedy celkové množství aktivní látky v náplasti může být podstatně nižší.

(b)(2) Jako polymery vytvářející matrici jsou použity buď styren-isopren-styrenové (SIS) kopolymery nebo ethylen-vinylacetátové (EVA) kopolymery nebo kombinace těchto kopolymerů v množství pohybuj ícím se v rozmezí od 15% do 42%, ve výhodném provedení v rozmezí od 17% do 40%, ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od 20% do 40%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.

Pokud je použit SIS kopolymer, potom je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od 15% do 35%, ve výhodném provedení v rozmezí od 15% do 29%, ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od 15% do 25%, zejména potom v rozmezí od 17% do 25%, případně v rozmezí od 20% do 24%, nebo v množství pohybujícím se v rozmezí od 21% do 34%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.

Pokud je použit EVA kopolymer, potom je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od 32% do 42%, ve výhodném provedení v rozmezí od 34% do 40%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.

• · · · (b)(3) Jako prostředky pro zvýšení adheze jsou použity polymery na bázi alifatických uhlovodíků a termoplastické terpenické polymery nebo kombinace těchto látek v množství pohybujícím se v rozmezí od 42% do 70%, ve výhodném provedení v rozmezí od 43% do 65%, ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od 43% do 62%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.

Typickými představiteli polymerů na bázi alifatických uhlovodíků jsou polyalkadieny, polyalkeny nebo polycykloalkeny vytvořené z jednotek obsahujících čtyři nebo pět uhlíkových atomů nebo směsi těchto látek. Výchozími monomery jsou tedy například pentadieny (lineární nebo rozvětvené), penteny (lineární nebo rozvětvené) nebo cyklopenteny. Vhodnými komerčními produkty jsou například Adtac^R LV, Piccotac^R 115, Piccotac^R 95-E, Hercures^ C, Hercures^ CX, Piccopale^R 100-E (všechny od společnosti Hercules) a Escorez® 1271 U (od společnosti Exxon).

Termoplastické terpenické polymery jsou představovány například termoplastickými modifikovanými terpenovými polymery na bázi například terpenových monomerů nebo terpen/styrenových monomerů. Vhodnými komerčními produkty jsou například Piccolyte^R-A115, Piccolyte^R-C115,

D R

Piccolyte -S115 (všechny od společnosti Hercules), Sylvares TR 7115, Sylvares^R TR B125, Sylvares^R ZT 5100, Sylvares^R ZT 105LT a Sylvares^R ZT 501 (všechny od společnosti Arizona Chemical).

Pokud jsou použity polymery na bázi alifatických uhlovodíků, jsou tyto polymery aplikovány v množství pohybujícím se v rozmezí od 54% do 65%, ve výhodném provedeni v rozmezí od 54% do 62%, ve zvlášť výhodném • · · · φφ ···· provedení v rozmezí od 58% do 62%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.

Pokud jsou použity termoplastické terpenické polymery, jsou tyto polymery aplikovány v množství pohybujícím se v rozmezí od 42% do 50%, ve výhodném provedení v rozmezí od 43% do 47%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.

Jedno nebo více rozpouštědel (b)(4) je vybráno ze skupiny zahrnující kyselinu olejovou a její deriváty, alkylestery mastných kyselin a N-alkyl-pyrrolidony v souhrnném množství pohybujícím se zpravidla v rozmezí od 2% do 20%, ve výhodném provedení v rozmezí od 6% do 20%, ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od 10% do 20%, zejména potom v rozmezí od 12% do 18%, případně v rozmezí od 13% do 17%, vztaženo na celou matricovou vrstvu. Tyto látky jsou obvykle kapalné při pokojové teplotě.

Kyselina olejová a její deriváty jsou například vybrány ze skupiny zahrnující kyselinu olejovou, alkoholy kyseliny olejové a estery kyseliny olejové. Estery kyseliny olej ové j sou obvykle představovány alkylestery obsahuj ícími od jednoho do dvaceti čtyř uhlíkových atomů nebo alkenylestery obsahujícími od dvou do dvaceti čtyř uhlíkových atomů, jako například ethyloleátem, decyloleátem nebo oleyloleátem. Ve zvlášť výhodném provedení je použita kyselina olejová.

Představiteli alkylesterů mastných kyselin j sou například estery mastných kyselin obsahujících od šesti do dvaceti čtyř uhlíkových atomů s monovalentními nebo polyvalentními (například divalentními nebo trivalentními) alkoholy, jako například alkanoly obsahujícími od jednoho do • ·· · dvaceti čtyř uhlíkových atomů, ethylenglykolem, propylenglykolem nebo glycerinem. V případě póly Valentini ch alkoholů j sou ve výhodném provedení všechny hydroxylové skupiny alkoholu esterifikovány, jako například v případě triglyceridů. Ve výhodném provedení jsou použity alkylestery mastných kyselin obsahujících od šesti do dvaceti čtyř uhlíkových atomů, kde alkylová část obsahuje od jednoho do dvaceti čtyř uhlíkových atomů, zejména potom isopropylmyristát, isopropylstearát, isopropylisostearát nebo isostearylisostearát.

Typickými představiteli N-alkyl-pyrrolidonů jsou N-alkyl-pyrrolidony, kde alkylová část obsahuje od jednoho do dvaceti čtyř uhlíkových atomů, jako například

N-methylpyrrolidon. Ve výhodném provedení jsou použity N-alkyl-pyrrolidony, kde alkylová část obsahuje od šesti do dvaceti čtyř uhlíkových atomů, ve zvlášť výhodném provedení potom N-dodecylpyrrolidon nebo N-oktylpyrrolidon.

Jedno nebo více rozpouštědel (b)(4) obsahuje ve výhodném provedení kyselinu olejovou nebo její deriváty zpravidla v množství pohybujícím se v rozmezí od 2% do 10%, ve výhodném provedení v rozmezí od 3% do 10%, ve zvlášť výhodném provedení v rozmezí od 4% do 8%, zejména potom v rozmezí od 5% do 7%, při vztažení na celou matricovou vrstvu. Ve zvlášť výhodném provedení je vedle kyseliny oleové nebo jejich derivátů navíc ještě přítomné přinejmenším jedno další rozpouštědlo, které je vybrané ze skupiny zahrnující alkylestery mastných kyselin a N-alkyl-pyrrolidony. V nejvýhodnějším provedení je vedle kyseliny oleové nebo jejich derivátů navíc ještě přítomný alkylester mastné kyseliny a N-alkyl-pyrrolidon.

·· ····

Odstranitelná ochranná vrstva (c), rovněž označovaná jako krycí folie, je sejmuta před použitím náplasti. Materiály, ze kterých je tato ochranná vrstva vytvořena, nejsou z hlediska provedení vynálezu kritické. Tato vrstva může být například vytvořena ze silikonizovaného polyesteru nebo kompozice PET/hliník.

Jedno z možných provedení vynálezu je charakterizováno tím, že zde definované adhezivni náplasti obsahující aktivní látku neobsahují kyselinu isostearovou, zejména potom tím, že matricové vrstvy (b) těchto náplastí neobsahuj í kyselinu isostearovou.

Popsaná náplast může být v principu aplikována na jakoukoli část pokožky. Náplasti podle vynálezu se vyznačují velmi dobrým pronikáním aplikovaného léčiva pokožkou. Tyto náplasti navíc spolehlivě drží na pokožce, dokonce i v případě, kdy se pacient například sprchuje nebo pohybuje kloubem, na který je náplast přilepena, jako například loketním kloubem. Náplasti podle vynálezu se tedy vyznačují mimořádně dobrou elasticitou. Zvolené specifické složení matrice navíc zajišťuje, aby docházelo k dostatečnému uvolňování aktivní látky z náplasti na povrch pokožky po dobu přinejmenším 24 hodin. Náplasti podle vynálezu mohou být navíc snadno odstraněny z pokožky bez zanechání jakýchkoli zbytků.

Náplasti podle vynálezu vykazuj i hodnotné farmakologické charakteristiky. Tyto náplasti jsou zejména přínosné pří léčbě všech druhů bolestivých stavů, zánětlivých stavů a revmatických stavů, jako například bolestivých stavů v oblasti zad, bolesti svalů, podvrtnutí (například podvrtnutí kotníku), zhmožděnin, ústřelu, φφ φ « ·· ··*·

epikondylitidy, osteoartritidy, revmatické artritidy, atd..

Obecně lze potom konstatovat, že náplasti podle vynálezu jsou, kromě jiných způsobů použití, vhodné pro léčbu všech stavů, o kterých je známo, že při nich lze přínosným způsobem aplikovat konvenční lokální diclofenacové kompozice n R dostupné na trhu (jako například Voltaren Emulgel ).

Výhodné vlastnosti náplastí podle vynálezu mohou být demonstrovány například v následujících testech. Tyto testy mohou být zaměřeny buď na přínosné galenické/technické vlastnosti náplastí, jako například přilnavost na pokožku, míru penetrace léčiva nebo uvolňování léčiva. Například zde může být zmíněn in vitro test permeace léčiva pokožkou bezsrstého morčete, kde náplasti podle vynálezu vykazují extrémně vysokou kumulativní permeaci diclofenacu po 12, 24 a dokonce 32 hodinách aplikace. Vynikající výsledky jsou například rovněž dosahovány při testování in vitro permeace léčiva holou pokožkou myši. In vitro testy podráždění pokožky, například na bezsrstém morčeti (tolerance pokožky morčete) potvrdily vynikající bezpečnostní profil náplastí podle vynálezu. Měření in vitro adheze při snímání (substrát/kovová destička) navíc ukazují, že přilnavost náplastí podle vynálezu je perfektně nastavena tak, aby sloužila zamýšlenému účelu (spolehlivé přilepení, ovšem při bezproblémové odstranítelnosti).

Na druhé straně existuje mnoho testů známých podle dosavadního stavu techniky, které mohou být použity pro demonstrování přínosné farmakologické aktivity náplastí in vitro, in vivo nebo klinicky. V takovém případě připadají v úvahu, mezi jinými, všechny testy, o kterých je známo, že demonstrovaly prospěšné vlastnosti konvenčních lokálních diclofenacových kompozic běžně dostupných na trhu, například ·* ···· karagenem indukovaný edém v zadní končetině krysy jako zkouška pro protizánětová léčiva (viz například publikace Winter a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (1962) 544-547) , redukce v otékání končetin krysy v testu kaolinového edému (viz například publikace Helv. Physiol. Ada 25 (1967) 156 a Arzneimittelforschung 27(I) (1977) 1326), zánět indukovaný s pomocí krotonového oleje v myším uchu (viz například publikace Tonelli a kol., Endocrinology 77 (1965) 625-634), inhibice tvorby abscesu indukovaného podkožní injekcí karagenu na krysách (viz například publikace Arzneimittelforschung 27(1)(1977) 1326, nebo zkouška bolestivosti s pomocí fenyl-p-benzochinonu (analgezie) (viz například publikace J. Pharmacol. Therap. 125 (1959) 237).

Bezpečnost kompozic podle vynálezu byla potvrzena klasickými toxikologickými studiemi, jako například akutním podrážděním pokožky na bezsrstém morčeti a senzibilizací.

Náplasti podle vynálezu jsou ve výhodném provedení určeny pro 24-hodinové použití. Tyto náplasti mohou být samozřejmě odstraněny dříve, například po 1, 2, 4, 8 nebo 16 hodinách. Na druhé straně mohou ovšem být tyto náplasti použity po dobu delší než 24 hodin za předpokladu, že náplast obsahuje dostatečné množství léčiva, které zajišťuje uvolňování léčiva i po uplynutí 24 hodin.

Doporučená doba trvání aplikace náplasti může záviset na různých faktorech, jako například na stavu, který má být léčen, a na individuálních podmínkách a preferencích pacienta.

Vynález se dále týká způsobu léčby bolestivých stavů, • ·· »· · · ·· <···· ·· ···· zánětlivých stavů a revmatických stavů, který zahrnuje lokální aplikaci terapeuticky účinného množství diclofenacu nebo lokálně akceptovatelných solí této sloučeniny savci, který vykazuje potřebu této léčby, kde tato lokální aplikace je realizována formou náplasti, jak je definováno výše.

Výrobu lokálně aplikovaných farmaceutických přípravků je možno provést způsobem běžně známým z dosavadního stavu techniky, například vytvořením roztoku (A), který obsahuje polymer tvoříc! matrici a prostředek pro zvýšeni adheze v rozpouštědle, ve kterém j sou obě tyto složky rozpustné, jako například v ethylacetátu, ethanolu, heptanu, methylethylketonu nebo tetrahydrofuranu. Dále se vytvoří druhý roztok (B), kde diclofenacová složka je rozpuštěna v přítomném rozpouštědle (rozpouštědlech), případně za přidání dodatečného rozpouštědla, ve výhodném provedení stejného rozpouštědla, které je použito pro vytvoření roztoku (A). Roztoky (A) a (B) se potom zkombinují a poté například rovnoměrně nanesou na odstranitelnou ochrannou vrstvu (povlak) a vysuší se například zahříváním v horkovzdušném tunelu. Na volnou stranu matricové vrstvy (opačná strana vůči odstranitelné ochranné vrstvě) může být poté nalaminována rubová vrstva a takto vytvořený produkt může být konečně nastříhán, aby tak byly získány náplasti vykazující požadovanou velikost a tvar, a poté mohou být tyto náplasti například utěsněny v ochranných obalech.

Další způsob výroby náplastí podle vynálezu zahrnuje smíchání všech složek v rozpouštědle, například v jednom z výše zmíněných rozpouštědel, přičemž další zpracování je provedeno analogicky s výše popsaným způsobem.

to* ···· ·· ·· · · ·· ·· • · · · · • · ·· • ·· ·· ···· • · · to • ·· · • to to to · • · · · · • ·· ·>

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v dalším blíže ilustrován s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklad 1

Náplast o velikosti 70 cm obsahující 17,5 miligramu sodné soli diclofenacu vykazovala následující složení a při testech poskytla výsledky uvedené v dalším.

Složení matricové vrstvy (a) sodná sůl diclofenacu (b) styren/isopren/styrenový kopolymer (c) polymer na bázi alifatických uhlovodíků (d) kyselina olejová (e) isopropylmyristát

2,5% (= 17,5 mg)

21,0% (= 147 mg)

60,5% (= 423,5 mg) 6,0% (= 42 mg)

10,0% (= 70 mg)

Rubová vrstva:

Tenká EVA pěnová folie (600 mikrometrů)

Odstranitelná ochranná vrstva:

Silikonizovaná polyesterová folie (75 mikrometrů).

Utěsnitelný ochranný obal:

komplexní materiál zahrnující papír, hliník a polyethylen.

0* ·0»0

0000

Experimentální výsledky:

Množství léčiva penetrované holou pokožkou myši:

Akumulované množství léčiva penetrované pokožkou bezsrstého morčete:

Podráždění pokožky bezsrstého morčete po dobu čtyř následujících dnů:

Adheze při snímání

Příklad 2

Náplast o velikosti 70 cm obsahující 21 miligramů sodné soli diclofenacu vykazovala následující složení a při testech poskytla výsledky ukázané v dalším.

Složení matricové vrstvy:

3,39 ± 0,08 gg/cm²/h (n=5)

28,3 gg/cm² za 24 hod (n=2) 40,9 gg/cm² za 32 hod (n=2) dobře tolerovaný

AUC (plocha pod křivkou)=2,1

338,4 N/m (n=10)

(a)	sodná sůl diclofenacu	3%	(= 21 mg)
(b)	ethylen/vinylacetátový kopolymer	36%	(= 252 mg)
(c)	termoplastický modifikovaný terpenický polymer	45%	(= 315 mg)
(d)	kyselina olejová	6,0%	(= 42 mg)
(e)	isostearylisostearát	10%	(= 70 mg)
Zadní vrstva, odstranitelná ochranná	vrstva a	utěsnitelný

ochranný obal: stejné jako v příkladu 1.

• ··· · · · · ·

Experimentální výsledky: Množství léčiva penetrované holou pokožkou myši: Akumulované množství léčiva penetrované pokožkou bezsrstého morčete:

Adheze při snímání

Příklad 3

4,3 ± 0,55 pg/cm^/h (n=5)

12,4 pg/cm^ za 24 hod (n=2) 21,7 pg/cm^ za 32 hod (n=2) dobře tolerovaný (AUC=2,0) 164,6 N/m (n=10) o

Složení matricové vrstvy:

(a)	sodná sůl diclofenacu	3%	(= 21	mg)
(b)	styren-isopren-styrenový kopolymer	22%	(= 154	mg)
(c)	polymer na bázi alifatických uhlovodíků	60%	(= 420	mg)
(d)	kyselina olejová	6%	(= 42	mg)
(e)	isopropylmyristát	5%	(= 35	mg)
(f)	N-dodecylpyrrolidon	4%	(= 28	mg)

Rubová vrstva, odstranitelná ochranná vrstva a utěsnitelný ochranný obal:

Stejné jako v příkladu 1.

• to

Adheze při snímání

4,66 ± 0,21 gg/cm²/h (n=5)

35,4 gg/cm² za 24 hod (n=2) 52,0 pg/cm² za 32 hod (n=2) dobře tolerovaný po dobu tří dnů, slabé zčervenání čtvrtý den u poloviny zvířat (AUC=2,3)

357,9 N/m (n=10)

9 4

9 9

99 4

Claims

P A T E N T O VÉ NÁROKY

1. Adhezivní náplast obsahující aktivní substanci vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) nepropustnou rubovou vrstvu, (b) matricovou vrstvu obsahující (1) diclofenac nebo lokálně akceptovatelnou sůl této sloučeniny v množství pohybuj ícím se v rozmezí od 1%.. do 15%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, (2) polymer tvořící matrici vybraný ze skupiny zahrnující styren-isopren-styrenový kopolymer a ethylen-vinylacetátový kopolymer v množství pohybujícím se v rozmezí od 15% do 42%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, (3) prostředek pro zvýšení adhese vybraný ze skupiny zahrnující polymery na bázi alifatických uhlovodíků a termoplastické terpenické polymery v množství pohybujícím se v rozmezí od 42% do 70%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, a (4) jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu olejovou a její deriváty, alkylestery mastných kyselin a N-alkyl-pyrrolidony v souhrnném množství pohybujícím se v rozmezí od 2% do 20%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, a (c) ochrannou vrstvu, která může být sejmuta.
2. Náplast podle nároku 1 vyznačující se tím, že matricová vrstva (b) obsahuje:

(1) diclofenac nebo lokálně akceptovatelnou sůl této sloučeniny v množství pohybuj ícím se v rozmezí od 1% do 10%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, (2) polymer tvořící matrici vybraný ze skupiny • · · · ··»· · « · · • · · ♦ · • » · · * • · · · · · ·· ·* zahrnující styren-isopren-styrenový kopolymer a ethylen-vinylacetátový kopolymer v množství pohybujícím se v rozmezí od 17% do 40%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, (3) prostředek pro zvýšení adhese vybraný ze skupiny zahrnující polymery na bázi alifatických uhlovodíků a termoplastické terpenické polymery v množství pohybujícím se v rozmezí od 43% do 65%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, á (4) jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu olejovou, alkylestery mastných kyselin a N-alkyl-pyrrolidony v souhrnném množství pohybujícím se v rozmezí od 12% do 18%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
3. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že diclofenacová složka je vybraná ze skupiny zahrnující diclofenac ve formě volné kyseliny, sodnou sůl diclofenacu, draselnou sůl diclofenacu, diethylamoniovou sůl diclofenacu a epolamin diclofenacu.
4. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že polymer vytvářející matrici (b)(2) je představován styren-isopren-styrenovým kopolymerem a je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od 15% do 35%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
5. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že polymer vytvářející matrici (b)(2) je představován styren-isopren-styrenovým kopolymerem a je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od 15% do 29%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
6. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že polymer vytvářející matrici (b)(2) je představován ethylen-vinylacetátovým kopolymerem a je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od 32% do 42%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
7. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že prostředek pro zvýšení adhese (b)(3) je představován polymerem na bázi alifatických uhlovodíků a je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od 54% do 65%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
8. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že prostředek pro zvýšení adhese (b)(3) je představován termoplastickým terpenickým polymerem a je přítomen v množství pohybujícím se v rozmezí od 42% do 50%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
9. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že obsahuje:

jako složku (b)(2) polymer vytvářející matrici, který je vybraný ze skupiny zahrnující styren-isopren-styrenový kopolymer, jehož množství se pohybuje v rozmezí od 15% do 29%, a ethylen-vinylacetátový kopolymer, jehož množství se pohybuje v rozmezí od 32% do 42%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, a jako složku (b)(3) prostředek pro zvýšení adheze, který je vybraný ze skupiny zahrnující polymer na bázi alifatických uhlovodíků, jehož množství se pohybuje v rozmezí od 54% do 65%, a termoplastický terpenický polymer, jehož množství se pohybuje v rozmezí od 42% do 50%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
10. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že j'edno nebo více rozpouštědel (b) (4) vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu olejovou a jejích deriváty, alkylestery mastných kyselin a N-alkyl-pyrrolidony, je přítomno v souhrnném množství pohybujícím se v rozmezí od 6% do 20%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
11. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že jedno nebo více rozpouštědel (b)(4) zahrnuje kyselinu olejovou nebo její deriváty, v množství pohybujícím se v rozmezí od 2% do 10%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
12. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že jedno nebo více rozpouštědel (b)(4) zahrnuje kyselinu olejovou nebo její deriváty, v množství pohybujícím se v rozmezí od 3% do 10%, vztaženo na celou matricovou vrstvu.
13. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že jedno nebo více rozpouštědel (b)(4) zahrnuje kyselinu olejovou nebo její deriváty, v množství pohybujícím se v rozmezí od 3% do 10%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, a přinejmenším jedno další rozpouštědlo, které j e vybrané ze skupiny zahrnuj ící alkylestery mastných kyselin a N-alkyl-pyrrolidony
14. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že jedno nebo více rozpouštědel (b)(4) zahrnuje kyselinu olejovou nebo její deriváty, v množství pohybujícím se v rozmezí od 3% do 10%, vztaženo na celou matricovou vrstvu, spolu s alkylesterem mastné kyselin a N-alkyl-pyrrolidonem.

·· · · • · » « » I • ·
15. Náplast podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že neobsahuje kyselinu isostearovou.

w»