CZ2003554A3 - Vysoce přečištěný simvastatin - Google Patents
Vysoce přečištěný simvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003554A3 CZ2003554A3 CZ2003554A CZ2003554A CZ2003554A3 CZ 2003554 A3 CZ2003554 A3 CZ 2003554A3 CZ 2003554 A CZ2003554 A CZ 2003554A CZ 2003554 A CZ2003554 A CZ 2003554A CZ 2003554 A3 CZ2003554 A3 CZ 2003554A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- simvastatin
- lovastatin
- lactone
- formula
- Prior art date
Links
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title claims abstract description 81
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 67
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 35
- -1 2-methylbutyryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000000185 1,3-diols Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical group C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical group OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 claims 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 11
- RYMZZMVNJRMUDD-MKPQAFFTSA-N [(1r,3s,7r,8r,8as)-8-[2-[(2r,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C)C=CC2=C[C@@H](C)C[C@H]([C@@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-MKPQAFFTSA-N 0.000 description 10
- BIYWBTKPNWCYHM-RLSQPJRHSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-3,7-dimethyl-8-[2-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]ethyl]-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1CC=CC(=O)O1 BIYWBTKPNWCYHM-RLSQPJRHSA-N 0.000 description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- GUEULYYYHDURDF-CWZAOXTASA-N [(2r,4r)-2-[2-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-8-(2,2-dimethylbutanoyloxy)-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-6-oxooxan-4-yl] (3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-8-(2,2-dimethylbutanoyloxy)-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydro Chemical compound C([C@@H]1C)=CC2=C[C@H](C)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)CC)[C@@H]2[C@H]1CC[C@@H](OC(=O)C1)C[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)CC)[C@H]12 GUEULYYYHDURDF-CWZAOXTASA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZUTFYKRVOSMDQB-UHFFFAOYSA-O [CH2-]C(C)=O.CCCC[NH3+] Chemical compound [CH2-]C(C)=O.CCCC[NH3+] ZUTFYKRVOSMDQB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFPDWNBTEIXJJF-OKDJMAGBSA-N (3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-8-(2,2-dimethylbutanoyloxy)-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid;azane Chemical compound [NH4+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H](C)C=C21 FFPDWNBTEIXJJF-OKDJMAGBSA-N 0.000 description 3
- ZAXHJMWLDLMDON-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O.NC(=O)C1CCCCC1 Chemical compound CC([CH2-])=O.NC(=O)C1CCCCC1 ZAXHJMWLDLMDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N mevinolinic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000533882 Clonostachys compactiuscula Species 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidin-1-ide Chemical compound [Li+].C1CC[N-]C1 FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- XWLXKKNPFMNSFA-HGQWONQESA-N simvastatin hydroxy acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H](C)C=C21 XWLXKKNPFMNSFA-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical class O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vysoce přečištěný simvastatin
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby semisyntetických statinů, meziproduktů, které během při tomto způsobu vznikají a vysoce přečištěného simvastatinu, který se tímto způsobem získá.
Dosavadní stav techniky
Statinová léčiva jsou v současné době terapeuticky nej účinnějšími léčivy, která jsou dostupná pro snižování hladiny LDL v krevním oběhu pacientů ohrožených kardiovaskulární chorobou. Do této třídy léčiv patří lovastatin, simvastatin, pravastatin, kompaktin, fluvastatin a atorvastatin.
Simvastatin je generický název chemické sloučeniny, [1S*[la,3a,7b,8b(2S*, 4S) , -8ab] ] - 2,2-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naftylesteru butanové kyseliny (registrační číslo CAS 79902-63-9). Molekulární struktura simvastatinu je znázorněna následujícím vzorcem, v němž jsou vyznačena čísla atomů.
Simvastatin
Lovastatin je generický název chemické sloučeniny [ÍS- [la (R*) , 3a, 7S; 8S(2S*, 4S*) 8aS-l,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-ylethyl]-1-naftyl-2-methylbutanoátu (registrační číslo CAS 75330-75-5). Molekulární struktura lovastatinu je znázorněna následujícím vzorcem, v němž jsou vyznačena čísla atomů.
r'
HCL β
1 n O '''ϊ-'θ
i ?H , CH3
8a 2 •ch3
Lovastatin
Lovastatin obsahuje 2-methylbutyrylesterový postranní řetězec v poloze 8 hexahydronaftalenového kruhového systému. Oproti tomu simvastatin obsahuje v poloze 8 hexahydronaftalenového kruhového systému 2,2-dimethylbutyrylový postranní řetězec. Je známo, že simvastatin je z hlediska snižování LDL v krevním oběhu účinnějším činidlem než lovastatin.
V dosavadním stavu techniky jsou popsány způsoby převádění lovastatinu na simvastatin. V US patentu č. 4 582 915, který je citován náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu, je popsáno převáděni mevinolinu, kompaktinu a jeho dihydro- a tetrahydroderivátů na účinnější inhibitory HMG-CoA reduktasy C-methylac£ přirozeného 2(S)-methylbutyryloxylového postranního řetězce za vzniku 2,2-dimethybutyryloxylového postranního řetězce.
V US patentu č. 5 223 415, citovaném náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu, je popsána enzymatická hydrolýza lovastatin-kyseliny, při níž se na lovastatin-kyselinu působí Clonostachys compactiuscula ATCC 38009 nebo ATCC 74178 nebo z něj získaným bezbuněčným extraktem. Produktem je inhibitor HMG-CoA reduktasy, který je tudíž užitečný jako antihyper• · • · cholesterolemické činidlo. Produkt také slouží, jako meziprodukt pro výrobu jiných inhibitorů HMC-CoA reduktasy.
« »
V US patentu č. 4 293 496, citovaném náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu, je popsáno odstraňování 2-methylbutyrylového postranního řetězce hydrolýzou esteru lovastatinu hydroxidem alkalického kovu, přednostně hydroxidem lithným. Produkty jsou užitečné jako meziprodukty při syntéze antihypercholesterolemických činidel.
V US patentu č. 4 444 784, citovaném náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu, je popsáno zavedení nového postranního řetězce do hydrolyzovaného lovastatinu.
V US patentu 5 159 104, citovaném náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu, je popsána postupná acylace diol-laktonu za vzniku bisacylovaného meziproduktu, po níž následuje selektivní deacylace a uzavření laktonového kruhu za vzniku simvastatinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního simva-oxolaktonu.
Předmětem vynálezu je také v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního anhydrosimvastatinu.
Předmětem vynálezu je také v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního simvastatin-dimeru.
• · i- · · » · · ‘
Předmětem vynálezu je dále v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního dihydrosimvastatinu.
Dále je předmětem vynálezu v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního alespoň jedné sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z simva-oxolaktonu, anhydrosimvastatinu, sirnvastatin-dimeru a dihydrosimvastatinu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmotnostního simva-oxolaktonu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmotnostního anhydrosimvastatinu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmotnostního sirnvastatin-dimeru.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmotnostního dihydrosimvastatinu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmoťnostního alespoň jedné sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z simva-oxolaktonu, anhydrosimvastatinu, sirnvastatin-dimeru a dihydrosimvastatinu.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby vysoce přečištěného simvastatinu z lovastatinu, jehož podstata spočívá v tom, že • · • ·
• · · · ' • ··· · • · · · · to · · · toto·· ·* ·· zahrnuje: stupeň otevření laktonového kruhu reakcí lovastatinu s aminem za vzniku amidu; stupeň zavedení ochrany 1,3-diolového zbytku chránící skupinou; stupeň odstranění 2-methylbutyrylskupiny vázané esterovou vazbou přes atom kyslíku v poloze 8 hexahydronaftalenového kruhu; stupeň připojení 2,2-dimethylbutyrátové skupiny vytvořením esterové vazby k hydroxyskupině v poloze 8; stupeň odstranění chránící skupiny; stupeň konverze amidu na sůl s kyselinou; a stupeň uzavření laktonového kruhu za vzniku simvastatinu.
Předmětem vynálezu je dále statinu obecného vzorce I
OH způsob výroby semisyntetického
O
-O
(II) jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje: stupeň otevření laktonového kruhu reakcí statinu obecného vzorce II s aminem za vzniku amidu; stupeň zavedení ochrany 1,3-diolového zbytku chránicí skupinou; stupeň odstranění 2-methylbutyrylskupiny ·· ···*
vázané esterovou vazbou přes atom kyslíku v poloze 8 hexahydronaftalenového kruhu; stupeň připojení 2,2dimethylbutyrátové skupiny vytvořením esterové vazby k hydroxyskupině v poloze 8; stupeň odstranění chránící skupiny; stupeň konverze amidu na sůl s kyselinou; a stupeň uzavření laktonového kruhu za vzniku semisyntetického statinu obecného vzorce I, kde Ri a R2 představuje vždy acylskupinu vázanou k atomu kyslíku esterovou vazbou, a R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce -H, -OH, -Ci-10alkyl, -Cg-^aryl a -C6-i4aryl-C1-3.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu je v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního simva-oxolaktonu.
Předmětem vynálezu je také v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního anhydrosimvastatinu.
Předmětem vynálezu je dále v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně neže asi 0,1 % hmotnostního simvastatin-dimeru.
Předmětem vynálezu je dále v podstatě - čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního dihydrosimvastatinu.
Dále je předmětem vynálezu v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního alespoň jedné sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z simva-oxolaktonu, anhydrosimvastatinu, simvastatin-dimeru a dihydrosimvastatinu.
• ···
Ί
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmotnostního simva-oxolaktonu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmotnostního anhydrosimvastatinu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmotnostního simvastatin-dimeru.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmotnostního dihydrosimvastatinu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý simvastatin a méně než asi 0,1 % hmotnostního alespoň jedné sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z simva-oxolaktonu, anhydrosimvastatinu, simvastatin-dimeru a dihydrosimvastatinu.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby vysoce přečištěného simvastatinu z lovastatinu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje: stupeň otevření laktonového kruhu reakcí lovastatinu s aminem za vzniku amidu; stupeň zavedení ochrany 1,3-diolového zbytku*chránící skupinou; stupeň odstranění 2-methylbutyrylskupiny vázané esterovou vazbou přes atom kyslíku v poloze 8 hexahydronaftalenového kruhu; stupeň připojení 2,2-dimethylbutyrátové skupiny vytvořením esterové vazby k hydroxyskupině v poloze 8; stupeň odstranění chránící skupiny; stupeň konverze amidu na sůl s kyselinou; a stupeň uzavření laktonového kruhu za vzniku simvastatinu.
φφ ·· .· :··,.: ; ·* · · • φ . · ·.
•ΦΦΦ ·*
Konverze lovastatinu na simvastatin podle tohoto vynálezu je znázorněna ve schématu I.
Schéma I
H-jC
HOS.^O
O i H f
Xu h3c
Lovastatin
HO^_/x NRyRx ί » <0
O JOH —xč-o f H3C H h3C o-CYNRyRx
Ray I O 9 H 1
H3C H
H3ď
H3C CHý
H3C .NRyRx
Raý? Ί O
Rtf0 j *c‘9m I
XyCH3 /< v Raj? 1 O Aol /'xl
Hjt
NRyRx
Simvastatin
Stupeň otevření laktonového kruhu se přednostně provádí tak, že se lakton nechá reagovat s amoniakem, primárním aminem nebo sekundárním aminem. Přednostně se tento stupeň provádí tak, že se lakton nechá reagovat s aminem zvoleným ze souboru sestávajícího z n-butylaminu, cyklohexylaminu, piperidinu a pyrrolidinu.
Potenciální nečistoty, které mohou vzniknout během syntézy simvastatinu jsou znázorněny ve schématu II.
» φφ φφ··
·· .·♦ φφ φφ • · φ ι· ··
Schéma II
V postatě čistý simvastatin syntetizovaný způsobem podle vynálezu přednostně obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního simva-oxolaktonu.
V postatě čistý simvastatin syntetizovaný způsobem podle vynálezu přednostně obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního anhydrosimvastatinu.
V postatě čistý simvastatin syntetizovaný způsobem podle vynálezu přednostně obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního dihydrosimvastatinu.
Předmětem vynálezu je také v podstatě čistý simvastatin, který obsahuje méně než asi 0,1 % hmotnostního simvastatindimeru.
• ·· ·
Popřípadě je v podstatě čistý simvastatin syntetizovaný způsobem podle vynálezu možno syntetizovat z nečisté směsi lovastatinu obsahující dokonce až asi 30 % nečistot.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby semisyntetického statinu obecného vzorce I
OH
R<
(I) ze statinu obecného vzorce II
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje: stupeň otevření laktonového kruhu reakcí statinu obecného vzorce II s aminem za vzniku amidu; stupeň zavedení ochrany 1,3-diolového zbytku chrániči skupinou; stupeň odstranění skupiny Rx vázané esterovou vazbou přes atom kyslíku v poloze 8 hexahydronaftalenového kruhu; stupeň připojení skupiny R2 vytvořením esterové vazby k hydroxyskupinš v poloze 8; stupeň odstranění chránící skupiny; stupeň konverze amidu na sůl s kyselinou; a stupeň uzavření laktonového kruhu za vzniku semisyntetického statinu obecného vzorce I, kde Rx a R2 představuje vždy acylskupinu vázanou k atomu kyslíku esterovou vazbou, a R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce -H, -OH, -Ci-iOalkyl, C6.14aryl a -C6-i4aryl-Ci-3.
I • φ φ φφφ
Konverze sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecz ného vzorce I podle vynálezu je znázorněna ve schématu III.
Schéma III
IV
Přednostně semisyntetický statin obecného vzorce I syntetizovaný způsobem podle vynálezu obsahuje méně než asi 0,1 % nečistot.
Popřípadě je semisyntetický statin obecného vzorce I možno syntetizovat z nečisté směsi statinu obecného vzorce II obsahující dokonče až asi 30 % nečistot.
tttt tttt**
Ri přednostně představuje acylskupinu vzorce ar5
O
OM kde OM představuje kyslík, který je substituentem hexahydronaftalenového kruhu v poloze 8, Rs je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků -Ci-i5alkyl, -C3-15cykloalkyl, -C2-i5alkenyl, -C2_i5alkynyl, -fenyl a -fenyl Ci-6alkyl, a A představuje substituent zbytku R5 zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku.
R2 přednostně představuje acylskupinu vzorce
O
OM kde OM představuje kyslík, který je substituentem hexahydronaftalenového kruhu v poloze 8, R6 je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků -Ci-i5alkyl, -C3-15cykloalkyl, -C2.15alkenyl, -C2.15alkynyl', -fenyl a -fenyl Ci_6alkyl, a B představuje substituent zbytku R6 zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku.
Přerušované čáry v obecných vzorcích I a II označené písmeny x, y a z představují případnou dvojnou vazbu, přičemž tyto dvojné vazby, pokud jsou přítomny, jsou buď x a z v kombinaci, nebo x, y nebo z jednotlivě.
♦ · >·ΦΦ «« ·· • » * • ··· kruhu se přednostně provádí s amoniakem, primárním aminem
Stupeň otevření laktonového tak, že se lakton nechá reagovat nebo sekundárním aminem. Přednostně je tento stupeň možno provádět tak, že se lakton nechá reagovat s aminem zvoleným ze 6 souboru sestávajícího z n-butylaminu, cyk1ohexylaminu, piperidinu a pyrrolidinu.
Otevření laktonového kruhu se přednostně provádí v organickém rozpouštědle. Organické rozpouštědlo může být zvoleno z toluenu, cyklohexanu, tetrahydrofuranu a acetonitrilu.
Přednostně se stupeň otevření laktonového kruhu provádí při teplotě vyšší než teplota okolí. V přednostním provedení je stupeň otevření laktonového kruhu možno provádět při teplotě asi 60°C.
V přednostním provedení stupeň otevření laktonového kruhu zahrnuje odstranění nezreagovaného aminu po vzniku amidu. Jako způsoby odstraňování nezreagovaného aminu lze uvést odstranění aminu odpařením a/nebo promytím organického roztoku obsahujícího amid zředěnou kyselinou.
Vynález se také týká způsobu ochrany 1,3-diolového zbytku chránící skupinou. Způsoby ochrany hydroxyskupin jsou v tomto oboru dobře známy a jsou popsány například v US patentech č. 6 100 407 a 6 252 091, evropském patentu EP 299656 a WO95/13283, které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu. Chránící skupiny mohou být zvoleny ze souboru sestávajícího z acetalových, ketalových, cyklických sulfátových, cyklických fosfátových a borátových skupin.
• o
Podle jednoho provedení vynálezu může být chránící skupinou ketalová skupina. Způsob ochrany 1,3-diolu je možno provádět tak, že se za použití ketonu vytvoří ketal. Tvorba ketalu se popřípadě provádí v organickém rozpouštědle. Organické rozpouš14 tědlo může být zvoleno ze souboru zahrnujícího toluen, cyklohexan, tetrahydrofuran, acetonitril a ethylacetát.
V alternativním provedení může být chránící skupinou acetalová skupina. Způsob ochrany 1,3-diolu je možno provádět tak, že se za použití aldehydu vytvoří acetal. Tvorba acetalu se popřípadě provádí v organickém rozpouštědle. Organické rozpouštědlo může být zvoleno ze souboru zahrnujícího toluen, cyklohexan, tetrahydrofuran, acetonitril a ethylacetát.
V alternativním provedení lze 1,3-diol chránit vytvořením dioxanového zbytku, jak je znázorněno ve schématu IV.
Schéma IV —O2H
Rb —OiH‘
V alternativním provedení je 1,3-diol možno chránit vytvořením acetalu definovaného jako
Rc kde Rc může být zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxýskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, jako například • ·· · ···· ·· ·· ···· ·· ·· fenylskupinu a aromatickou heterocyklickou skupinu, a m a n představuje každý nezávisle číslo 0 až 10.
Vynález také zahrnuje použití chránících skupin, jako je například (1) cyklická sulfátová skupina
OR6 or7 —o o X —o '0 (2) cyklická fosfátová skupina
OR6 or7 —o o —o 'O-R a
(3) cyklická borátová skupina
OR6 or7 —o >-r8 —o
Stupeň zavedení ochrany se přednostně provádí při teplotě od asi 5 do asi 50°C. Výhodněji se stupeň zavedení ochrany provádí při asi 20 až asi 25°C.
Stupeň zavedení ochrany se přednostně provádí za přítomnosti katalytického činidla. Katalytickým činidlem je přednostně kyselina. Kyselina může být zvolena ze souboru sestávajícího z p-toluensulfonové kyseliny a kyseliny sírové.
V jednom provedení stupeň odstranění Ri zahrnuje redukci statinu obecného vzorce III redukčním činidlem. Redukční činidlo • · • · • · • · · · ·· · ·· • · · ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· · 16 *
může být zvoleno ze souboru sestávajícího z lithiumaluminiumhydridu, aluminiumhydridu a diisobutylaluminiumhydridu. Redukční stupeň se přednostně provádí v inertním rozpouštědle. Inertní rozpouštědlo může být zvoleno ze souboru sestávajícího z toluenu a tetrahydrofuranu. Redukční stupeň může dále zahrnovat neutralizaci zbývajícího redukčního činidla vodou.
Redukční stupeň se přednostně provádí při teplotě od asi 0 do asi 30°C. Redukční stupeň se přednostně provádí při teplotě od asi 5 do asi 10°C.
V jednom provedení způsob odstraňování R3 může zahrnovat reakci statinu obecného vzorce III s organokovovým činidlem v inertním rozpouštědle.
Organokovovým činidlem může být Grignardovo činidlo. Reakce statinu obecného vzorce III s Grignardovým činidlem se přednostně provádí při teplotě od asi -10 do asi 20°C. Přednostně teplota reakce statinu obecného vzorce III leží v rozmezí od asi -5 do asi 10°C.
Alternativně organokovovým činidlem může být alkyllithiový derivát. Alkyllithiovým činidlem je přednostně n-butyllithium. Teplota, při níž se provádí reakce statinu obecného vzorce III s alkyllithiem, přednostně leží v rozmezí od asi -70 do asi -20°C.
V jednom provedení vynálezu stupeň odstraňování Ri zahrnuje reakci statinu obecného vzorce III s aminem. Aminem může být přednostně amoniak nebo primární amin. Molární poměr aminu a sloučeniny obecného vzorce III může přednostně být asi
1:1.
• · • · · ·
Stupeň odstraňování Rx je možno provádět za přítomnosti vody. Stupeň odstraňování Ri je také možno provádět za přítomnosti organického rozpouštědla.
Přednostně se stupeň odstraňování Ri provádí při teplotě od asi 100 do asi 250°C. Výhodněji se stupeň odstraňování Rx provádí při teplotě od asi 130 do asi 200°C.
Stupeň odstraňování Rx se přednostně provádí za tlaku vyššího než atmosférický tlak.
V přednostním provedení stupeň připojení R2 zahrnuje acylaci kyslíku, který je substituentem hexahydronaftalenového kruhu v poloze 8. Acylační stupeň může zahrnovat reakci statinu obecného vzorce IV s chloridem kyseliny. Alternativně acylační stupeň může zahrnovat reakci statinu obecného vzorce IV s volnou kyselinou za přítomnosti karbodiimidu. Karbodiimidem může být
1,3-dicyklohexylkarbodiimid. V dalším alternativním provedení acylace může zahrnovat reakci statinu obecného vzorce IV se symetrickým anhydridem za přítomnosti organického rozpouštědla a katalyzátoru. Katalyzátorem je přednostně 4-dimethylaminopyridin.
Acylace se přednostně provádí při teplotě od asi 20 do asi 110°C. Výhodněji se acylace provádí při teplotě od asi 80 do asi 110°C.
V případě, že způsob podle vynálezu zahrnuje ochranu hydroxyskupin -0xH a -02H, může dále po stupni připojení R2 zahrnovat také odstranění chránících skupin. Odstranění chránících skupin přednostně zahrnuje hydrolýzu ve směsi vody a organického rozpouštědla za přítomnosti katalyzátoru. Organickým rozpouštědlem je přednostně tetrahydrofuran. Katalyzátorem může • · být kyselý katalyzátor. Kyselý katalyzátor je přednostně zvolen ze souboru zahrnujícího chlorovodík, kyselinu sírovou a kyselinu p-toluensulfonovou.
• · · · • ··· · • ·· · ··* ··
Stupeň odstranění chránících skupin se přednostně provádí při teplotě od asi 20 do asi 100°C. Výhodněji se stupeň odstranění chránících skupin provádí při teplotě od asi 30 do asi 70°C.
Stupeň konverze amidu na sůl s kyselinou přednostně zahrnuje hydrolýzu. Hydrolýzu je možno provádět v roztoku, který obsahuje bázi, vodu a organické rozpouštědlo. Báze je přednostně zvolena ze souboru zahrnujícího hydroxid sodný a hydroxid draselný. Organické rozpouštědlo je přednostně souboru zahrnujícího methanol, ethanol, toluen a furan.
zvoleno ze tetrahydroPřednostně stupeň konverze amidu na sůl s kyselinou zahrnuje vytvoření soli s farmaceuticky vhodným protiiontem. Solí s farmaceuticky vhodným protiiontem je přednostně amonná sůl.
Stupeň uzavření laktonového kruhu přednostně zahrnuje tvorbu laktonu v organickém rozpouštědle. Organické rozpouštědlo je přednostně zvoleno ze souboru sestávajícího z toluenu, ethylacetátu a cyklohexanu. Uzavření laktonového kruhu se přednostně provádí při zvýšené teplotě. Zvýšenou teplotou je přednostně teplota od asi 60 do asi 110°C. Nejvýhodněji je zvýšenou teplotou teplota od asi 80 do asi 110°C.
Alternativní provedení zahrnuje izolaci statinu obecného vzorce I krystalizací.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje vysoce přečištěný simvastatin popsaný v tomto textu a alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient. Takové farmaceutické kompozice je možno podávat savcům v podobě dávkovačích forem.
Dávkovači formy mohou obsahovat v podstatě čistý simvastatin nebo, alternativně, mohou obsahovat v podstatě čistý simvastatin jako součást kompozice. AČ už při podávání v čisté formě nebo v kompozici, v podstatě čistý simvastatin může mít formu prášku, granulí, agregátů nebo jakoukoliv jinou pevnou formu. Jako kompozice podle vynálezu je možno uvést kompozice pro tabletování. Tabletovací kompozice v závislosti na použité tabletovací metodě, požadované rychlosti uvolňování a jiných faktorech mohou obsahovat malý nebo velký počet složek. Kompozice podle vynálezu například mohou obsahovat ředidla, jako látky odvozené od celulosy, jako práškovanou celulosu, mikrokrystalickou celulosu, mikrojemnou celulosu, methylcelulosu, ethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, jejich soli a jiné substituované a nesubstituovaná deriváty celulosy; škrob; předželatinovaný škrob; anorganická ředidla, jako uhličitan vápenatý a dvoj fosforečnan vápenatý a jiná ředidla známá odborníkům v tomto oboru. Jako ještě další ředidla lze uvést vosky, cukry (například laktosu) a cukerné alkoholy, jako mannitol a sorbitol, akrylátové polymery a kopolymery, jakož i pektin, dextrin a želatinu.
Jako jiné excipienty, které v souvislosti s tímto vynálezem přicházejí v úvahu, lze uvést pojivá, jako klovatinu, předželatinovaný škrob, alginát sodný, glukosu a jiná pojivá, kterých se používá při granulaci za vlhka a za sucha a tabletování přímým lisováním; rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, krospovidon, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu atd,;
lubrikanty, jako stearan hořečnatý a vápenatý a stearylfumarát sodný; aromatizační přísady; sladidla; konzervační přísady; a farmaceuticky vhodná barviva a kluzné látky, jako oxid křemičitý.
Dávkovači formy pacientům perorálním, přizpůsobeny pro podávání parenterálním, oftalmickým, mohou být bukálním, rektálním a transdermálním způsobem. Jako dávkovači formy pro perorální podávání lze uvést tablety, pilule, tobolky, pastilky, sáčky, suspenze, prášky, kapky, elixíry apod. Vysoce přečištěnou formu simvastatinu popsanou v tomto textu lze také podávat ve formě čípků, očních masti a suspenzí a parenterálních suspenzí, které se podávají jinými způsoby. Při podávání simvastatinu podle vynálezu se největší přednost dává perorálnímu podáváni.
Tobolkové formy obsahují pevnou kompozici v tobolce, která může být potažena želatinou. Tablety a prášky rovněž mohou být potaženy enterickými povlaky. Práškové formy s enterickými povlaky mohou být potaženy povlaky obsahujícími ftalát acetát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, polyvinylalkoholftalát, karboxymethylethylcelulosu, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové, kopolymer methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu á podobné látky a dále mohou v případě potřeby obsahovat vhodná změkčovadla a/nebo objemovací činidla a nastavovací plniva. Potahované tablety mohou mít povlak na povrchu tablety nebo tableta může obsahovat prášek nebo granule s enterickým povlakem.
V současné době je simvastatin na trhu dostupný ve formě 5mg, lOmg, 20mg, 40mg a 80mg tablet, které obsahují následující neúčinné přísady: stearan hořečnatý, škrob, matek, oxid titáni9 9 9999 21 čitý a jiné přísady. Jako konzervační činidlo obsahují butylová' ný hydroxyanisol.
Lovastatin je dodáván ve formě lOmg, 20mg a 40mg tablet pro perorální podávání. Kromě účinné přísady, lovastatinu, každá tableta obsahuje následující neúčinné přísady: celulosu, i laktosu, stearan hořečnatý a škrob. Jako konzervační činidlo se přidává butylovaný hydroxyanisol (BHA).
...»
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají, výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Zkušební postup
HPLC analýza se provádí způsobem popsaným v A. Houck et al, Talanta, sv. 40 (4), 491 až 494 (1993): Liquid Chromatographic determination of the known low level impurities in lovastatin bulk drug: an application of high-low chromatography.
HPLC zařízení:
čerpadlo/injektor Alliance Waters diodové pole M996 Waters zpracování dat Millenium Waters kolona: Prodigy 5 C8 250 x 4,6 mm(Phenomenex)
Podmínky:
vstřikovaný objem: 10 μΐ gradient průtočného profilu (lineární) • to to· . ·· ·· ···· • to ···· ·· · ·· · ··· ··· ·«·· ·· ·· «··· ··
| A = acet | onitril | |||
| B = 0,1% | H3PO4 | |||
| Čas | Průtok | A | B | |
| (min) | (ml/min) | (%) | (%)' | |
| 0 | 1,5 | 60 | 40 | |
| 1 | 1,5 | 60 | 40 | |
| 5 | 1,5 | 80 | 20 | |
| 8 | 1,5 | 90 | 10 | |
| 16 | i,5 | 90 | 10 | |
| 20 | 1,5 | 60 | 40 | |
| Teplota | sloupce | : 30°C |
Detekce při 200 nm a 237 nm
Vzorky se smísí s acetonitrilem při koncentraci 1,5 mg/ml.
Retenční doby·.
| dihydrosimvastatin | 8,10 | min | (200 | nm |
| simvastaťin-kyselina | 5,77 | min | (237 | nm |
| lovastatin | 6,34 | |||
| simvastatin | 7,11 | |||
| anhydrosimvastatin | 8,90 | |||
| simvastatin-dimer | 15,36 | |||
| • | Pří | k 1 | a d | 1 |
Tvorba lovastatin piperidinamidu
Směs 1 g (2,5 mmol) lovastatinu, 10 ml (0,1 mol) piperidinu, 100 mg (0,82 mmol) N, N-dimethylaminopyridinu a 30 ml toluenu se 36 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a promyje 2 x 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 2 x 20 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným,
4 ♦ * .9« ·· 4 4 4« * · • * » >··· V 9 9
994 4 4 4 4 4 4
4 9 9 4 9 4 4 9 4 4 • 44 9 9 4 4 9 4 4
9444 44 44 4944 99 94 přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá s hexanem. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 0,87 g lovastatin piperidinamidu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 2
Reakce lovastatin butylamidu s thionylchloridem
0,76 g (7,5 mmol) triethylaminu se přidá k roztoku 1,2 g (2,5 mmol) lovastatin butylamidu ve 20 ml toluenu. Ke vzniklé směsi se přikape 0,45 g (3,7 mmol) thionylchloridu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří na hnědý olej.
Příklad 3
Reakce lovastatin butylamidu s fosforylchloridem
0,76 g (7,5 mmol) triethylaminu se přidá k roztoku 1,2 g (2,5 mmol) lovastatin butylamidu ve 20 ml toluenu. Ke vzniklé směsi se poté přidá 0,58 g (3,8 mmol) fosforylchloridu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs přefiltruje, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří na hnědý olej.
Příklad 4
A. Tvorba acetonidu lovastatin butylamidu
Směs 40 g (98 mmol) lovastatinu a 60 ml n-butylaminu se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, odpaří a zbytek se dvakrát odpaří se 100 ml toluenu. Výsledný surový amid se rozpustí ve 500 ml acetonu a k acetonovému roztoku se přidají 3 g p-TsOH. Vzniklý čirý roztok se 2 hodiny míchá při .teplotě místnosti, ·· ·Φ ·· ·« ·· ·«·* * · · φ · · · · · · • ··· · t · « · · • ΦΦ 9 9 · *) 9 · · • · · · 9 9 9 9 · · · · · Φ Φ · přičemž vznikne pevná látka. Výsledná směs se 3 hodiny chladí na -10°C. Pevná látka se shromáždí a vysuší. Získá se 45 g (88 %) amidu/acetonidu ve formě bílé pevné látky. Z matečného louhu se po částečném odpaření získá dalších 5 g produktu.
B. Alkylace amidového/acetonidového meziproduktu ze stupně A
Amid/acetonid (19,5 g, 37,6 mmol) ve 280 ml směsi tetrahydrofuranu a cyklohexanu v poměru 4 : 1 se ochladí na -40°C. Ke vzniklé směsi se přidá 113 ml 1M lithiumpyrrolidu (připraveného z pyrrolidinu a n-butyllithia při -15°C), přičemž se teplota udržuje pod -30°C. Výsledný roztok se 2 hodiny míchá při -35°C a v jedné dávce se k němu přidá 5 ml methyljodidu. Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při -30°C, jeho teplota se nechá vzrůst na -10°C a přidá se k němu 300 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá ethylacetát (300 ml). Organická vrstva se promyje 100 ml 3M kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Ke zbytku se přidá 300 ml methanolu a 12 5 ml 2M hydroxidu sodného. Výsledná směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku a odpaří se z ní většina methanolu. Po přídavku 120 ml vody a 300 ml ethylacetátu se pH směsi 3M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 5. K organické vrstvě se přidá 60 ml methanolu a 25 ml směsi hydroxidu amonného a methanolu v poměru 1:3. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté ochladí na 10°C. Pevná látka se shromáž-dí a vysuší. Získá se 13,5 g (80 %) amonné soli simvastatinu.
Příklad 5
Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu redukcí esterového zbytku Rx
25
A. Tvorba acetonidu lovastatin butylamidu
Směs lovastatinu (40,5 g, 100 mmol) a 75 ml n-butylaminu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Nadbytek aminu se odstraní odpařením a odpařením se 100 ml toluenu. K surovému amidu se přidá 400 ml acetonu a 5 g p-TsOH. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté 2 hodiny chladí směsí ledu a vody. Vzniklá pevná látka se shromáždí filtrací a odpaří. Z matečného louhu se získá druhá frakce. Celkový výtěžek 49 g (94 až 95 %) .
Bl. Redukce meziproduktu připraveného ve stupni A lithiumaluminiumhydridem
Sloučenina získaná ve stupni A (45 g, 87 mmol) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se během asi 20 minut při 10 až 15°C přikape k suspenzi 7 g (2,1 ekvivalentu) lithimaluminiumhydridu (LiAlH4) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 30 minut míchá a smísí s 20% roztokem hydroxidu draselného (exotermická reakce). Vzniklá sůl se odfiltruje a promyje 200 ml tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se odpaří. Získá se 35,5 g sirupu.
B2. Redukce meziproduktu připraveného ve stupni A methylmagnesiumchloridem (Grignardovým činidlem)
Roztok 2 g (3,9 mmol) sloučeniny ze stupně A ve 20 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a během 2 0 minut se k němu přikape roztok 12 ml 3M methylmagnesiumchloridu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti je acetonid lovastatin n-butylamidu zcela převeden.
B3. Redukce meziproduktu ze stupně A n-butyllithiem • · < ·
Roztok sloučeniny ze stupně A (91 g, 1,9 mmol) ve 25 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -50°C a během 10 minut se k němu přikape 2,5M roztok n-butyllithia (2,74 ml) . Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti vznikne intermediární alkohol.
C. Acylace meziproduktu ze stupně B a konverze na amonnou sůl simvastatinu g 4-dimethylaminopyridinu ve 300 ml pyridinu se přidají k roztoku 25 g (57 mmol) meziproduktu ze stupně B. Vzniklá směs se zahřeje na 50 až 55°C, přednostně na 50°C a v jedné dávce se k ní přidá chlorid 2,2-dimethylmáselné kyseliny (50 ml).' Vzniklá směs se 40 hodin míchá (HPLC analýza ukáže úplnou konverzi). K reakční směsi se přidá 400 ml vody a 400 ml ethylacetátu (EtOAc). Organická vrstva se následně promyje dvakrát 10% hydrogenuhličitanem sodným (400 ml), vodou (400 ml) a roztokem 10% kyseliny chlorovodíkové (400 ml). Organická vrstva se odpaří a rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá 200 ml vody a poté 10 g p-TsOH. Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní ethylacetát (400 ml) a poté 300 ml vody. Organická vrstva se dvakrát promyje 10% hydrogenuhličitanem sodným (400 ml) a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 300 ml methanolu a k methanolickému roztoku se přidá 170 ml 2M hydroxidu sodného. Získaná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Většina methanolu se odpaří a ke zbytku se přidá 12 0 ml vody. Hodnota pH vodné směsi se 2M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7 a ke směsi se přidá 300 ml ethylacetátu. Hodnota pH se upraví na 4 a oddělí se vrstvy. K organické vrstvě se přidá 100 ml ethanolu a poté 40 ml směsi hydroxidu amonného a methanolu v poměru 1:3. Získaná směs se 2 hodiny míchá při -10°C. Pevná látka se shromáždí a promyje ·· ···· • · «« ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · * • · · · · · ···· ·· ·♦ · ·1 ethylacetátem a ethanolem (chladným). Výtěžek: 16 g (62 %). HPLC analýza ukáže 98,9 % amonné soli simvastatinu.
D. Konverze amonné soli simvastatinu na simvastatin
Suspenze 9 g amonné soli simvastatinu ze stupně C se ve 250 ml toluenu 6 hodin zahřívá na 100°C. Reakční směs se dalších 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, přefiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá 100 ml cyklohexanu a cyklohexanový roztok se znovu odpaří. Surový simvastatin se překrystaluje z asi 150 ml cyklohexanu, čímž se získá simvastatin ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 85 %. HPLC analýza ukáže 98,4 % simvastatinu.
Příklad 6
Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu redukcí esterového zbytku Rx
A. Příprava acetonidu lovastatin butylamidu
Směs 950 g lovastatinu (2,4 mol), 8 litrů toluenu a 500 ml n-butylaminu (5 mol) se pod atmosférou dusíku zahřeje na 85°C. Teplota vzniklého roztoku se 2 hodiny udržuje na 85 až 95°C a následně sníží na teplotu místnosti. Ke směsi se poté přidá 5 litrů 2M (4N) kyseliny sírové a vzniklá směs se 5 minut míchá. Spodní vrstva se odstraní a k horní vrstvě se přidá 1,5 litru (12 mol) 2,2-dimethoxypropanu. Výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti a získaná směs se odpařením za sníženého tlaku při 55 až 60° zkoncentruje na 5,4 kg.
B. Redukce meziproduktu ze stupně A lithiumaluminiumhydridem ·-«
5,8 litru (5,5 kg, odpovídající 2,4 mol meziproduktu ze stupně A) koncentrátu získaného ve stupni A se smísí se 2 litry toluenu. Výsledná směs se pod atmosférou dusíku ochladí na 0°C a během 75 minut, kdy se teplota udržuje pod 8°C, se k ní přidá 6 litrů IM roztoku lithiumaluminiumhydridu v toluenu (6 mol LiAlH4) v toluenu. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 5 až 10°C, načež se k ní během 100 minut, kdy se teplota udržuje pod 10 až 15°C, přidá 5,3 litru vody. K vodné suspenzi se přidá 5 litrů 2M (4N) kyseliny sírové. Získaná směs se 15 minut míchá, načež se nechají usadit vrstvy. Mléčná spodní vrstva se odstraní a horní vrstva se promyje 4,5 litru voda a 6 litry IM vodného roztoku hydroxidu sodného. 6 litrů horní vrstvy se odpaří za sníženého tlaku (0,02 až 0,04 MPa) při 50 až 60°C.
Č. Acylace meziproduktu ze stupně B 2,2-dimethylbutyrylchloridem
K roztoku intermediárniho alkoholu v toluenu získanému ve stupni B, který obsahuje 2,4 mol meziproduktu, se přidá 250 ml toluenu obsahujícího 35 g (0,29 mol) 4 -(N,N-dimethylamino)pyridinu, 1,6 litru triethylaminu (11,4 mol) a 1,5 kg (11 mol) 2,2-dimethylbutyrylchloridu. Výsledný roztok se zahřeje na 105 až 110°C a při této teplotě míchá pod atmosférou dusíku po dobu 10 hodin. Poté se vzniklá suspenze ochladí na teplotu místnosti a přidají se k ní 3 litry 2M (4N) kyseliny sírové. Získaná směs se 5 minut míchá a poté se nechají oddělit vrstvy.
| Spodní vrstva | se odstraní a | horní vrstva se | promyj e 2 | litry 2M | |
| (4M) | kyseliny | sírové. | |||
| D. | Příprava | amonné soli simvastatinu | |||
| Reakční směs získaná ve | stupni C (asi 11 | litrů) se | smísí se | ||
| 4,5 | litru 4N | (2M) kyseliny | sírové. Vzniklá | směs se | 3 hodiny |
·♦
Λ·9
I · · • · · · • ·
* zahřívá na 70 až 75°C, přičemž se jí nechá procházet dusík, poté se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a spodní vrstva se odstraní. Horní vrstva se ochladí na 5°C a promyje 2,5 litru 2M hydroxidu sodného. Po odstranění spodní vrstvy se přidá 6 litrů 1M (2N) kyseliny sírové. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté 3 hodiny při 45 až 55°C. Získaná suspenze se ochladí na 5 až 10°C, načež se k ní přidá 2,75 litru 2M> (4N) kyseliny sírové. Teplota se během tohoto přídavku udržuje pod 10°C. Spodní vrstva se oddělí a přidá se 1 litr koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku při 50 až 60°C, aby se odstranil toluen a voda. Ke zbytku se přidají 3 litry ethylacetátu. Ethylacetátová směs se 30 minut míchá při 50°C. Výsledná homogenní suspenze se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje za sníženého tlaku. Filtrační koláč se poté promyje 1 litrem ethylacetátu a následně suspenduje ve 4 litrech ethylacetátu. Ethylacetátová suspenze se 90 minut zahřívá na 50°C a za tepla přefiltruje. Filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Získá se 891 g krystalů amonné soli simvastatinu.
E. Příprava simvastatinu
570 g krystalů amonné soli ze stupně D se suspenduje ve 13 litrech toluenu. Ke vzniklé suspenzi se přidají 2 litry vody. Hodnota pH výsledné směsi se ,přídavkem 2M (4N) kyseliny sírové upraví na 3. Výsledná směs se 30 minut míchá, načež se odstraní spodní vrstva. Horní vrstva se promyje 2 litry vody a zkoncentruje odpařením 4 litrů toluenu za sníženého tlaku při 50 až 60°C. Získaný roztok se 2,5 hodiny zahřívá pod atmosférou dusíku při 85 až 92°C, poté ochladí na 15°C a přidají se k němu 3 litry vody. Hodnota pH vodné směsi se přídavkem 1M roztoku hydroxidu sodného upraví na 8 až 8,5. Spodní vrstva se odstraní a k horní vrstvě se přidají 3 litry vody. Hodnota pH vodné směsi
I
,. ·« ·-··.. ···· • · · · · · • · · · · • 4 4 4 · ‘ • · · · ♦ « ···· ·* se přídavkem 3M (6N) kyseliny sírové upraví na 6. Spodní vrstva se odstraní a horní vrstva se odpařením za sníženého tlaku při 50 až 60°C zkoncentruje na 1 litr. Ke zkoncentrované směsi se během 1 hodiny při 50 až 60°C přidá 350, ml n-hexanu. Vzniklá směs se 30 minut míchá při 50 až 60°C a poté pomalu během 2 hodin ochladí na 15°C. Krystaly se odfiltrují a promyjí 350 ml jř směsi n-hexanu a toluenu v poměru 5 : 1. Získá se 440 g simvastatinu.
Příklad 7
Způsob výroby amonné soli simvastatinu redukcí esterového zbytku Ri lovastatinu
A. Tvorba lovastatin cyklohexanamidu
Směs 5 g (0,012 mol) lovastatinu, 6 ml (0,052 mol) cyklohexylaminu a 50 ml toluenu se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 20 ml „<* ethylacetátu. Vzniklá směs se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 30 ml) a vodou (2 x 2 0 ml) . Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří na objem 15 ml. K odpařenému filtrátu se přidá 50 ml hexanu. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 5,5 lovastatin cyklohexanamidu , ve formě bílého prášku.
B. ' Tvorba acetonidu lovastatin cyklohexanamidu
K roztoku 5 g (10 mmol) lovastatin cyklohexanamidu ve 25 ml acetonu se přidá 300 mg (1,6 mmol) p-TsOH. Po 18hodinovém míchání při teplotě místnosti se vzniklý roztok nalije do směsi 50 ml ethylacetátu a 50 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje 30 ml 10% roz·· ····
I · · · · · toku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v toluenu a toluenový roztok se odpaří. Získá se 4,9 g acetonidu lovastatin cyklohexanamidu.
C. Tvorba amonné soli simvastatinu
Suspenze 836 mg (22 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 15 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a během 15 minut se k ní přikape roztok 4,93 g (9,1 mmol) sloučeniny ze stupně B ve 20 mol tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0°C a poté se k ní přidá 1 ml vody a 10% roztoku hydroxidu draselného. Výsledná směs se přefiltruje přes celit a z filtrátu se odpaří tetrahydrofuran. Získá se 4,3 g (9 mmol) odpovídajícího intermediárního alkoholu.
D. Tvorba amonné soli simvastatinu
Směs 4,3 g (9 mmol) intermediárního alkoholu, 40 ml pyridinu, 200 mg N,N-dimethylaminopyridinu a 7,2 g (54 mmol) chloridu
2,2-dimethylmáselné kyseliny se 72 hodin míchá při 65°C, poté ochladí a přidá se k ní 100 ml toluenu. Toluenová směs se promyje 2 x 50 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml vodného roztoku chloridu sodného. Toluenová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml toluenu, který se následně odpaří. Zbytek se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody. Ke vzniklému roztoku se přidají 2 g p-TsOH. Získaný roztok se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nalije do směsi 70 ml toluenu a 50 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje 30 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří na 4,8 g zbytku. Zbytek se rozpustí v 70 ml methanolu a 40 ml 2M hydroxidu sodného. Reakční směs se
| 32 | ·» .· ·*. ··. . · · · · · 1 • · · · · · » · · · · · · • · » · * * . .... ·« ...... | 9 · • · • · • · 9 • · 9-9 | 9 9 9· • 9 • • 9 9 9 | ||
| 72 hodin | zahřívá ke | zpětnému toku, | načež se z | ní | odpaří |
| methanol. | Vodná vrstva | se ochladí na | 0°C. Vodná vrstva | se 2M |
roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 5 a přidá se k ní 75 ml ethylacetátu. Organická vrstva- se oddělí. K ethylacetátu se přidá 5 ml 25% roztoku amoniaku. Sraženina se odfiltruje. Získá se 1,1 g amonné soli simvastatinu v celkovém výtěžku 27 %, vztaženo na acetonid lovastatin cyklohexanamidu.
Příklad 8
Příprava diacylovaného simvastatin butylamidu
A. Silylace lovastatin butylamidu terc-Butyldimethylsilyl lovastatin butylamid se připraví způsobem popsaným v literatuře (Askin D.; Verhoeven T. R. ; Liu, Τ. M.-H.; Shinkai I., J. Org. Chem., 1991, 56, 4929). Surový produkt se získá ve výtěžku 68 %. Rf = 12,87
B. Redukce terc-butyldimethylsilyl lovastatin butylamidu
Roztok terc-butyldimethylsilyl lovastatin butylamidu (1,65 g, 2,34 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při 0°C přidá k 2M roztoku LiAlH4 · 2THF v toluenu (6 ml, 2,5 ekv.). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté se k ní přidává vlhký síran sodný (Na2SO4.nH2O) , dokud neustane vývoj plynu. Pokusy přefiltrovat vzniklou suspenzi za použití skleněné nálevku (P2) s vrstvou celitu selhaly. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové (<1M). Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Výtěžek: 1,07 g (89 %). HPLC: Rf
9,27 • · · ·
C. Acylace lovastatin butylamid alkoholu chráněného terc-butylsilylskupinou
K roztoku intermediárního alkoholu získaného ve stupni 8B (360 mg, 0,58 mmol) a triethylaminu (0,32 ml) v toluenu (10 ml) se přidá 2,2-dimethylbutyrylchlorid (0,31 g, 4 ekv.). Reakční směs se 10 hodin zahřívá ke zpětnému toku (standardní postup). HPLC analýza ukáže směs sloučenin, která obsahuje požadovaný diacylovaný produkt (Rf = 15,81). Chránící skupiny se odstraní způsobem popsaným v Askin D. ; Verhoeven T. R. ; Liu, T. M.-H.; Shinkai I., J. Org. Chem., 1991, 56, 4929. Výtěžek 68 % (surová látka).'HPLC Rf 12,87.
Příklad '9
Příprava diacetylbenzýlidenového derivátu lovastatinu
A. Tvorba benzylidenového derivátu lovastatin butylamidu
Lovastatin butylamid (4,77 g, 10 mmol) se rozpustí v toluenu (50 ml). K výslednému roztoku se přidá benzylaldehyd (10,6 g, 10 ekv.) a p-TsOH (500 mg) . Získaná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a toluenová vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným, chloridem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se dále přečistí sloupcovou chromatografií na SiO2 za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,6 g (46 %) konečného produktu.
B. Redukce benzylidenového derivátu • · ·
Benzylidenový derivát (2,6 g, 4,6 mmol) se rozpustí v toluenu (50 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přikape se k němu roztok 1M LiAlH4-2THF (11,5 ml) v toluenu, přičemž se teplota udržuje pod 10°C.' Výsledný ‘roztok se 2 hodiny míchá při 0 až 5°C a. poté se k němu přidá 3 0% vodné hydroxid sodný (1,8 ml) . Získaná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje přes celit, promyje toluenem (50 ml) a zkoncentruje na objem asi 50 ml.
C) Tvorba benzylidenového derivátu simvastatinu
Triethylamin (1,9 g, 4,1 ekv.), dimethylmáselná kyselina (2,5 g, 4 ekv.) a dimethylaminopyridin (50 mg) se přidají k reakční směsi získané ve stupni 9B. Výsledná směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté nalije do směsi vody a ethylacetátu a rozdělí. Organická vrstva se promyje vodou a poté nasyceným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 3,3 g surového produktu. Další' konverzi produktu na simvastatin lze provádět způsobem popsaným v příkladu 5C a 5D (druhá část).
Příklad 10
Redukce acétonidu lovastatin pyrrolidinamidu
40.mg, (1,1 mmol) lithiumaluminiumhydridu se přidá k roztoku 1 g (1,94 mmol) acétonidu lovastatin pyrrolidinbutylamidu (připraveného podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3 reakcí lovastatinu a pyrrolidinu) ve 20 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0°C. Po 18 hodinách při teplotě místnosti je konverze 50% .
·· to···
Příklad 11
Redukce lovastatin butylamidu
K suspenzi lithiurnaluminiumhydridu (400 mg, 10,5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při 0°C přidá roztok lovastatin butylamidu (2,25 g, 5 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidává vlhký síran sodný (Na2SO4. n2H2O, analog Glauberovy soli), dokud neustane vývoj plynu. Poté se ke směsi přidá suchý síran sodný. Výsledná suspenze se přefiltruje přes skleněný filtr a filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se hustý hnědý olej (1,03 g, 53 %). HPLC surového produktu: Rf = 2,93 (a 5,79 výchozí látka).
Příklad 12
Selektivní alkylační reakce na dusíkovém atomu acetonidalkoholu lovastatin butylamidu, po níž je možno acylovat hydroxyskupinu
K roztoku acetonidalkoholu lovastatin butylamidu (2,1 g, 5 mmol) a triethylaminu (0,8 ml, 5,5 mmol) v toluenu (50 ml) se při 0°C přidá 1,1 ekv. benzoylchloridu (0,64 ml, 5,5 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. HPLC vzorku vykazuje hlavní píky při Rf = 6,16 (výchozí látka) a
9,13. Po 21 hodinách se objeví pík při 9,67. NMR analýza ukáže malý NH pík a 3 další píky v rozmezí 6,5-5 ppm, což napovídá, že amid byl acylován.
Přiklad 13
Reakce lovastatinu s amoniakem • · ·· • · • · • · · · · ·
Suspenze 0,2 5 g (0,6 mmol)‘lovastatinu. v 15 ml methanolu se v lázni z ledu a vody ochladí na 5°C. Methanol se nasytí plynným amoniakem a reakční směs se v uzavřené nádobě 40 hodin zahřívá na 130°C. Reakční směs podle HPLC analýzy obsahuje 43 % odpovídajícího deacylovaného produktu.
Příklad 14 . Reakce lovastatinu s n-butylaminem * *
Roztok 0,5 g (1,2 mmol) lovastatinu v 15 ml n-butylaminu se v-uzavřené nádobě 40 hodin zahřívá na 150°C. Reakční směs podle HPLC analýzy obsahuje 12,3 % odpovídajícího deacylovaného produktu. Struktura deacylovaného butylamidu se potvrdí vytvořením odpovídajícího acetonidu reakcí s p-TsOH a acetotem a acetonid se porovná s jiným vzorkem acetonidu připraveným způsobem popsaným ve druhé části příkladu 5A.
Příklad 15
Reakce lovastatinu s n-heptylaminem
Roztok 0,25 g (1,2 mmol) lovastatinu v 10 ml heptylaminu se 70 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná reakční směs podle analýzy HPLC obsahuje 17 % odpovídajícího deacylovaného produktu.
Příklad 16
Všechny tři deacylované produkty z příkladů 13, 14 a 15 se převedou na odpovídající acetonid (tj . uzavřením kruhu) přídavkem 400 ml acetonu a 5 g p-TsOH. Vzniklá směs se 1 hodinu ·· ···· míchá při teplotě místnosti a poté 2 hodiny chladí v ledové vodě. Výsledná pevná látka se shromáždí odsátím a vysuší.
Příklad 17
Tři acetonidové sloučeniny z příkladu 16 se jednotlivě acylační reakcí a konverzí na amonnou sůl způsobem popsaným ve stupních C a D příkladu 5 převedou na simvastatin.
Příklad 18
Překrystalování simvastatinu ze směsi toluenuu a n-hexanu
Surový simvastatin (35 g) se za míchání při 60°C rozpustí v toluenu (140 ml). Ke vzniklému roztoku se postupně přidá n-hexan (560 ml) a teplota se za míchání postupně sníží z 0 na -5°C. Po 1 hodině míchání při výše uvedené teplotě se shromáždí vysrážená látka, která se promyje směsí toluenu a n-hexanu v poměru 1 : 4 (objemově) a vysuší. Získá se 33 g překrystalovaného produktu.
Příklad 19
Překrystalování simvastatinu ze směsi methanolu a vody
Překrystalovaný simvastatin (33 g) se při teplotě místnosti rozpustí v methanolu (300 ml) . Vzniklý roztok se smísí s aktivním uhlím. Aktivní uhlí se odfiltruje a produkt se vysráží přídavkem vody (450 ml) . Výsledná suspenze se ochladí na 5 až 10°C. Produkt se shromáždí, promyje směsí methanolu a vody v poměru 1 : 2 (objemově) a vysuší. Získá se 31 g překrystalovaného produktu.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby vysoce přečištěného simvastatinu z lovastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) stupeň otevření laktonového kruhu reakcí lovastatinu s aminem za vzniku amidu;(b) stupeň zavedení ochrany 1,3-diolového zbytku chránící skupinou;(c) stupeň odstranění 2-methylbutyrylskupiny vázané esterovou •vazbou přes atom kyslíku v poloze 8 hexahydronaftalenového kruhu;(d) stupeň připojení 2,2-dimethylbutyrátové skupiny vytvořením esterové vazby k hydroxyskupině v poloze 8;(e) stupeň odstranění chránící skupiny;(f) stupeň konverze amidu na sůl s kyselinou; a (g) stupeň uzavření laktonového kruhu za vzniku simvastatinu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že stupeň otevření laktonového kruhu se provádí tak, že se lakton nechá reagovat s alespoň jednou sloučeninou zvolenou ze souboru sestávajícího z amoniaku, primárního aminu a sekundárního aminu.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že stupeň otevření laktonového kruhu se provádí tak, že ·· >φ . ·»·· • · se lakton nechá reagovat s aminem zvoleným ze souboru sestávajícího z n-butylaminu, cyklohexylaminu, piperidinu a pyrrolidinu.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chránící skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z acetalové, ketalové, cyklické sulfátové, cyklické fosfátové a borátové skupiny.
- 5. Způsob podle nároku 1, tím, že simvastatin obsahuje laktonu.
- 6. Způsob podle nároku 1, tím, že simvastatin obsahuje vastatinu.
- 7. Způsob podle nároku 1, tím, že simvastatin obsahuje statinu.
- 8. Způsob podle nároku 1, tím, že lovastatin je obsaže asi 30 % nečistot.vyznačující se méně než asi 0,1 % simva-oxovyznačující se méně než asi 0,1 % anhydrosimvyznačující se léně než asi 0,1 % dihydrosimvavyznačujicí se . v nečisté směsi obsahující ažZpůsob výroby semisyntetického statinu obecného vzorce I ze statinu obecného vzorce ♦ to _ - toto, to · · * ♦ · · . · ► to · · to · >to ···· « · • · ·· · :id vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) stupeň otevření laktonového kruhu reakcí statinu obecného vzorce II s aminem za vzniku amidu;(b) stupeň zavedení ochrany 1,3-diolového zbytku chránicí skupinou;(c) stupeň odstranění skupiny Rx vázané esterovou vazbou přes atom kyslíku v poloze 8 hexahydronaftalenového kruhu;(d) stupeň připojení skupiny R2 vytvořením esterové vazby k hydroxyskupině v poloze 8;(e) stupeň odstranění chránicí skupiny;(f) stupeň konverze amidu na sůl s kyselinou; a (g) stupeň uzavření laktonového kruhu za vzniku semisyntetického statinu obecného vzorce I, kde Rx a R2 představuje vždy acylskupinu vázanou k atomu kyslíku esterovou vazbou, a R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce -H, -OH, -Ci-iOalkyl, -C6-i4aryl a -Ce-^aryl-C!^.·* ·· » · · • · ·· »* »* ·« » · · * b ♦ <···« ·· ·· ····
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že semisyntetický statin obecného vzorce I obsahuje méně než asi 0,1 % nečistot.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že statin obecného vzorce II je obsažen nečisté směsi, která obsahuje až asi 30 % nečistot.
- 12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že chránící skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z acetalové, ketalové, cyklické sulfátové, cyklické fosfátové a borátové skupiny.
- 13. Způsob podle nároku 9, vyznačující tím, že Ri představuje acylskupinu obecného vzorceAR,OOM kde OM představuje kyslík, který je substituentem hexahydronaftalenového kruhu v poloze 8, Rs je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků -Cx-i5alkyl, -C3-x5cykloalkyl, -C2-i5alkenyl, -C2-isalkynyl, -fenyl a -fenylCx-6alkyl, a A představuje substituent zbytku R5 zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupiny.se 6 až 14 atomy uhlíku.
- 14. Způsob podle nároku 9, vyznačující tím, že R2 představuje acylskupinu obecného vzorce ,4«Λ.'3Ο φφ ·· • · φ φφφφ φ φ · · φ · · φφφφ ·►1« φφφφΦφ ···φ kde ΟΜ představuje kyslík, který je substituentem hexahydronaftalenového kruhu v poloze 8, R6 je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků -C^isalkyl, -C3-i5cykloalkyl, -C2-i5alkenyl, -C2-i5alkynyl, -fenyl a -fenylCi-6alkyl, a B představuje substituent zbytku R6 zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a arylskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku.
- 15. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že přerušované čáry označené x, y a z představují případné dvojné vazby, přičemž tyto vazby, pokud jsou přítomné, jsou v kombinaci x a z, nebo je přítomna vazba x, y nebo z j ednotlivě.
- 16. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že stupeň otevření laktonového kruhu se provádí tak, že < se lakton nechá reagovat s amoniakem, primárním aminem nebo sekundárním aminem.
- 17. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že stupeň otevření laktonového kruhu se provádí tak, že se lakton nechá reagovat s aminem zvoleným ze souboru sestávajícího z n-butylaminu, cyklohexylaminu, piperidinu a pyrrolidinu.01-3752-02-Če
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22111200P | 2000-07-27 | 2000-07-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003554A3 true CZ2003554A3 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=22826406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003554A CZ2003554A3 (cs) | 2000-07-27 | 2001-07-26 | Vysoce přečištěný simvastatin |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686481B2 (cs) |
| EP (1) | EP1303268A4 (cs) |
| JP (1) | JP2004505045A (cs) |
| KR (1) | KR100542094B1 (cs) |
| CN (1) | CN1446088A (cs) |
| AU (2) | AU2001282981B2 (cs) |
| CA (1) | CA2419206A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003554A3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030109A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302963A3 (cs) |
| IL (1) | IL154068A0 (cs) |
| IS (1) | IS6698A (cs) |
| MX (1) | MXPA03000748A (cs) |
| NZ (1) | NZ524418A (cs) |
| PL (1) | PL365691A1 (cs) |
| RU (1) | RU2275909C2 (cs) |
| SK (1) | SK2172003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002009697A1 (cs) |
| YU (1) | YU101402A (cs) |
| ZA (1) | ZA200300344B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100435078B1 (ko) * | 2002-02-08 | 2004-06-09 | 종근당바이오 주식회사 | 심바스타틴의 정제방법 |
| KR100502834B1 (ko) * | 2002-03-25 | 2005-07-20 | 보령제약 주식회사 | 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법 |
| KR20050098313A (ko) * | 2003-02-11 | 2005-10-11 | 플러스 케미칼스 비.브이. | 제어된 범위의 심바스타틴 이량체 함량을 갖는심바스타틴의 제조 방법 |
| EP1563837A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent |
| PL2018153T3 (pl) | 2006-04-26 | 2012-09-28 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd | Ciekłe kompozycje doustne |
| WO2007125547A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| BRPI0711889B8 (pt) * | 2006-05-24 | 2021-05-25 | Univ California | método para produção de sinvastatina, composição de matéria, método para fabricação de huvastatina, método para fabricação de sinvastatina, e método para fabricação de uma composição de matéria de sinvastatina ou huvastatina |
| SI2086945T1 (sl) * | 2006-10-09 | 2016-05-31 | Msn Laboratories Private Limited | Novi postopek za pripravo statinov in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| JP2009114121A (ja) * | 2007-11-06 | 2009-05-28 | Kaneka Corp | シンバスタチンの製造方法 |
| WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2011086584A2 (en) | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| CN105147659A (zh) * | 2013-12-24 | 2015-12-16 | 深圳华润九新药业有限公司 | 一种洛伐他汀羟基酸化物的应用 |
| CN103864611B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-11-11 | 深圳华润九新药业有限公司 | 一种辛伐他汀羟基酸化物的制备方法、组合物、组合物的制备方法及其应用 |
| US10434106B2 (en) | 2017-05-19 | 2019-10-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Oxysterol-statin compounds for bone growth |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4293496A (en) | 1980-02-04 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4582915A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for C-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| US5223415A (en) | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| US5159104A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process to simvastatin ester |
| US5393893A (en) | 1993-11-08 | 1995-02-28 | Apotex, Inc. | Process for producing simvastatin and analogs thereof |
| ES2197465T3 (es) * | 1997-01-28 | 2004-01-01 | Plus Chemicals B.V. | Proceso para la produccion de estatinas semisinteticas a traves de nuevos intermedios. |
| SI9800057A (sl) | 1998-02-26 | 1999-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
| NO991045L (no) * | 1998-03-05 | 1999-09-06 | Synthon Bv | FremgangsmÕte ved fremstilling av simvastatin og/eller dets derivater |
| EP0940395A1 (en) | 1998-03-05 | 1999-09-08 | Synthon B.V. | Process for producing simvastatin and/or its derivatives |
-
2001
- 2001-07-26 US US09/916,662 patent/US6686481B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 IL IL15406801A patent/IL154068A0/xx unknown
- 2001-07-26 EP EP01961736A patent/EP1303268A4/en not_active Withdrawn
- 2001-07-26 AU AU2001282981A patent/AU2001282981B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 NZ NZ52441801A patent/NZ524418A/xx unknown
- 2001-07-26 YU YU101402A patent/YU101402A/sh unknown
- 2001-07-26 AU AU8298101A patent/AU8298101A/xx active Pending
- 2001-07-26 KR KR1020037001063A patent/KR100542094B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 HR HR20030109A patent/HRP20030109A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 WO PCT/US2001/023525 patent/WO2002009697A1/en not_active Ceased
- 2001-07-26 JP JP2002515250A patent/JP2004505045A/ja active Pending
- 2001-07-26 CA CA002419206A patent/CA2419206A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 CZ CZ2003554A patent/CZ2003554A3/cs unknown
- 2001-07-26 RU RU2003105219/15A patent/RU2275909C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CN CN01814108A patent/CN1446088A/zh active Pending
- 2001-07-26 SK SK217-2003A patent/SK2172003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 MX MXPA03000748A patent/MXPA03000748A/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 PL PL01365691A patent/PL365691A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 HU HU0302963A patent/HUP0302963A3/hu unknown
-
2003
- 2003-01-13 ZA ZA200300344A patent/ZA200300344B/en unknown
- 2003-01-24 IS IS6698A patent/IS6698A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2419206A1 (en) | 2002-02-07 |
| MXPA03000748A (es) | 2004-06-25 |
| PL365691A1 (en) | 2005-01-10 |
| HRP20030109A2 (en) | 2005-02-28 |
| KR100542094B1 (ko) | 2006-01-11 |
| YU101402A (sh) | 2006-01-16 |
| HUP0302963A2 (hu) | 2003-12-29 |
| AU8298101A (en) | 2002-02-13 |
| NZ524418A (en) | 2004-12-24 |
| CN1446088A (zh) | 2003-10-01 |
| WO2002009697A1 (en) | 2002-02-07 |
| KR20030047995A (ko) | 2003-06-18 |
| RU2275909C2 (ru) | 2006-05-10 |
| EP1303268A1 (en) | 2003-04-23 |
| AU2001282981B2 (en) | 2004-08-05 |
| HUP0302963A3 (en) | 2004-03-01 |
| ZA200300344B (en) | 2004-01-21 |
| JP2004505045A (ja) | 2004-02-19 |
| EP1303268A4 (en) | 2006-08-09 |
| IS6698A (is) | 2003-01-24 |
| SK2172003A3 (en) | 2003-06-03 |
| US20020115712A1 (en) | 2002-08-22 |
| IL154068A0 (en) | 2003-07-31 |
| US6686481B2 (en) | 2004-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3506336B2 (ja) | 〔Ｒ−（Ｒ▲＊▼，Ｒ▲＊▼）〕−２−（４−フルオロフエニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フエニル−４−〔（フエニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘブタン酸、そのラクトン体およびその塩 | |
| CZ2003554A3 (cs) | Vysoce přečištěný simvastatin | |
| JP5023068B2 (ja) | （３ｒ，５ｒ）―７―［２―（４―フルオロフェニル）―５―イソプロピル―３―フェニル―４―［（４―ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］―ピロール―１―イル］―３，５―ジヒドロキシ―ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 | |
| IE83835B1 (en) | (R-(R*R*))-2-(4-fluorophenyl)-BETA,DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof | |
| RU2299196C2 (ru) | Способ получения ингибиторов hmg-coa редуктазы | |
| KR20070092993A (ko) | 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 | |
| AU2001282981A1 (en) | Highly purified simvastatin compositions | |
| EP0323866B1 (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
| JPH0196152A (ja) | 新規なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤 | |
| WO2003045935A1 (en) | Method for alkylating the alpha carbon of the 2-methylbutyrate secondary chain of lovastatin | |
| US20080300305A1 (en) | Method of purifying pravastatin | |
| US6541511B1 (en) | Methyl analogs of simvastatin as novel HMG-CoA reductase inhibitors | |
| WO2009082362A1 (en) | A method for producing statins in pure form | |
| MXPA01010721A (es) | Metodo para la obtencion de simvastatina a partir de lovastatina. |