CZ2003477A3

CZ2003477A3 - Process for preparing N-aryl-anthranilic acids and their derivatives

Info

Publication number: CZ2003477A3
Application number: CZ2003477A
Authority: CZ
Inventors: Michael Huai Gu Chen; Edward Mark Davis; Javier Magano; Thomas Norman Nanninga; Derick Dale Winkle
Original assignee: Warner - Lambert Company Llc
Priority date: 2000-08-25
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2003-10-15
Also published as: DOP2001000238A; HN2001000216A; AR032175A1; SK2072003A3; IL154507A0; TNSN01127A1; CN1458921A; GT200100174A; HUP0300828A2; PL360699A1; WO2002018319A1; AP2001002249A0; AU2001277044A1; NO20030844L; YU14303A; CA2420003A1; UY26908A1; KR20030059115A; JP2004507518A; EP1313694A1

Abstract

The present invention relates to a process for the preparation of N-arylanthranilic acids, and a process for the preparation of N-aryl anthranilic esters, amides, and hydroxamic esters.

Description

Oblast technikyTechnical area

Tento vynález se týká způsobu přípravy N-aryl-anthranilových kyselin, které jsou platnými (užitečnými) farmaceutickými činidly a jsou například známými protizánětlivými činidly. Navíc N-aryl-anthranilové kyseliny mohou sloužit jako meziprodukty při přípravě N-aryl-anthranilových amidů, N-arylanthranilových hydroxamových kyselin a esterůThis invention relates to a process for the preparation of N-aryl-anthranilic acids, which are useful pharmaceutical agents and are, for example, known anti-inflammatory agents. In addition, N-aryl-anthranilic acids can serve as intermediates in the preparation of N-aryl-anthranilic amides, N-aryl-anthranilic hydroxamic acids and esters.

N-aryl-anthranilových hydroxamových kyselin. Některé N-arylanthranilové hydroxamové kyseliny a estery N-aryl-anthranilových hydroxamových kyselin inhibují určité kinázy s dvojí specificitou působících při chorobách způsobených buněčným bujením, jako jsou například rakovina a restenóza.N-aryl-anthranilic hydroxamic acids. Certain N-aryl-anthranilic hydroxamic acids and esters of N-aryl-anthranilic hydroxamic acids inhibit certain dual-specificity kinases involved in diseases caused by cell proliferation, such as cancer and restenosis.

Dosavadní stav technikyState of the art

Choroby způsobené buněčným bujením jsou způsobeny poruchou vnitrobuněčného signálního systému nebo signálního transdukčního mechanizmu určitých bílkovin. Rakovina například je obecně způsobena sérií poruch v těchto signálních bílkovinách, což má za následek změnu buď v jejich vnitřní činnosti nebo v jejich buněčných koncentracích. Například buňka může produkovat růstový faktor, který se váže na svůj vlastní receptor, což má za následek autokrinní smyčku, která neustále stimuluje buněčné bujení. Mutace nebo porucha exprese vnitrobuněčných signálních bílkovin, jako je Ras, může vést k falešným mitogenním signálům uvnitř buňky. Některé z nejběžnějších mutací se objevují v genech kódujících Ras, což jeDiseases caused by cell proliferation are caused by a malfunction of the intracellular signaling system or the signal transduction mechanism of certain proteins. Cancer, for example, is generally caused by a series of malfunctions in these signaling proteins, resulting in a change in either their intrinsic activity or their cellular concentrations. For example, a cell may produce a growth factor that binds to its own receptor, resulting in an autocrine loop that continually stimulates cell proliferation. Mutations or a malfunction in the expression of intracellular signaling proteins, such as Ras, can lead to spurious mitogenic signals within the cell. Some of the most common mutations occur in genes encoding Ras, which is

G-protein, který je v aktivovaném stavu, pokud se váže na GTP a v inaktivovaném stavu, pokud se váže na GDP. Aktivace a inaktivace Ras je u normálních buněk regulovaná.A G-protein that is in an activated state when it binds to GTP and in an inactivated state when it binds to GDP. Activation and inactivation of Ras is regulated in normal cells.

Pokud jsou výše zmíněné receptory růstového faktoru a mnoho dalších mitogenních receptorů aktivovány, vede to k tomu, že stav Ras se změní ze stavu, kdy je navázán na GDP na stav, kdy je navázán na GTP. Tento signál se považuje za absolutně nezbytný předpoklad pro buněčné bujení u většiny typů buněk. Defekty tohoto signálního systému, zvláště u deaktivace komplexu Ras-GTP, jsou společným znakem rakovin a vedou k signální kaskádě z Ras, který je chronicky aktivován.When the above-mentioned growth factor receptors and many other mitogenic receptors are activated, this leads to the Ras state changing from GDP-bound to GTP-bound. This signal is considered to be absolutely essential for cell proliferation in most cell types. Defects in this signaling system, particularly in the inactivation of the Ras-GTP complex, are a common feature of cancers and lead to a signaling cascade from Ras that is chronically activated.

Aktivace Ras vede střídavě k aktivaci kaskády kináz serin/threonin. Jedna ze skupin kináz, která je známá tím, že pro svoji vlastní aktivaci vyžaduje aktivní Ras-GTP je Raf skupina kináz. Raf kináza na oplátku aktivuje proteinovou kinázu aktivovanou mitogeny („MAP kináza“ nebo „MAPK“)/extracelulární signálně regulovaná kináza („ERK“, také známá jako „MAP/ERK kináza“ („MEK“), která poté aktivují alespoň jednu ze tří známých MAP kináz, jmenovitě ERK. Aktivace kinázy MAP mitogeny se zdá být zásadní pro buněčné bujení a základní aktivace těchto kináz je pokládána za dostatečnou k vyvolání transformace buňky. Blokáda výstupního signálu Ras například použitím dominantního negativního Raf-1 proteinu může zcela inhibovat mitogenezi, ať už je vyvolána receptory buněčného povrchu nebo onkogenními Ras mutanty.Activation of Ras in turn leads to the activation of a cascade of serine/threonine kinases. One group of kinases known to require active Ras-GTP for their own activation is the Raf group of kinases. Raf kinase in turn activates mitogen-activated protein kinase (“MAP kinase” or “MAPK”)/extracellular signal-regulated kinase (“ERK”, also known as “MAP/ERK kinase” (“MEK”)), which then activate at least one of the three known MAP kinases, namely ERK. Activation of MAP kinases by mitogens appears to be essential for cell proliferation, and basal activation of these kinases is thought to be sufficient to induce cell transformation. Blockade of Ras output signaling, for example by using the dominant negative Raf-1 protein, can completely inhibit mitogenesis, whether induced by cell surface receptors or oncogenic Ras mutants.

Ačkoliv Ras sama o sobě není proteinová kináza, účastní se aktivace Raf a jiných kináz. Tato účast se nejpravděpodobněji děje fosforylačním mechanizmem. Například je známo, že jakmile Raf a jiné kinázy jsou jednou aktivovány, fosforylují MEK na dva těsně sousedící serinové zbytky, jmenovitě S²¹⁸ a S²²² v případě MEK-1, což je nezbytnou podmínkou pro aktivaci MEK jako kinázy. Fosforylovaná MEK na oplátku fosforyluje MAP kinázu na tyrozin Y¹⁸⁵ a threonin T¹⁸³. Tato dvojitá fosforylace aktivuje MAPAlthough Ras itself is not a protein kinase, it is involved in the activation of Raf and other kinases. This involvement is most likely through a phosphorylation mechanism. For example, it is known that once Raf and other kinases are activated, they phosphorylate MEK at two closely adjacent serine residues, namely ^S218 and ^S222 in the case of MEK-1, which is a prerequisite for the activation of MEK as a kinase. Phosphorylated MEK in turn phosphorylates MAP kinase at tyrosine ^Y185 and threonine ^T183 . This dual phosphorylation activates MAP

ΦΦ ···· ·· ···· ·· φφφφ φφφ φφ φφφ φ φφφφ φφ φ φφ φ • · · · · · · φ φΦΦ ···· ·· ···· ·· φφφφ φφφ φφ φφφ φ φφφφ φφ φ φφ φ • · · · · · · φ φ

ΦΦΦΦΦ· φφ · φφ φφ kinázu a vede k aktivované MAP kínáze katalyzující fosforylací velkého množství proteinů, včetně několika transkripčních faktorů a jiných kináz. Mnohé z těchto fosforylací MAP kináz jsou mitogenicky aktivující pro cílový protein, ať už tento cílový protein je další kináza transkripění faktor nebo buněčný protein.ΦΦΦΦΦ· φφ · φφ φφ kinase and leads to activated MAP kinase catalyzing the phosphorylation of a large number of proteins, including several transcription factors and other kinases. Many of these phosphorylations of MAP kinases are mitogenically activating for a target protein, whether that target protein is another transcription factor kinase or a cellular protein.

MEK je také aktivována několika kinázami jinými než Raf-1, včetně MEK samotné, která se jeví být signální integrující kinázou. Pokud je známo v současné době, MEK je vysoce specifická k fosforylací MAP kinázy. V e skutečnosti až dosud nebyl demonstrován žádný jiný substrát pro MEK než MAP kináza a MEK nefosforyluje peptidy založené na sekvenci fosforylované MAP kinázy nebo dokonce denaturované MAP kinázy. Zdá se také, že MEK je silně spojená s MAP kinázou před její fosforylací, což naznačuje, že fosforylace MAP kinázy MEK může vyžadovat předchozí silnou interakci mezi těmito dvěma bíklvinami. Z toho plyne úvaha, že selektivní inhibitory MEK, působící asi spíše alosterickým mechanismem než obvyklým blokováním vazebného místa ATP, mohou být cenné.MEK is also activated by several kinases other than Raf-1, including MEK itself, which appears to be a signaling integrative kinase. As far as is currently known, MEK is highly specific for MAP kinase phosphorylation. In fact, no other substrate for MEK has been demonstrated to date other than MAP kinase, and MEK does not phosphorylate peptides based on the sequence of phosphorylated MAP kinase or even denatured MAP kinase. MEK also appears to be tightly associated with MAP kinase prior to its phosphorylation, suggesting that phosphorylation of MAP kinase by MEK may require a prior strong interaction between the two proteins. This suggests that selective MEK inhibitors, perhaps acting through an allosteric mechanism rather than the usual blockade of the ATP binding site, may be valuable.

Tento vynález poskytuje způsoby přípravy sloučenin, které jsou vysoce specifickými inhibitory účinků kinázy MEK. Sloučeniny připravené způsoby podle tohoto vynálezu inhibují fosforylaci MAP kinázy MEK kinázou jak na úrovni enzymů, tak v celých buňkách. Zabraňují tedy aktivaci MAP kinázy v buňkách, ve kterých byla aktivována Ras kaskáda. Jedním z výsledků této inhibice enzymů je převrácení transformovaného fenotypu určitých typů buněk, měřeno jak schopností transformovaných buněk růst, tak schopností transformovaných buněčných řad se rozmnožovat nezávisle na externích mitogenech.The present invention provides methods for preparing compounds that are highly specific inhibitors of the actions of MEK kinase. The compounds prepared by the methods of the present invention inhibit phosphorylation of MAP kinase by MEK kinase at both the enzyme and whole cell levels. Thus, they prevent MAP kinase activation in cells in which the Ras cascade has been activated. One result of this enzyme inhibition is the reversal of the transformed phenotype of certain cell types, as measured by both the ability of the transformed cells to grow and the ability of the transformed cell lines to proliferate independently of external mitogens.

Tedy způsob syntézy N-aryl-anthranilových kyselin, který má za následek vyšší výnosy, a minimalizuje spotřebu anilinu, často drahé, nesnadno syntetizovatelné nebo nesnadno odstranitelné (nezreagovaného nebo přebytečného anilinu z reakční směsi po skončení reakce) výchozí látky jeThus, a method for the synthesis of N-aryl-anthranilic acids that results in higher yields and minimizes the consumption of aniline, an often expensive, difficult to synthesize or difficult to remove (unreacted or excess aniline from the reaction mixture after the reaction is complete) starting material is

999 ·999 ·

999 9 velmi žádoucí. Takový způsob by umožnil úspěšnou výrobu N-arylanthranilových kyselin v průmyslovém měřítku.999 9 highly desirable. Such a method would enable the successful production of N-arylanthranilic acids on an industrial scale.

Tento vynález neočekávaně poskytuje vysoce výnosné způsoby přípravy N-aryl-anthranilových kyselin a jejich derivátů, zahrnující párování přibližně ekvivalentu 1 molu anilinu s přibližně 1 molem kyseliny orthohalobenzoové. Například proti zákonu o působení hmoty je výtěžek produktu poskytnutého způsobem podle tohoto vynálezu neočekávaně vyšší než výtěžek produktu připraveného způsobem, který používá 2 moly anilinu. Dále způsob podle tohoto vynálezu umožňuje úspěšnou výrobu N-aryl-anthranilových kyselin a jejich derivátů v průmyslovém měřítku. Tyto a další výhody tohoto vynálezu budou plněji popsány v následujícím textu.The present invention unexpectedly provides high yielding methods for the preparation of N-aryl-anthranilic acids and their derivatives, comprising coupling about the equivalent of 1 mole of aniline with about 1 mole of orthohalobenzoic acid. For example, contrary to the law of mass action, the yield of the product provided by the method of the present invention is unexpectedly higher than the yield of the product prepared by the method using 2 moles of aniline. Furthermore, the method of the present invention allows for the successful production of N-aryl-anthranilic acids and their derivatives on an industrial scale. These and other advantages of the present invention will be more fully described hereinafter.

PODSTATA VYNÁLEZUESSENCE OF THE INVENTION

Jedno z uspořádání podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 1, syntézy sloučeniny o Vzorci IOne embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as Method Embodiment 1, for the synthesis of a compound of Formula I

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, • · · to to · • to ··· · ·· ··· · heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from the group: hydrogen, halogen, alkyl, aryl, • · · to to · • to ··· · ·· · ··· heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u nebo-(O) _m -(CH ₂ ) _n -R ^u or

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R^u, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a-[N(H)] _m -CH ₂ ) _n -R ^u , where m, to R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and

R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;R ¹⁰ , which are bonded to adjacent carbon atoms of the ring and may together form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl with 4 to 7 atoms in the ring, or R ¹ and R ⁶ may together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and the carbon atom to which R ⁶ is attached and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydroaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³,R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N(R ¹² )R ¹³ ,

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;R and R are independently hydrogen or alkyl or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m je 0 nebo 1;m is 0 or 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C(O)R ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ ,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kde-C(O)N(R ¹⁸ )OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl neboM is an alkali metal or alkaline earth metal cation and R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, • · ··<· • · • · · · • · ··· · ·· ··· · • · · · ·· ·· dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

zahrnující reakci sloučeniny o Vzorci (A)comprising reacting a compound of Formula (A)

ve kterém R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše se sloučeninou o Vzorci (B)wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above with the compound of Formula (B)

ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁷ jsou definovány výše a X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, volitelně v rozpouštědle a v přítomnosti od asi 1 mol až asi 10 mol báze, kde tato báze je volena z: hydridu alkalického kovu nebo hydridu kovu alkalických zemin, včetně hydridu lithného, hydridu sodného, hydridu draselného a hydridu vápenatého, z dialkylamidu alkalického kovu nebo dialkylamidu kovu alkalických zemin, včetně diizopropylamidu lithného, z amidu alkalického kovu nebo amidu kovu alkalických zemin, včetně amidu lithného, amidu sodného, amidu draselného a z alkoxidu alkalického kovu nebo alkoxidu kovu alkalických zemin, ·· ·*«« ·· ···· ·· • · · · · · · ···· · · · · • ····· ·· • · · · · · ···· ··· ·· · ·· včetně ethoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a ethoxidu hořečnatého po čas a při teplotě dostatečných pro získání sloučeniny o Vzorci I.wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁷ are as defined above and X is halogen or O-LG, where LG is SO2R ²⁰ or P(=O)(OR ²⁰ )2, where R ²⁰ is alkyl or aryl, optionally in a solvent and in the presence of from about 1 mole to about 10 moles of a base, wherein the base is selected from: an alkali metal hydride or alkaline earth metal hydride, including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, an alkali metal dialkylamide or alkaline earth metal dialkylamide, including lithium diisopropylamide, an alkali metal amide or alkaline earth metal amide, including lithium amide, sodium amide, potassium amide and an alkali metal alkoxide or alkaline earth metal alkoxide, ·· ·*«« ·· ···· ·· • · · · · · · ···· · · · · • ····· ·· • · · · · · · · · · · · · · · · · including sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and magnesium ethoxide for a time and at a temperature sufficient to obtain the compound of Formula I.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze volena z: diizopropylamidu lithného, hydridu lithného, hydridu sodného, hydridu draselného, amidu lithného, amidu sodného, amidu draselného, methoxidu sodného, ethoxidu sodného a tercbutoxidu draselného.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein the base is selected from: lithium diisopropylamide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze volena z: hydridu lithného, hydridu sodného a hydridu draselného.Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I, wherein the base is selected from: lithium hydride, sodium hydride, and potassium hydride.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze hydrid lithný.Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I, wherein the base is lithium hydride.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze volena z: amidu lithného, amidu sodného a amidu draselného.Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I, wherein the base is selected from: lithium amide, sodium amide, and potassium amide.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze amid lithný.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein the base is lithium amide.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze diizopropylamid lithný.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein the base is lithium diisopropylamide.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je báze volena z: methoxidu sodného, ethoxidu sodného a terc-butoxidu draselného.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein the base is selected from: sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide.

• · ··« · • · · · • · ··· · • · · ·· · · · · • · ·· ·· · · · · • ····· · · · · • ···· ···· ···· ··* ·· · ·· ··• · ··« · • · · · • · ··· · • · · ·· · · · · • · ·· ·· · · · · • ····· · · · · • ···· ···· ···· ··* ·· · ·· ··

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, ve kterém se ekvivalent 1 až 5 molů báze využije na začátku a volitelně ekvivalent 0,5 až 4 molů báze se přidá k reakci po čase a to buď najednou v jedné dávce a nebo postupně ve stejných nebo nestejných dávkách ve stejných nebo různých časových intervalech.Another embodiment of the present invention is a process according to Method Embodiment I, in which 1 to 5 mole equivalents of base are used initially and optionally 0.5 to 4 mole equivalents of base are added to the reaction over time, either all at once in a single portion or gradually in equal or unequal portions at equal or different time intervals.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém se uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molů báze přidává k reakční směsi postupně v nestejném zmenšujícím se množství.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein said 0.5 to 4 mole equivalent of base is added to the reaction mixture gradually in unequal decreasing amounts.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém ve sloučenině o vzorci (B) Z je COOH a počáteční množství báze je ekvivalent 2 molů nebo Z je COOM a počáteční množství báze je ekvivalent 1 molu a uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molů báze se přidává k reakční směsi postupně v nestejném zmenšujícím se množství takto: ekvivalent asi 0,5 molu, postupně následovaný ekvivalentem asi 0,25 molu, asi 0,13 molu, asi 0,06 molu a volitelně následuje ekvivalent asi 0,03 molu a následně ekvivalent asi 0,015 molu.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein in the compound of formula (B) Z is COOH and the initial amount of base is equivalent to 2 moles or Z is COOM and the initial amount of base is equivalent to 1 mole and said 0.5 to 4 moles equivalent of base is added to the reaction mixture in successively unequal decreasing amounts as follows: about 0.5 mole equivalent, followed in turn by about 0.25 mole equivalent, about 0.13 mole equivalent, about 0.06 mole equivalent and optionally followed by about 0.03 mole equivalent and then about 0.015 mole equivalent.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém R¹ je vodík.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein R ¹ is hydrogen.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém X je fluor.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein X is fluorine.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém X je O-LG, kde LG je SO2CF3 nebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂.Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I, wherein X is O-LG, where LG is SO2CF3 or P(=O) ₍ _OCH2CH3 ) ₂ .

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém X je O-LG, kde LG je SO2CF3 nebo P(=O)(OCH2CH₃)2 dále obsahující organopaladiový katalyzátor.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein X is O-LG, where LG is SO2CF3 or P(=O)( _OCH2CH3 )2 further comprising an organopalladium catalyst.

·· ···· • · • · ·· ·· 999 9·· ···· • · • · ·· ·· 999 9

9 99 9 • · · · ·· ·09 99 9 • · · · ·· ·0

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle ZpůsobuAnother arrangement according to the present invention is a method according to Method

Uspořádání I, při kterém R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu.Arrangement I, wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, fluoru, chloru, bromu a jodu.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo and iodo.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém Z je COOH nebo COOM.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein Z is COOH or COOM.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém R1 je vodík,X je fluor, R2, R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu, R⁶, R , R , R a R jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, methylu, fluoru, chloru, bromu a jodu a Z je COOH nebo COOM.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein R1 is hydrogen, X is fluorine, ^R2 , R3, ^R4 and ^R5 are independently selected from hydrogen, alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, ^R6 , R7, R8, R9 and R10 are independently selected from hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine, and Z is COOH or COOM.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující acetonitril, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethan, 2,2-dimethoxypropan,Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein a solvent comprising acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane,

1,2-dimethoxypropan, diethylether, dioxan, nebo methyl-terc-butylether.1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane, or methyl tert-butyl ether.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující tetrahydrofuran nebo acetonitril.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein a solvent comprising tetrahydrofuran or acetonitrile is present.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující směs od přibližně jednoho objemového dílu acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu do přibližně pěti objemových dílů acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment I, wherein a solvent comprising a mixture of from about one volume part acetonitrile and about one volume part tetrahydrofuran to about five volumes parts acetonitrile and about one volume part tetrahydrofuran is present.

•9 9999 • 9•9 9999 • 9

9 99 »9 «99* *9 « »9 99 99 »9 «99* *9 « »9 9

9999 99999999 9999

9499999 «9 9 94 *99499999 «9 9 94 *9

Uspořádání I, při kterém je v okamžiku přidání báze teplota reakční směsi odArrangement I, in which at the moment of addition of the base the temperature of the reaction mixture is from

-78 °C do 150 °C.-78°C to 150°C.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I nebo kteréhokoliv z uspořádání podle Způsobu Uspořádání I uvedeného výše, při kterém sloučenina o vzorci I je sloučenina o vzorciAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I or any of the embodiments according to Method Embodiment I set forth above, wherein the compound of formula I is a compound of formula

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I nebo kteréhokoliv z uspořádání podle Způsobu Uspořádání I uvedeného výše, s výjimkou bezprostředně předchozího, při kterém sloučenina o vzorci I je sloučenina o vzorciAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I or any of the embodiments according to Method Embodiment I set forth above, except for the immediately preceding one, wherein the compound of formula I is a compound of formula

Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci IaArrangement I, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ia

0000 • 0 • 0000000 • 0 • 000

0* 000« »0 ·**·0* 000« »0 ·**·

0000 0000000 000

0» « 0 · «0» « 0 · «

0 0 00 0 0

0«0«

Ia nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kteréIa or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromine or iodine and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ , -C(O)N(R ¹⁸ )R ¹⁹ , NO ₂ or CN, where M is an alkali metal or alkaline earth metal,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina aR ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu neboR ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl, and benzyl or

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- ažR and R together with the nitrogen atom to which they are attached form 3- to

10-člennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.a 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci lbAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ib

lb nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterélb or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu nebo 16 17R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl, and benzyl or 16 17

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci IclAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Icl

Icl _rs/AZIcl _r s/AZ

F nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kteréF or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R^I8)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromine or iodine and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C(O)R ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ , -C(O)N(R ^I8 )R ¹⁹ , NO ₂ or CN, where M is an alkali metal or alkaline earth metal,

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, alkenylu, fenylu, a benzylu, neboR ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl, and benzyl, or

10-ělennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.a 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

• · ··· · · · · · · ···· ·· · ·· · • ····· · · · · • ···· ···· ······· ·· · · · ··• · ··· · · · · · · ···· ·· · ·· · • ····· · · · · • ···· ···· ······· ·· · · · ··

Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ic2Arrangement I, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ic2

R⁶ R ⁶

Ic2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kteréIc2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM,R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromine or iodine and Z is COOH, COOM,

COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ nebo CN, kdeCOOR ¹⁵ , -C(O)R ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ , -C(O)N(R ¹⁸ )OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,M is an alkali or alkaline earth metal,

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci IdAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Id

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které • ·· · ···· ··· ·· · ·· ··or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which • ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ··

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je alkalický kov nebo kov alkalických zemin,R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromine or iodine and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C(O)R ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ , -C(O)N(R ¹⁸ )R ¹⁹ , NO ₂ or CN, where M is an alkali metal or alkaline earth metal,

R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- ažR ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to

Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorciArrangement I, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorciAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula

·· ···· ·· ··· ·· ··· · ···· ·· · · · · • ····· · · · · • ···· ······ ···· ·· ··· ·· ··· · ···· ·· · · · · • ····· · · · · • ···· ····

• · • ·· · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• · • ·· · or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání I, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci ···· ·· *··· • · · · · φ • · · · · · ·· ·· co₂hAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment I, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula ···· ·· *··· • · · · · φ • · · · · · · · · · co ₂ h

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání IA, syntézy sloučeniny o Vzorci IAnother embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as Method Embodiment IA, for the synthesis of a compound of Formula I

RR

R^j nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:R ^j or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny: vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from the group: hydrogen, halogen, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN.CN.

φφ φφφφ •Φ φφφφ φφ Φ··· φ φ φ φ φφφ φφφφ •Φ φφφφ φφ Φ··· φ φ φ φ φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦ

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ nebo-(O) _m -(CH ₂ ) _n -R ¹¹ or

-[N(H)]_m-(CH₂)n-R¹¹, kde m,n aR¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a-[N(H)] _m -(CH ₂ ) n R ¹¹ , where m, n and R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and

R¹⁰, které jsou navázány k sousednímu cyklu atomů uhlíku a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R^l a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹a uvedený atom uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;R ¹⁰ , which are attached to an adjacent ring of carbon atoms and may together form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl with 4 to 7 atoms in the ring, or R ¹ and R ⁶ may together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and the carbon atom to which R ⁶ is attached and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached and the said carbon atom to which R ⁶ is attached form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydroaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -ΟΟ₂Η nebo N(R¹²)R¹³,R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -ΟΟ ₂ Η or N(R ¹² )R ¹³ ,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R¹² a R¹³ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10člennou heterocyklickou skupinou, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;R ¹² and R ¹³ are independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m je 0 nebo 1;m is 0 or 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;n is 0, 1, 2, 3, 4;

M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin aM is an alkali metal or alkaline earth metal cation and

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo 16 17R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or 16 17

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form,

3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

zahrnující reakci sloučeniny o Vzorci (A) • · · ·· · · * ···· · · · · · · • · · · · · ··· • ···· ··· ···· ··« ·· · ·· ·· ·· *···involving the reaction of a compound of Formula (A) • · · · · · · * ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· • ···· ··· ··· ···· ··« ·· · · · · · · · *···

ve kterém R¹., R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše se sloučeninou o Vzorci (B)wherein R ¹ ., R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above with the compound of Formula (B)

ve kterém Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO2 nebo CN a R²-R⁵ a R¹⁵-R¹⁹ jsou definovány výše a X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO₂R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, volitelně v rozpouštědle a v přítomnosti od asi 1 mol až asi 10 mol báze, kde tato báze je volena z: bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu nebo bis(trialkylsilyl)amidu kovu alkalických zemin, včetně bis(trialkylsilyl)amidu lithného, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného po čas a při teplotě dostatečných pro získání sloučeniny o Vzorci I.wherein Z is COOR ¹⁵ , -C(O)R ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ , -C(O)N(R ¹⁸ )OR ¹⁹ , NO2 or CN and R ² -R ⁵ and R ¹⁵ -R ¹⁹ are as defined above and X is halogen or O-LG, where LG is SO ₂ R ²⁰ or P(=O)(OR ²⁰ )2, where R ²⁰ is alkyl or aryl, optionally in a solvent and in the presence of from about 1 mole to about 10 moles of a base, wherein the base is selected from: an alkali metal bis(trialkylsilyl)amide or an alkaline earth metal bis(trialkylsilyl)amide, including lithium bis(trialkylsilyl)amide, sodium bis(trialkylsilyl)amide, potassium bis(trialkylsilyl)amide for a time and at a temperature sufficient to obtain a compound of Formula I.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je báze volena z: bis(trialkylsilyl)amidu lithného, bis(trialkylsilyl)amidu sodného a bis(trialkylsilyl)amidu draselného.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein the base is selected from: lithium bis(trialkylsilyl)amide, sodium bis(trialkylsilyl)amide, and potassium bis(trialkylsilyl)amide.

• Φ φφφφ > · φ φφφφ ·· φφφφ φ» φφφφ φ · φφφ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφ Φ·• Φ φφφφ > · φ φφφφ ·· φφφφ φ» φφφφ φ · φφφ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφφ Φ·

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je báze volena z: bis(trialkylsilyl)amidu lithného.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein the base is selected from: lithium bis(trialkylsilyl)amide.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, ve kterém se ekvivalent 1 až 5 molů báze využije na začátku a volitelně ekvivalent 0,5 až 4 molů báze se přidá k reakci po čase a to buď najednou v jedné dávce a nebo postupně ve stejných nebo nestejných dávkách ve stejných nebo různých časových intervalech.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, in which 1 to 5 mole equivalents of base are used initially and optionally 0.5 to 4 mole equivalents of base are added to the reaction over time, either all at once in a single portion or gradually in equal or unequal portions at equal or different time intervals.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém se uvedený ekvivalent 0,5 až 4 molů báze přidává k reakční směsi postupně v nestejném zmenšujícím se množství.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein said 0.5 to 4 mole equivalent of base is added to the reaction mixture gradually in unequal decreasing amounts.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém R¹ je vodík.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein R ¹ is hydrogen.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém X je fluor.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein X is fluorine.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém X je O-LG, kde LG je SO2CF3 nebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂.Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment IA, wherein X is O-LG, where LG is SO2CF3 or P(=O) ₍ _OCH2CH3 ) ₂ .

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém X je O-LG, kde LG je SO₂CF3 nebo P(=O)(OCH₂CH₃)₂ dále obsahující organopaladiový katalyzátor.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein X is O-LG, where LG is SO ₂ CF 3 or P(=O)(OCH ₂ CH ₃ ) ₂ further comprising an organopalladium catalyst.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.

4444 »» *444 φ» 4444 • 44 44 44« 44444 »» *444 φ» 4444 • 44 44 44« 4

444 444 444444 444 444

44444 44« *44444 44« *

4444 44444444 4444

4444444 44 4 44 444444444 44 4 44 44

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, fluoru, chloru, bromu a jodu.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo and iodo.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém Z je -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein Z is -C(O)N(R ¹⁸ )OR ¹⁹ , where R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém R¹ je vodík, X je fluor, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkoxy, fluoru, chloru, bromu a jodu, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, alkylu, fluoru, chloru, bromu a jodu a Z je -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein R ¹ is hydrogen, X is fluorine, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are independently selected from hydrogen, alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine and Z is -C(O)N(R ¹⁸ )OR ¹⁹ , where R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující acetonitril, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethan, 2,2-dimethoxypropan,Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein a solvent comprising acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane,

1,2-dimethoxypropan, diethylether, dioxan nebo methyl-terc-butylether.1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane or methyl tert-butyl ether.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující tetrahydrofuran nebo acetonitril.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein a solvent comprising tetrahydrofuran or acetonitrile is present.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je přítomno rozpouštědlo obsahující směs od přibližně jednoho objemového dílu acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu do přibližně pěti objemových dílů acetonitrilu a přibližně jednoho objemového dílu tetrahydrofuranu.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein a solvent comprising a mixture of from about one volume part acetonitrile and about one volume part tetrahydrofuran to about five volumes parts acetonitrile and about one volume part tetrahydrofuran is present.

9999 99 9999 *· 9999 • «9 99 9*9 · • 999 9 · * 9 9 9 • 9 · 9 · 9 999 9 * 9 9 9 9999 • 99 9 99 * 99 9 99 9 99999 99 9999 *· 9999 • «9 99 9*9 · • 999 9 · * 9 9 9 • 9 · 9 · 9 999 9 * 9 9 9 9999 • 99 9 99 * 99 9 99 9 9

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém je v okamžiku přidání báze teplota reakční směsi od -78 °C do 150 °C.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment IA, wherein at the time of addition of the base, the temperature of the reaction mixture is from -78°C to 150°C.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA nebo kteréhokoliv z uspořádání podle Způsobu Uspořádání IA uvedeného výše, při kterém sloučenina o vzorci I je sloučenina o vzorciAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment IA or any of the embodiments according to Method Embodiment IA above, wherein the compound of formula I is a compound of formula

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci laAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment IA, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ia

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin,R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromine or iodine and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C(O)R ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ , -C(O)N(R ¹⁸ )R ¹⁹ , NO ₂ or CN, where M is an alkali metal or alkaline earth metal cation,

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- ažR and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl.a 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci IbArrangement IA, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ib

COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kdeCOOR ¹⁵ , -C(O)R ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ , -C(O)N(R ¹⁸ )R ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin,M is an alkali metal or alkaline earth metal cation,

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl. .a 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl. .

Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci IclArrangement IA, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Icl

FF

Icl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kteréIcl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci Ic2Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment IA, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ic2

R⁶ je halogen nebo methyl, R⁸ je brom nebo jod a Z je COOH, COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R^I8)R¹⁹, NO₂ nebo CN, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, • · • · • · ··· ·· ··· · ···· ·· · · · ·R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromine or iodine and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C(O)R ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ , -C(O)N(R ^I8 )R ¹⁹ , NO ₂ or CN, where M is an alkali metal or alkaline earth metal cation, • ·

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci IdlAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment IA, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Id1

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kteréor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

Uspořádání IA, zahrnující navíc hydrolýzu sloučeniny o Vzorci I, ve kterémArrangement IA, further comprising hydrolysis of the compound of Formula I, wherein

9 9 9 • · 9 9 9 9 • · · · · 9 99 999 9 9 • · 9 9 9 9 • · · · · 9 99 99

Z je COOR¹⁵ a R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina za vzniku sloučeniny o Vzorci Id2Z is COOR ¹⁵ and R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group to form a compound of Formula Id2

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^H nebo-(O) _m -(CH ₂ ) _n -R ^H or

-[N(H)]_m-CH2)_n-Rⁿ, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a-[N(H)] _m -CH2) _n -R ⁿ , where m, to R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and

R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo • · • · · · • · · ·· · dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;R ¹⁰ , which are bonded to adjacent carbon atoms of the ring and may together form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl with 4 to 7 atoms in the ring, or R ¹ and R ⁶ may together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and the carbon atom to which ^R 6 is attached and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached form a 5- or 6-membered aromatic or dihydrogenaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H nebo N(R¹²)R¹³,R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO2H or N(R ¹² )R ¹³ ,

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;R and R are independently hydrogen or alkyl or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m je 0 nebo 1;m is 0 or 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4. Tento způsob se v dalším zmiňuje jako Způsob Uspořádánín is 0, 1, 2, 3, 4. This method is hereinafter referred to as the Arrangement Method

1A1.1A1.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA nebo kteréhokoliv uspořádání zmiňovaného výše jako způsob podle Způsobu Uspořádání IA, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorciAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment IA or any of the embodiments mentioned above as a method according to Method Embodiment IA, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci • · · · • · · · · ·Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment IA1, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula • · · · • · · · ·

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorciAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment IA1, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula

Cl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.Cl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorci • · • · · · · · • ·· · ·* ···« • · · ·· · · · · • · · · ·· · · · ·Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment IA1, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula • · • · · · · · · · • ·· · ·* ···« • ·

·· ··· · • · ··· · • · • · ·· ·« ··· · • · · • · · • · · · · ······ ·· ··· ··· · • · ··· · • · • · ·· ·« ··· · • · · • · · • · · · · ······ ·· ·

Uspořádání IA1, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorciArrangement IA1, wherein the compound of Formula I is a compound of formula

·· ···· • · • ··· • · · · ·· · ·· ···· • · · · ·· ·· nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.·· ···· • · • ··· • · · · · · · · · · · · · · · · · · · or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 2, syntézy sloučeniny o Vzorci IeAnother embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as Method Embodiment 2, for the synthesis of a compound of Formula Ie

Ie nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které:Ie or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN, ·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · « · · · · · • ··· · · · ·· · • ····· ··· · • · · · · ···· ···· ··« ·· · ·· ··CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R*¹ nebo-(O) _m -(CH ₂ ) _n -R* ¹ or

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R^u, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;-[N(H)] _m -CH ₂ ) _n -R ^u , where m, on R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are attached to adjacent carbon atoms of the ring and may together form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl with 4 to 7 atoms in the ring, or R ¹ and R ⁶ may together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and the carbon atom to which R ⁶ is attached and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached form a 5- or 6-membered aromatic or dihydroaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;R and R are independently hydrogen or alkyl or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m je 0 nebo 1;m is 0 or 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ nebo -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, kdeZ is COOR ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ or -C(O)N(R ¹⁸ )OR ¹⁹ , where

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl neboR ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently selected from the group of hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;a 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

zahrnující párování sloučeniny o Vzorci If ·< ···· ·* **φ· ·· ···· • · · 9 9 9 9 9 ·involving the pairing of a compound of Formula If ·< ···· ·* **φ· ·· ···· • · · 9 9 9 9 9 ·

ve které Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše nebo pokud Z je COOM, R¹ je volitelně kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin se sloučeninou o Vzorci IIwherein Z is COOH or COOM, where M is an alkali metal or alkaline earth metal cation and R ¹ , R ² -R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above or when Z is COOM, R ¹ is optionally an alkali metal or alkaline earth metal cation with a compound of Formula II

HOR¹⁵ II, ve kterém R¹⁵ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo se sloučeninou o Vzorci IIIHOR ¹⁵ II, wherein R ¹⁵ is as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or with a compound of Formula III

HN(R¹⁶)R¹⁷ III, ve kterém R¹⁶ a R¹⁷ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo se sloučeninou o Vzorci IVHN(R ¹⁶ )R ¹⁷ III, wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ are as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or with a compound of Formula IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, ve které R¹⁸ a R¹⁹ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.HN(R ¹⁸ )OR ¹⁹ IV, wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2, při kterém R¹⁸ je vodík a R¹⁹ se volí ze skupiny methyl, ethyl, propyl, izopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-prop-l-yl, 1,1-dimethyl,Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment 2, wherein R ¹⁸ is hydrogen and R ¹⁹ is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-prop-1-yl, 1,1-dimethyl,

1- buten-l-yl, 1 -buten-2-yl, l-buten-3-yl, l-buten-4-yl, 2-buten-l-yl,1-buten-1-yl, 1-buten-2-yl, 1-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-1-yl,

2- buten-2-yl,2- buten-2-yl,

1- methylcyklopropyl, 2-methylcyklopropyl, 1-methylcyklobutyl,1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 1-methylcyclobutyl,

2- methylcyklobutyl, 3-metbylcyklobutyl, 1-methylcyklopentyl,2-methylcyclobutyl, 3-methbylcyclobutyl, 1-methylcyclopentyl,

2-methylcyklopentyl, 3-methylcyklopentyl, 1 -methylcyklohexyl,2-methylcyclopentyl, 3-methylcyclopentyl, 1-methylcyclohexyl,

2-methylcyklohexyl, 3-methylcyklohexyl, 4-methylcyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklopropyl-difluormethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl a benzyl.2-methylcyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl-difluoromethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenyl and benzyl.

·« ···· • 0 • ····« ···· • 0 • ···

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2, při kterém R¹⁸ je vodík a R¹⁹ je cyklopropylmethyl.Another embodiment of the present invention is the process of Process Embodiment 2, wherein R ¹⁸ is hydrogen and R ¹⁹ is cyclopropylmethyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2 nebo kteréhokoliv uspořádání zmiňovaného výše jako způsob podle Způsobu Uspořádání 2, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorciAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment 2 or any of the embodiments mentioned above as a method according to Method Embodiment 2, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu z , 17Another embodiment of the present invention is a method according to Method of , 17

Uspořádání 2, při kterém R je vodík a R je cyklopropylmethyl,Arrangement 2, in which R is hydrogen and R is cyclopropylmethyl,

2-cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl,2-cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl,

2-cyklohexylmethyl, cyklobutylmethyl, 2-cyklobutylmethyl,2-cyclohexylmethyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylmethyl,

2-cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklopropyl-difluormethyl nebo2-cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopropyl-difluoromethyl or

2-cyklopropyl-l ,1 -difluorethyl.2-cyclopropyl-1,1-difluoroethyl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 2a, syntézy sloučeniny o Vzorci IgAnother embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as Method Embodiment 2a, for the synthesis of a compound of Formula Ig

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo sloučeniny Ihor pharmaceutically acceptable salts or compounds thereof

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo sloučeniny lior a pharmaceutically acceptable salt or compound thereof

·· ···© • <·· ···© • <

• ··· »· ♦ * 9 9 9 9 • · 9 9 9 9• ··· »· ♦ * 9 9 9 9 • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 99 99 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které:9 99 99 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

• ·• ·

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ nebo-(O) _m -(CH ₂ ) _n -R ⁿ or

-[N(H)]_m-CH₂)_n-Rⁿ, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu;-[N(H)] _m -CH ₂ ) _n -R ⁿ , where m, to R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are attached to adjacent carbon atoms of the ring and can together form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl with 4 to 7 atoms in the ring;

R a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až 10člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;R and R are independently hydrogen or alkyl or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m je 0 nebo 1;m is 0 or 1;

n je 0, 1, 2, 3, 4;n is 0, 1, 2, 3, 4;

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl neboR ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or

10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl zahrnující reakci kyseliny zvolené z kyseliny trifluoroctové, • · • · · · trichloroctové, anorganické kyseliny, alkylsulfonové kyseliny nebo arylsulfonové kyseliny se sloučeninou o Vzorci Ija 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl comprising the reaction of an acid selected from trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, inorganic acid, alkylsulfonic acid or arylsulfonic acid with a compound of Formula Ij

ve kterém R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše,wherein R ² -R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above,

M a M^a jsou nezávisle na sobě kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, přidání aktivačního činidla karboxylové kyseliny k reakční směsi Kroku (a) a reakci po čas a při teplotě dostatečných pro vytvoření odpovídajících aktivovaných meziproduktů karboxylových kyselin a přidání, volitelně v přítomnosti ekvivalentu až 10 molů terciárního organického aminu, reaktantu, který je volen ze:M and M ^a are independently an alkali metal or alkaline earth metal cation, adding a carboxylic acid activating agent to the reaction mixture of Step (a) and reacting for a time and at a temperature sufficient to form the corresponding activated carboxylic acid intermediates, and adding, optionally in the presence of up to 10 mole equivalents of a tertiary organic amine, a reactant selected from:

sloučeniny o vzorci IIcompounds of formula II

HOR¹⁵ II, ve kterém R¹⁵ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo ze sloučeniny o Vzorci IIIHOR ¹⁵ II, wherein R ¹⁵ is as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or from a compound of Formula III

HN(R¹⁶)R¹⁷ III, i z 17 ve kterém R a R je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo ze sloučeniny o Vzorci IVHN(R ¹⁶ )R ¹⁷ III, iz 17 in which R and R are as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or from a compound of Formula IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹ IV, ve kterém R¹⁸ a R¹⁹ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli • ·· ·HN(R ¹⁸ )OR ¹⁹ IV, in which R ¹⁸ and R ¹⁹ are as defined above or pharmaceutically acceptable salts thereof • ·· ·

I · ·· · • · • · · · reakci po čas a při teplotě dostatečných pro přípravu sloučeniny o Vzorci Ig nebo Ih nebo li.I · ·· · • · • · · · reaction for a time and at a temperature sufficient to prepare a compound of Formula Ig or Ih or Ii.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém M^a je volen z lithiového kationtu, sodného kationtu a draselného kationtu.Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment 2a, wherein M ^a is selected from a lithium cation, a sodium cation, and a potassium cation.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém M^a je lithiový kation.Another embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment 2a, wherein M ^a is a lithium cation.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém kyselina používaná při Kroku (a) je kyselina trifluoroctová, trichloroctová, anorganická kyselina volená z HCl, HBr nebo H2SO4, alkylsulfonová kyselina volená z CH3SO3H a CF3SO3H nebo arylsulfonová kyselina volená z fenyl-SCUH a kyseliny para-toluensulfonové.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment 2a, wherein the acid used in Step (a) is trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, an inorganic acid selected from HCl, HBr or H2SO4, an alkylsulfonic acid selected from CH3SO3H and CF3SO3H, or an arylsulfonic acid selected from phenyl-SCUH and para-toluenesulfonic acid.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém kyselina používaná při Kroku (a) je CH3SO3H.Another embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment 2a, wherein the acid used in Step (a) is CH3SO3H.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém aktivační činidlo karboxylové kyseliny používané při Kroku (b) je voleno z: (COC1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, P(O)C1₃, (fenyl)₂P(=O)Cl, 1,1 '-karbonyldiimidazol, trifenylfosfin-diethylazokarboxylát, EDC, EDCI aAnother embodiment of the present invention is a process according to Process Embodiment 2a, wherein the carboxylic acid activating agent used in Step (b) is selected from: (COCl) ₂ , S(O)Cl ₂ , S(O) ₂ Cl ₂ , P(O)Cl ₃ , (phenyl) ₂ P(=O)Cl, 1,1'-carbonyldiimidazole, triphenylphosphine diethylazocarboxylate, EDC, EDCI, and

N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém aktivační činidlo karboxylové kyseliny používané při Kroku (b) je S(O)C1₂.Another embodiment of the present invention is the process of Process Embodiment 2a, wherein the carboxylic acid activating agent used in Step (b) is S(O)Cl ₂ .

• · · ·• · · ·

Uspořádání 2a, při kterém aktivační činidlo karboxylové kyseliny používané při Kroku (b) je (fenyl)₂P(=O)Cl.Arrangement 2a, wherein the carboxylic acid activating agent used in Step (b) is (phenyl) ₂ P(=O)Cl.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a nebo kteréhokoliv uspořádání zmiňovaného výše jako způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém reaktant přidaný v kroku (c) je O-cyklopropylmethyl-hydroxylamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl vzniklá reakcí s kyselinou.Another embodiment of the present invention is the process of Process Arrangement 2a or any of the embodiments mentioned above as the process of Process Arrangement 2a, wherein the reactant added in step (c) is O-cyclopropylmethylhydroxylamine or a pharmaceutically acceptable acid salt thereof.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob podle Způsobu Uspořádání 2a nebo kteréhokoliv uspořádání zmiňovaného výše jako způsob podle Způsobu Uspořádání 2a, při kterém sloučenina o Vzorci I je sloučenina o vzorciAnother embodiment of the present invention is a method according to Method Embodiment 2a or any of the embodiments mentioned above as a method according to Method Embodiment 2a, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 3, syntézy sloučeniny o Vzorci Ik • · ··· · ··· . · · · ·· · ···· · · · ·· ·Another embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as Method Embodiment 3, for the synthesis of a compound of Formula Ik • · ··· · ··· . · · · · · · · · · · · · · · · · ·

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u nebo-(O) _m -(CH ₂ ) _n -R ^u or

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R¹¹, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a-[N(H)] _m -CH ₂ ) _n -R ¹¹ , where m, to R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO₂H nebo N(R¹²)R¹³, • ♦ · · · · • · · · · ·R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N(R ¹² )R ¹³ , • ♦ · · · · • · · · · ·

1213 12131213 1213

m je 0 nebo 1;m is 0 or 1;

nje 0, 1, 2, 3, 4;n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOR¹⁵, kde R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina;Z is COOR ¹⁵ , where R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group;

zahrnující párování sloučeniny o Vzorci Ifinvolving the coupling of a compound of Formula If

ve které Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a R¹, R²-R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše nebo pokud Z je COOM, R¹ je volitelně kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, se sloučeninou o Vzorci IIwherein Z is COOH or COOM, where M is an alkali metal or alkaline earth metal cation and R ¹ , R ² -R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above or when Z is COOM, R ¹ is optionally an alkali metal or alkaline earth metal cation, with a compound of Formula II

HOR¹⁵ II, ve kterém R¹⁵ je definováno výše nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo se sloučeninou o Vzorci HaHOR ¹⁵ II, wherein R ¹⁵ is as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or with a compound of Formula IIa

L-R¹⁵ Iii, nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, kde R¹⁵ je definováno výše aLR ¹⁵ Iii, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁵ is as defined above and

L je skupina volená zeskupin brom, chlor, jod, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, acyloxy, volitelně v přítomnosti nukleofilní báze.L is a group selected from bromine, chlorine, iodine, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, acyloxy, optionally in the presence of a nucleophilic base.

·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ······ ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ····

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 4, syntézy sloučeniny o Vzorci IAnother embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as Method Embodiment 4, for the synthesis of a compound of Formula I

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ nebo-(O) _m -(CH ₂ ) _n -R ⁿ or

-[N(H)]_m-CH₂)_n-R^H, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R , R , R , R , R , R , R⁸, R⁹ a R¹⁰, které jsou navázány k sousedním atomům uhlíku cyklu a mohou spolu s nimi tvořit aryl, heteroaryl, heterocyklus nebo cykloalkyl se 4 až 7 atomy v cyklu, nebo R¹ a R⁶ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹a atomem uhlíku, ke kterému je připojen R⁶ a atomem uhlíku sousedícím s řečeným atomem dusíku, ke kterému je připojen R¹ • 9 9 99 9-[N(H)] _m -CH ₂ ) _n -R ^H , where m, on R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R , R , R , R , R , R , R , R , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are attached to adjacent carbon atoms of the ring and may together form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl with 4 to 7 atoms in the ring, or R ¹ and R ⁶ may together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and the carbon atom to which R ⁶ is attached and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached • 9 9 99 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9

99999999

tvořit 5-členný nebo 6-členný aromatický nebo dihydrogenaromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku;form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydroaromatic ring, containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

m je 0 nebo 1;m is 0 or 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;n is 0, 1, 2, 3, 4;

R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached form,

zahrnující:including:

(a) krok reakce sloučeniny o Vzorci (A)(a) step of reaction of the compound of Formula (A)

ve kterém R¹, R⁶, R⁷, se sloučeninou o Vzorci (B)wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , with a compound of Formula (B)

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou definovány výše,R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above,

9· ···· ·· ···· • · • · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · *9 · ···· ·· ···· • · • · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · *

ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, v přítomnosti od přibližně ekvivalentu 1 molu až asi 10 molů báze zvolené z:wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above, X is halogen or O-LG, where LG is SO 2 R ²⁰ or P(=O)(OR ²⁰ ) 2, where R ²⁰ is alkyl or aryl, in the presence of from about 1 mole equivalent to about 10 moles of a base selected from:

hydridu alkalického kovu nebo hydridu kovu alkalických zemin, včetně hydridu lithného, hydridu sodného, hydridu draselného a hydridu vápenatého, dialkylamidu alkalického kovu nebo dialkylamidu kovu alkalických zemin, včetně diizopropylamidu lithného, amidu alkalického kovu nebo amidu kovu alkalických zemin, včetně amidu lithného, amidu sodného a amidu draselného, alkoxidu alkalického kovu nebo alkoxidu kovu alkalických zemin, včetně ethoxidu sodného, terc-butoxidu draselného a ethoxidu hořečnatého při teplotě a po čas dostatečné pro vznik sloučeniny o Vzorci I a (b) čištění sloučeniny o Vzorci I vzniklé v kroku (a).an alkali metal hydride or alkaline earth metal hydride, including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, an alkali metal dialkylamide or alkaline earth metal dialkylamide, including lithium diisopropylamide, an alkali metal amide or alkaline earth metal amide, including lithium amide, sodium amide and potassium amide, an alkali metal alkoxide or alkaline earth metal alkoxide, including sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and magnesium ethoxide at a temperature and for a time sufficient to form the compound of Formula I and (b) purifying the compound of Formula I formed in step (a).

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 5, syntézy sloučeniny o Vzorci IAnother embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as Method Embodiment 5, for the synthesis of a compound of Formula I

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u nebo-(O) _m -(CH ₂ ) _n -R ^u or

-[NCHjjm-CHjjn-R¹¹, kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a-[NCHjjm-CHjjn-R ¹¹ , where m,na R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and

R¹¹ je vodík, hydroxy, -CO2H nebo N(R¹²)R¹³, ♦···R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO2H or N(R ¹² )R ¹³ , ♦···

99

999999

9999 •9 «9999999 •9 «999

1913 12 131913 12 13

m je 0 nebo 1;m is 0 or 1;

nje 0, 1, 2, 3, 4;n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,Z is COOR ¹⁵ , -C(O)R ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ ,

R¹⁵ je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo heterocyklická skupina a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, fenyl a benzyl nebo R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 3- až 10-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, S a NR¹⁴, kde R¹⁴je vodík nebo alkyl;R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

zahrnující:including:

ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, X je halogen nebo O-LG, kde LG je SO2R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)2, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, v přítomnosti od přibližně ekvivalentu 1 molu až asi 10 molů báze, kdy báze je alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, včetně lithného, bis(trialkylsilyl)amidu bis(trialkylsilyl)amid bis(trialkylsilyl)amid bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného při teplotě a po čas dostatečné pro vznik sloučeniny o Vzorci I a (b) čištění sloučeniny o Vzorci I vzniklé v kroku (a).wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above, X is halogen or O-LG, where LG is SO 2 R ²⁰ or P(=O)(OR ²⁰ ) 2, where R ²⁰ is alkyl or aryl, in the presence of from about 1 mole equivalent to about 10 moles of a base, where the base is an alkali metal or alkaline earth metal, including lithium, bis(trialkylsilyl)amide bis(trialkylsilyl)amide bis(trialkylsilyl)amide sodium bis(trialkylsilyl)amide, potassium bis(trialkylsilyl)amide at a temperature and for a time sufficient to form the compound of Formula I and (b) purifying the compound of Formula I formed in step (a).

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 6 syntézy sloučeniny o Vzorci IAnother embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as Method Embodiment 6, for the synthesis of a compound of Formula I.

R¹ je vodík, alkyl, alkoxy nebo aryl;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě voleny ze skupiny:R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from the group:

*·*· tm· • 9 9 99· vodík, halogen, alkyl, aryl, heterocyklická skupina, halogenalkyl, alkoxy, nitro,*·*· tm· • 9 9 99· hydrogen, halogen, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ nebo-(O) _m -(CH ₂ ) _n -R ¹¹ or

-[N(H)]_m-CH2)n-R¹¹5 kde m,n a R¹¹ jsou definovány níže nebo jakékoliv dva substituenty volené z R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a-[N(H)] _m -CH2)nR ¹¹ 5 where m,na R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl nebo R¹² a R¹³ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 3- až 10ělennou heterocyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy volené z O, Š a NR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkyl;R ¹² and R ¹³ are independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, H and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m je 0 nebo 1;m is 0 or 1;

n je 0, 1,2, 3, 4;n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z je COOH nebo COOM; zahrnující reakci sloučeniny o Vzorci (A) to· ···· • · · • ♦ ·· • * • to «toto· • · · 9 9·Z is COOH or COOM; comprising reacting a compound of Formula (A) to· ···· • · · • ♦ ·· • * • to «to· • · · 9 9·

9 99 9

99

9· 99999· 9999

9 99 9

9 9 99 9 9

9999

ve kterém Z, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, X je halogen nebowherein Z, ^R2 , ^R3 , ^R4 and ^R5 are as defined above, X is halogen or

O-LG, kde LG je SO₂R²⁰ nebo P(=O)(OR²⁰)₂, kde R²⁰ je alkyl nebo aryl, volitelně v rozpouštědle a v přítomnosti od přibližně ekvivalentu 1 molu až asi 10 molů báze, kdy báze je bis(trialkylsilyl)amid alkalického kovu nebo bis(trialkylsilyl)amid kovu alkalických zemin, včetně bis(trialkylsilyl)amidu lithného, bis(trialkylsilyl)amidu sodného, bis(trialkylsilyl)amidu draselného, při teplotě a po čas dostatečný pro vznik sloučeniny o Vzorci I.O-LG, where LG is SO ₂ R ²⁰ or P(=O)(OR ²⁰ ) ₂ , where R ²⁰ is alkyl or aryl, optionally in a solvent and in the presence of from about 1 mole equivalent to about 10 moles of a base, where the base is an alkali metal bis(trialkylsilyl)amide or an alkaline earth metal bis(trialkylsilyl)amide, including lithium bis(trialkylsilyl)amide, sodium bis(trialkylsilyl)amide, potassium bis(trialkylsilyl)amide, at a temperature and for a time sufficient to form a compound of Formula I.

Dalším uspořádáním podle tohoto vynálezu je způsob, v dalším zmiňovaný jako Způsob Uspořádání 7, při kterém je vlastním způsobem způsob podle kteréhokoliv Způsobu Uspořádání 1, IA, 2, 3, 4, 5 nebo 6, při kterém je způsob prováděn v průmyslovém měřítku.Another embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as Method of Embodiment 7, wherein the method itself is a method according to any one of Method of Embodiments 1, 1A, 2, 3, 4, 5 or 6, wherein the method is carried out on an industrial scale.

• ·• ·

PODROBNÝ POPIS VYNÁLEZUDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Tento vynález se týká způsobů syntézy sloučeniny o Vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kdy R1,R2, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a Z jsou definovány výše.This invention relates to methods for the synthesis of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, ^R3 , ^R4 , ^R5 , ^R6 , ^R7 , ^R8 , ^R9 , ^R10 and Z are as defined above.

Ve smyslu zde použitém znamená termín „alkyl“ (i) přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 1 do 20 atomů uhlíku, (ii) cyklická uhlovodíková skupina obsahující od 3 do 20 atomů uhlíku je známá také jako „cykloalkylová“ skupina, (iii) cyklická uhlovodíková skupina navázaná na přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec, která je také známá jako „cykloalkyl-alkylenová“ skupina obsahuje celkem 4 až 20 atomů uhlíku a termín alkylen je definován níže a (iv) alkylová skupina navázaná na cyklický alkylen, je známá také jako „alkyl-cykloalkylenová“ skupina, obsahující celkově 4 až 20 atomů uhlíku a kde termín cykloalkylen je definován níže. Alkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty, jak je popsáno níže. Výhodné přímé nebo větvené řetězce alkylových skupin mají od 1 do 8 atomů uhlíku. Výhodné cykloalkylové skupiny mají od 3 do 8 atomů uhlíku. Další výhodné alkylové skupiny mají od 4 do 8 atomů uhlíku. Ci-Cď alkyl znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 6 atomů uhlíku. C3-C6 cykloalkyl znamená cyklickou uhlovodíkovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku. Typickými příklady přímých nebo větvených nesubstituovaných alkylových skupin jsou methyl, ethyl, 1-propyl,As used herein, the term "alkyl" means (i) a straight or branched hydrocarbon chain containing from 1 to 20 carbon atoms, (ii) a cyclic hydrocarbon group containing from 3 to 20 carbon atoms also known as a "cycloalkyl" group, (iii) a cyclic hydrocarbon group attached to a straight or branched hydrocarbon chain, also known as a "cycloalkyl-alkylene" group containing a total of 4 to 20 carbon atoms and where the term alkylene is defined below, and (iv) an alkyl group attached to a cyclic alkylene, also known as an "alkyl-cycloalkylene" group, containing a total of 4 to 20 carbon atoms and where the term cycloalkylene is defined below. Alkyl groups may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents as described below. Preferred straight or branched chain alkyl groups have from 1 to 8 carbon atoms. Preferred cycloalkyl groups have from 3 to 8 carbon atoms. Other preferred alkyl groups have from 4 to 8 carbon atoms. C1-C6 alkyl means a straight or branched hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms. C3-C6 cycloalkyl means a cyclic hydrocarbon group having from 3 to 6 carbon atoms. Typical examples of straight or branched unsubstituted alkyl groups are methyl, ethyl, 1-propyl,

2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2,2-dimethylethyl, 1-pentyl, 2-pentyl,2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2,2-dimethylethyl, 1-pentyl, 2-pentyl,

2,2-dimethylpropyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 4-heptyl, 2-oktyl, 2-methyl-hept-2-yl,2,2-dimethylpropyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 4-heptyl, 2-octyl, 2-methyl-hept-2-yl,

1- nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 2-dodecyl, 2,4-dimethyl-decyl,1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 2-dodecyl, 2,4-dimethyl-decyl,

2- (l-methylethyl)-l-nonyl, 2-hexadecyl a 1-tetradecyl. Ilustrativní příklady nesubstituovaných cykloalkylových skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklohexadecyl a cyklotetradecyl. Ilustrativní příklady cykloalkyl-alkylenových skupin jsou cyklopropylmethyl, • · ·· · ·2-(1-methylethyl)-1-nonyl, 2-hexadecyl and 1-tetradecyl. Illustrative examples of unsubstituted cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, cyclohexadecyl and cyclotetradecyl. Illustrative examples of cycloalkyl-alkylene groups are cyclopropylmethyl, • · ·· · ·

3-cyklopentyl-hexyl a 2-cyklopentyl-decyl. Ilustrativními příklady alkylcykloalkylenových skupin jsou 1-methyl-cyklopropyl, 3-hexyl-cyklopentyl a3-cyclopentyl-hexyl and 2-cyclopentyl-decyl. Illustrative examples of alkylcycloalkylene groups are 1-methyl-cyclopropyl, 3-hexyl-cyclopentyl and

2-(dek-3-yl)- cyklopentyl. Substituované alkyly jsou popsány a uvedeny níže.2-(dec-3-yl)-cyclopentyl. Substituted alkyls are described and listed below.

Termín „alkenyl“ znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec s jednou nebo dvěma nenasycenými vazbami, mající 2 až 20 atomů uhlíku nebo cyklickou uhlovodíkovou skupinu s jednou nenasycenou vazbou, mající 3 až 20 atomů uhlíku, která je také známá jako „cykloalkenylová“ skupina. Alkenylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty, jak je popsáno níže. Výhodné přímé nebo větvené řetězce alkenylových skupin mají 2 až 8 atomů uhlíku. Výhodné cykloalkenylové skupiny mají 5 až 8 atomů uhlíku. Typickými příklady přímých nebo větvených řetězců alkenylových skupin jsou ethenyl, 1-propen-l-yl, l-propen-2-yl, 2-propen-l-yl, l-buten-3-yl, 1-butadienyl, 2-penten-2-yl,The term "alkenyl" means a straight or branched hydrocarbon chain with one or two unsaturated bonds, having 2 to 20 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group with one unsaturated bond, having 3 to 20 carbon atoms, which is also known as a "cycloalkenyl" group. Alkenyl groups may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents, as described below. Preferred straight or branched chain alkenyl groups have 2 to 8 carbon atoms. Preferred cycloalkenyl groups have 5 to 8 carbon atoms. Typical examples of straight or branched chain alkenyl groups are ethenyl, 1-propen-1-yl, 1-propen-2-yl, 2-propen-1-yl, 1-buten-3-yl, 1-butadienyl, 2-penten-2-yl,

1- hexen-6-yl, 1 -hepten-3-yl, 3-hepten-l-yl, 2-okten-6-yl,1-hexen-6-yl, 1-hepten-3-yl, 3-hepten-1-yl, 2-octen-6-yl,

2- methyl-hept-2-en-4-yl, l-nonen-8-yl, 1-decen-l-yl, l-undecen-5-yl, CH₃-(CH₂)io-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- a 2,4-dimethyl-2-decen-l-yl. Ilustrativními příklady nesubstituovaných cykloalkenylových skupin jsou 1cyklopropenyl, 2-cyklobutenyl, 2-cyklopentenyl, 4-cyklohexenyl, 1-cykloheptenyl, 5-cyklooktenyl, 5-cyklononenyl a -cyklotetradecenyl. Substituované alkenyly jsou popsány a uvedeny níže.2-methyl-hept-2-en-4-yl, 1-nonen-8-yl, 1-decen-1-yl, 1-undecen-5-yl, CH ₃ -(CH ₂ ) io-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- and 2,4-dimethyl-2-decen-1-yl. Illustrative examples of unsubstituted cycloalkenyl groups are 1-cyclopropenyl, 2-cyclobutenyl, 2-cyclopentenyl, 4-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 5-cyclooctenyl, 5-cyclononenyl and -cyclotetradecenyl. Substituted alkenyls are described and listed below.

Termín „alkynyl“ znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec s jednou nebo dvěma nenasycenými vazbami, mající 2 až 20 atomů uhlíku nebo cyklickou uhlovodíkovou skupinu s jednou nenasycenou vazbou, mající 12 až 20 atomů uhlíku, která je také známá jako „cykloalkynylová“ skupina. Alkynylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty, jak je popsáno níže. Výhodné přímé nebo větvené řetězce alkenylových skupin mají 2 až 8 atomů uhlíku. Výhodné cykloalkynylové skupiny mají 12 až 14 atomů uhlíku. Typickými příklady přímých nebo větvených řetězců alkynylových skupin jsou etinyl, l-propin-l-yl, l-propin-3yl, 2-propin-l-yl, 1 -butin-3-yl, ·· ···· Φ· φφφφ ·· ·· • · · ·· φ · · φφφφ φφ · ·· » φ φ φ φ φ φφThe term "alkynyl" means a straight or branched hydrocarbon chain with one or two unsaturated bonds, having 2 to 20 carbon atoms or a cyclic hydrocarbon group with one unsaturated bond, having 12 to 20 carbon atoms, which is also known as a "cycloalkynyl" group. Alkynyl groups may be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents, as described below. Preferred straight or branched chain alkenyl groups have 2 to 8 carbon atoms. Preferred cycloalkynyl groups have 12 to 14 carbon atoms. Typical examples of straight or branched chain alkynyl groups are ethynyl, l-propyn-l-yl, l-propyn-3yl, 2-propyn-l-yl, 1 -butyn-3-yl, ·· ···· Φ· φφφφ ·· ·· • · · ··· φ · · φφφφ φφ · ·· » φ φ φ φ φ φφ

-butadiinyl, 2-pentin-5-yl, l-hexin-6-yl, 1-heptin-3-yl, 3-heptin-l-yl,-butadiinyl, 2-pentyn-5-yl, 1-hexyn-6-yl, 1-heptin-3-yl, 3-heptin-1-yl,

2- oktin-6-yl, hept-2-in-4-yl a 4,4-dimethyl-2-decin-l-yl. Ukázkovým příkladem nesubstituované cykloalkynylové skupiny je 6-cyklotetradecinyl. Substituované alkynyly jsou popsány a uvedeny níže.2-octyn-6-yl, hept-2-yn-4-yl and 4,4-dimethyl-2-decyn-1-yl. An exemplary example of an unsubstituted cycloalkynyl group is 6-cyclotetradecinyl. Substituted alkynyls are described and listed below.

Je třeba vést v patrnosti, že dvojnásobně nenasycené přímé nebo větvené, alkenylové a alkynylové skupiny mohou mít jako druhou nenasycenou vazbu C=C nebo C=C.It should be noted that doubly unsaturated straight or branched alkenyl and alkynyl groups may have a C=C or C=C second unsaturated bond.

Termín „alkoxy“ označuje alkylovou skupinu navázanou přes kyslíkový atom, alkyl-O-, kde alkyl je definován výše. Ukázkové příklady nesubstituovaných alkoxy skupin jsou methoxy, izopropoxy, 2-hexyloxy, cyklopropyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy. Ukázkové příklady substituovaných alkoxyskupin jsou uvedeny níže.The term "alkoxy" refers to an alkyl group bonded through an oxygen atom, alkyl-O-, where alkyl is as defined above. Representative examples of unsubstituted alkoxy groups are methoxy, isopropoxy, 2-hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy. Representative examples of substituted alkoxy groups are listed below.

Termín „acyl“ označuje R_r-C(O), kde R_r je vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, vše podle definic výše nebo aryl (včetně heteroarylu) definovaný níže. Ukázkovými příklady jsou acethyl, benzoyl, 2-thienylkarbonyl a cyklopentylkarbonyl. Ukáskové příklady substituovaných acylů zahrnují hydroxyacethyl, 3,5-dichlor-4-nitrobenzoyl, (2-methylfenyl)propylkarbonyl aThe term "acyl" refers to R _r -C(O), where R _r is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, all as defined above, or aryl (including heteroaryl) as defined below. Representative examples are acetyl, benzoyl, 2-thienylcarbonyl, and cyclopentylcarbonyl. Representative examples of substituted acyls include hydroxyacetyl, 3,5-dichloro-4-nitrobenzoyl, (2-methylphenyl)propylcarbonyl, and

3- hydroxycyklopentylkarbonyl.3- hydroxycyclopentylcarbonyl.

Termín „acyloxy“ označuje R_r-C(O)-O, kde R_r je vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, vše podle definic výše nebo aryl (včetně heteroarylu) definovaný níže. Ukázkovými příklady jsou acethyloxy, benzoyloxy,The term "acyloxy" refers to R _r -C(O)-O, where R _r is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, all as defined above, or aryl (including heteroaryl) as defined below. Representative examples are acetyloxy, benzoyloxy,

2- thienylkarbonyloxy a cyklopentylkarbonyloxy. Ukázkovými příklady substituovaných acyloxy skupin jsou hydroxyacethyloxy, trifluoracethyloxy,2- thienylcarbonyloxy and cyclopentylcarbonyloxy. Representative examples of substituted acyloxy groups are hydroxyacetyloxy, trifluoroacetyloxy,

3,5-dichlor-4-nitrobenzoyloxy, (2-methylfenyl)propylkarbonyloxy a3,5-dichloro-4-nitrobenzoyloxy, (2-methylphenyl)propylcarbonyloxy and

3- hydroxycyklopentylkarbonyloxy.3- hydroxycyclopentylcarbonyloxy.

Termín „haloalkyl“ označuje halogen navázaný na alkylen, což je haloalkylenová skupina, kde halo a alkylen jsou definovány níže.The term "haloalkyl" refers to a halogen bonded to an alkylene, which is a haloalkylene group, where halo and alkylene are defined below.

Termíny „halo“ a „halogen“ jsou zaměnitelné a znamenají fluor, chlor, brom nebo jod.The terms "halo" and "halogen" are interchangeable and mean fluorine, chlorine, bromine, or iodine.

Výrazy „hydroxamový ester“ a „ester hydroxamové kyseliny“ jsou synonyma a označují hydroxamovou kyselinu substituovanou na kyslíkovém atomu navázaném na atom dusíku substituenty popsanými výše pro skupinu R¹⁹.The terms "hydroxamic ester" and "hydroxamic acid ester" are synonymous and refer to a hydroxamic acid substituted on the oxygen atom attached to the nitrogen atom with the substituents described above for the R ¹⁹ group.

Termín „alkylen“ označuje divalentní přímý nebo větvený řetězec uhlovodíkové skupiny mající od 1 do 20 atomů uhlíku nebo divalentní cyklickou uhlovodíkovou skupinu, mající od 3 do 20 atomů uhlíku. Skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty. Ukázkové příklady nesubstituovaných alkylenových skupin zahrnují -CH2-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH₂-C(H)CH₃-(CH₂)₁₂-,The term "alkylene" refers to a divalent straight or branched chain hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms or a divalent cyclic hydrocarbon group having from 3 to 20 carbon atoms. The groups may be unsubstituted or substituted _{with 1 to 4 substituents. Representative examples of unsubstituted alkylene groups include -CH2-, -CH2-CH2-} _, -CH2 _-CH2- , -CH2- _CH2 - _CH2- , -C( _CH3 ) ₂ - _CH2 -C(H) _CH3- ( _CH2 ) _12- ,

-CH(CH₃)CH₂CH₂-, 1,4-cyklobutylen, 1,3-cyklohexylen a-CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₂ -, 1,4-cyclobutylene, 1,3-cyclohexylene and

1,2-cykloheptadecylen. Ukázkové příklady substituovaných alkylenů jsou uvedeny níže.1,2-cycloheptadecylene. Representative examples of substituted alkylenes are given below.

Termín „kyselina alkylsulfonová“ označuje alkylovou skupinu navázanou na skupinu SO₃H, známou také jako skupina alkyl-SO₃H, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše. Ukázkovými příklady nesubstituovaných alkylsulfonových kyselin jsou CH₃SO₃H, ethansulfonová kyselina, terc-butylsulfonová kyselina a kyselina cyklohexylsulfonová. Příklady alkylsulfonových kyselin substituovaných fluorem jsou CH₂FSO₃H, CF₂HSO₃H, CF₃SO₃H a CH₃CF₂SO₃H.The term "alkyl sulfonic acid" refers to an alkyl group attached to an SO ₃ H group, also known as an alkyl-SO ₃ H group, where alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above. Representative examples of unsubstituted alkyl sulfonic acids are CH ₃ SO ₃ H, ethanesulfonic acid, tert-butylsulfonic acid, and cyclohexylsulfonic acid. Examples of fluorine-substituted alkyl sulfonic acids are CH ₂ FSO ₃ H, CF ₂ HSO ₃ H, CF ₃ SO ₃ H, and CH ₃ CF ₂ SO ₃ H.

Termín „kyselina arylsulfonová“ označuje arylovou skupinu navázanou na skupinu SO₃H, známou také jako skupina aryl-SO₃H, kde aryl je nesubstituovaný aryl nebo aryl substituovaný halogenem nebo alkylem , kde halogen a alkyl jsou definovány výše.The term "arylsulfonic acid" refers to an aryl group attached to an SO ₃ H group, also known as an aryl-SO ₃ H group, where aryl is unsubstituted aryl or aryl substituted with halogen or alkyl, where halogen and alkyl are defined above.

·· ···· ·« ···· ·· ···· ··· · · · · · · ···· · · · ·· · • ····· ··· · • · · · · ··*··· ···· ·« ···· ·· ···· ··· · · · · · · ···· · · · ·· · • ····· ··· · • · · · · ··*·

Termín „alkylsulfonyloxy“ označuje alkylovou skupinu navázanou na skupinu SO3, známou také jako skupina alkyl-SO₃, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše nebo je substituovaný fluorem. Ukázkovými příklady nesubstituovaných skupin jsou CH3SO3, ethansulfonát, terc-butylsulfonát a cyklohexylsulfonát. Příklady skupin substituovaných fluorem jsou CH₂FSO₃, CF₂HSO₃, CF3SO3 a CH₃CF₂SO₃.The term "alkylsulfonyloxy" refers to an alkyl group attached to an SO3 group, also known as an alkyl- _SO3 group, where the alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above or is substituted with fluorine. Representative examples of unsubstituted groups are _CH3SO3 , ethanesulfonate, tert-butylsulfonate, and cyclohexylsulfonate. Examples of fluorine _- substituted groups are _CH2FSO3 , _CF2HSO3 , CF3SO3 _, and _CH3CF2SO3 _.

Termín „arylsulfonyloxy“ označuje arylovou skupinu navázanou na skupinu SO₃₎ známou také jako skupina aryl-SO3, kde aryl je nesubstituovaný aryl definovaný výše nebo je substituovaný halogenem.The term "arylsulfonyloxy" refers to an aryl group attached to an SO _{3 group (also known as an aryl-SO 3 group)} , where the aryl is unsubstituted aryl as defined above or is substituted with halogen.

Jak bylo popsáno výše alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy a acyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty. Substituenty jsou nezávisle voleny ze skupiny:As described above, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy and acyl may be substituted with 1 to 4 substituents. The substituents are independently selected from the group:

fenyl, fenyl substituovaný 1 až třemi substituenty volenými z Ci-Cé alkyl, halogen, OH, O-Ci-Cg alkyl, 1,2-methylendioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-Ci-C₆ alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂(Ci-C₆ alkyl) C(O)N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-Ci-C₆ alkyl, C=CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH_3j S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃nebo NHS(O)₂CH₃, benzyl, benzyl substituovaný 1 až třemi substituenty volenými z oxo (pouze na methylenovém uhlíku), Ci-Cé alkyl, halogen, OH, 0Ci-C₆ alkyl, 1,2-methylendioxy, CN, N0₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(0)CH₃, OC(O)-C!-C₆ alkyl, C(0)-H, C0₂H, CO₂-(C,C₆ alkyl), C(0)-N(H)0H, C(0)NH₂, C(0)NHMe, C(0)N(Me)₂, NHC(0)CH₃, N(H)C(0)NH₂, SH, S-Ci-C₆ alkyl, C=CH, C(=N0H)-H, C(=N0H)-CH₃, CH₂0H, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, • 9 ··· · · · · · · • · · · · · · ·· © • ····· ··· · • ···· ···· ©······ ·· · · · ·· ·· ··phenyl, phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from C1-C6 alkyl, halogen, OH, O-C1-C8 alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, _NO2 , _N3 , _NH2 , N(H) _CH3 , N( _CH3 ) ₂ , C(O) _CH3 , OC(O)-C1- _C6 alkyl, C(O)-H, _CO2H , _CO2 (C1- _C6 alkyl) C(O)N(H)OH, C(O) _NH2 , C(O)NHMe, C(O)N(Me) ₂ , NHC(O) _CH3 , N(H)C(O) _NH2 , SH, S-C1- _C6 alkyl, C=CH, C(=NOH) _-H , C(=NOH) _-CH3 , _CH2OH , _CH2NH2 , _CH2N (H) _CH3 , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ , C(H)F-OH, CF ₂ -OH, S(O) ₂ NH ₂ , S(O) ₂ N(H)CH ₃ , S(O) ₂ N(CH ₃ ) ₂ , S(O)-CH _3j S(O) ₂ CH ₃ , S(O) ₂ CF ₃ or NHS(O) ₂ CH ₃ , benzyl, benzyl substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo (on methylene carbon only), C 1 -C 6 alkyl, halogen, OH, OC 1 -C ₆ alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, N0 ₂ , N ₃ , NH ₂ , N(H)CH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , C(0)CH ₃ , OC(O)-C 1 -C ₆ alkyl, C(0)-H, C0 ₂ H, CO ₂ -(C,C ₆ alkyl), C(0)-N(H)0H, C(0)NH ₂ , C(0)NHMe, C(0)N(Me) ₂ , NHC(0)CH ₃ , N(H)C(0)NH ₂ , SH, S-Ci-C ₆ alkyl, C=CH, C(=N0H)-H, C(=N0H)-CH ₃ , CH ₂ 0H, CH ₂ NH ₂ , CH ₂ N(H)CH ₃ , • 9 ··· · · · · · · • · · · · · ·· © • ····· ··· · • ···· ···· ©······ ·· · · · ·· ·· ··

CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂~OH, S(O)₂Nrf₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ neboCH ₂ N(CH ₃ ) ₂ , C(H)F-OH, CF ₂ ~OH, S(O) ₂ Nrf ₂ , S(O) ₂ N(H)CH ₃ , S(O) ₂ N(CH ₃ ) ₂ , S(O)-CH ₃ , S(O) ₂ CH ₃ , S(O) ₂ CF ₃ or

NHS(O)₂CH₃, heteroaryl, kde heteroaryl je definován níže, heterocyklická skupina, kde heterocyklická skupina je definována níže, oxo,NHS(O) ₂ CH ₃ , heteroaryl, where heteroaryl is defined below, heterocyclic group, where heterocyclic group is defined below, oxo,

O-R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, jak bude popsáno níže,OR _z , where R _z is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C ₃ -C 8 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 3 substituents as described below,

S-R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,SR _z , where R _z is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C ₃ -C 8 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below,

C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Cj-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,C(O)-R _Z , where R _z is hydrogen, C j -C g alkyl, C ₃ -C g cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below,

CO₂R_z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,CO ₂ R _z , where R _z is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C ₃ -C 8 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below,

C(O)-N(H)OR_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl,C(O)-N(H)OR _Z , where R _z is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C ₃ -C 8 cycloalkyl, phenyl or benzyl,

C(=NOR_Z)-H, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl,C(=NOR _Z )-H, where R _z is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C ₃ -C 8 cycloalkyl, phenyl or benzyl,

C(=NOR_z)-CH₃, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl,C(=NOR _z )-CH ₃ , where R _z is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C ₃ -C 8 cycloalkyl, phenyl or benzyl,

C(H)F-OH,C(H)F-OH,

CF₂-OH,CF2 _- OH,

O-C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,OC(O)-R _Z , where R _z is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C ₃ -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below,

C(0)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Cj-Cg alkyl,C(0)-N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C j -C g alkyl,

C₃-Cg cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsánoC3- _C8 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described

9999 99 ···· ·9 9999 • · · 9 9 ··· 99999 99 ···· ·9 9999 • · · 9 9 ··· 9

9 99 9 9 · ·· 9 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99999 99 9 9 · ·· 9 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9999

9999 999 99 9 99 99 níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-ělenný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,9999 999 99 9 99 99 below or R _z and R _y together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-membered saturated heterocycle containing 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is as defined above,

N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Cj-Cé alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_za R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C j -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below or R _z and R _y together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-membered saturated heterocycle containing 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is defined above,

N(R_z)-C(O)-R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Cj-Có alkyl,N(R _z )-C(O)-R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl,

C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,C3-C6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, C1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,N(H)-C(O)-N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below or R _z and R _y together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-membered saturated heterocycle containing 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is defined above,

N(H)-C(O)-OR_Z, kde R_z je nezávisle vodík, Ci-Cé alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže,N(H)-C(O)-OR _Z , where R _z is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below,

O-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše, «··· ·· ···· ·· ···· • 9 9 9 9 9 9 9 · • · ·· · · · · · · • ····· · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9OC(O)-N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C 1-C 8 alkyl, C 3-C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below or R _z and R _y together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-membered saturated heterocycle containing 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is defined above, «··· ·· ·· ··· ··· ··· ··· • 9 9 9 9 9 9 9 9 · • ·

9999999 99 9 99 99 no₂, n₃,9999999 99 9 99 99 no ₂ , n ₃ ,

N(H)-C(NR_x)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-Cé alkyl, C₃-C<5 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše a R_x je vodík, hydroxy, methoxy nebo CN,N(H)-C(NR _x )-N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C ₃ -C<5 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below or R _z and R _y together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-membered saturated heterocycle containing 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is as defined above and R _x is hydrogen, hydroxy, methoxy or CN,

CN, halogen,CN, halogen,

S(O)-(Ci-C₆ alkyl),S(O)-(C1- _C6 alkyl),

S(O)₂-(Ci-C₆ alkyl),S(O) ₂ -(C 1 -C ₆ alkyl),

S(O)₂-N(R_z)R_y, kde R_z a R_y jsou nezávisle na sobě vodík, Cj-Có alkyl,S(O) ₂ -N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C j -C 6 alkyl,

C₃-Cé cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl mohou být substituovány 1 až 4 substituenty, jak bude popsáno níže nebo R_z a R_y spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný nasycený heterocyklus, obsahující 1 atom dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše aC ₃ -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl may be substituted with 1 to 4 substituents as described below or R _z and R _y together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-membered saturated heterocycle containing 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is as defined above and

N(H)-S(O)₂-(C!-C₆ alkyl);N(H)-S(O) ₂ -(C 1 -C ₆ alkyl);

s výjimkou, že alkenyl nebo alkynyl nejsou substituovány oxo skupinou na nenasycených atomech uhlíku.except that the alkenyl or alkynyl is not substituted with an oxo group on unsaturated carbon atoms.

Ukázkovými příklady substituovaných přímých nebo větvených řetězců alkylových skupin jsou CH₂OH, CF₂OH, CH₂C(CH₃)₂CO₂CH₃, CF₃, C(O)CF₃, C(O)CH₃, (CH₂)₄-S-CH₃, CH(CO₂H)CH₂CH₂C(O)NMe₂, (CH₂)₅NH-C(O)-NH₂, CH₂-CH₂-C(H)-(4-fluorfenyl), CH(OCH₃)CH₂CH₃, (CH₂)₉-(morfolin-4-yl), CH₂SO₂NH₂ a CH(CH₃)CH₂CH₂OC(O)CH₃.Representative examples of substituted straight or branched chain alkyl groups are CH ₂ OH, CF ₂ OH, CH ₂ C(CH ₃ ) ₂ CO ₂ CH ₃ , CF ₃ , C(O)CF ₃ , C(O)CH ₃ , (CH ₂ ) ₄ -S-CH ₃ , CH(CO ₂ H)CH ₂ CH ₂ C(O)NMe ₂ , (CH ₂ ) ₅ NH-C(O)-NH ₂ , CH ₂ -CH ₂ -C(H)-(4-fluorophenyl), CH(OCH ₃ )CH ₂ CH ₃ , (CH ₂ ) ₉ -(morpholin-4-yl), CH ₂ SO ₂ NH ₂ and CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₂ OC(O)CH ₃ .

φφ ···· φφ φφφφ φφ ···· • φ φ φφ ΦΦΦ φ • φ Φ· φ · φ φ φ · φ φ φ φφ Φ·φφ ···· φφ φφφφ φφ ···· • φ φ φφ ΦΦΦ φ • φ Φ· φ · φ φ φ · φ φ φ φφ Φ·

Ukázkovými příklady substituovaných cykloalkylových skupin jsou 1hydroxy-cyklopropyl, cyklobutanon-3-yl, 3-(3-fenyl-ureido)-cyklopent-l-yl,Representative examples of substituted cycloalkyl groups are 1-hydroxy-cyclopropyl, cyclobutanon-3-yl, 3-(3-phenyl-ureido)-cyclopent-1-yl,

4-karboxy-cyklohexyl a 9-trifluormethyl-cyklodekanyl. Ukázkovými příklady substituovaných cykloalkyl-alkylenových skupin jsou cyklopropyl-difluormethyl, 2-cyklopropyl-1,1 -difluorethyl, cyklopropyl(methyl)methyl,4-carboxy-cyclohexyl and 9-trifluoromethyl-cyclodecanyl. Representative examples of substituted cycloalkyl-alkylene groups are cyclopropyl-difluoromethyl, 2-cyclopropyl-1,1-difluoroethyl, cyclopropyl(methyl)methyl,

3- cyklopentyl-2-oxo-hexyl a 2-cyklopentyl-l,l,l-trifluordecyl. Ukázkovými přiklady substituovaných alkyl-cykloalkylenových skupin jsou3-cyclopentyl-2-oxo-hexyl and 2-cyclopentyl-1,1,1-trifluorodecyl. Representative examples of substituted alkyl-cycloalkylene groups are

1- trifluormethyl-cyklopropyl, 3-hexyl-l-hydroxy-cyklopentyl a1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 3-hexyl-1-hydroxy-cyclopentyl and

2- (2-kyano-dec-3-yl)-cyklopentyl.2-(2-cyano-dec-3-yl)-cyclopentyl.

Substituované alkyly jsou popsány a ilustrovány níže.Substituted alkyls are described and illustrated below.

Ukázkovými příklady substituovaných přímých nebo větvených řetězců alkenylových skupin jsou C(H)=C(H)CH₂OH, CH=CF₂,Representative examples of substituted straight or branched chain alkenyl groups are C(H)=C(H)CH ₂ OH, CH=CF ₂ ,

CH₂C(H)=C(H)-(CH₂)₂CF₂OH, CH₂C(=CH₂)CO₂CH₃, C(H)=(CH)-CF₃, CH₂-CH₂-C(H)=C(H)-C(O)-CH₃, C(H)=C(CH₃)-S-CH₃,CH ₂ C(H)=C(H)-(CH ₂ ) ₂ CF ₂ OH, CH ₂ C(=CH ₂ )CO ₂ CH ₃ , C(H)=(CH)-CF ₃ , CH ₂ -CH ₂ -C(H)=C(H)-C(O)-CH ₃ , C(H)=C(CH ₃ )-S-CH ₃ ,

C(H)=C(H)-C(H)=C(CH₃)-CO₂Me, (CH₂)₁₂-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-fenyl,C(H)=C(H)-C(H)=C(CH ₃ )-CO ₂ Me, (CH ₂ ) ₁₂ -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-phenyl,

CH₃-C=C-CH₂-CH₂-C(H)=C(H)- a C(H)=OC(H)0C(0)CH₃.CH ₃ -C=C-CH ₂ -CH ₂ -C(H)=C(H)- and C(H)=OC(H)OC(0)CH ₃ .

Ukázkové příklady substituovaných cykloalkenylových skupin zahrnují 1-hydroxy-cyklopropenyl, 3-oxo-cyklobuten-l-yl a 9-trifluormethylcyklodecen-l-yl.Representative examples of substituted cycloalkenyl groups include 1-hydroxy-cyclopropenyl, 3-oxo-cyclobuten-1-yl, and 9-trifluoromethylcyclodecen-1-yl.

Ukázkovými příklady substituovaných přímých nebo větvených řetězců alkynylových skupin jsou OCCH₂OH, C=CF, CH₂C=C-(CH₂)₂CF₂OH, C=C-CF₃, CH₂-CH₂-OC-C(0)-CH_3j OC-CH₂-S-CH_3j OC(CH₂)₈-C0₂Me, (CH₂)i₂-C=C-fenyl, CH₃-C=C-CH₂-CH₂-C(H)=C(H)- a OC-CH₂OC(0)CH₃. Ukázkové příklady substituovaných cykloalkynylových skupin zahrnujíExemplary examples of substituted straight or branched chain alkynyl groups are OCCH ₂ OH, C=CF, CH ₂ C=C-(CH ₂ ) ₂ CF ₂ OH, C=C-CF ₃ , CH ₂ -CH ₂ -OC-C(0)-CH _3j OC-CH ₂ -S-CH _3j OC(CH ₂ ) ₈ -C0 ₂ Me, (CH ₂ )i ₂ -C=C-phenyl, CH ₃ -C=C-CH ₂ -CH ₂ -C(H)=C(H)- and OC-CH ₂ OC(0)CH ₃ . Exemplary examples of substituted cycloalkynyl groups include

4- trifluormethyl-cyklododecyn-4-yl4-trifluoromethyl-cyclododecyn-4-yl

Ukázkové příklady substituovaných alkoxy skupin zahrnují trifluormethoxy, 2-karboxy-izopropoxy, 3-oxo-2-hexyloxy, ·· 9999Representative examples of substituted alkoxy groups include trifluoromethoxy, 2-carboxy-isopropoxy, 3-oxo-2-hexyloxy, ·· 9999

99999999

9 9 · · 9 9 9 99 9 · · 9 9 9 9

9999 99 9 99 · • · · · · 9 9 9 9 99999 99 9 99 · • · · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9 99 99 (±)-2-methyl-cyklopropyloxy, (±)-3-amino-cyklopentyloxy a 1-kyanocyklohexyloxy.9999 999 99 9 99 99 (±)-2-methyl-cyclopropyloxy, (±)-3-amino-cyclopentyloxy and 1-cyanocyclohexyloxy.

Ukázkové příklady substituovaných alkylenů zahrnují hydroxymethylen,Representative examples of substituted alkylenes include hydroxymethylene,

2-dimethylaminobutylen, 2-fluor-2-hexyl-propylen a 2,4-cyklobutanondiyl.2-dimethylaminobutylene, 2-fluoro-2-hexyl-propylene and 2,4-cyclobutanediyl.

Termín „aryl“ označuje fenyl, substituovaný fenyl, 1-naftyl, substituovaný 1-naftyl, 2-naftyl, substituovaný 2-naftyl nebo heteroaryl, kde heteroaryl jen definován níže. Skupiny substituovaný fenyl, substituovaný 1-naftyl a substituovaný 2-naftyl jsou substituovány 1 až 4 substituenty popsanými níže. Ukázkové příklady substituovaného fenylu, substituovaného 1-naftylu a substituovaného 2-naftylu jsou uvedeny níže.The term "aryl" refers to phenyl, substituted phenyl, 1-naphthyl, substituted 1-naphthyl, 2-naphthyl, substituted 2-naphthyl, or heteroaryl, where heteroaryl is as defined below. The substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, and substituted 2-naphthyl groups are substituted with 1 to 4 substituents as described below. Exemplary examples of substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, and substituted 2-naphthyl are provided below.

Termín „heteroaryl“ označuje 5-členný, monocyklický heteroaryl,The term "heteroaryl" refers to a 5-membered, monocyclic heteroaryl,

6-členný monocyklický heteroaryl nebo 9- nebo 10-členný bicyklický heteroaryl, které jsou definovány níže a mohou být nesubstituované nebo substituované tak , jak jsou definovány níže.6-membered monocyclic heteroaryl or 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, which are defined below and may be unsubstituted or substituted as defined below.

Výraz „5-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje nesubstituovanou nebo substituovanou 5-člennou, monocyklickou, aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, s podmínkou, že heteroatomů O nebo S není přítomno více než jeden. Ukázkové příklady nesubstituovaných 5-členných monocyklických heteroarylových skupin zahrnují thiofen-2-yl, furan-2-yl, pyrrol-3-yl, pyrrol-l-yl, imidazol-4-yl, izoxazol-3-yl, oxazol-2-yl, thiazol-4-yl, tetrazol-l-yl, 1,2,4,-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-triazol-l-yl a pyrazol-3-yl. Substituovaný 5-členný monocyklický heteroaryl je popsán níže.The term "5-membered, monocyclic heteroaryl" refers to an unsubstituted or substituted 5-membered, monocyclic, aromatic group containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, with the proviso that no more than one of the O or S heteroatoms is present. Representative examples of unsubstituted 5-membered monocyclic heteroaryl groups include thiophen-2-yl, furan-2-yl, pyrrol-3-yl, pyrrol-1-yl, imidazol-4-yl, isoxazol-3-yl, oxazol-2-yl, thiazol-4-yl, tetrazol-1-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-triazol-1-yl and pyrazol-3-yl. Substituted 5-membered monocyclic heteroaryl is described below.

Výraz „6-členný, monocyklický heteroaryl“ označuje nesubstituovanou nebo substituovanou 6-člennou, monocyklickou, aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 2 atomy dusíku. Ukázkové příklady nesubstituovaného 6-členného monocyklického heteroarylu zahrnují • 9 9999 99 9999 99 9999 • 99 · * 999 9The term "6-membered, monocyclic heteroaryl" refers to an unsubstituted or substituted 6-membered, monocyclic, aromatic group containing carbon atoms and 1 to 2 nitrogen atoms. Representative examples of unsubstituted 6-membered monocyclic heteroaryl include • 9 9999 99 9999 99 9999 • 99 · * 999 9

9999 99 9 99 99999 99 9 99 9

9 · · 9 9 «99 99 · · 9 9 «99 9

9999 99999999 9999

9999999 9 9 9 99 99 pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-4-yl a pyrazin-2-yl. Substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl je popsán níže.9999999 9 9 9 99 99 pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-4-yl and pyrazin-2-yl. Substituted 6-membered, monocyclic heteroaryl is described below.

Výraz „9- nebo 10- členný, spojený-bicyklický heteroaryl“ označuje nesubstituovanou nebo substituovanou, 9-člennou nebo 10-člennou, spojenou bicyklíckou aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, s podmínkou, že heteroatomů O nebo S není přítomno více než dva a dále, pokud jsou přítomny dva, nejsou vázány jeden na druhý.' Ukázkové příklady nesubstituovaného 9- nebo 10-členného, spojeného bicyklického heteroarylu zahrnují indol-2-yl, indol-6-yl, izo-indol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-l-yl, benzotriazol-l-yl, benzotriazol-5-yl, chinolin-2-yl, izochinolin-7-yl, benzopyrimidin-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiofen-5-yl a benzofuran-3-yl. Substituovaný 9- nebo 10-členný, bicyklický heteroaryl je popsán níže.The term "9- or 10-membered, fused-bicyclic heteroaryl" refers to an unsubstituted or substituted, 9- or 10-membered, fused bicyclic aromatic group containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S, with the proviso that no more than two of the O or S heteroatoms are present and, if two are present, they are not bonded to each other. Representative examples of unsubstituted 9- or 10-membered, fused bicyclic heteroaryl include indol-2-yl, indol-6-yl, iso-indol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-1-yl, benzotriazol-1-yl, benzotriazol-5-yl, quinolin-2-yl, isoquinolin-7-yl, benzopyrimidin-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiophen-5-yl, and benzofuran-3-yl. Substituted 9- or 10-membered, bicyclic heteroaryl is described below.

Výraz „substituovaný, 5-členný, monocyklický heteroaryl“ označujeThe term "substituted, 5-membered, monocyclic heteroaryl" refers to

5- člennou monocyklickou, aromatickou skupinu obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, která je substituována 1 nebo 2 substituenty, jak je definováno níže, s podmínkou, že není přítomen více než jeden heteroatom kyslíku nebo síry a dále, že žádný substituent není vázán na atom kyslíku nebo síry. Ukázkové příklady substituovaného, pětičlenného, monocyklického heteroarylu jsou uvedeny níže.a 5-membered monocyclic, aromatic group containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, which is substituted with 1 or 2 substituents as defined below, with the proviso that no more than one oxygen or sulfur heteroatom is present and further that no substituent is bonded to an oxygen or sulfur atom. Exemplary substituted, 5-membered, monocyclic heteroaryl are provided below.

Výraz „substituovaný, 6-členný, monocyklický heteroaryl“ označujeThe term "substituted, 6-membered, monocyclic heteroaryl" refers to

6- člennou, monocyklickou, aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 atomy dusíku, která je substiuována 1 nebo 2 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že žádný substituent není vázán na atom dusíku. Ukázkové příklady substituovaného, šestičlenného, monocyklického heteroarylu jsou uvedeny níže.a 6-membered, monocyclic, aromatic group containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms, which is substituted with 1 or 2 substituents as defined below, with the proviso that no substituent is attached to the nitrogen atom. Exemplary substituted, 6-membered, monocyclic heteroaryl are given below.

Výraz „substituovaný 9- nebo 10- členný, spojený-bicyklický heteroaryl“ označuje 9-člennou nebo 10-člennou, spojenou bicyklíckou •r ···« • ·The term "substituted 9- or 10-membered, fused-bicyclic heteroaryl" refers to a 9- or 10-membered, fused-bicyclic •r ···« • ·

Μ 9999 9 9 9M 9999 9 9 9

9 99 9

• 99• 99

9 aromatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z N, O a S, substituovanou 1 až 3 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že heteroatomů O nebo S není přítomno více než dva a dále, pokud jsou přítomny dva, nejsou vázány jeden na druhý. Ukázkové příklady nesubstituovaného 9- nebo 10-členného, spojeného bicyklického heteroarylu jsou uvedeny níže.9 an aromatic group containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, substituted with 1 to 3 substituents as defined below, with the proviso that no more than two O or S heteroatoms are present and, if two are present, they are not bonded to each other. Exemplary unsubstituted 9- or 10-membered, fused bicyclic heteroaryl are given below.

Výraz „heterocyklická skupina“ označuje, pokud není uvedeno jinak, heteroaryl, kde heteroaryl je definován výše nebo nasycený nebo částečně nasycený 3- až 14-členný, monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruh, obsahující atomy uhlíku a 1 až 5 heteroatomů volených z N, O a S. Tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný podle definice níže. Dusíkový(é) atom(y) v kruhu mohou být nechráněné nebo chráněné vhodnými skupinami chránícími dusík. Výhodný je 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, 6-členný monocyklický heterocykloalkyl nebo 9- nebo 10členný spojený bicyklický heterocykloalkyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované, jak je uvedeno níže. Příklady vhodných heterocyklických skupin zahrnují nesubstituovaný nebo substituovaný akridinyl, aziridinyl, benzathiaolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, imidazolyl, lH-indolyl, ΙΗ-indazolyl, izoindolyl, izochinolinyl, izothiazolyl, N-methyl-piperazinyl, morfolinyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperidinyl, piperazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinil, pyrimidinil, pyrrolyl, pyrrolidinil, chinazolinyl, chinalinyl, chinoxalinyl, thiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiofenyl,The term "heterocyclic group" refers, unless otherwise specified, to heteroaryl, where heteroaryl is defined above or a saturated or partially saturated 3- to 14-membered, monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing carbon atoms and 1 to 5 heteroatoms selected from N, O and S. This ring may be unsubstituted or substituted as defined below. The nitrogen atom(s) in the ring may be unprotected or protected by suitable nitrogen protecting groups. A 5-membered, monocyclic heterocycloalkyl, a 6-membered monocyclic heterocycloalkyl or a 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, which may be unsubstituted or substituted as defined below, is preferred. Examples of suitable heterocyclic groups include unsubstituted or substituted acridinyl, aziridinyl, benzathiaolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, imidazolyl, 1H-indolyl, ΙΗ-indazolyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, N-methyl-piperazinyl, morpholinyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperidinyl, piperazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, quinazolinyl, quinalinyl, quinoxalinyl, thiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiophenyl,

1,3,5-triazinyl, 1,2,3-triazolyl a podobně.1,3,5-triazinyl, 1,2,3-triazolyl and the like.

Výraz „5-členný, monocyklický heterocykloalkyl“ označuje 5-člennou, monocyklickou nearomatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry a libovolnou 1 dvojnou vazbu, libovolně substituovanou 1 až 2 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že heteroatomů O a/nebo S není přítomno více než dva a dále, pokud jsou přítomny dva heteroatomy, nejsou vázány jeden na druhý.The term "5-membered, monocyclic heterocycloalkyl" refers to a 5-membered, monocyclic non-aromatic group containing carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and any 1 double bond, optionally substituted with 1 to 2 substituents defined below, with the proviso that no more than two O and/or S heteroatoms are present and further, if two heteroatoms are present, they are not bonded to each other.

• · · · ···· • · · · ······· ·· · ··• · · · ···· • · · · ······· ·· · ··

Výhodné 5-členné, monocyklické heterocykloalkylové skupiny neobsahují žádnou dvojnou vazbu. Ukázkové příklady nesubstituovaných, 5-členných, monocyklických heteroalkylů zahrnují 2,3-dihydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl a tetrahydroimidazol-l-yl. Substituované 5-členné, monocyklické heterocykloalkyly jsou uvedeny a popsány níže.Preferred 5-membered, monocyclic heterocycloalkyl groups do not contain any double bond. Representative examples of unsubstituted, 5-membered, monocyclic heteroalkyls include 2,3-dihydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, and tetrahydroimidazol-1-yl. Substituted 5-membered, monocyclic heterocycloalkyls are listed and described below.

Výraz „6-členný, monocyklický heterocykloalkyl“ označuje 6-člennou, monocyklickou nearomatickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry a libovolnou 1 dvojnou vazbu, libovolně substituovanou 1 až 2 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že heteroatomů O a/nebo S není přítomno více než dva a dále, pokud jsou přítomny dva heteroatomy O a/nebo S, nejsou vázány jeden na druhý. Výhodné 6-členné, monocyklické heterocykloalkylové skupiny neobsahují žádnou dvojnou vazbu. Ukázkové příklady nesubstituovaných, 6členných, monocyklických heterocykloalkylů zahrnují l,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, morfolin-1 -yl a thiomorfolin-2-yl.The term "6-membered, monocyclic heterocycloalkyl" refers to a 6-membered, monocyclic non-aromatic group containing carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and any 1 double bond, optionally substituted with 1 to 2 substituents as defined below, with the proviso that no more than two O and/or S heteroatoms are present and further that, if two O and/or S heteroatoms are present, they are not bonded to each other. Preferred 6-membered, monocyclic heterocycloalkyl groups do not contain any double bond. Representative examples of unsubstituted, 6-membered, monocyclic heterocycloalkyls include 1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl, morpholin-1-yl and thiomorpholin-2-yl.

Výraz „9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloalkyl“ označuje 9- nebo 10-člennou, spojenou bicyklickou skupinu, obsahující atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry, ve které první cyklus je 5- nebo 6-členný aromatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 0 až 2 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry a druhý cyklus je 5- neboThe term "9- or 10-membered, fused bicyclic heterocycloalkyl" refers to a 9- or 10-membered, fused bicyclic group containing carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, in which the first ring is a 5- or 6-membered aromatic ring containing carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and the second ring is a 5- or

6-členný nearomatický cyklus, obsahující atomy uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy volené z dusíku, kyslíku a síry a kde první a druhý cyklus jsou spojené sdílením jedné dvojné vazby (tzn. druhý cyklus je dihydroaromatický) a volitelně substituované 1 až 3 substituenty definovanými níže, s podmínkou, že heteroatomů O a/nebo S není přítomno více než tři a dále, pokud jsou přítomny dva nebo tři heteroatomy O a/nebo S, nejsou vázány jeden na druhý. Výhodné 9- nebo 10-členné, spojené bicyklické heterocykloalkylové skupiny mají 6-členný cyklus spojený s 5-členným cyklem. Ukázkové příkladyA 6-membered non-aromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and wherein the first and second rings are connected by sharing one double bond (i.e. the second ring is dihydroaromatic) and optionally substituted with 1 to 3 substituents as defined below, with the proviso that no more than three O and/or S heteroatoms are present and further that, if two or three O and/or S heteroatoms are present, they are not bonded to each other. Preferred 9- or 10-membered, fused bicyclic heterocycloalkyl groups have a 6-membered ring connected to a 5-membered ring. Exemplary Examples

• · · · · · · ······ ·· · ·· nesubstituovaného 9- nebo 10-členného spojeného bicyklického heterocykloalkylu jsou 2,3-dihydro-benzofuran-2-yl a 2,3-dihydro-indol-5-yl.• · · · · · · · ···· ·· ·· ·· unsubstituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl are 2,3-dihydro-benzofuran-2-yl and 2,3-dihydro-indol-5-yl.

Substituenty pro substituovaný aryl, což, jak je uvedeno výše, znamená substituovaný fenyl, substituovaný 1-naftyl a substituovaný 2-naftyl, pro substituovaný heteroaryl, což, jak je uvedeno výše, znamená substituovaný 5členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl nebo substituovaný 9- nebo 10-členný spojený bicyklický heteroaryl nebo substituovaný heterocykloalkyl, což, jak je uvedeno výše znamená substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl nebo substituovaný 9- nebo 10-členný, spojený, bicyklický heterocykloalkyl, jsou nezávisle voleny z:Substituents for substituted aryl, which as defined above means substituted phenyl, substituted 1-naphthyl and substituted 2-naphthyl, for substituted heteroaryl, which as defined above means substituted 5-membered, monocyclic heteroaryl, substituted 6-membered, monocyclic heteroaryl or substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl or substituted heterocycloalkyl, which as defined above means substituted 5-membered, monocyclic heterocycloalkyl, substituted 6-membered, monocyclic heterocycloalkyl or substituted 9- or 10-membered, fused bicyclic heterocycloalkyl, are independently selected from:

Ci-Cé alkyl,C1-C6 alkyl,

C2-C6 alkenyl,C2-C6 alkenyl,

C₂-C6 alkynyl, _C2 -C6 alkynyl,

C3-C6 cykloalkyl, fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty volenými z Ci-Có alkyl, halogenu, OH, O- Cj-Cá alkyl, 1,2-methylendioxy, CN, NO2, N3, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH_3j OC(O)- Ci-C₆ alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂-(Ci-C₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, (NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH,C3-C6 cycloalkyl, phenyl, phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from C1-C6 alkyl, halogen, OH, O- C1-C6 alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO2, N3, _NH2 , N(H)CH3, _N ( _CH3 ) ₂ , C(O)CH3, OC(O) _-C1 - _C6 alkyl, C(O)-H, _CO2H , _CO2- (C1- _C6 alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O) _NH2 , C(O)NHMe, C(O)N(Me) ₂ , NHC(O) _CH3 , (NHC(O) _CH3 , N(H)C(O) _NH2 , SH,

S-Ci-C₆ alkyl, C^CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH,CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ nebo NHS(O)₂CH₃, benzyl, benzyl substituovaný 1 až 3 substituenty volenými z oxo (pouze na methylenovém uhlíku), Ci-Cé alkyl, halogen, OH, O- Cj-Có alkyl,S-Ci- _C6 alkyl, C^CH, C(=NOH)-H, C(=NOH ₎ _-CH3 , CH2OH, _CH2NH2 , CH2N(H) _CH3 , _CH2N (H) _CH3 , CH2N(CH3 ₎ ₂ , C( _H )F- _OH ,CF2 _- OH, S(O)2NH2, S(O) _2N (H) _CH3 , S(O) _2N (CH3) ₂ , S( _O ) _-CH3 , _S (O) _2CH3 , S(O) _2CF3 or NHS(O) _2CH3 , benzyl, benzyl substituted _with 1 to ₃ substituents selected from oxo (on _the methylene carbon only), C1-C6 _alkyl , halogen, OH, O-C1 _- C6 alkyl,

1,2-methylendioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, •9 99991,2-methylenedioxy, CN, NO ₂ , N ₃ , NH ₂ , N(H)CH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , •9 9999

99999999

C(O)CH₃, 0C(0)- Ci-C₆ alkyl, C(O)-H, CO₂H, CO₂-(Ci-C₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, (NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-Ci-C₆ alkyl, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ nebo NHS(O)₂CH₃, (CH₂)₂.₄-(fenyl), (CH₂)₂.4-(substituovaný fenyl), kde fenyl je substituovaný jak definováno bezprostředně výše,C(O)CH ₃ , 0C(0)- Ci-C ₆ alkyl, C(O)-H, CO ₂ H, CO ₂ -(Ci-C ₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH ₂ , C(O)NHMe, C(O)N(Me) ₂ , NHC(O)CH ₃ , (NHC(O)CH ₃ , N(H)C(O)NH ₂ , SH, S-Ci-C ₆ alkyl, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH ₃ , CH ₂ OH, CH ₂ NH ₂ , CH ₂ N(H)CH ₃ , CH ₂ N(H)CH ₃ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ , C(H)F-OH, CF ₂ -OH, S(O) ₂ NH ₂ , S(O) ₂ N(H)CH ₃ , S(O) ₂ N(CH ₃ ) ₂ , S(O)-CH ₃ , S(O) ₂ CH ₃ , S(O) ₂ CF ₃ or NHS(O) ₂ CH ₃ , (CH ₂ ) ₂ . ₄ -(phenyl), (CH ₂ ) ₂ . 4-(substituted phenyl), where phenyl is substituted as defined immediately above,

O-R_z, kde R_z je vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl,OR _z , where R _z is hydrogen, C 1 -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

S-R_z, kde R_z je vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl,SR _z , where R _z is hydrogen, C 1 -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

1,2-methylendioxy,1,2-methylenedioxy,

C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl,C(O)-R _Z , where R _z is hydrogen, C 1 -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

CO₂R_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl,CO ₂ R _Z , where R _z is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl or benzyl,

C(O)-N(H)OR_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cfí alkyl, fenyl nebo benzyl, C(=NOR_Z)-H, kde R_z je vodík, Ci-Cá alkyl, fenyl nebo benzyl, C(=NOR_z)-CH₃, kde R_z je vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl,C(O)-N(H)OR _Z , where R _z is hydrogen, C 1 -C 1 alkyl, phenyl or benzyl, C(=NOR _Z )-H, where R _z is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl or benzyl, C(=NOR _z )-CH ₃ , where R _z is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl or benzyl,

CH₂OR_z , kde R_z je vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl,CH ₂ OR _z , where R _z is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl or benzyl,

CH₂N(R_z)R_y , kde R_z a R_yjsou nezávisle vodík, Cj-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,CH ₂ N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C j -C 6 alkyl, phenyl or benzyl or form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5-membered, saturated heterocycle with one nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered, saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is defined above,

C(H)F-OH,C(H)F-OH,

CF2-OH,CF2-OH,

O-C(O)-R_Z, kde R_z je vodík, Ci-Cg alkyl, fenyl nebo benzyl,OC(O)-R _Z , where R _z is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl or benzyl,

CO-N(R_z)R_y, kde R_z a Ryjsou nezávisle vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše, ·· ···· ·· ···· ·· ···· ··· ·· ··· · ···· · · · ·· · • ····· · · · · • · · · · · · · · ······· · · · · · ··CO-N(R _z )R _y , where R _z and Ry are independently hydrogen, C 1-C ₆ alkyl, phenyl or benzyl or form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5-membered, saturated heterocycle with one nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered, saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is defined above, ·· ···· ·

N(R_z)R_y , kde R_z a R_y jsou nezávisle vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C 1-C ₆ alkyl, phenyl or benzyl or form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5-membered, saturated heterocycle with one nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered, saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is defined above,

N(Rz)-C(O)-Ry, kde R_z a Ryjsou nezávisle vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl,N(Rz)-C(O)-Ry, where _Rz and Ry are independently hydrogen, C1-C6 alkyl, phenyl or benzyl,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_yjsou nezávisle vodík, Ci-Cg alkyl, fenyl nebo benzyl,nebo Rz a R_Y tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,N(H)-C(O)-N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl or benzyl, or R z and R _Y together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-membered, saturated heterocycle with one nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered, saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is as defined above,

N(H)-C(O)-ORz, kde Rz je nezávisle vodík, Ci-Ce alkyl, fenyl nebo benzyl,N(H)-C(O)-ORz, where Rz is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, phenyl or benzyl,

NCHj-SíOaHQ-Cé alkyl),NCHj-SiOaHQ-C6 alkyl),

O-C(O)-N(R_z)R_y, kde R_z a R_yjsou nezávisle vodík, Cj-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5-členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6- členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše,OC(O)-N(R _z )R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C j -C 6 alkyl, phenyl or benzyl or form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5-membered, saturated heterocycle with one nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered, saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is defined above,

NO₂, n₃,NO ₂ , n ₃ ,

N(H)-C(NR_x)-N(R_z)R_y, kde R_z a Ryjsou nezávisle vodík, Ci-Cé alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný, nasycéný heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše a R_x je vodík, hydroxy, methoxy nebo CN,N(H)-C(NR _x )-N(R _z )R _y , where R _z and Ry are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl or benzyl or form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5-membered, saturated heterocycle with one nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered, saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is as defined above and R _x is hydrogen, hydroxy, methoxy or CN,

CN, halogen,CN, halogen,

S(O)-(C_rC₆ alkyl),S(O)-( _CrC6 _alkyl ),

S(O)₂-(CrC₆ alkyl),S(O) ₂ -(CrC ₆ alkyl),

S(0)2-N(R_z)-(R_y), kde R_z a R_yjsou nezávisle vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl nebo benzyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- členný, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku a 4 atomy uhlíku nebo 6-členný, nasycený heterocyklus o vzorci (Z), kde (Z) je definováno výše aS(0)2-N(R _z )-(R _y ), where R _z and R _y are independently hydrogen, C 1-C ₆ alkyl, phenyl or benzyl or form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5-membered, saturated heterocycle with one nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered, saturated heterocycle of formula (Z), where (Z) is as defined above and

S(O)₂CF₃.S(O) ₂ CF ₃ .

Výhodné substituenty pro substituovaný aryl a výhodné substituenty na atomech uhlíku pro substituovaný, 5-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný, 6-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný, 9- nebo 10členný, spojený bicyklický heteroaryl, substituovaný, 5-členný, monocyklický heterocykloaryl, substituovaný, 6-členný, monocyklický heterocykloaryl a substituovaný, 9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloaryl jsou Ci-Có alkyl, halogen, OH, O-C1-C6 alkyl, 1,2-methylendioxy, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-Ci-C₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-Cj-Ce alkyl, C^CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ nebo NHS(O)₂CH₃.Preferred substituents for substituted aryl and preferred substituents on carbon atoms for substituted, 5-membered, monocyclic heteroaryl, substituted, 6-membered, monocyclic heteroaryl, substituted, 9- or 10-membered, fused bicyclic heteroaryl, substituted, 5-membered, monocyclic heterocycloaryl, substituted, 6-membered, monocyclic heterocycloaryl, and substituted, 9- or 10-membered, linked bicyclic heterocycloaryl are Ci-Có alkyl, halogen, OH, O-C1-C6 alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO ₂ , N ₃ , NH ₂ , N(H)CH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , C(O)CH ₃ , OC(O)-Ci-C ₆ alkyl), C(O)-N(H)OH, C(O)NH ₂ , C(O)NHMe, C(O)N(Me) ₂ , NHC(O)CH ₃ , N(H)C(O)NH ₂ , SH, S-Cj-Ce alkyl, C^CH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH ₃ , CH ₂ OH, CH ₂ NH ₂ , CH ₂ N(H)CH ₃ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ , C(H)F-OH, CF ₂ -OH, S(O) ₂ NH ₂ , S(O) ₂ N(H)CH ₃ , S(O) ₂ N(CH ₃ ) ₂ , S(O)-CH ₃ , S(O) ₂ CH ₃ , S(O) ₂ CF ₃ or NHS(O) ₂ CH ₃ .

Dále, jak bylo uvedeno dříve, substituovaný 5-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný 9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heteroaryl, substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloaryl, substituovaný 6členný, monocyklický heterocykloaryl a substituovaný 9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloaryl může bý libovolně substituován na atomu dusíku místo na atomu uhlíku jedním substituentem z řečených 1 až 2 možných. Substituce na atomu dusíku je možná, pokud je přítomný diradikál -N(H)-. Substituent nahrazuje atom vodíku v tomto radikálu a je volen z:Furthermore, as previously mentioned, substituted 5-membered, monocyclic heteroaryl, substituted 9- or 10-membered, fused bicyclic heteroaryl, substituted 5-membered, monocyclic heterocycloaryl, substituted 6-membered, monocyclic heterocycloaryl and substituted 9- or 10-membered, fused bicyclic heterocycloaryl may be optionally substituted on the nitrogen atom instead of on the carbon atom by one of the said 1 to 2 possible substituents. Substitution on the nitrogen atom is possible if the diradical -N(H)- is present. The substituent replaces a hydrogen atom in this radical and is selected from:

Ci-Cé alkyl, který může být přímý nebo větvený,C1-C6 alkyl, which may be straight or branched,

C₂-C₆ alkenyl, který může být přímý nebo větvený, _C2 - _C6 alkenyl, which may be straight or branched,

C₂-Có alkynyl, který může být přímý nebo větvený, • · · · ·· ····C ₂ -C 6 alkynyl, which may be straight or branched, • · · · · · ·· ···

C₃-C₆ cykloalkyl a _C3 - _C6 cycloalkyl and

CN.CN.

Dále ještě zbývá substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl a substituovaný 9- nebo 10-členný, spojený bicyklický heterocykloalkyl, které mohou být substituovány na nasyceném uhlíku oxo skupinou (=0) za vznikuThere remains also substituted 5-membered, monocyclic heterocycloalkyl, substituted 6-membered, monocyclic heterocycloalkyl and substituted 9- or 10-membered, fused bicyclic heterocycloalkyl, which can be substituted on a saturated carbon with an oxo group (=0) to form

C=0.C=0.

Jak bylo popsáno výše, substituovaný aryl označuje substituovaný fenyl, substituovaný 1-naftyl nebo substituovaný 2-naftyl. Ukázkové příklady:As described above, substituted aryl refers to substituted phenyl, substituted 1-naphthyl or substituted 2-naphthyl. Representative examples:

(i) substituovaný fenyl zahrnuje 4-methoxyfenyl, 2,6-difluorfenyl,(i) substituted phenyl includes 4-methoxyphenyl, 2,6-difluorophenyl,

3-hydroxy-4-methylfenyl, 2-hydroxymethyl-3,4-dichlor-fenyl,3-hydroxy-4-methylphenyl, 2-hydroxymethyl-3,4-dichloro-phenyl,

1,3-benzoxazol-5-yl a 2-methoxy-4-nitrofenyl;1,3-benzoxazol-5-yl and 2-methoxy-4-nitrophenyl;

(ii) substituovaný 1-naftyl zahrnuje 5-trifluormethansulfonylaminonaft1 -yl a (2-(N-hydroxy-karboxyamido)-naft-l-yl; a (iii) substituovaný 2-naftyl zahrnuje 5-trifluormethansulfonylaminonaft2- yl a (2-(N-hydroxy-karboxyamido)-naft-2-yl.(ii) substituted 1-naphthyl includes 5-trifluoromethanesulfonylaminonaphth1-yl and (2-(N-hydroxy-carboxyamido)-naphth-1-yl; and (iii) substituted 2-naphthyl includes 5-trifluoromethanesulfonylaminonaphth1-yl and (2-(N-hydroxy-carboxyamido)-naphth-2-yl.

Jak bylo uvedeno výše, substituovaný heteroaryl označuje substituovaný, 5-členný, monocyklický heteroaryl, substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl nebo substituovaný 9- nebo 10-členný spojený bicyklický heteroaryl. Ukázkové příklady (i) substituovaný 5-členný, monocyklický heteroaryl zahrnujeAs mentioned above, substituted heteroaryl refers to a substituted, 5-membered, monocyclic heteroaryl, a substituted 6-membered, monocyclic heteroaryl, or a substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl. Exemplary examples of (i) substituted 5-membered, monocyclic heteroaryl include

3- chlor-thiofen-2-yl, 5-hexyl-furan-2-yl, l-methyl-pyrrol-3-yl,3-chloro-thiophen-2-yl, 5-hexyl-furan-2-yl, 1-methyl-pyrrol-3-yl,

2-karboxy-pyrrol-l-yl, l,2-dimethyl-imidazol-4-yl,2-carboxy-pyrrol-1-yl, 1,2-dimethyl-imidazol-4-yl,

5-(4-karboethoxy-7-fluor-heptyl)-izoxazol-3-yl, 4-trifluormethyloxazol-2-yl, 2-hydroxy-thiazol-4-yl, 5-acethylamino-tetrazol-l-yl, 5-(terc-butyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-kyano-l,2,4-triazol-l-yl a 5-acethyl-pyrazol-3-yl;5-(4-Carboethoxy-7-fluoro-heptyl)-isoxazol-3-yl, 4-trifluoromethyloxazol-2-yl, 2-hydroxy-thiazol-4-yl, 5-acetylamino-tetrazol-1-yl, 5-(tert-butyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-cyano-1,2,4-triazol-1-yl, and 5-acetyl-pyrazol-3-yl;

(ii) substituovaný 6-členný, monocyklický heteroaryl zahrnuje(ii) substituted 6-membered, monocyclic heteroaryl includes

4,6-difluor-pyridin-2-yl, 2-methyl-pyridin-4-yl, 4-azido-pyrimidin2-yl, 6-ureido-pyridazin-4-yl a 5-methylthio-pyrazin-2-yl; a ···· • · · · · ·4,6-difluoro-pyridin-2-yl, 2-methyl-pyridin-4-yl, 4-azido-pyrimidin-2-yl, 6-ureido-pyridazin-4-yl and 5-methylthio-pyrazin-2-yl; and ···· • · · · · ·

(iii) 9- nebo 10-členný, bicyklický heteroaryl zahrnuje(iii) 9- or 10-membered, bicyclic heteroaryl includes

6,7-dimethoxy-indol-2-yl, l-propyl-indol-6-yl, 7-nitro-izoindol-2-yl, 1 -benzyl-benzimidazol-2-yl, 4-chlor-benzimidazol-l-yl,6,7-dimethoxy-indol-2-yl, 1-propyl-indol-6-yl, 7-nitro-isoindol-2-yl, 1-benzyl-benzimidazol-2-yl, 4-chloro-benzimidazol-1-yl,

7-(2-propyl)-benztriazol-l-yl, 1 -(2-hydroxyethyl)-benztriazol-5-yl,7-(2-propyl)-benztriazol-1-yl, 1-(2-hydroxyethyl)-benztriazol-5-yl,

4- jod-chinolin-2-yl, l-nitro-izochinolin-7-yl, 4-kyanobenzopyrimidin-2-yl, 4,5,6-trifluor-benzoxazol-2-yl, 2-karboxybenzothiofen-5-yl a 4-methylsulfinyl-benzofuran-3-yl.4-Iodo-quinolin-2-yl, 1-nitro-isoquinolin-7-yl, 4-cyanobenzopyrimidin-2-yl, 4,5,6-trifluoro-benzoxazol-2-yl, 2-carboxybenzothiophen-5-yl and 4-methylsulfinyl-benzofuran-3-yl.

Jak bylo uvedeno výše, substituovaný heterocykloalkyl označuje substituovaný, 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl, substituovanýAs mentioned above, substituted heterocycloalkyl refers to a substituted, 5-membered, monocyclic heterocycloalkyl, substituted

6-členný, monocyklický heterocykloalkyl nebo substituovaný 9- nebo 10-členný spojený bicyklický heterocykloalkyl. Ukázkové příklady:6-membered, monocyclic heterocycloalkyl or substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl. Representative examples:

(i) substituovaný 5-členný, monocyklický heterocykloalkyl zahrnuje(i) substituted 5-membered, monocyclic heterocycloalkyl includes

5- chlor-2,3-dihydrofuran-2-yl, 2,2-dimethyl-tetrahydrofuran-3-yl, l-(3,4-dichlor-fenyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3,4-diyl (tzn.5-chloro-2,3-dihydrofuran-2-yl, 2,2-dimethyl-tetrahydrofuran-3-yl, 1-(3,4-dichloro-phenyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3,4-diyl (i.e.

1- substituovaný, 2,5-dihydropyrrol spojený s benzo skupinou v pozici 3,4) a 2-oxo-tetrahydroimidazol-l-yl;1-substituted, 2,5-dihydropyrrole linked to a benzo group in position 3,4) and 2-oxo-tetrahydroimidazol-1-yl;

(ii) substituovaný 6-členný, monocyklický heterocykloalkyl zahrnují(ii) substituted 6-membered, monocyclic heterocycloalkyl include

4-acethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, 1 -methyl-piperidin-4-yl,4-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, 1-methyl-piperidin-4-yl,

4-benzyl-piperazin-l-yl, 3-fluor-morfolin-l-yl a 2-metbylthiomorfolin-2-yl; a (iii) 9- nebo 10-členný, bicyklický heterocykloalkyl zahrnuje4-benzyl-piperazin-1-yl, 3-fluoro-morpholin-1-yl and 2-methylthiomorpholin-2-yl; and (iii) 9- or 10-membered, bicyclic heterocycloalkyl includes

4-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl, l,3-benzoxazol-5-yl a4-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl, 1,3-benzoxazol-5-yl and

2- oxo-2,3-dihydro-indol-5-yl.2-oxo-2,3-dihydro-indol-5-yl.

Termín „heteroatom“ označuje N, O nebo S, pokud není uvedeno jinak. Termín „oxo“ označuje =0. Oxo spolu s atomem uhlíku, ke kterému je připojeno tvoří karbonylovou skupinu (tj. C=0).The term "heteroatom" refers to N, O, or S, unless otherwise specified. The term "oxo" refers to =0. Oxo, together with the carbon atom to which it is attached, forms a carbonyl group (i.e., C=0).

Termín „amino“ označuje NH₂.The term "amino" refers to NH ₂ .

Výraz „kation alkalického kovu“ označuje Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ neboThe term "alkali metal cation" refers to Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ⁺ or

Fr⁺.Fr ⁺ .

• · · · · · ·· ·♦♦·• · · · · · ·· ·♦♦·

9 9 99 9 9

999 9 ♦ · · • 9 · ·· 9999999 9 ♦ · · • 9 · ·· 9999

9 99 9

9 9 99 9 9

9999

Výraz „kation kovu alkalických zemin“ označuje Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² nebo Ra⁺².The term "alkaline earth metal cation" refers to Be ⁺² , Mg ⁺² , Ca ⁺² , Sr ⁺² , Ba ⁺² , or Ra ⁺² .

Výraz „amid alkalického kovu“ označuje bázi, která se skládá z NH₂' a kationtu, kterým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ nebo Fr⁺.The term "alkali metal amide" refers to a base consisting of NH ₂ ' and a cation that is Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ⁺ , or Fr ⁺ .

Výraz „amid kovu alkalických zemin“ označuje bázi, která se skládá z NH₂ a kationtu, kterým je Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² nebo Ra⁺².The term "alkaline earth amide" refers to a base consisting of NH ₂ and a cation that is Be ⁺² , Mg ⁺² , Ca ⁺² , Sr ⁺² , Ba ⁺² , or Ra ⁺² .

Výraz „dialkylamid alkalického kovu“ označuje bázi, která obsahuje dvě nezávislé alkylové skupiny, z nichž každá je navázána na N skupinu, což dá alkyl-N(')-alkyl skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ nebo Fr⁺. Ukázkovým příkladem dialkylamidu alkalického kovu je diizopropylamid lithný („LDA“).The term "alkali metal dialkylamide" refers to a base that contains two independent alkyl groups, each attached to an N group, giving an alkyl-N(')-alkyl group, where alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above, and a cation that is Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ⁺ , or Fr ⁺ . An exemplary example of an alkali metal dialkylamide is lithium diisopropylamide ("LDA").

Výraz „dialkylamid kovu alkalických zemin“ označuje bázi, která obsahuje dvě nezávislé alkylové skupiny, z nichž každá je navázána na Ν' skupinu, což dá alkyl-N(')-alkyl skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² nebo Ra⁺². Ukázkovým příkladem dialkylamidu kovu alkalických zemin je bis(diizopropylamid) hořečnatý.The term "alkaline earth dialkylamide" refers to a base that contains two independent alkyl groups, each of which is attached to an Ν' group, giving an alkyl-N(')-alkyl group, where alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above, and a cation that is Be ⁺² , Mg ⁺² , Ca ⁺² , Sr ⁺² , Ba ⁺² or Ra ⁺² . An exemplary example of an alkaline earth dialkylamide is magnesium bis(diisopropylamide).

Výraz „bis(trialkylsilyl)amid alkalického kovu“ označuje bázi, která obsahuje dvě nezávislé trialkylsilylové skupiny, z nichž každá je navázána na Ν' skupinu, což dá (alkyl)₃ S ί-NQ-S i-(alkyl)₃ skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ nebo Fr⁺. Ukázkovým příkladem bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu je bis(trimethylsilyl)amid lithný („LiHDMS“ nebo „hexamethyldisilazan lithný“).The term "alkali metal bis(trialkylsilyl)amide" refers to a base that contains two independent trialkylsilyl groups, each of which is attached to an Ν' group, giving an (alkyl) ₃ S ί-NQ-S i-(alkyl) ₃ group, where alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above, and a cation that is Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ⁺ or Fr ⁺ . An exemplary example of an alkali metal bis(trialkylsilyl)amide is lithium bis(trimethylsilyl)amide ("LiHDMS" or "lithium hexamethyldisilazane").

Výraz „bis(trialkylsilyl)amid kovu alkalických zemin“ označuje bázi, která obsahuje dvě nezávislé trialkylsilylové skupiny, z nichž každá jeThe term "alkaline earth metal bis(trialkylsilyl)amide" refers to a base containing two independent trialkylsilyl groups, each of which is

99999999

9999 · ·· · • 9 9 9 99 • 0 · ·· 09999 · ·· · • 9 9 9 99 • 0 · ·· 0

0 · • 0 ·· navázána na Ν' skupinu, což dá (alkyl)₃Si-N(‘)-Sí-(alkyl)₃ skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Be⁺², Mg⁺², Ca, Sr , Ba^T nebo Ra . Ukázkovým příkladem bis(trialkylsilyl)amidu kovu alkalických zemin je di[bis(trimethylsilyl)amid] hořečnatý.0 · • 0 ·· attached to the Ν' group, giving an (alkyl) ₃ Si-N(')-Sí-(alkyl) ₃ group, where alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above, and a cation which is Be ⁺² , Mg ⁺² , Ca, Sr , Ba ^T or Ra . A representative example of an alkaline earth metal bis(trialkylsilyl)amide is magnesium di[bis(trimethylsilyl)amide].

Výraz „alkoxid alkalického kovu“ označuje bázi, která obsahuje alkyl navázaný na 0' skupinu, což dá alkyl-θ' skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ nebo Fr⁺. Ukázkovými příklady alkoxidů alkalických kovů jsou methoxid lithný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný.The term "alkali metal alkoxide" refers to a base that contains an alkyl bonded to an 0' group, giving an alkyl-θ' group, where alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above, and a cation that is Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ^{+ ,} or Fr ⁺ . Representative examples of alkali metal alkoxides are lithium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide.

Výraz „alkoxid kovu alkalických zemin“ označuje bázi, která obsahuje alkyl navázaný na 0' skupinu, což dá alkyl-θ' skupinu, kde alkyl je nesubstituovaný alkyl definovaný výše, a kationt, kterým je Be⁺², Mg⁺², Ca⁺², Sr⁺², Ba⁺² nebo Ra⁺². Ukázkovými příklady alkoxidů alkalických kovů jsou bismethoxid hořečnatý a bisethoxid vápenatý.The term "alkaline earth metal alkoxide" refers to a base that contains an alkyl bonded to an 0' group, giving an alkyl-θ' group, where alkyl is an unsubstituted alkyl as defined above, and a cation that is Be ⁺² , Mg ⁺² , Ca ⁺² , Sr ⁺² , Ba ⁺² or Ra ⁺² . Representative examples of alkali metal alkoxides are magnesium bismethoxide and calcium bisethoxide.

Z výše zmíněných bází jsou výhodné ty, které obsahují sůl kationtů alkalických kovů. Výhodnější jsou ty, které obsahují sůl Li⁺, Na⁺ a K⁺. Ještě výhodnější jsou báze, které obsahují sůl Li⁺. Ale fungovat bude v rámci tohoto vynálezu jakákoliv báze, jejíž spojená acidita má pKa > 16.Of the above-mentioned bases, those containing salts of alkali metal cations are preferred. Those containing salts of Li ⁺ , Na ⁺ and K ⁺ are more preferred. Even more preferred are bases containing salts of Li ⁺ . However, any base whose associated acidity has a pKa > 16 will work within the scope of the present invention.

Výraz „aktivační činidlo karboxýlové kyseliny“ označuje činidlo, které aktivuje -C(=0)0H skupinu nebo odpovídající konjugovanou bázi (tj. C(=O)O') směrem k párovací reakci, která zahrnuje náhradu OH respektive 0' . Ukázkovými příklady aktivačních činidel karboxylových kyselin jsou enzymy lipázy, anorganické kyseliny, zahrnující HCl a kyselinu sírovou,The term "carboxylic acid activating agent" refers to an agent that activates a -C(=O)OH group or the corresponding conjugate base (i.e., C(=O)O') toward a coupling reaction that involves the replacement of OH and O', respectively. Representative examples of carboxylic acid activating agents are lipase enzymes, inorganic acids, including HCl and sulfuric acid,

2,4,6-trichlor-l,3,5-triazin, , 3-nitro-2-pyridínsulfonylchlorid, anhydrid kyseliny trifluoroctové, mesylchlorid, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, P(O)CI₃, oxalylchlorid, (fenyl)₂P(=O)Cl („DPPC1“), 1, U-karbonyldiimidazol („CDI“), trifenylfosfin/diethylazokarboxylát, Ν,Ν'-docyklohexylkarbodiimid („DCC“), ve vodě rozpustné karbodiimidy, včetně hydrochloridu l-(399 99992,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, , 3-nitro-2-pyridinesulfonyl chloride, trifluoroacetic anhydride, mesyl chloride, S(O)C1 ₂ , S(O) ₂ C1 ₂ , P(O)CI ₃ , oxalyl chloride, (phenyl) ₂ P(=O)Cl ("DPPC1"), 1, U-carbonyldiimidazole ("CDI"), triphenylphosphine/diethylazocarboxylate, Ν,Ν'-docyclohexylcarbodiimide ("DCC"), water-soluble carbodiimides, including 1-(399 9999 hydrochloride

999 9 • 9 9999999 9 • 9 9999

9 9 999 • 9 9 9 9 9 9 9· · • 9 999 · · · · • 999 999 99 9 ·· ·· dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu („EDC“) a methiodid l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2dihydrochonolin („EEDQ“), hexafluorofosfát benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-fosfonia („BOP“) a hexafluorofosfát bromotris(pyrrolidino)-fosfonia („PyBrOP“). Další aktivační činidla karboxylových kyselin se mohou nalézt v Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne, New York, 1989.9 9 999 • 9 9 9 9 9 9 9· · • 9 999 · · · · • 999 999 99 9 ·· ·· dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide ("EDC") and methiodide l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide, 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquinoline ("EEDQ"), benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate ("BOP") and bromotris(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate ("PyBrOP"). Additional carboxylic acid activating agents can be found in Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne, New York, 1989.

Výhodná aktivační činidla karboxylových kyselin jsou volena z: (COC1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, P(O)C1₃, (fenyl)₂P(=O)Cl, 1,1'karbonyldiimidazol, trifenylfosfin/diethylazodikarboxylát, EDC, EDCI a N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.Preferred carboxylic acid activating agents are selected from: (COCl) ₂ , S(O)Cl ₂ , S(O) ₂ Cl ₂ , P(O)Cl ₃ , (phenyl) ₂ P(=O)Cl, 1,1'carbonyldiimidazole, triphenylphosphine/diethylazodicarboxylate, EDC, EDCI and N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.

Výraz „organopaladiový katalyzátor“ označuje katalyzátor obsahující paladium a organický ligand. Ukázkovými příklady organopaladiových katalyzátorů jsou octan paladnatý, tetrakis(trifenylfosfin) paladnatý a chlorid [bis(difenylfosfino)ferrocen] paladnatý. Jsou známy I další organopaladiové katalyzátory a dají se nalézt v Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne, New York, 1989.The term "organopalladium catalyst" refers to a catalyst comprising palladium and an organic ligand. Representative examples of organopalladium catalysts are palladium acetate, palladium tetrakis(triphenylphosphine), and palladium chloride [bis(diphenylphosphino)ferrocene]. Other organopalladium catalysts are known and can be found in Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989.

Výraz „reakční funkční skupina“ označuje skupinu, která je odpovědná za reakci s určitými rozpouštědly, reagenciemi, katalyzátory, výchozími látkami reakcí, meziprodukty reakcí nebo produkty reakcí za určitých použitých reakčních podmínek. Nelimitujícími příklady reakčních funkčních skupin jsou NH₂, OH, SH, COOH, N=C=O, C(O)C1 a podobně.The term "reactive functional group" refers to a group that is responsible for reacting with certain solvents, reagents, catalysts, reaction starting materials, reaction intermediates, or reaction products under certain reaction conditions employed. Non-limiting examples of reactive functional groups include NH ₂ , OH, SH, COOH, N=C=O, C(O)C1, and the like.

Výraz „nenukleofilní báze“ označuje bázi, která účinkuje jako nukleofil pomalu v substitučních reakcích jako takových, je to například v nukleofilních aromatických substitučních reakcích. Příklady nenukleofilních bází zahrnují terciární organické aminy, které jsou definovány níže, hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických zemí, dialkylamidy alkalických kovů, dialkylamidy kovů alkalických zemin, bis(trialkylsilyl)amidy φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φφφφφ · · φ · φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy kovů alkalických zemin, terciární alkoxidy alkalických kovů, terciární alkoxidy kovů alkalických zemin.The term "non-nucleophilic base" refers to a base that acts as a nucleophile slowly in substitution reactions as such, such as in nucleophilic aromatic substitution reactions. Examples of non-nucleophilic bases include tertiary organic amines as defined below, alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides, alkali metal dialkylamides, alkaline earth metal dialkylamides, alkali metal bis(trialkylsilyl)amides, alkali metal bis(trialkylsilyl)amides, alkali metal tertiary alkoxides, alkali metal tertiary alkoxides.

Výraz „kyselý katalyzátor“ označuje Bronstedovu nebo Lewisovu kyselinu, která může být přítomna v katalytickém, stechiometrickém nebo větším než stechiometrickém množství.The term "acid catalyst" refers to a Bronsted or Lewis acid, which may be present in catalytic, stoichiometric, or greater than stoichiometric amounts.

Výraz „aprotické rozpouštědlo“ označuje rozpouštědlo, které za určitých podmínek použití neposkytuje proton (tj. působí jako Bronstedova kyselina). To znamená, že pKa (vzhledem k vodě nebo volitelně vzhledem k DMSO) aprotického rozpouštědla je větší než pKa konjugované kyseliny nejsilnější použité zásady. Typická aprotická rozpouštědla s vysokými pKA (tj. >30) zahrnují diethyleter, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, hexan, heptan, dimethylformamid, toluen a benzen. Typická aprotická rozpouštědla s nižšími pKa (tj. 19<pKa<30) zahrnují ethylacetát, aceton a acetonitril. Rozpouštědla s pKa nižšími než 19, například terc-butanol, obvykle nejsou aprotická, i když nitromethan aprotický je. Rozpouštědla, která obsahují funkční skupiny OH, NH a SH typicky nejsou aprotická.The term "aprotic solvent" refers to a solvent that does not donate a proton under certain conditions of use (i.e., acts as a Bronsted acid). This means that the pKa (with respect to water or optionally with respect to DMSO) of the aprotic solvent is greater than the pKa of the conjugate acid of the strongest base used. Typical aprotic solvents with high pKa (i.e., >30) include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, hexane, heptane, dimethylformamide, toluene, and benzene. Typical aprotic solvents with lower pKa (i.e., 19<pKa<30) include ethyl acetate, acetone, and acetonitrile. Solvents with pKa lower than 19, such as tert-butanol, are typically not aprotic, although nitromethane is aprotic. Solvents that contain OH, NH, and SH functional groups are typically not aprotic.

Výrazy „protická rozpouštědla“ nebo „protická příměs“ označuje rozpouštědlo nebo příměs, která poskytují za určitých podmínek použití proton.The terms "protic solvents" or "protic admixture" refer to a solvent or admixture that, under certain conditions of use, provides a proton.

Výraz „terciární organický amin“ označuje trojnásobně substituovanou dusíkatou skupinu, ve které tři substituenty jsou voleny z Cj-Cn alkylu, C3C12 cykloalkylu a benzylu nebo ve které dva ze tří substituentů spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří 5-členný nebo 6-členný monocyklický heterocyklus, obsahující atom dusíku a atomy uhlíku a třetí substituent je volen z C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu a benzylu nebo ve které tři substituenty spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoříThe term "tertiary organic amine" refers to a trisubstituted nitrogen-containing group in which three of the substituents are selected from C1-C11 alkyl, C3-C12 cycloalkyl and benzyl or in which two of the three substituents together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered monocyclic heterocycle containing a nitrogen atom and carbon atoms and the third substituent is selected from C1-C12 alkyl, C3-C12 cycloalkyl and benzyl or in which the three substituents together with the nitrogen atom to which they are attached form a

7-členný až 12-členný bicyklický heterocyklus, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a atomy uhlíku a volitelně obsahují uhlík-dusík dvojnou vazbu („C=N“), pokud jsou přítomny dva atomy dusíku. Ukázkové příklady «9 9999A 7- to 12-membered bicyclic heterocycle, containing 1 or 2 nitrogen atoms and carbon atoms, and optionally containing a carbon-nitrogen double bond ("C=N") if two nitrogen atoms are present. Exemplary Examples «9 9999

99999999

999 9999 9

9 9 « 9 99 9 « 9 9

9 9 · 99 9 · 9

9 9 9 99 9 9 9

9 9 99 terciárních organických aminů zahrnují triethylamin, diizopropylethylamin, dicyklohexyl-methyl-amin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (“DBU”), 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktan (“TED”) a l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.9 9 99 Tertiary organic amines include triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylmethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (“DBU”), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (“TED”), and 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene.

Termín “čištění” znamená separaci požadované sloučeniny od nežádoucích složek směsi, zahrnující metody destilace, chromatografie, včetně chromatografie na koloně, chromatografie na tenké vrstvě, chromatografie s obrácenými fázemi, plynové chromatografie a jontoměničové chromatografie, precipitace, extrakce, rotačního odpařování, chemické odlučování reakcí s nekompatibilními funkčními skupinami, včetně zhášecí reakce, filtrace, odstřeďování, fyzikální separace a frakční krystalizace.The term “purification” means the separation of a desired compound from unwanted components of a mixture, including methods of distillation, chromatography, including column chromatography, thin layer chromatography, reversed phase chromatography, gas chromatography, and ion exchange chromatography, precipitation, extraction, rotary evaporation, chemical separation by reactions with incompatible functional groups, including quenching reactions, filtration, centrifugation, physical separation, and fractional crystallization.

Výraz „provést v průmyslovém měřítku“ znamená proces, který využívá více než 1 kilogram sloučeniny o vzorci (A) nebo sloučeniny o vzorci (B), kdy sloučenina o vzorci (A) a sloučenina o vzorci (B) jsou definovány výše.The term "carried out on an industrial scale" means a process that utilizes more than 1 kilogram of a compound of formula (A) or a compound of formula (B), where the compound of formula (A) and the compound of formula (B) are as defined above.

Některé sloučeniny připravené podle způsobu podle tohoto vynálezu jsou schopné dále tvořit farmaceuticky přijatelné soli, včetně, ale ne výhradně, solí vzniklých adicí kyselin a bází. Soli vzniklé adicí kyselin vznikají z bazických sloučenin, zatímco soli vzniklé adicí zásad vznikají z kyselých sloučenin. Všechny tyto formy jsou zahrnuty do rozsahu sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu.Some compounds prepared by the method of the present invention are capable of further forming pharmaceutically acceptable salts, including, but not limited to, acid addition salts and base addition salts. Acid addition salts are formed from basic compounds, while base addition salts are formed from acidic compounds. All of these forms are included within the scope of the compounds prepared by the method of the present invention.

Farmaceuticky přijatelné soli zásaditých sloučenin připravených způsoby podle tohoto vynálezu vzniklé adicí kyselin zahrnují netoxické soli odvozené od anorganických kyselin jako jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforitá, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforečná a podobně, právě tak jako netoxické soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono a dikarboxylové kyseliny, fenyl substituované alkanové kyseliny, hydroxy alkanové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny atd. Tyto soli tedy zahrnují sírany, disírany, hydrogensírany, siřicitany, hydrogensiřičitany, dusičnany, fosforečnany, hydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany,Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds prepared by the methods of this invention include non-toxic salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, nitric, phosphoric, sulfuric, hydrobromic, hydroiodic, hydrofluoric, phosphoric, and the like, as well as non-toxic salts derived from organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl substituted alkanoic acids, hydroxy alkanoic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc. Thus, such salts include sulfates, disulfides, hydrogen sulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, hydrogen phosphates, dihydrogen phosphates,

9994 ·9994 ·

999999

99999999

9 · 9 «9 99 · 9 «9 9

99999999

9 49 4

9 9 99 9 9

9· 99 chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, trifluoroacetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, molonáty, sukcináty, suberáty, sebacáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonany, toluensulfonany, fenylacetáty, citráty, laktáty, maláty, jantarany, methansulfonany a podobně. Uvažuje se i o solích aminokyselin jako je arginát a podobně a glukonátu, galakturonátu (viz například Berge S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts“, J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).9· 99 chlorides, bromides, iodides, acetates, trifluoroacetates, propionates, caprylates, isobutyrates, oxalates, molonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, mandelates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, phthalates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, phenylacetates, citrates, lactates, malates, succinates, methanesulfonates, and the like. Amino acid salts such as arginate and the like, and gluconate, galacturonate, are also contemplated (see, for example, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).

Soli zásaditých sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu vzniklé adicí kyselin se připraví kontaktem sloučeniny ve formě volné báze s dostatečným množstvím žádané kyseliny tak, aby konvenčním způsobem vznikla netoxická sůl. Sloučenina ve formě volné báze se může zregenerovat kontaktem takto vzniklé soli s bází a izolací sloučeniny ve formě volné báze konvenčním způsobem. Sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu ve formě volné báze se poněkud liší od svých solí vzniklých adicí kyseliny v určitých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost, krystalová struktura, hygroskopicita a podobně, ale z hlediska účelu tohoto vynálezu jsou sloučeniny ve formě volné báze i ve formě soli vzniklé adicí kyseliny ekvivalentní.The acid addition salts of the basic compounds prepared by the process of this invention are prepared by contacting the free base compound with a sufficient amount of the desired acid to form a non-toxic salt by conventional means. The free base compound can be regenerated by contacting the salt thus formed with a base and isolating the free base compound by conventional means. The free base compounds prepared by the process of this invention differ somewhat from their acid addition salts in certain physical properties such as solubility, crystal structure, hygroscopicity, and the like, but for the purposes of this invention, the free base and acid addition salt forms of the compounds are equivalent.

Farmaceuticky přijatelné soli kyselých sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu vzniklé adicí báze se připraví kontaktem sloučeniny ve formě volné kyseliny s netoxickým kovovým kationtem jako například kationtem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo aminem, zvláště organickým. Příklady vhodných kovových kationtů zahrnují sodný kation (Na⁺), draselný kation (K⁺), hořečnatý kation (Mg⁺²), vápenatý kation (Ca ) a podobně. Příklady vhzodných aminů jsou N,N'dibenzylethylendiamin, chloroprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohaxylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge, výše, 1977).Pharmaceutically acceptable salts of the acidic compounds prepared by the process of this invention with the resulting base addition are prepared by contacting the compound in the free acid form with a non-toxic metal cation such as an alkali metal or alkaline earth metal cation or an amine, particularly an organic one. Examples of suitable metal cations include sodium cation (Na ⁺ ), potassium cation (K ⁺ ), magnesium cation (Mg ⁺² ), calcium cation (Ca ) and the like. Examples of suitable amines are N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine (see, for example, Berge, supra, 1977).

«· ···· • 9 ·«· ···· • 9 ·

999999

99

9999·*·9999·*·

999·999·

9 99 9

99

9999 » 9 ·9999 » 9 ·

9 99 9

9 9 • 9 9 99 9 • 9 9 9

9999

Soli kyselých sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu vzniklé adicí báze se připraví kontaktem sloučeniny ve formě volné kyseliny s dostatečným množstvím žádané báze tak, aby konvenčním způsobem vznikla netoxická sůl. Sloučenina ve formě volné kyseliny se může zregenerovat kontaktem takto vzniklé soli s kyselinou a izolací volné kyseliny konvenčním způsobem. Sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu ve formě volné kyseliny se poněkud liší od svých solí vzniklých adicí báze v určitých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost, krystalová struktura, hygroskopicita a podobně, ale z hlediska účelu tohoto vynálezu jsou sloučeniny ve formě volné kyseliny i ve formě soli vzniklé adicí báze ekvivalentní.The base addition salts of the acidic compounds prepared by the process of this invention are prepared by contacting the compound in the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form a non-toxic salt by conventional means. The compound in the free acid form can be regenerated by contacting the salt thus formed with an acid and isolating the free acid by conventional means. The compounds prepared by the process of this invention in the free acid form differ somewhat from their base addition salts in certain physical properties such as solubility, crystal structure, hygroscopicity, and the like, but for the purposes of this invention, the compounds in the free acid form and in the base addition salt form are equivalent.

Některé sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a každé toto centrum může existovaqt v R nebo S konfiguraci. Způsob podle tohoto vynálezu připravuje všechny diastereomerní, enantiomerní a epimerní formy sloučenin právě tak jako jejich směsi.Some of the compounds prepared by the process of this invention have one or more chiral centers, and each such center may exist in the R or S configuration. The process of this invention prepares all diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms of the compounds as well as mixtures thereof.

Některé sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu mohou navíc existovat jako geometrické izomery jako například entgegen (E) a zusammen (Z) izomery alkenylových skupin. Způsob podle tohoto vynálezu připravuje všechny cis, trans, syn, anti a entgegen (E) a zusammen (Z) izomery právě tak jako jejich směsi.Some compounds prepared by the process of the present invention may additionally exist as geometric isomers such as entgegen (E) and zusammen (Z) isomers of alkenyl groups. The process of the present invention prepares all cis, trans, syn, anti and entgegen (E) and zusammen (Z) isomers as well as mixtures thereof.

Některé sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu mohou existovat jako dvě nebo více tautomerních forem. Tautomerní formy sloučenin se mohou vzájemně přeměňovat například enolizaci/deenolizací a podobně. Způsob podle tohoto vynálezu připravuje všechny tautomerní formy sloučenin o Vzorci I.Some compounds prepared by the process of the present invention may exist as two or more tautomeric forms. The tautomeric forms of the compounds may interconvert, for example, by enolization/deenolization and the like. The process of the present invention prepares all tautomeric forms of the compounds of Formula I.

Meziprodukty a pomocné látky syntézy sloučenin o Vzorci I a jejich farmaceuticky přijatelných solí se mohou připravit jednou ze syntéz • ·Intermediates and auxiliary substances for the synthesis of compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared by one of the syntheses • ·

Ί6 obvyklých v oboru organické chemie přizpůsobením syntetických postupů, které jsou dobře známy v tomto oboru. Tyto postupy se mohou nalézt v literatuře, například v Reagents for Organic Synthesis, Fieser a Fieser, John Wiley & Sons, lne, New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne, New York, 1989; edice Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) Wiley-Interscience; učebnice Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Jerry March, WileyInterscience, New York (1992) nebo Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, abychom jmenovali jen několik. Zkušení odborníci mohou eventuelně najít vhodné metody pro přípravu meziproduktů v obecně dostupných databázích jako jsou například Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio nebo MDL Information Systems GmbH (dříve Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany.Ί6 conventional in the art of organic chemistry by adapting synthetic procedures that are well known in the art. These procedures can be found in the literature, for example, in Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) Wiley-Interscience; Advanced Organic Chemistry, 4th edition, Jerry March, WileyInterscience, New York (1992) or Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, to name a few. The skilled artisan may also be able to find suitable methods for the preparation of intermediates in publicly available databases such as the Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio or MDL Information Systems GmbH (formerly Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany.

Přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu mohou použít výchozí látky, reagencie, rozpouštědla a katalyzátory, které se mohou nakoupit z komerčních zdrojů nebo se mohou připravit přizpůsobením postupů z odkazů a zdrojů uvedených výše. Komerční zdroje výchozích látek, reagencií, rozpouštědel a katalyzátorů vhodných k přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují například The Aldrich Chemical Company a ostatní pobočky Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland nebo Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.Preparations of the compounds of the present invention may employ starting materials, reagents, solvents and catalysts that may be purchased from commercial sources or may be prepared by adapting procedures from the references and sources listed above. Commercial sources of starting materials, reagents, solvents and catalysts suitable for the preparation of the compounds of the present invention include, for example, The Aldrich Chemical Company and other subsidiaries of Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland or Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.

Syntézy některých sloučenin podle tohoto vynálezu mohou využít výchozí látky, pomocné látky, meziprodukty nebo reakční produkty, které obsahují reakční funkční skupiny. V průběhu chemických reakcí se reakční funkční skupiny mohou chránit pomocí ochranných skupin, které způsobí, že reakční funkční skupina je v podstatě inertní za daných reakčních podmínek. Ochranná skupina se vpraví do výchozí látky před provedením reakčního kroku, pro který je ochranná skupina potřebná. Jakmile již není ochranná skupina třeba, může se odstranit. Zavádění ochranných skupin a jejich následné odstraňování by mělo být obvyklým odborným postupem během syntézy sloučeniny o Vzorci I. Postupy zavádění a odstraňování ochranných skupin jsou známy a uváděny v literatuře, jako například Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Greene T.W. a Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, což je zde uvedeno v odkazu. Tedy například následující ochranné skupiny se mohou použít k ochraně amino, hydroxy a jiných skupin: karboxylové acylové skupiny jako například formyl, acethyl a trifluoroacethyl; alkoxykarbonylové skupiny jako například ethoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl (BOC), β,β,β-trichlorethoxykarbonyl (TCEC) a βjodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonylové skupiny jako například benzyloxykarbonyl (CBZ), para-methoxybenzyloxykarbonyl a 9fluorenylmethyloxykarbonyl (FMOC); trialkylsilylové skupiny jako například trimethylsilyl (TMS) a terc-butyldimethylsilyl (TBDMS) a další skupiny jako například trifenylmethyl (trityl), tetrahydropyranyl, vinyloxykarbonyl, ortonitrofenylsulfenyl, difenylfosfinyl, para-toluensulfonyl (Ts), mesyl, trifluormethansulfonyl a benzyl. Příklady procedur pro odstranění ochranných skupin zahrnují hydrogenolýzu CBZ skupin s použitím například plynného vodíku při 50 psi (libra/čtvereční palec-pozn. překl.) v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako například 10% paladium na uhlíku, acidolýzu BOC skupin s použitím například chlorovodíku v dichlormethanu, kyseliny trifluoroctové (TFA) v dichlormethanu a podobně, reakce silylových skupin s fíuoridoými ionty a redukční štěpení TCEC skupin kovovým zinkem.The syntheses of certain compounds of the present invention may utilize starting materials, auxiliary materials, intermediates, or reaction products that contain reactive functional groups. In the course of chemical reactions, reactive functional groups may be protected by protecting groups that render the reactive functional group substantially inert under the given reaction conditions. The protecting group is introduced into the starting material prior to carrying out the reaction step for which the protecting group is required. Once the protecting group is no longer required, it may be removed. The introduction of protecting groups and their subsequent removal should be routine in the synthesis of a compound of Formula I. Procedures for the introduction and removal of protecting groups are known and described in the literature, such as Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Greene T.W. and Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, which is incorporated herein by reference. Thus, for example, the following protecting groups can be used to protect amino, hydroxy and other groups: carboxylic acyl groups such as formyl, acetyl and trifluoroacetyl; alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (BOC), β,β,β-trichloroethoxycarbonyl (TCEC) and βiodoethoxycarbonyl; aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl (CBZ), para-methoxybenzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC); trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBDMS) and other groups such as triphenylmethyl (trityl), tetrahydropyranyl, vinyloxycarbonyl, orthonitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinyl, para-toluenesulfonyl (Ts), mesyl, trifluoromethanesulfonyl and benzyl. Examples of procedures for removing protecting groups include hydrogenolysis of CBZ groups using, for example, hydrogen gas at 50 psi in the presence of a hydrogenation catalyst such as 10% palladium on carbon, acidolysis of BOC groups using, for example, hydrogen chloride in dichloromethane, trifluoroacetic acid (TFA) in dichloromethane, and the like, reaction of silyl groups with fluoride ions, and reductive cleavage of TCEC groups with zinc metal.

Obecné způsoby podle tohoto vynálezu jsou zobrazeny na Schématech níže.General methods of the present invention are illustrated in the Schemes below.

Způsob podle tohoto vynálezu pro přípravu sloučeniny o Vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí sloučeniny o Vzorci (A) se sloučeninou o Vzorci (B), podporovanou bází, ve které R¹ až R¹⁰, X a Z jsou definovány výše, je načrtnut níže na Schématu 1.A process according to the present invention for preparing a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof by reacting a compound of Formula (A) with a compound of Formula (B), supported by a base, in which R ¹ to R ¹⁰ , X and Z are as defined above, is outlined below in Scheme 1.

Schéma 1 • · · ·· ··· ···· · · · · · • · ·· • ·· ·Scheme 1 • · · ·· ··· ···· · · · · · • · ·· • ·· ·

Ve schématu 1 je množství molárních ekvivalentů („mol ekv.“) báze použité ve způsobu podle tohoto vynálezu ve srovnání s nižším počtem molů sloučeniny o vzorci (A) nebo sloučeniny o vzorci (B) použitými ve způsobu podle tohoto vynálezu výhodně vyšší než asi 2, výhodněji vyšší než asi 2,5, ještě výhodněji vyšší než asi 2,75 a nejvýhodněji mezi 3 a 3,5. Snížení počtu ekvivalentů pod 3 snižuje výnos, s výjimkou případů, kdy je jako výchozí látka použita sloučenina o vzorci (B), ve které Z je COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. V těchto případech je výhodné množství mezi 2 a 2,5 ekvivalenty přidané báze. Použití více než 3,5 ekvivalentů báze zvyšuje výnosy reakce v případech, kdy reagencie obsahují protické rozpouštědlo nebo protickou příměs (viz Tabulka I, položky 1-4 níže).In Scheme 1, the amount of molar equivalents ("mol eq.") of base used in the process of the invention, compared to the lower number of moles of compound of formula (A) or compound of formula (B) used in the process of the invention, is preferably greater than about 2, more preferably greater than about 2.5, even more preferably greater than about 2.75, and most preferably between 3 and 3.5. Reducing the number of equivalents below 3 reduces the yield, except in cases where a compound of formula (B) is used as the starting material, in which Z is COOM, where M is an alkali metal or alkaline earth metal cation. In such cases, an amount between 2 and 2.5 equivalents of base added is preferred. The use of more than 3.5 equivalents of base increases the yields of the reaction in cases where the reagents contain a protic solvent or a protic admixture (see Table I, entries 1-4 below).

Všeobecně řečeno, reakce podle tohoto vynálezu se uskuteční smísením sloučeniny o Vzorci (A) se sloučeninou o Vzorci (B), výhodně v aprotickém rozpouštědle, kterým je výhodně tetrahydrofuran nebo acetonitril spolu • · · · s bází. Reakce je obecně prováděna při teplotě od asi -78 °C do asi 150 °C (výhodně asi -70 °C do 120 °C) a normálně je dokončena během od asi 2 hodin do asi 4 dní. Sloučenina o vzorci I připravená způsobem podle tohoto vynálezu se může izolovat odstraněním rozpouštědla například rotační odparkou za sníženého tlaku a následným čištěním, pokud je to nezbytné, standardními metodami jako například chromatografií, krystalizací nebo destilací. Další standardní metody čištění byly uvedeny výše.Generally speaking, the reaction of the present invention is carried out by mixing a compound of Formula (A) with a compound of Formula (B), preferably in an aprotic solvent, which is preferably tetrahydrofuran or acetonitrile together with a base. The reaction is generally carried out at a temperature of from about -78°C to about 150°C (preferably from about -70°C to 120°C) and is normally complete in from about 2 hours to about 4 days. The compound of Formula I prepared by the process of the present invention can be isolated by removing the solvent, for example by rotary evaporation under reduced pressure, and then purified, if necessary, by standard methods such as chromatography, crystallization or distillation. Other standard purification methods have been described above.

Báze použitá při způsobu podle tohoto vynálezu se může do reakce přidat několika způsoby. V dalším jsou popsány čtyři metody, jmenovitě Metody A-D.The base used in the process of the present invention can be added to the reaction in several ways. Four methods are described below, namely Methods A-D.

Metoda A - Báze se může přidat „metodou dvou nádob“, kdy do první baňky se přidá báze k roztoku nebo suspenzi sloučeniny o Vzorci (B) (~1 mol ekv.); do druhé baňky se přidá báze k roztoku nebo suspenzi sloučeniny o Vzorci (A) (~1 mol ekv.). Obsahy se mohou smísit a výsledná směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.Method A - The base may be added by the "two-pot method" whereby the base is added to a solution or suspension of the compound of Formula (B) (~1 mol eq.) in the first flask; the base is added to a solution or suspension of the compound of Formula (A) (~1 mol eq.) in the second flask. The contents may be mixed and the resulting mixture heated if necessary or desired to react.

Metoda B - Báze se může přidat „metodou jedné nádoby“, kdy obě sloučeniny o vzorci (A) a (B) se rozpustí nebo suspendují v rozpouštědle a ochladí. Přidá se báze a směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.Method B - The base can be added in a "one pot method" where both compounds of formula (A) and (B) are dissolved or suspended in a solvent and cooled. The base is added and the mixture is heated if necessary or desired to react.

Metoda C - Báze se může přidat alternativní „metodou dvou nádob“, kdy v první baňce je roztok nebo suspenze sloučeniny o Vzorci (B) (~1 mol ekv.); ve druhé baňce se smíchá báze a sloučenina o Vzorci (A) (~1 mol ekv.). Obsah první nádoby se přenese do druhé nádoby nebo libovolně obsah druhé nádoby se přenese do první nádoby a výsledná směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.Method C - The base can be added by an alternative "two-pot method" where the first flask contains a solution or suspension of the compound of Formula (B) (~1 mol eq.); the second flask contains the base and the compound of Formula (A) (~1 mol eq.). The contents of the first flask are transferred to the second flask or alternatively the contents of the second flask are transferred to the first flask and the resulting mixture is heated if necessary or desired to react.

Metoda D - Vytvoří se roztok nebo suspenze sloučeniny o Vzorci (B) (~1 ekv.) a sloučeniny o Vzorci (A) a obsahy se přenesou do baňky obsahující ·· ··· · • · • · · · · · • · · · • · ·· · bázi nebo, volitelně, se obsah baňky obsahující bázi přenese do baňky obsahující sloučeniny o Vzorcích (A) a (B). Výsledná směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.Method D - A solution or suspension of a compound of Formula (B) (~1 eq.) and a compound of Formula (A) is formed and the contents are transferred to a flask containing ·· ··· · • ·

Pokud Z je -COOH, může sloučenina o Vzorci I reagovat s alkoholem (volitelně v přítomnosti pérovacího činidla) za vzniku esteru.When Z is -COOH, the compound of Formula I can be reacted with an alcohol (optionally in the presence of a foaming agent) to form an ester.

Pokud Z je -COOH nebo -COOM, může sloučenina o Vzorci I reagovat s NH₃, primárním nebo sekundárním aminem, hydroxylaminem nebo hydroxylaminem substituovaným na O za vzniku amidu, hydroxamové kyseliny nebo esteru hydroxamové kyseliny.When Z is -COOH or -COOM, the compound of Formula I can be reacted with NH ₃ , a primary or secondary amine, hydroxylamine, or an O-substituted hydroxylamine to form an amide, hydroxamic acid, or hydroxamic acid ester.

Pokud má sloučenina o Vzorci I záměrně dále reagovat s alkoholem, aminem nebo deriváty hydroxylaminu za vzniku farmaceutických esterů, amidů (takových, které jsou popsány v patentových dokumentech WO 99/01421 a WO 99/01426) nebo hydroxamové kyseliny nebo esteru hydroxamové kyseliny, pak je výhodné aktivovat sloučeninu o Vzorci I, ve které Z je COOM, kde M je definováno výše, takovým způsobem, který umožní vyhnout se potřebě izolace. V těchto případech je výhodné použít způsob uvedený níže na schématu 2:If the compound of Formula I is to be further reacted with an alcohol, amine or hydroxylamine derivative to form pharmaceutical esters, amides (such as those described in WO 99/01421 and WO 99/01426) or hydroxamic acid or hydroxamic acid ester, then it is advantageous to activate the compound of Formula I, in which Z is COOM, where M is as defined above, in a manner that avoids the need for isolation. In such cases, it is advantageous to use the method set forth below in Scheme 2:

Ij ve kterém M a R² až R¹⁰ jsou definovány výše aIj in which M and R ² to R ¹⁰ are as defined above and

Z je COOR'⁵, C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ nebo C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, kde R¹⁵ až R¹⁹ jsou definovány výše.Z is ^COOR'5 , C(O)N( ^R16 ) ^R17 or C(O)N( ^R18 ) ^R19 , where ^R15 to ^R19 are as defined above.

·· *9 9* 9 9 ···· 9 9 ···· • · · 9 · · · · ··· *9 9* 9 9 ···· 9 9 ···· • · · 9 · · · · ·

9 9 9 9 9 9 99 9 « 999 9999 *99**99 * 9 9 9* 999 9 9 9 9 9 99 9 « 999 9999 *99**99 * 9 9 9* 99

V Kroku (a) Schématu 2 se přidá 1 ekv. kyseliny jako napříkladIn Step (a) of Scheme 2, 1 equiv of an acid such as

MeSO₃H při teplotě a po dobu dostatečnou pro monoprotonizaci sloučeniny o Vzorci I a vzniku karboxylové soli jako meziproduktu. Typicky je teplota asi -78 °C do asi 0 °C (výhodně asi -20 °C a reakce je dokončena během asi 30 minut. Výsledná směs se zahřeje, pokud je to nutné nebo žádoucí, aby reagovala.MeSO ₃ H at a temperature and for a time sufficient to monoprotonate the compound of Formula I and form the intermediate carboxylic acid salt. Typically, the temperature is about -78 °C to about 0 °C (preferably about -20 °C) and the reaction is complete within about 30 minutes. The resulting mixture is heated if necessary or desired to react.

Poté v Kroku (b) se karboxylová sůl převede na odpovídající mezistupeň chloridu kyseliny pomocí například thionylchloridu (SOC1₂). Následně chlorid kyseliny reaguje s alkoholem, aminem nebo derivátem hydroxylaminu za vzniku esteru, amidu nebo hydroxamové kyseliny nebo esteru hydroxamové kyseliny, kde Z je definováno bezprostředně výše.Then in Step (b) the carboxylic salt is converted to the corresponding intermediate acid chloride using, for example, thionyl chloride (SOCl ₂ ). The acid chloride is then reacted with an alcohol, amine or hydroxylamine derivative to form an ester, amide or hydroxamic acid or hydroxamic acid ester, where Z is as defined immediately above.

V dalším uspořádání podle tohoto vynálezu se může dosáhnout vyšších výnosů sloučeniny o Vzorci I z reakce sloučeniny o Vzorci (A) se sloučeninou o Vzorci (B) využitím postupného přidávání báze. Jeden z takových sekvenčních způsobů spočívá v (a) rozpuštění nebo suspendování sloučeniny o vzorci (A) a sloučeniny o vzorci (B) v rozpouštědle, výhodněji v aprotickém rozpouštědle;In another embodiment of the present invention, higher yields of the compound of Formula I can be achieved from the reaction of a compound of Formula (A) with a compound of Formula (B) by utilizing sequential addition of base. One such sequential method comprises (a) dissolving or suspending a compound of Formula (A) and a compound of Formula (B) in a solvent, more preferably an aprotic solvent;

(b) přidání báze ke směsi Kroku (a), při teplotě výhodně od asi -70 °C do asi 30 °C a ponechání sloučeniny o vzorci (A) a sloučeniny o vzorci (B) reagovat po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I;(b) adding a base to the mixture of Step (a), at a temperature preferably from about -70°C to about 30°C, and allowing the compound of formula (A) and the compound of formula (B) to react for a time sufficient to increase the amount of compound of Formula I;

(c) volitelném zahřívání reakční směsi Kroku (b) po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I nebo snížení času potřebnému k produkci množství sloučeniny o Vzorci I;(c) optionally heating the reaction mixture of Step (b) for a time sufficient to increase the amount of compound of Formula I or decrease the time required to produce the amount of compound of Formula I;

(d) přidání báze ke směsi Kroku (b), při teplotě výhodně od asi -70 °C do asi 30 °C a ponechání sloučeniny o vzorci (A) a sloučeniny o vzorci (B) reagovat po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I; nebo ochlazení směsi kroku (c) na teplotu od asi -70 °C do asi 30 °C, přidání báze k ochlazené směsi a ponechání ···· ·· 4··· 44 ···· *44 *4 *44 4(d) adding a base to the mixture of Step (b), preferably at a temperature of from about -70°C to about 30°C and allowing the compound of formula (A) and the compound of formula (B) to react for a time sufficient to increase the amount of compound of Formula I; or cooling the mixture of Step (c) to a temperature of from about -70°C to about 30°C, adding a base to the cooled mixture and allowing ... 4 44 ... *44 *4 *44 4

4444 *4 4 44 44444 *4 4 44 4

4 4 · · 4444 • 444 44* ·· 4 44 4· reagovat po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I;4 4 · · 4444 • 444 44* ·· 4 44 4· react for a time sufficient to increase the amount of the compound of Formula I;

(e) volitelném zahřívání reakční směsi kroku (d) po dobu dostatečnou ke zvýšení množství sloučeniny o Vzorci I a (f) volitelném opakování kroků (d) a (e).(e) optionally heating the reaction mixture of step (d) for a time sufficient to increase the amount of compound of Formula I; and (f) optionally repeating steps (d) and (e).

Počet opakování Kroku (d) nebo Kroků (d( a (e) podle Kroku (f) je výhodně menší než 10 a nejvýhodněji od 0 do 7.The number of repetitions of Step (d) or Steps (d) and (e) according to Step (f) is preferably less than 10 and most preferably from 0 to 7.

Množství báze přidané v Kroku (b) je výhodně asi 2 mol ekv., s výjimkou případů, kdy se použije sloučenina o Vzorci (B), ve které Z je COOM, kde M je definováno výše. Tehdy je množství báze výhodně asi 1 mol ekv.The amount of base added in Step (b) is preferably about 2 mol eq., except when a compound of Formula (B) is used in which Z is COOM, where M is as defined above. In that case, the amount of base is preferably about 1 mol eq.

Množství báze přidané v Krocích (b) a (d) výše může být stejné nebo různé. Vhodné báze zahrnují diizopropylamid lithný (LDA), hydrid lithný, amid lithný, diethylamid lithný, bis(trimethylsilyl)amid lithný, bis(trimethylsilyl)amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid draselný.The amount of base added in Steps (b) and (d) above may be the same or different. Suitable bases include lithium diisopropylamide (LDA), lithium hydride, lithium amide, lithium diethylamide, lithium bis(trimethylsilyl)amide, sodium bis(trimethylsilyl)amide or potassium bis(trimethylsilyl)amide.

LDA se s výhodou používá při způsobu podle tohoto vynálezu v průmyslovém (tj. provozním měřítku) provozu, ale výhodnější báze jsou LiHMDS, LÍH nebo LiNH₂.LDA is preferably used in the process of the invention in industrial (i.e., industrial scale) operation, but more preferred bases are LiHMDS, LiH or LiNH ₂ .

Oceněno by mělo být, že způsob podle tohoto vynálezu může být provozován v nádobě nebo reaktoru jakékoliv velikosti.It should be appreciated that the process of the present invention can be operated in a vessel or reactor of any size.

Následující příklady jsou uvedeny toliko pro ilustraci tohoto vynálezu. Rozsah vynálezu jimi není nikterak omezen.The following examples are provided for illustration only and are not intended to limit the scope of the invention.

PŘÍKLAD 1EXAMPLE 1

Kyselina 2-(2-chlor-4-jo dřeny lamin o)-3,4-difluorbenzo ová ·· ···· ·· ♦··· ·· ···· • · · ·· · · · · • · ·« · · · 9 9 92-(2-Chloro-4-iodrenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid ·· ···· ·· ♦··· ·· ·· ··· • · · · · · · · · · · • · ·« · · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9 99 999999 999 99 9 99 99

Postup Sekvenčního Přidávání Využívající Diizopropylamid (LDA) jako BáziSequential Addition Procedure Using Diisopropylamide (LDA) as Base

Metoda BMethod B

Do 3 1 baňky opatřené mechanickým míchadlem se přidalo 58 g (0,33 mol) kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové, 76 g (0,30 mol) 2-chlor-4-jodanilinu a 500 ml THF. Směs se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 400 ml 1,5 M roztoku diizopropylamidu lithného („LDA“) v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 100 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 50 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 25 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 12 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -20 °C a přidalo se 6 ml 1,5 M roztoku LDA v hexanu/THF. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 1 hodinu. Poté se ochladila na asi -40 °C a přidalo se 600 ml 4 M vodného roztoku HCl. Reakční směs se poté ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se nejméně 10 minut a fáze se ponechaly oddělovat nejméně 1 hodinu. Spodní fáze se odpustila a vrchní se zkoncentrovala vakuovou destilací na kaši. Ta se rozpustila v horkém acetonu a roztok se zředil vodou a ochladil se ke krystalizaci. Produkt se izoloval filtrací a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 96 g (78 %) kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové jako šedobílé pevné látky.To a 3 L flask equipped with a mechanical stirrer were added 58 g (0.33 mol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid, 76 g (0.30 mol) of 2-chloro-4-iodoaniline, and 500 mL of THF. The mixture was cooled to about -20°C and 400 mL of a 1.5 M solution of lithium diisopropylamide ("LDA") in hexane/THF was added. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. It was then cooled to about -20°C and 100 mL of a 1.5 M solution of LDA in hexane/THF was added. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. It was then cooled to about -20°C and 50 mL of a 1.5 M solution of LDA in hexane/THF was added. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. It was then cooled to about -20°C and 25 mL of a 1.5 M solution of LDA in hexane/THF was added. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. It was then cooled to about -20°C and 12 mL of a 1.5 M solution of LDA in hexane/THF was added. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. It was then cooled to about -20°C and 6 mL of a 1.5 M solution of LDA in hexane/THF was added. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. It was then cooled to about -40°C and 600 mL of a 4 M aqueous HCl solution was added. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred for at least 10 minutes and the phases were allowed to separate for at least 1 hour. The lower phase was discarded and the upper phase was concentrated to a slurry by vacuum distillation. This was dissolved in hot acetone and the solution was diluted with water and cooled to crystallize. The product was isolated by filtration and dried in a vacuum oven to give 96 g (78%) of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid as an off-white solid.

Tabulka 1 níže uvádí průběžné výsledky kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením („HPLC“) získané během přípravy popsané v Příkladu ·· ···· • · ··· · ·♦ ··« ·Table 1 below presents the continuous high-performance liquid chromatography (“HPLC”) results obtained during the preparation described in Example ·· ···· • · ··· · ·♦ ··« ·

9 9 9 9 9 9 9 · • ··« ·· · · 9 99 9 9 9 9 9 9 · • ··« ·· · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9

9999999 9 9 9 99 999999999 9 9 9 99 99

1. Uvedená procenta kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4difluorbenzoové se určila s použitím ultrafialového („UV“) detektoru.1. The percentages of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid indicated were determined using an ultraviolet ("UV") detector.

Tabulka 1Table 1

Molární Molar 0,13 ekv. 0.13 eq. 0,06 ekv. 0.06 eq. 0,03 ekv. 0.03 eq. 0,015 ekv. 0.015 eq. Ekvivalenty LDA Equivalents LDA 2 ekv. 2 eq. 0,5 ekv. 0.5 eq. 0,25 ekv. 0.25 eq. Procenta Percentage 40 % 40% 66 % 66% 82 % 82% 89 % 89% 93 % 93% 96 % 96% 97 % 97% Produktu Product

Další Příklady 2-10, indikované svými čísly ve sloupci označeném „Př. C.“, jsou uvedeny níže v Tabulce 2. Výsledky jsou uvedeny jako procenta výnosu sloučeniny o vzorci I ve sloupci označeném „Výnos (%)“. Reaktanty jsou sloučenina o vzorci (A) a sloučenina o vzorci (B), které jsou uvedeny ve sloupcích označených „(A)“ a „(B)“. Báze a použitá metoda jsou uvedeny ve sloupcích označených „Báze“ a „Metoda“. Použily se tři (3) molární ekvivalenty báze, pokud není uvedeno jinak.Additional Examples 2-10, indicated by their numbers in the column labeled “Ex. C.”, are set forth below in Table 2. The results are given as percentage yields of the compound of Formula I in the column labeled “Yield (%).” The reactants are the compound of Formula (A) and the compound of Formula (B), which are listed in the columns labeled “(A)” and “(B).” The base and method used are listed in the columns labeled “Base” and “Method.” Three (3) molar equivalents of base were used unless otherwise indicated.

·« ···· • · · · · ··· · • · ·· · · · · · · • ·♦·*· » · · · • · · · · · · · · «··· ··· »* · ·· ·· ·· ···« ···· • · · · · ··· · • · ·· · · · · · · • ·♦·*· » · · · • · · · · · · · · «··· ··· »* · ·· ·· ·· ··

Tabulka 2Table 2

Př.Ex.

(B) (A)(B) (A)

Báze Metoda VýnosBase Method Yield

COOEt FCOOEt F

LiHMDS BLiHMDS B

001¾ NH₂ 001¾ NH ₂

CNCN

001¾ NH₂ 001¾ NH ₂

LiHMDS BLiHMDS B

COOEt FCOOEt F

00¾ NH₂ 00¾ NH ₂

LiHMDS BLiHMDS B

COCH₃FCOCH ₃ F

0CH₃ 0CH ₃

NH₂ _NH2

LiHMDS BLiHMDS B

NU¹ NU ¹

NO,NO,

0CH₃nh₂ 0CH ₃ nh ₂

OCH,OCH,

LiHMDS ALiHMDS A

Totéž jako Př. 8 Totéž jako Př. 8 LiHMDSSame as Ex. 8 Same as Ex. 8 LiHMDS

COCH3 FCOCH3F

NH,NH,

OCH,OCH,

LiHMDSLiHMDS

A^c And ^c

BB

NU (a) Bylo pozorováno tvoření amidů »· ·· • · ··· · ·· · · · · ·· » · · · · * · « « • ♦ ·♦ · · « · · · • · « · · · · · β « • · · · · · · · · «··· ♦·· ·· · «· ·· (b) NU znamená množství produktu nebylo určeno (c) Bylo použito 1,3 ekv. sloučeniny o vzorci (A)NU (a) Amide formation was observed »· ·· • · ··· · · · · · · · · · » · · · · * · « « • ♦ ·♦ · · « · · · · • · « · · · · · β « • · · · · · · · · · «··· ♦·· ·· · «· ·· (b) NU means the amount of product was not determined (c) 1.3 equiv. of the compound of formula (A) was used

PŘÍKLAD 11EXAMPLE 11

Postup Sekvenčního Přidávání Využívající Amid Lithný jako Bázi (Přidávání Pevné Látky)Sequential Addition Procedure Using Lithium Amide as Base (Solid Addition)

Postup amidu lithného k tvorbě kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4difluorbenzoovéLithium amide pathway to form 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid

Do „inertní“ baňky opatřené magnetickým míchadlem se přidalo 8 g (31,6 mmol) 2-chlor-4-jodanilinu, 6 g (34 mmol) kyseliny 2,3,4trifluorbenzoové a 50 ml acetonitrilu. Po dva dny se po částech přidávalo při pokojové teplotě 2,7 g (117 mmol) amidu lithného. Reakční směs se zahřívala na 60 °C asi 1 hodinu, poté se ochladila na pokojovou teplotu a reakce se ukončila přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na 0 °C až -15 °C se reakční směs zfiltrovala a filtrační koláč se promyl směsí acetonotril/voda. Vlhký koláč se vysušil ve vakuové pícce za vzniku 12,8 g (98 %) kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové (CIPFA).To an “inert” flask equipped with a magnetic stirrer were added 8 g (31.6 mmol) of 2-chloro-4-iodoaniline, 6 g (34 mmol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid and 50 ml of acetonitrile. Over two days, 2.7 g (117 mmol) of lithium amide were added portionwise at room temperature. The reaction mixture was heated to 60 °C for about 1 hour, then cooled to room temperature and quenched by the addition of dilute hydrochloric acid. After cooling to 0 °C to -15 °C, the reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with acetonitrile/water. The wet cake was dried in a vacuum oven to give 12.8 g (98%) of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid (CIPFA).

PŘÍKLAD 12EXAMPLE 12

Postup amidu lithného k tvorbě kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4difluorbenzoové s využitím sodné soli kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové.Lithium amide process for the formation of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid using the sodium salt of 2,3,4-trifluorobenzoic acid.

Do „inertní“ baňky opatřené magnetickým míchadlem se přidalo 5 g (20 mmol) 2-chlor-4-jodanilinu, 4,3 g (22 mmol) sodné soli kyseliny 2,3,4trifluorbenzoové, 2,0 g prášku amidu lithného a 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin, poté se přidalo 35 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a usazenina se ochladila na -5 °C. Produkt se izoloval filtrací a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 7,5 g (93 %) kyseliny 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové (CIPFA).To an “inert” flask equipped with a magnetic stirrer were added 5 g (20 mmol) of 2-chloro-4-iodoaniline, 4.3 g (22 mmol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid sodium salt, 2.0 g of lithium amide powder, and 50 mL of acetonitrile. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h, then 35 mL of dilute hydrochloric acid was added and the precipitate was cooled to -5 °C. The product was isolated by filtration and dried in a vacuum oven to give 7.5 g (93%) of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid (CIPFA).

99 9999 99

99999999

9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 999 9 9 99

99·»· 999 ·99·»· 999 ·

9 999 99999 999 9999

999999· 99 9 99 99999999· 99 9 99 99

Alternativní Postupy Přidávání s Využitím Hydridu Lithného a/nebo Amidu LithnéhoAlternative Addition Procedures Using Lithium Hydride and/or Lithium Amide

PŘÍKLAD 13EXAMPLE 13

Postup párování hydridu lithného k tvorbě kyseliny 2-(2-chIor-4j odřeny lamino)-3,4-difluorbenzoové.Lithium hydride coupling procedure to form 2-(2-chloro-4-amino)-3,4-difluorobenzoic acid.

Do „inertní“ tříhrdlé baňky opatřené chladičem, mechanickým michadlem, termopláštěm a dávkovačem se přidalo 85 g (10,6 mol) hydridu lithného, 823 g (3,25mol) 2-chlor-4-jodanilinu a 6 1 acetonitrilu. Přidalo se 630 g (3,58 mol) kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové v 7 1 acetonitrilu, což způsobilo vzrůst teploty na 60 °C. Usazenina se míchala při 60 °C až 70 °C 44 hodin. Po této době se vytvořil roztok. K tomuto roztoku se přidala směs 1,75 1 (21 mol) 37% kyseliny chlorovodíkové a 4,5 1 vody. Výsledná usazenina produktu se ochladila na 0°C až -15 °C a po asi 1 hodině míchání se produkt zfiltroval a filtrační koláč se promyl 8 1 směsi acetonitril/voda 1:1. Vlhký koláč se vysušil ve vakuu za vzniku 1,2 kg (90 %) kyseliny 2-(2-chlor-4jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové.To an “inert” three-necked flask equipped with a condenser, mechanical stirrer, heating mantle and dosing device were added 85 g (10.6 mol) of lithium hydride, 823 g (3.25 mol) of 2-chloro-4-iodoaniline and 6 L of acetonitrile. 630 g (3.58 mol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid in 7 L of acetonitrile was added, causing the temperature to rise to 60 °C. The precipitate was stirred at 60 °C to 70 °C for 44 hours. After this time a solution was formed. To this solution was added a mixture of 1.75 L (21 mol) of 37% hydrochloric acid and 4.5 L of water. The resulting product precipitate was cooled to 0°C to -15°C and after stirring for about 1 hour the product was filtered and the filter cake was washed with 8 L of a 1:1 acetonitrile/water mixture. The wet cake was dried in vacuo to give 1.2 kg (90%) of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid.

PŘÍKLAD 14EXAMPLE 14

Postup párování hydridu lithného k tvorbě kyseliny 2-(2-chlor-4jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové s využitím sodné soli kyseliny 2,3,4trifluorbenzoové.Lithium hydride coupling procedure to form 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid using the sodium salt of 2,3,4-trifluorobenzoic acid.

Do „inertní“ 12 1 baňky opatřené mechanickým michadlem se přidalo 580 g (23 mol) 2-chlor-4-jodanilinu, 500 g (2,53 mol) sodné soli kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové, 50 g prášku hydridu lithného (velikost 30) a 6 1 bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se zahřála na 57 °C a míchala se 16 hodin, poté se ochladila na asi 40 °C a přidalo se 3,5 1 12% kyseliny chlorovodíkové (exotermní do 55 °C). Usazenina se ochladila na 0 °C a produkt se oddělil filtrací. Filtrační koláč se promyl vodným acetonitrilem a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 860 g (91 %). kyseliny 2-(2-chlor-4jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové.To an "inert" 12 L flask equipped with a mechanical stirrer were added 580 g (23 mol) of 2-chloro-4-iodoaniline, 500 g (2.53 mol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid sodium salt, 50 g of lithium hydride powder (size 30), and 6 L of anhydrous acetonitrile. The reaction mixture was heated to 57 °C and stirred for 16 hours, then cooled to about 40 °C and 3.5 L of 12% hydrochloric acid (exothermic to 55 °C) was added. The precipitate was cooled to 0 °C and the product was separated by filtration. The filter cake was washed with aqueous acetonitrile and dried in a vacuum oven to give 860 g (91%). of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid.

PŘÍKLAD 15EXAMPLE 15

Příprava Sloučeniny (1) s použitím chloridu kyseliny a HCl soli aminu s vodným hydroxidem sodným.Preparation of Compound (1) using the acid chloride and the HCl salt of the amine with aqueous sodium hydroxide.

Φ· φ*·· . · φ φ · ·· ·« »··· ·· ··· · φ · · · · · · φ φ φ φ · φ · φ · · · · ···♦»* 9 9 · · Φ 9 9Φ· φ*·· . · φ φ · ·· ·« »··· ·· ··· · φ · · · · · · φ φ φ φ · φ · φ · · · · ···♦»* 9 9 · · Φ 9 9

OO

IAND

Do 2 1 tlakové nádoby se přidala CIPFA (70 g, 171 mmol), dimethylformamid („DMF“) (0,66 ml, 8,6 mmol) a toluen (560 ml). Reakční nádoba se uzavřela a aplikovalo se vakuum ~50 cm Hg. Pod vakuem se přidal thionylchlorid (15,0 ml, 205 mmol) a následně výplach toluenem (10 ml). Reakční směs se míchala a postupně se ohřála na 60 °C. Po asi 4 hodinách se reakční směs změnila z šedobílé usazeniny na žlutý roztok a tlak uvnitř nádoby vzrostl z asi 20 palců Hg (0,0666 MPa) na 12 liber/palec² (0,08370 MPa). Roztok toluenu se promyl studenou vodou (250 ml) a organická vrstva se použila přímo v následujícím kroku.CIPFA (70 g, 171 mmol), dimethylformamide (“DMF”) (0.66 mL, 8.6 mmol), and toluene (560 mL) were added to a 2 L pressure vessel. The reaction vessel was sealed and a vacuum of ~50 cm Hg was applied. Thionyl chloride (15.0 mL, 205 mmol) was added under vacuum followed by a toluene rinse (10 mL). The reaction mixture was stirred and gradually heated to 60 °C. After about 4 hours, the reaction mixture changed from an off-white precipitate to a yellow solution and the pressure inside the vessel increased from about 20 inches Hg (0.0666 MPa) to 12 pounds per ^square inch (0.08370 MPa). The toluene solution was washed with cold water (250 mL) and the organic layer was used directly in the next step.

Do 1000 ml tříhrdlé baňky s oválným dnem se přidal hydrochlorid ocyklopropylmethylhydroxylaminu CPMON.HC1 (25,4 g, 205 mmol) a 5 M NaOH (164 ml, 820 mmol). Směs se míchala při pokojové teplotě dokud se CPMON.HC1 nerozpustil. Do tohoto intenzivně míchaného roztoku se přidá roztok chloridu CIPFA (171 mmol, 0,3 M v toluenu) připraveného mimo po kapkách, přičemž se teplota udržovala pod 35 °C. V průběhu přidávání se tvořila bílá usazenina. Ta se míchala 1 hodinu připokojové teplotě a reakce se ·· φφφφ φφ ··»· φφ φφφφ • Φφ ·· φφφ · •ΦΦΦ «φ · φ · φ φ φφφφφ Φφφ φ • φ «φφ «φφφ φφφφ φφφ φφ · φφ φφ ukončila roztokem koncentrované HCl (35 ml), EtOAc (400 ml) a vodou (150 ml). Tato směs se zahřála na 45 °C, aby se rozpustily pevné látky a spodní vodná vrstva se odpustila. Organická vrstva se promyla vodou při 40 °C až 45 °C (2 x 250 ml). Po oddestilování asi 400 ml rozpouštědla se organická verstva ponechala krystalovat přes noc. Usazenina se chladila v lázni led/aceton asi 2 hodiny a poté se vakuově filtrovala. Koláč se promyl toluenem (2 x 100 ml) a vodou (100 ml) a vysušil se ve vakuové pícce. ZbyloTo a 1000 mL three-necked oval-bottomed flask was added cyclopropylmethylhydroxylamine hydrochloride CPMON.HCl (25.4 g, 205 mmol) and 5 M NaOH (164 mL, 820 mmol). The mixture was stirred at room temperature until the CPMON.HCl dissolved. To this vigorously stirred solution was added a solution of CIPFA chloride (171 mmol, 0.3 M in toluene) prepared separately dropwise, maintaining the temperature below 35 °C. A white precipitate formed during the addition. This was stirred for 1 hour at room temperature and the reaction was quenched with a solution of concentrated HCl (35 mL), EtOAc (400 mL) and water (150 mL). This mixture was heated to 45 °C to dissolve the solids and the lower aqueous layer was separated. The organic layer was washed with water at 40 °C to 45 °C (2 x 250 mL). After distilling off about 400 mL of solvent, the organic layer was allowed to crystallize overnight. The residue was cooled in an ice/acetone bath for about 2 hours and then vacuum filtered. The cake was washed with toluene (2 x 100 mL) and water (100 mL) and dried in a vacuum oven. The residue

71,3 g bílé pevné látky (87% výtěžek, 99,8% čistota měřeno HPLC).71.3 g of white solid (87% yield, 99.8% purity measured by HPLC).

PŘÍKLAD 16EXAMPLE 16

Příprava Sloučeniny (1) využitím monoprotonizace dianiontu následovanou reakcí s thionylchloridem a aminovou volnou bází.Preparation of Compound (1) using monoprotonation of the dianion followed by reaction with thionyl chloride and the amine free base.

K roztoku 8 g 2-chlor-4-jodanilinu a 6 g kyseliny 2,3,4trifluorbenzoové v 50 ml THF se přidávalo 2,3 g amidu lithného po částech po 2 dny. Reakční směs se míchala při 20 °C až 40 °C dalších 16 hodin, poté se zahřála na teplotu refluxu a nechala se zchladnout na pokojovou teplotu.To a solution of 8 g of 2-chloro-4-iodoaniline and 6 g of 2,3,4-trifluorobenzoic acid in 50 mL of THF was added 2.3 g of lithium amide in portions over 2 days. The reaction mixture was stirred at 20°C to 40°C for an additional 16 hours, then heated to reflux and allowed to cool to room temperature.

Tento roztok dianiontu (31 mmol) se ochladil na 0 °C a přidala se kyselina methansulfonová (3,0 g, 31 mmol). Roztok se míchal 30 minut při 0 °C. Přidal se thionylchlorid (7,3 g, 62 mmol) a směs se ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se ochladila na 0 °C a přidal se o-cyklopropylmethylhydroxylamin (5,9 g, 68 mmol) a následně triethylamin (9,4 g, 93 mmol). Reakční směs se ponechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se přes noc. Po přidání 50 ml vody se směs okyselila na pH asi 1 a extrahovala se ethylacetátem. Následovala tři promytí vodou, organická vrstva se odpařila do sucha a poté se rekrystalizovala z toluenu za vzniku 12,0 g sloučeniny (1) (81 %).This dianion solution (31 mmol) was cooled to 0 °C and methanesulfonic acid (3.0 g, 31 mmol) was added. The solution was stirred for 30 min at 0 °C. Thionyl chloride (7.3 g, 62 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to 0 °C and o-cyclopropylmethylhydroxylamine (5.9 g, 68 mmol) was added followed by triethylamine (9.4 g, 93 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. After addition of 50 mL of water, the mixture was acidified to pH about 1 and extracted with ethyl acetate. After three washes with water, the organic layer was evaporated to dryness and then recrystallized from toluene to give 12.0 g of compound (1) (81%).

PŘÍKLAD 17EXAMPLE 17

Příprava Sloučeniny (1) pomocí chloridu kyseliny ·· 9999Preparation of Compound (1) using acid chloride ·· 9999

99999999

9 9 · 9 * 9 9 t • · 99 9 9 9 99 99 9 · 9 * 9 9 t • · 99 9 9 9 99 9

99999 999 999999 999 9

9 999 99999 999 9999

9999 999 99 9 9« 999999 999 99 9 9« 99

Do 250 ml tříhrdlé baňky s oválným dnem se přidala kyselina 2(2chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové (6,0 g, 14,6 mmol) a baňka se odvzdusnila N₂. Přidal se toluen (70 ml) a následně DMF (3 kapky) a hustá kaše se zahřála na 60 °C pod pomalým proudem N₂. Pomalu se přidal thionylchlorid (1,6 ml, 22,1 mmol) a teplota se udržovala na 60 °C po 4 hodiny. V této době se z reakční směsi stal homogenní roztok. Po ochlazení asi na 30 °C se obsah baňky vakuově destiluval na objem asi 50 ml.Teplota banky se velice pečlivě udržovala pod 55 °C. Reakční směs se ochladila na -5 °C a k tomuto oranžovému roztoku se poté přidal ocyklopropylmethylhydroxylamin (1,5 g, 16,9 mmol) a triethylamin (4,5 g,To a 250 mL three-necked oval-bottomed flask was added 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid (6.0 g, 14.6 mmol) and the flask was purged with N ₂ . Toluene (70 mL) was added followed by DMF (3 drops) and the thick slurry was heated to 60 °C under a slow stream of N ₂ . Thionyl chloride (1.6 mL, 22.1 mmol) was added slowly and the temperature was maintained at 60 °C for 4 h. At this time the reaction mixture had become a homogeneous solution. After cooling to about 30 °C, the contents of the flask were vacuum distilled to a volume of about 50 mL. The temperature of the flask was very carefully maintained below 55 °C. The reaction mixture was cooled to -5 °C and to this orange solution was then added cyclopropylmethylhydroxylamine (1.5 g, 16.9 mmol) and triethylamine (4.5 g,

44,1 mmol), zatímco teplota se udržovala pod 10 °C. Po ukončení přidávání se obsah baňky míchal při -5 °C 30 minut, poté se zahřál na pokojovou teplotu a míchal se přes noc. Reakce se ukončila přidáním ethylacetátu (40 ml), vody (25 ml) a koncentrované HCl (7 ml). Směs se zahřála na 40 °C až 45 °C na 15 minut a poté se míchání zastavilo. Spodní vodná vrstva se odpustila a organická vrstva se promyla dvakrát vodou (25 ml) při 40 °C až 45 °C. Organická vrstva se poté destilovala na objem asi 50 ml a ponechala se pomalu vychladnout na pokojovou teplotu. Po 2 hodinovém chlazení v lázní led/aceton, se precipitát vakuově odfiltroval a promyl dvakrát toluenem (10 ml) a jednou vodou (10 ml). Po vysušení ve vakuové pícce se získala sloučenina (1) jako šedobílá pevná látka (6,2 g, 88 %).44.1 mmol), while maintaining the temperature below 10 °C. After the addition was complete, the contents of the flask were stirred at -5 °C for 30 min, then warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched by the addition of ethyl acetate (40 mL), water (25 mL) and concentrated HCl (7 mL). The mixture was heated to 40 °C to 45 °C for 15 min, and then stirring was stopped. The lower aqueous layer was decanted and the organic layer was washed twice with water (25 mL) at 40 °C to 45 °C. The organic layer was then distilled to a volume of about 50 mL and allowed to cool slowly to room temperature. After cooling in an ice/acetone bath for 2 h, the precipitate was vacuum filtered and washed twice with toluene (10 mL) and once with water (10 mL). After drying in a vacuum oven, compound (1) was obtained as an off-white solid (6.2 g, 88%).

PŘÍKLAD 18EXAMPLE 18

Příprava Sloučeniny (1) s Použitím N,N-karbonyldiimidazoluPreparation of Compound (1) Using N,N-carbonyldiimidazole

Do 0 1 skleněného reaktoru se přidalo 2,75 kg kyseliny 2-(2-chlor-4jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové a následně 18 1 bezvodého acetonitrilu.To a 0 L glass reactor was added 2.75 kg of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid followed by 18 L of anhydrous acetonitrile.

Po míchání 90 minut při pokojové teplotě se přidalo 0,7 kg ocyklopropylmethylhydroxylaminu a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Usazenina se zahřála na 65°C, aby se znovu rozpustila, poté se zfiltrovala přes skleněnou fritu a zředila se 3 1 horké vody. Výsledná usazenina se ochladila na -15 °C a produkt se odfiltroval, promyl se 14 1After stirring for 90 minutes at room temperature, 0.7 kg of cyclopropylmethylhydroxylamine was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The precipitate was heated to 65°C to redissolve, then filtered through a glass frit and diluted with 3 L of hot water. The resulting precipitate was cooled to -15°C and the product was filtered off, washed with 14 L of

99999999

9999 ··· · · «99 ·9999 ··· · · «99 ·

9999 99 9 99 99999 99 9 99 9

9 9 999 999 99 9 999 999 9

9 999 99999 999 9999

9999 999 99 9 9· 99 směsi acetonitrilu a vody a vysušil se ve vakuové peci za vzniku 2,72 kg (86 %) sloučeniny (1).9999 999 99 9 9· 99 mixture of acetonitrile and water and dried in a vacuum oven to give 2.72 kg (86%) of compound (1).

PŘÍKLAD 19EXAMPLE 19

Příprava Sloučeniny (1) s Použitím BOPPreparation of Compound (1) Using BOP

K suspenzi kyseliny 2(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové (25,1, 61,3 mmol) v THF (300) ml a CH2CI2 (300 ml) se přidal hydrochlorid o-cyklopropylmethylhydroxylaminu (9,1 g, 73,5 mmol) a poté se směs ochladila v ledové lázni. Přidal se diizopropylethylamin (37,4 ml, 0,214 mol) a následně se přidal pomalu hexafluorfosfát benzotriazol-yloxytris(dimethylamino)-fosfonia (BOP, 32,5 g, 73,54 mmol). Roztok se míchal při teplotě okolí přes noc (20 hodin). Směs se zkoncentrovala a rozdělila mezi tBuOMe a 1N HCl. Organická vrstva se promyla 1N HCl, solným roztokem, nasyceným roztokem NaHCO₃ a vysušila se (MgSOri. Surový produkt se rekrystalizoval ze směsi heptan-aceton za vzniku sloučeniny (1) jako bílá pevná látka 26,4 g, 90,2 %, b.t. 177,5-178,5 °C.To a suspension of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid (25.1, 61.3 mmol) in THF (300) mL and CH2Cl2 (300 mL) was added o-cyclopropylmethylhydroxylamine hydrochloride (9.1 g, 73.5 mmol) and the mixture was then cooled in an ice bath. Diisopropylethylamine (37.4 mL, 0.214 mol) was added followed by slow addition of benzotriazol-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP, 32.5 g, 73.54 mmol). The solution was stirred at ambient temperature overnight (20 hours). The mixture was concentrated and partitioned between tBuOMe and 1N HCl. The organic layer was washed with 1N HCl, brine, saturated NaHCO ₃ solution and dried (MgSO 4 ). The crude product was recrystallized from heptane-acetone to give compound (1) as a white solid 26.4 g, 90.2%, mp 177.5-178.5 °C.

PŘÍKLAD 20EXAMPLE 20

Příprava Sloučeniny (2) s Použitím Amidu Lithného Následovaného CDIPreparation of Compound (2) Using Lithium Amide Followed by CDI

OO

IAND

Do „inertní“ baňky obsahující roztok 24 g (95 mmol) 2-chlor-4jodanilinu a 15 g (95 mmol) kyseliny 2,4-difluorbenzoové ve 150 ml ·· ··«♦ • φ φφφφ φφ φφφφ Φ 1 ·♦ φφφφ • φ · φTo an “inert” flask containing a solution of 24 g (95 mmol) of 2-chloro-4-iodoaniline and 15 g (95 mmol) of 2,4-difluorobenzoic acid in 150 ml ·· ··«♦ • φ φφφφ φφφφ Φ 1 ·♦ φφφφ • φ · φ

ΦΦΦ ΦΦΦ φ φφφφφ ΦΦΦ · φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ ΦΦΦ φφ φ φφ φφ acetonitrilu se přidávalo po částech 7,6 g (330 mmol) amidu lithného po 4 dny. Reakční směs se míchala připokojové teplotě další den, poté se reakce ukončila přidáním 100 ml zředěné HCl. Výsledná kaše se ochladila na 5 °C a produkt se oddělil filtrací, promyl se směsí acetonitril/voda a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 29 g (78 %) produktu kyseliny.ΦΦΦ ΦΦΦ φ φφφφφ ΦΦΦ · φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ ΦΦΦ φφ φφφφ ΦΦΦ φφ φφφ φφφ 7.6 g (330 mmol) of lithium amide was added portionwise over 4 days. The reaction mixture was stirred at room temperature for the next day, then quenched by the addition of 100 mL of dilute HCl. The resulting slurry was cooled to 5 °C and the product was isolated by filtration, washed with acetonitrile/water, and dried in a vacuum oven to give 29 g (78%) of the acid product.

Do skleněné baňky se přidalo 21,2 g kyseliny 2-(2-chlor-4iodfenylamino)-4-fluorbenzoové a 10 g Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a následně 170 ml bezvodého acetonitrilu. Po 60 minutách míchání při pokojové teplotě se přidalo 8 g o-cyklopropylmethylhydroxylaminu a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 20 hodin. Roztok se zředil 15 ml vody, výsledná kaše se ochladila na -5 °C a produkt se oddělil filtrací, promyl se směsí acetonitrilu a vody a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 13,5 g (55 %) sloučeniny (2).21.2 g of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-4-fluorobenzoic acid and 10 g of N,N-carbonyldiimidazole were added to a glass flask followed by 170 ml of anhydrous acetonitrile. After stirring at room temperature for 60 minutes, 8 g of o-cyclopropylmethylhydroxylamine were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solution was diluted with 15 ml of water, the resulting slurry was cooled to -5 °C and the product was separated by filtration, washed with acetonitrile/water and dried in a vacuum oven to give 13.5 g (55%) of compound (2).

PŘÍKLAD 21EXAMPLE 21

Příprava Sloučeniny (2) s Použitím Amidu Lithného v THFPreparation of Compound (2) Using Lithium Amide in THF

K roztoku kyseliny 2,4-difluorbenzoové (0,69 g, 4,34 mmol, 1,1 ekv.) a 2-chlor-4-jodanilinu (1,0 g, 3,95 mmol) v suchém THF (60 ml) při teplotě okolí se přidal L1NH2 (0,32 g, 13,81 mmol, 3,5 ekv.). Směs se míchala při teplotě okolí přes noc (18 hodin). THF se odpařil na rotační odparce. Zbytek se rozpustil v tBuOMe, promyl se 2N HCl, H2O (2X) a solném roztoku a vysušil se nad MgSCU. Odpaření poskytlo hnědou pevnou látku, která se míchala ve směsi hexan-CI^CH (4:1) 30 minut. Pevná látka se odfiltrovala, promyla se hexanem a vysušila při 40 °C va vakuu přes noc za vzniku kyseliny 2-(2-chlor-4-iodfenylamino)-4-f1uorbenzoové, 1,46 g, 85,9 %, b.t. 238-239 °C.To a solution of 2,4-difluorobenzoic acid (0.69 g, 4.34 mmol, 1.1 equiv.) and 2-chloro-4-iodoaniline (1.0 g, 3.95 mmol) in dry THF (60 mL) at ambient temperature was added L1NH2 (0.32 g, 13.81 mmol, 3.5 equiv.). The mixture was stirred at ambient temperature overnight (18 hours). The THF was evaporated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in tBuOMe, washed with 2N HCl, H2O (2X), and brine, and dried over MgSO4. Evaporation gave a brown solid which was stirred in hexane-CH2CH (4:1) for 30 minutes. The solid was filtered off, washed with hexane and dried at 40°C in vacuo overnight to give 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-4-fluorobenzoic acid, 1.46 g, 85.9%, mp 238-239°C.

Kroztoku kyseliny 2-(2-chlor-4-iodfenylamino)-4-fluorbenzoové (1,0 g,The flow-through of 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-4-fluorobenzoic acid (1.0 g,

2,55 mmol) v suchém THF (40 ml) ochlazeném v ledové lázni se přidal Nmethýlmorfolin (0,7 ml, 6,38 mmol) a následně chlorid kyseliny difenylfosfonové (0,78 g, 3,32 mmol). Směs se míchala 30 minut a přidal se o-cyklopropylmethylhydroxylamin (0,31 g, 3,58 mmol). Ledová lázeň se odstranila a směs se míchala při teplotě okolí přes noc (18 hodin). Směs se ·· ·♦·· ·* ··>«· ·· ···· • · · · · · · · · • · ·· « · t · · · • · · · · · · · · · • · ··· · · · · ···· ··· ·· · ·· ·· zkoncentrovala a přidal se tBuOMe. Organický roztok se promyl nasyceným roztokem NaHCO₃ a vodou a vysušil se nad MgSCU. Surová pevná látka se rozetřela se směsi hexan-CH₂Cl₂ (4:1) za vzniku sloučeniny (2) jako šedobílé pevné látky, 1,14 g, (97 %), b.t. 141-142 °C.2.55 mmol) in dry THF (40 mL) cooled in an ice bath was added N-methylmorpholine (0.7 mL, 6.38 mmol) followed by diphenylphosphonic acid chloride (0.78 g, 3.32 mmol). The mixture was stirred for 30 min and o-cyclopropylmethylhydroxylamine (0.31 g, 3.58 mmol) was added. The ice bath was removed and the mixture was stirred at ambient temperature overnight (18 h). The mixture was concentrated and tBuOMe was added. The organic solution was washed with saturated NaHCO ₃ solution and water and dried over MgSO 4 . The crude solid was triturated with hexane-CH ₂ Cl ₂ (4:1) to give compound (2) as an off-white solid, 1.14 g, (97%), mp 141-142 °C.

PŘÍKLAD 22EXAMPLE 22

Příprava Sloučeniny (3) s Použitím Amidu LithnéhoPreparation of Compound (3) Using Lithium Amide

(3)(3)

Krok (a): V „inertní“ tříhrdlé baňce s oválným dnem vybavené teploměrem a násypkou se rozpustila kyselina 2,3,4,5-tetrafluorbenzoová (30,00 g, 154,6 mmol, 1 ekv.) a 4-jod-2-methyl anilin (36,15 g, 154,6 mmol, 1 ekv.) ve směsi THF (220 ml) a acetonitrilu (220 ml). Baňka se umístila do vodní lázně a k roztoku se přidával po 20 minut LiNH₂ (11,1 g, 479,2 mmol, 3,1 ekv.). Teplota se během přidávání udržovala pod 30 °C. Po 30 minutách se přidalo 1,79 g (0,5 ekv.) LiNH₂ v jedné dávce a tatáž operace se opakovala po dalších 10 minutách, aby se reakce posunula k dokončení. Reakce tmavě zelené směsi se ukončila IN HCl do kyselého pH a směs se extrahovala diethyletherem (3x). Složené organické extrakty se promyly solným roztokem a vysušily nad MgSO4. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a takto získaná surová pevná látka se rozetřela s CH₂C1₂ za vzniku 34,33 g (54 %, b.t. 2,6210 °C) kyseliny 2-(4-jod-2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoové jako jasně zelené pevné látky.Step (a): In an “inert” three-necked oval-bottomed flask equipped with a thermometer and a funnel, 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid (30.00 g, 154.6 mmol, 1 equiv.) and 4-iodo-2-methylaniline (36.15 g, 154.6 mmol, 1 equiv.) were dissolved in a mixture of THF (220 ml) and acetonitrile (220 ml). The flask was placed in a water bath and LiNH ₂ (11.1 g, 479.2 mmol, 3.1 equiv.) was added to the solution over a 20-minute period. The temperature was maintained below 30 °C during the addition. After 30 minutes, 1.79 g (0.5 equiv.) of LiNH ₂ was added in one portion and the same operation was repeated after another 10 minutes to drive the reaction to completion. The dark green mixture was quenched with 1N HCl to acidic pH and extracted with diethyl ether (3x). The combined organic extracts were washed with brine and dried over MgSO4. The solvent was removed in vacuo and the crude solid thus obtained was triturated with _CH2Cl2 to give 34.33 g (54%, mp 2.6210 °C) of 2-(4-iodo-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorobenzoic acid as _a bright green solid.

·· ·«·· * · • ··♦ ·♦ »*«· ·· ···· • · • » · · · · · · · ···· ··· 99 9 9· 99·· ·«·· * · • ··♦ ·♦ »*«· ·· ···· • · • » · · · · · · · ···· ··· 99 9 9· 99

Krok (b): Do „inertní“ tříhrdlé baňky s oválným dnem obsahující roztok kyseliny 2-(4-jod-2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoové (30,00 g 73,7 mmol, 1 ekv.) v suchém THF (150 ml) se přidal 4-methylmorfolin (20,3 ml, 184,2 mmol, 2,5 ekv.). Po ochlazení této směsi na -20 °C se přidá kanylou roztok difenylfosfinchloridu (18,3 ml, 95,8 mmol, 1,3 ekv.) v suchém THF (30 ml) ochlazený na -20 °C. Výsledná směs se míchá při této teplotě 30 minut a poté se přidá kanylou roztok o-cyklopropylmethylhydroxylaminu (8,99 g, 103,2 mmol, 1,4 ekv.) v suchém THF (30 ml) ochlazeném na -20 °C. Směs se míchá při -20 °C 1,5 hodiny a poté se ponechá ohřát na okolní teplotu přes noc (18 hodin). Reakční směs se zkoncentruje při sníženém tlaku na pastu a ta se rozpustí v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, 1M KHSO4 (2x), nasyceným roztokem NaHCO3 a znovu solným roztokem a vysuší se nad MgSCU. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku pěnovitého produktu, který se nechá projít přes lože silikagelu s CH2CI2 jako elučním činidlem za vzniku 31,68 g (90% výtěžek, b.t. 137-139 °C) sloučeniny (3) jako šedobílé pevné látky.Step (b): To an “inert” three-necked oval-bottomed flask containing a solution of 2-(4-iodo-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorobenzoic acid (30.00 g 73.7 mmol, 1 equiv.) in dry THF (150 mL) was added 4-methylmorpholine (20.3 mL, 184.2 mmol, 2.5 equiv.). After cooling this mixture to -20 °C, a solution of diphenylphosphine chloride (18.3 mL, 95.8 mmol, 1.3 equiv.) in dry THF (30 mL) cooled to -20 °C was added via cannula. The resulting mixture was stirred at this temperature for 30 min and then a solution of o-cyclopropylmethylhydroxylamine (8.99 g, 103.2 mmol, 1.4 eq.) in dry THF (30 mL) cooled to -20 °C was added via cannula. The mixture was stirred at -20 °C for 1.5 h and then allowed to warm to ambient temperature overnight (18 h). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a paste which was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, 1M KHSO4 (2x), saturated NaHCO3 solution and brine again and dried over MgSO4. The solvent was removed in vacuo to give a foamy product which was passed through a bed of silica gel with CH2Cl2 as eluent to give 31.68 g (90% yield, mp 137-139 °C) of compound (3) as an off-white solid.

PŘÍKLAD 23EXAMPLE 23

Příprava Sloučeniny (4) s Použitím Hydridu LithnéhoPreparation of Compound (4) Using Lithium Hydride

Sloučenina (4)Compound (4)

Do 100 ml baňky se přidaly 3 g kyseliny 2-fluorbenzoové, 4 g 2,6dichlor-3-methylanilinu, 0,5 g hydridu lithného a 35 ml diethoxyethanu. Směs se záhřívala na 80 °C 130 hodin, ponechala se vychladnout na 45 °C a zředila se 20 ml 20% HCl. Po ochlazení na -10 °C se produkt oddělil filtrací, promyl se vodným acetonitrilem a vysušil se ve vakuové pícce za vzniku 4 g • 9 »»<· ·· 9*9«To a 100 mL flask were added 3 g of 2-fluorobenzoic acid, 4 g of 2,6-dichloro-3-methylaniline, 0.5 g of lithium hydride, and 35 mL of diethoxyethane. The mixture was heated at 80 °C for 130 h, allowed to cool to 45 °C, and diluted with 20 mL of 20% HCl. After cooling to -10 °C, the product was separated by filtration, washed with aqueous acetonitrile, and dried in a vacuum oven to give 4 g • 9 »»<· ·· 9*9«

999· • 9 • 999 • * · • 99 ·999· • 9 • 999 • * · • 99 ·

• 9 · 9 ©9 99 šedobílého produktu kyseliny 2-(2-6-Dichlor-3-methyl-fenylamino)-benzoové, sloučeniny (4).• 9 · 9 ©9 99 of the off-white product 2-(2-6-Dichloro-3-methyl-phenylamino)-benzoic acid, compound (4).

PŘÍKLAD 24EXAMPLE 24

Příprava Kyseliny 2-{4-[2-(3,4-dichlorfenyl)-ethyI]fenylamino}-benzoovéSloučeniny (5)Preparation of 2-{4-[2-(3,4-dichlorophenyl)-ethyl]phenylamino}-benzoic acid Compound (5)

Sloučenina (5) „Inertní“ baňka se naplnila práškem amidu lithného (9,4 mg) a 25 ml tetrahydrofuranu. K této kaši se přidal roztok obsahující 4-[2-}3’.4dichlorfenyl)-ethyl]-benzenamin (22 g), kyselinu 2-fluorbenzoovou (11,5 g) a tetrahydrofuran (75 ml). Směs se poté zahřívala na 50-65 °C několik hodin a monitorovaly se (HPLC) ztráty výchozího materiálu. Po dovršení se reakce ukončila přidáním zředěné HCl, vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou, zpracovala se uhlím, zfiltrovala se a produkt se vysrážel přidáním 150 ml methanolu a následně 20 ml vody. Hustá kaše se ochladila na 0 °C přes noc a produkt se oddělil filtrací, promyl se 100 ml směsi methanol/voda 80:20, poté se vysušil ve vakuové pícce za vzniku 22,7 g (71,4 %) sloučeniny (5) jako bledě žluté pevné látky.Compound (5) An “inert” flask was charged with lithium amide powder (9.4 mg) and 25 mL of tetrahydrofuran. To this slurry was added a solution containing 4-[2-}3’.4dichlorophenyl)-ethyl]-benzenamine (22 g), 2-fluorobenzoic acid (11.5 g) and tetrahydrofuran (75 mL). The mixture was then heated to 50-65 °C for several hours and the loss of starting material was monitored (HPLC). Upon completion, the reaction was quenched by the addition of dilute HCl, the aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water, treated with charcoal, filtered and the product was precipitated by the addition of 150 mL of methanol followed by 20 mL of water. The thick slurry was cooled to 0 °C overnight and the product was separated by filtration, washed with 100 mL of 80:20 methanol/water, then dried in a vacuum oven to give 22.7 g (71.4%) of compound (5) as a pale yellow solid.

PŘÍKLAD 25EXAMPLE 25

Příprava Kyseliny 2-(indolin-l-yl)benzoové ·· ···« • ♦ ♦ · >«Preparation of 2-(indolin-1-yl)benzoic acid ·· ···« • ♦ ♦ · >«

9999 ·· ««·«9999 ·· ««·«

9 9 9 9 99 9 9 9 9

Do 250 ml baňky se přidal indolin (5 g, 42,0 mmol), kyselina 2fluorbenzoová (6,2 g, 44,1 mmol) a THF (140 ml). K tomuto roztoku se přidal amid lithný (2,0 g, 88,2 mmol) ve dvou dávkách během 5 minut. Tato směs se zahřívala pod dusíkem na 50 °C 4 hodiny, poté se ochladila na pokojovou teplotu. Reakce se ukončila vodou (25 ml), koncentrovanou HCl (10 ml) a tBUOMe (25 ml). Vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (25 ml). Následovalo odstranění rozpouštědla ve vakuu. Výsledná žlutá pevná látka se rozpustila v izopropylalkoholu („IPA“) (40 ml) při 65 °C a pomalu se přidala voda (48 ml). Směs se pomalu ochladila na 3 °C, produkt se zfiltroval a promyl 40% IPA ve vodě (2x10 ml). Šedobílá pevná látka se vysušila ve vakuové pícce při asi 50 °C za vzniku 7,9 g (79% výtěžek) kyseliny 2-(indolin-l-yl-)benzoové.In a 250 mL flask were added indoline (5 g, 42.0 mmol), 2-fluorobenzoic acid (6.2 g, 44.1 mmol) and THF (140 mL). To this solution was added lithium amide (2.0 g, 88.2 mmol) in two portions over 5 min. The mixture was heated under nitrogen to 50 °C for 4 h, then cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (25 mL), concentrated HCl (10 mL) and tBUOMe (25 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water (25 mL). The solvent was removed in vacuo. The resulting yellow solid was dissolved in isopropyl alcohol (“IPA”) (40 mL) at 65 °C and water (48 mL) was slowly added. The mixture was slowly cooled to 3 °C, the product was filtered and washed with 40% IPA in water (2x10 mL). The off-white solid was dried in a vacuum oven at about 50°C to give 7.9 g (79% yield) of 2-(indolin-1-yl-)benzoic acid.

PŘÍKLAD 26EXAMPLE 26

Příprava Kyseliny 2-(difenylamino)benzoovéPreparation of 2-(diphenylamino)benzoic acid

Do 250 ml baňky se přidal difenylamin (5 g, 29,5 mmol), kyselina 2fluorbenzoová (4,3 g, 30,7 mmol) a THF (100 ml). K tomuto roztoku se přidal amid lithný (1,4 g, 61,0 mmol) ve dvou dávkách během 5 minut. Tato směs se «· ··*·To a 250 mL flask were added diphenylamine (5 g, 29.5 mmol), 2-fluorobenzoic acid (4.3 g, 30.7 mmol), and THF (100 mL). To this solution was added lithium amide (1.4 g, 61.0 mmol) in two portions over 5 min. This mixture was «· ··*·

9 99 ·»«· ·· ·«·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 « • 9 9 9 9 9 9 9 99 99 ·»«· ·· ·«·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 « • 9 9 9 9 9 9 9 9

999999 99 9 99 99 zahřívala pod dusíkem na 60 °C asi 72 hodiny, poté se ochladila na pokojovou teplotu. Reakce se ukončila vodou (25 ml), koncentrovanou HCl (5 ml) a tBUOMe (25 ml). Vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (25 ml). Následovalo odstranění rozpouštědla ve vakuu. Produkt se rozpustil v ethylacetátu (100 ml) a zbývajícívodná vrstva se odstranila. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a vlhká pevná látka se rozpustila v IPA (70 ml) při 70 °C. Směs se pomalu ochladila na -10 °C, produkt se zfiltroval a promyl v IPA (10 ml). Světle žlutá pevná látka se vysušila ve vakuové pícce při asi 50 °C za vzniku 5,8 g (68% výtěžek) kyseliny 2(difenylamino)benzoové.999999 99 9 99 99 was heated under nitrogen at 60 °C for about 72 hours, then cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (25 mL), concentrated HCl (5 mL), and tBUOMe (25 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water (25 mL). The solvent was then removed in vacuo. The product was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and the remaining aqueous layer was removed. The solvent was removed in vacuo and the wet solid was dissolved in IPA (70 mL) at 70 °C. The mixture was slowly cooled to -10 °C, the product was filtered, and washed with IPA (10 mL). The light yellow solid was dried in a vacuum oven at about 50 °C to give 5.8 g (68% yield) of 2-(diphenylamino)benzoic acid.

PŘÍKLAD 27EXAMPLE 27

Příprava N-Cy klop ropy lmethy loxy-2-(4-j od-2-methylamino)-3,4,5trifluorbenzamiduPreparation of N-Cyclopropylmethyloxy-2-(4-iodo-2-methylamino)-3,4,5-trifluorobenzamide

FF

HH

FF

V tříhrdlé baňce s oválným dnem opatřené magnetickým míchadlem a nízkoteplotním teploměrem se v atmosféře dusíku rozpustila kyselina 2-(4jod-2-methylamino)-3,4,5-trifluorbenzoová (2,00 g, 4,91 mmol) v suchém THF (10 ml). Přidal se N-methylmorfolin („NMM“, 1,1 ml, 9,82 mmol) a obsah baňky se ochladil na -20 °C. V druhé baňce s oválným dnem opatřené magnetickým míchadlem a nízkoteplotním teploměrem se v atmosféře dusíku připravil roztok difenylfosfinchloridu („DPPC1“, 1,03 ml, 5,40 mmol) v suchém THF (2 ml) ochlazený na -20 °C a převedl se kanylou do první baňky. Směs se míchala při této teplotě 15 minut a poté se přidal roztok ocyklopropylmethylhydroxylaminu (0,47 g, 5,40 mmol) v suchém THF (2 ml).In a three-necked round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer and a low-temperature thermometer, 2-(4-iodo-2-methylamino)-3,4,5-trifluorobenzoic acid (2.00 g, 4.91 mmol) was dissolved in dry THF (10 mL) under nitrogen. N-methylmorpholine (“NMM”, 1.1 mL, 9.82 mmol) was added and the contents of the flask were cooled to −20 °C. In a second round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer and a low-temperature thermometer, a solution of diphenylphosphine chloride (“DPPC1”, 1.03 mL, 5.40 mmol) in dry THF (2 mL) cooled to −20 °C was prepared under nitrogen and transferred via cannula to the first flask. The mixture was stirred at this temperature for 15 minutes and then a solution of ocyclopropylmethylhydroxylamine (0.47 g, 5.40 mmol) in dry THF (2 mL) was added.

·· ··«· » · · • « 99 • · · · · « • · · · e · « · • · · · · » ♦ 99 · ·· ···· ··«· » · · • « 99 • · · · · « • · · · e · « · • · · · · » ♦ 99 · ·· ··

Směs se míchala při -20 °C 1,5 hodiny a poté se ponechala ohřát přes noc na okolní teplotu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se jímal ethylacetátem (50 ml). Organická fáze se promyla solným roztokem (20 ml), 1 M vodným roztokem KHSO4 (20 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml), solným roztokem (20 ml) a vysušila se nad MgSOzj. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH₂C1₂) za vzniku 2,15 g (92 %) N-cyklopropylmethyloxy-2-(4-jod2-methylamino)-3,4,5-trifluorbenzamidu jako žluté pevné látky.The mixture was stirred at -20 °C for 1.5 h and then allowed to warm to ambient temperature overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate (50 mL). The organic phase was washed with brine (20 mL), 1 M aqueous KHSO4 solution (20 mL), saturated NaHCO3 solution (2 x 20 mL), brine (20 mL) and dried over MgSO4. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: CH ₂ Cl ₂ ) to give 2.15 g (92%) of N-cyclopropylmethyloxy-2-(4-iodo2-methylamino)-3,4,5-trifluorobenzamide as a yellow solid.

PŘÍKLAD 28EXAMPLE 28

Kyselina 2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoová2-(2-Fluoro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid

V “inertní” tříhrdlé baňce s oválným dnem vybavené mechanickým míchadlem a zpětným chladičem se rozpustily kyselina 2,3,4-trifluorbenzoová (37,57 g, 213,4 mmol) a 2-fluor-4-jodanilin (50,57 g, 213,4 mmol) v suchém acetonitrilu (740 ml). Poté se přidával v malých dávkách v průběhu 15 minut amid lithný (19,59 g, 853,46 mmol) a výsledná suspenze se zahřívala pod zpětným chladičem 1 hodinu. Během této doby se změnila barva z šedorůžové na tmavě modrou. Baňka se umístila v ledové lázni a reakce se ukončila koncentrovanou HCl při pH 1. Poté se přidala voda (2 1) a výsledná pevná látka se zfiltrovala, promyla se vodou (2 x 500 ml) a sušila se ve vakuové pícce při 50 °C 18 hodin. Takto získaná pevná látka se rozetřela s CH₂C1₂(500 ml), zfiltrovala se, promyla se čerstvým CH₂C1₂ (2 x 100 ml) a sušila se ve vakuové pícce při 50 °C 24 hodin za vzniku 55,8 g (66 %) kyseliny 2-(2fluor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorbenzoové jako světle hnědé pevné látky; b.t. 199-201 °C.In an “inert” three-necked oval-bottomed flask equipped with a mechanical stirrer and a reflux condenser, 2,3,4-trifluorobenzoic acid (37.57 g, 213.4 mmol) and 2-fluoro-4-iodoaniline (50.57 g, 213.4 mmol) were dissolved in dry acetonitrile (740 mL). Lithium amide (19.59 g, 853.46 mmol) was then added in small portions over 15 minutes and the resulting suspension was heated under reflux for 1 hour. During this time, the color changed from gray-pink to dark blue. The flask was placed in an ice bath and the reaction was quenched with concentrated HCl at pH 1. Water (2 L) was then added and the resulting solid was filtered, washed with water (2 x 500 mL) and dried in a vacuum oven at 50 °C for 18 h. The solid thus obtained was triturated with CH ₂ Cl ₂ (500 mL), filtered, washed with fresh CH ₂ Cl ₂ (2 x 100 mL) and dried in a vacuum oven at 50 °C for 24 h to give 55.8 g (66%) of 2-(2fluoro-4-iodophenylamino)-3,4-difluorobenzoic acid as a light brown solid; mp 199-201 °C.

Výsledky Příkladů 11-28 vyjádřené v procentech výtěžku jsou uvedeny v Příkladech samých.The results of Examples 11-28 expressed as percent yield are given in the Examples themselves.

Další tři uspořádání Metody A, Metody B nebo Metody C, jmenovitě Metoda AI, Metoda B1 a B2 a Metoda Cl byly použity při přípravě Příkladů 25-39 a Přípravách 3-8. Při Metodě AI, „metodě dvou nádob“, se do první baňky přidala báze (1 mol ekvivalent) k roztoku sloučeniny o vzorci (B), ve ·· ···· • · · • ··· • · • · >· ····Three other arrangements of Method A, Method B or Method C, namely Method AI, Methods B1 and B2 and Method Cl were used in the preparation of Examples 25-39 and Preparations 3-8. In Method AI, the “two-pot method”, base (1 mol equivalent) was added to a solution of the compound of formula (B) in the first flask, in ·· ···· • · · · · • · · · • · >· ····

·· ···· • · • · • · • · · ·· ·· které Z je COOH (1 mol ekvivalent), v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran („THF“) při asi -78 °C. Do druhé baňky se báze (2 mol ekvivalenty) přidala k roztoku sloučeniny o vzorci (A) (1 mol ekvivalent) v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF při asi -78 °C. Obsah první baňky se přenesl do druhé baňky a výsledná směs se nechala ohřát nebo se ohřála přes noc na teplotu například okolí tak, aby reakce uspokojivě pokročila dříve než se rozvinula.·· ···· • · · · • · · · · · · · · where Z is COOH (1 mol equivalent), in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran ("THF") at about -78 °C. In a second flask, base (2 mol equivalents) was added to a solution of a compound of formula (A) (1 mol equivalent) in an aprotic solvent such as THF at about -78 °C. The contents of the first flask were transferred to the second flask and the resulting mixture was allowed to warm or warmed overnight to a temperature such as ambient such that the reaction proceeded satisfactorily before it developed.

Při Metodě Bl, „metodě jedné nádoby“, se obě sloučeniny, sloučenina o vzorci (B), ve které Z je COOH (1 mol ekvivalent), a sloučenina o vzorci (A) (1 mol ekvivalent) rozpustily v aprotické rozpouštědle, jako například v THF, směs se ochladila na asi -78 °C a přidala se báze. Směs se nechala ohřát nebo se ohřála přes noc na teplotu například okolí, aby reakce uspokojivě pokročila dříve než se rozvinula.In Method B1, the "one pot method", both compounds, a compound of formula (B) in which Z is COOH (1 mol equivalent), and a compound of formula (A) (1 mol equivalent) are dissolved in an aprotic solvent such as THF, the mixture is cooled to about -78°C and the base is added. The mixture is allowed to warm or is warmed overnight to a temperature such as ambient to allow the reaction to proceed satisfactorily before it goes into overdrive.

Při Metodě B2 se obě sloučeniny, sloučenina o vzorci (B), ve které Z je COOH (1 mol ekvivalent), a sloučenina o vzorci (A) (1 mol ekvivalent) rozpustily v aprotickém rozpouštědle, jako například v THF, směs se ochladila na asi -20 °C až 0 °C a přidala se báze (3 mol ekvivalent). Směs se ohřála přes noc na teplotu například 40 °C-50 °C, aby reakce uspokojivě pokročila dříve než se rozvinula.In Method B2, both compounds, the compound of formula (B) in which Z is COOH (1 mol equivalent), and the compound of formula (A) (1 mol equivalent) are dissolved in an aprotic solvent such as THF, the mixture is cooled to about -20°C to 0°C and base (3 mol equivalent) is added. The mixture is heated overnight to a temperature such as 40°C-50°C to allow the reaction to proceed satisfactorily before it develops.

Při Metodě Cl, která je také metodou dvou nádob se v první baňce vytvořil roztok sloučeniny o vzorci (B), ve které Z je COOH (1 mol ekvivalent) v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF, při asi -78 °C. Ve druhé baňce se přidala báze (3 mol ekvivalenty) k roztoku sloučeniny o vzorci (A) (1 mol ekvivalent) v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF, při asi -78 °C. Obsah první baňky se přenesl do druhé baňky a výsledná směs se nechala ohřát nebo se ohřála přes noc na teplotu například okolí tak, aby reakce uspokojivě pokročila dříve než se rozvinula.In Method C1, which is also a two-pot method, a solution of a compound of formula (B) in which Z is COOH (1 mol equivalent) in an aprotic solvent such as THF was formed in a first flask at about -78°C. In a second flask, base (3 mol equivalents) was added to a solution of a compound of formula (A) (1 mol equivalent) in an aprotic solvent such as THF at about -78°C. The contents of the first flask were transferred to the second flask and the resulting mixture was allowed to warm or warmed overnight to a temperature such as ambient temperature such that the reaction proceeded satisfactorily before it developed.

Další Příklady 29 a 30, označené svými čísly Příkladu ve sloupci označeném „Př. Č.“, jsou uvedeny níže v Tabulce 3. Výsledky jsou uvedeny jako procenta výnosu sloučeniny o vzorci I ve sloupci označeném „Výnos (%)“. Reaktanty jsou sloučenina o vzorci (A) a sloučenina o vzorci (B), které jsou uvedeny ve sloupcích označených „(A)“ a „(B)“. Báze a použitá metoda •· ttltFurther Examples 29 and 30, indicated by their Example numbers in the column marked “Ex. No.”, are given below in Table 3. The results are given as percentage yields of the compound of formula I in the column marked “Yield (%).” The reactants are the compound of formula (A) and the compound of formula (B), which are indicated in the columns marked “(A)” and “(B).” Base and method used •· ttlt

100 jsou uvedeny ve sloupcích označených „Báze“ a „Metoda“. Použily se tři (3) molární ekvivalenty báze, pokud není uvedeno jinak.100 are listed in the columns labeled “Base” and “Method.” Three (3) molar equivalents of base were used unless otherwise noted.

PŘÍKLAD 31EXAMPLE 31

CH₃ COOH _CH3COOH

Kyselina 2-(N-methyl-N-fenylamino)-benzoová2-(N-methyl-N-phenylamino)-benzoic acid

Do 250 ml baňky se přidal N-methylanilin (3,75 g, 35,0 mmol), kyselina 2-fluorbenzoová (5,1 g, 36,8 mmol) a THF (115 ml). K tomuto roztoku se přidal amid lithný (1,7 g, 73,5 mmol) ve dvou částech během 5 minut. Tato směs se pod dusíkem zahřívala na 50 °C asi 3,5 hodiny a poté se ochladila na pokojovou teplotu. Reakce se ukončila vodou (25 ml), koncentrovanou HCl (10 ml) a MTBE (25 ml). Vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla vodou (25 ml). Rozpouštědlo se odstranilo ve ·« · · · · ·· ···· • · · · · · • · · · * ·To a 250 mL flask were added N-methylaniline (3.75 g, 35.0 mmol), 2-fluorobenzoic acid (5.1 g, 36.8 mmol), and THF (115 mL). To this solution was added lithium amide (1.7 g, 73.5 mmol) in two portions over 5 min. The mixture was heated to 50 °C under nitrogen for about 3.5 h and then cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (25 mL), concentrated HCl (10 mL), and MTBE (25 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water (25 mL). The solvent was removed in

101 vakuu a produkt se rozpustil v IPA (25 ml) při 70 °C. Přidala se voda (10 ml) a pomalu se směs ochladila na -10 °C. Výsledný produkt se zfiltroval a promyl směsí IPA: voda 4:6 (10 ml). Výsledná žlutá pevná látka se vysušila ve vakuové pícce při asi 50 °C za vzniku 6,9 g (87% výnos) kyseliny 2-(Nmethyl-N-fenylamino)-benzoové; b.t. 105-106 °C.101 vacuum and the product was dissolved in IPA (25 mL) at 70 °C. Water (10 mL) was added and the mixture was slowly cooled to -10 °C. The resulting product was filtered and washed with a 4:6 IPA:water mixture (10 mL). The resulting yellow solid was dried in a vacuum oven at about 50 °C to give 6.9 g (87% yield) of 2-(Nmethyl-N-phenylamino)-benzoic acid; m.p. 105-106 °C.

PŘÍKLAD 32EXAMPLE 32

Kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlorfenyl)-propyl] feny lamino}-benzoová2-{4-[3-(3,4-dichlorophenyl)propyl]phenylamino}-benzoic acid

Do “inertní” baňky obsahující 701 g (25 mmol) 4-[3-(3,4-dichlorfenyl)propyl]-anilinu, 3,6 g (26 mmol) kyseliny 2-fluorbenzoové a 70 ml THF se přidaly 2,0 g (87 mmol) prášku amidu lithného. Reakční směs se zahřívala na 55 °C 6 hodin, poté se ochladila na pokojovou teplotu a reakce se ukončila přidáním vody a zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělily, svrchní vrstva se koncentrovala ve vakuu a pevná látka krystalovala z acetonu a vody. Pevná látka se zfiltrovala a filtrační koláč se promyl směsí aceton/voda a vysušil ve vakuové pícce za vzniku 7 g (70 %) kyseliny 2-{4-[3-(3,4dichlorfenyl)-propyl]fenylamino}-benzoové jako světle žluté pevné látky;b.t. 133 °C.To an “inert” flask containing 701 g (25 mmol) of 4-[3-(3,4-dichlorophenyl)propyl]aniline, 3.6 g (26 mmol) of 2-fluorobenzoic acid, and 70 mL of THF was added 2.0 g (87 mmol) of lithium amide powder. The reaction mixture was heated to 55 °C for 6 h, then cooled to room temperature, and quenched by the addition of water and dilute hydrochloric acid. The layers were separated, the upper layer was concentrated in vacuo, and the solid crystallized from acetone and water. The solid was filtered, and the filter cake was washed with acetone/water and dried in a vacuum oven to give 7 g (70%) of 2-{4-[3-(3,4-dichlorophenyl)propyl]phenylamino}-benzoic acid as a pale yellow solid; m.p. 133 °C.

Další Příklady 33 až 35, označené svými čísly Příkladu ve sloupci označeném „Př. C.“, jsou uvedeny níže v Tabulce 4. Výsledky jsou uvedeny jako procenta výnosu sloučeniny o vzorci I ve sloupci označeném „Výnos (%)“. Reaktanty jsou sloučenina o vzorci (A) a sloučenina o vzorci (B), které jsou uvedeny ve sloupcích označených „(A)“ a „(B)“. Báze a použitá metoda jsou uvedeny ve sloupcích označených „Báze“ a „Metoda“. Použily se tři (3) molární ekvivalenty báze, pokud není uvedeno jinak.Additional Examples 33 to 35, identified by their Example numbers in the column labeled “Ex. C.”, are set forth below in Table 4. The results are reported as percent yield of the compound of Formula I in the column labeled “Yield (%).” The reactants are compound of Formula (A) and compound of Formula (B), which are listed in the columns labeled “(A)” and “(B).” The base and method used are listed in the columns labeled “Base” and “Method.” Three (3) molar equivalents of base were used unless otherwise noted.

·· ······ ····

102102

Tabulka 4.Table 4.

Př. (B) (A) Báze Metoda VýnosEx. (B) (A) Basis Method Yield

Č. (%)No. (%)

Data v Tabulkách 1-4 byla shromážděna z neoptimalizovaných pokusů. Množství produktu by vzrostlo, pokud by reakční podmínky byly optimalizovány. Údaj „NU“ označuje, že produkt nebyl určen. Neznamená to, že produkt nemohl být získán způsobem podle tohoto vynálezu. Spíše tento údaj znamená, že za použitých specifických reakčních podmínek bylo množství produktu pod detekčním limitem nebo jednoduše nebylo určeno.The data in Tables 1-4 were collected from non-optimized experiments. The amount of product would have increased if the reaction conditions had been optimized. The indication “NU” indicates that the product was not determined. This does not mean that the product could not be obtained by the method of the present invention. Rather, this indication indicates that under the specific reaction conditions used, the amount of product was below the detection limit or simply not determined.

9999 • 9 999999 • 9 99

103103

Z výše uvedených příkladů vyplývá, že metoda postupného přidávání v Příkladu 1 a použití amidu lithného v Příkladech 11 a 12 překvapivě zvyšuje výnos způsobu podle tohoto vynálezu.From the above examples, it is apparent that the stepwise addition method in Example 1 and the use of lithium amide in Examples 11 and 12 surprisingly increase the yield of the process of the present invention.

Ačkoliv způsob podle tohoto vynálezu typicky poskytuje vysokou selektivitu orto substituce oproti para substituci, příprava kyseliny 2-(4-jod2-methylfenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoové z 4-jod-2-methylanilinu a kyseliny 2,3,4,5-tetrafluorbenzoové v THF typicky poskytovala směsi požadované sloučeniny a para-substituovaný prostorový izomer, jmenovitě kyseliny 4-(4-jod-2-methylfenylamino)-2,3,5-trifluorbenzoové. Tyto směsi se velice obtížně čistily. Jak bylo ukázáno v Příkladu 22, v Kroku (a) použití směsi asi 1 části THF a asi 1 části acetonitrilu poskytuje požadovaný ortosubstituovaný produkt bez kontaminace odpovídajícím para prostorovým izomerem.Although the process of the present invention typically provides high selectivity for ortho substitution over para substitution, the preparation of 2-(4-iodo-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorobenzoic acid from 4-iodo-2-methylaniline and 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid in THF typically provides mixtures of the desired compound and the para-substituted stereoisomer, namely 4-(4-iodo-2-methylphenylamino)-2,3,5-trifluorobenzoic acid. These mixtures are very difficult to purify. As shown in Example 22, in Step (a) using a mixture of about 1 part THF and about 1 part acetonitrile provides the desired ortho-substituted product without contamination by the corresponding para stereoisomer.

Při způsobu podle tohoto vynálezu jsou jako báze při přípravě sloučeniny o Vzorci I preferovány hydridy a amidy alkalických kovů před bis(trialkyl)amidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, přičemž Sloučenina I je definována výše, s výjimkou toho, že Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kation kovu alkalických zemin. Pro nejlepší výsledky se musí použít báze, jako je například hexamethyldisilazid, protože tyto báze se pomaleji degradují v čase a komerčně dostupné látky jsou obvykle znečištěné. A co je důležitější, báze, jako jsou například hexamethyldisilazid lithný by se měly přidávat sekvenčně po částech, abycom se vyhnuli vytváření reaktivních benzynových (ΟβΗτ) meziproduktů Tyto meziprodukty jsou pozorovány, když se například 3 ekvivalenty molu LiHMDS přidají najednou k reakci při způsobu podle tohoto vynálezu.In the process of the present invention, alkali metal hydrides and amides are preferred as bases over alkali metal and alkaline earth metal bis(trialkyl)amides, wherein Compound I is as defined above, except that Z is COOH or COOM, where M is an alkali metal cation or alkaline earth metal cation. For best results, bases such as hexamethyldisilazide should be used because these bases degrade more slowly over time and commercially available materials are usually contaminated. More importantly, bases such as lithium hexamethyldisilazide should be added sequentially in portions to avoid the formation of reactive benzyne (ΟβΗτ) intermediates. These intermediates are observed when, for example, 3 molar equivalents of LiHMDS are added at once to the reaction in the process of the present invention.

Hydridy alkalických kovů a amidy alkalických kovů jako báze jsou pevné látky, které se mohou přidat k reakci najednou a stejně poskytují nejlepší výsledky. Jelikož jsou tyto báze pevné látky, je množství báze • ·· ·Alkali metal hydrides and alkali metal amides as bases are solids that can be added to the reaction all at once and still give the best results. Since these bases are solids, the amount of base • ·· ·

99999999

104 v kontaktu s reaktanty řízeno stupněm rozpustnosti báze a/nebo limitovaným povrchem oblasti kontaktureaktantů s pevnými částicemi báze. Navíc hydridy alkalických kovů a amidy alkalických kovů se nemusí před použitím upravovat. Výhody hydridů alkalických kovů a amidů alkalických kovů před bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin při přípravě sloučeniny o Vzorci I, kde sloučenina o Vzorci I je definována stejně jako výše, až na to, že Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kation kovu alkalických zemin, jsou důležité pro uspokojivou výrobu v průmyslovém měřítku.104 in contact with the reactants is controlled by the degree of solubility of the base and/or the limited surface area of contact of the reactants with the solid particles of the base. In addition, alkali metal hydrides and alkali metal amides do not need to be modified before use. The advantages of alkali metal hydrides and alkali metal amides over alkali metal and alkaline earth metal bis(trialkylsilyl)amides in the preparation of a compound of Formula I, wherein the compound of Formula I is as defined above except that Z is COOH or COOM, wherein M is an alkali metal cation or an alkaline earth metal cation, are important for satisfactory production on an industrial scale.

Další výhoda způsobu podle tohoto vynálezu spočívá v nalezení vynikajících aktivačních činidel karbyxylových kyselin při párování sloučeniny o Vzorci I, definované stejně jako výše, až na to, že Z je COOH nebo COOM, kde M je kation alkalického kovu nebo kation kovu alkalických zemin, se sloučeninou o vzorci II, III nebo IV, z nichž každá je definována stejně jako výše, za vzniku produktu, kterým je sloučenina o Vzorci I, ve které Z je COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ nebo -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, kde R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jso definovány výše. Párování používající PyBOP tyoicky poskytuje produkty s malými výnosy a čištění výsledných produktů je nesnadné. Způsob podle tohoto vynálezu využívá aktivační činidla karboxylových kyselin jako jsou thionylchlorid, DPPC1, nebo EDC. Tato činidla poskytují produkty ve vyšších výnosech. Navíc se produkty snadněji čistí. A ještě k tomu cena aktivačních činidel karbyxylových kyselin používaných při způsobu podle tohoto vynálezu je obvykle nižši než cena PyBOP. Tyto výhody jsou důležité pro průmyslové využití.Another advantage of the process of the present invention is the discovery of excellent carboxylic acid activating agents upon coupling a compound of Formula I, as defined above, except that Z is COOH or COOM, where M is an alkali metal or alkaline earth metal cation, with a compound of Formula II, III or IV, each as defined above, to form a product which is a compound of Formula I, in which Z is COOR ¹⁵ , -C(O)N(R ¹⁶ )R ¹⁷ or -C(O)N(R ¹⁸ )R ¹⁹ , where R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are as defined above. Coupling using PyBOP typically provides products in low yields and purification of the resulting products is difficult. The process of the present invention utilizes carboxylic acid activating agents such as thionyl chloride, DPPCl, or EDC. These reagents provide products in higher yields. In addition, the products are easier to purify. Furthermore, the cost of the carboxylic acid activating reagents used in the process of the present invention is usually lower than that of PyBOP. These advantages are important for industrial use.

• * ··* ♦• * ··* ♦

105105

Claims

PATENT CLAIMS

A method of synthesizing a compound of Formula I

R

R or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from the group: hydrogen, halogen, alkyl, aryl, heterocyclic, haloalkyl, alkoxy, nitro ,

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ⁿ or

- [N (H)] _m -CH ₂ ) ⁿ -R ¹¹ , wherein m, on R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ a

R ¹⁰ , which are bonded to adjacent carbon atoms of the ring and may be taken together to form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl of four to 7 ring atoms, or R ¹ and R ⁶ together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and the carbon atom to which R ⁶ is attached and the carbon atom ·· · «· · · ·

106 adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydrogenaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

1214 19 13

R and R are independently hydrogen or alkyl, or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two, or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is 0 or 1;

n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z is COOH, COOM, COOR ^15, C (O) R ^15, -C (O) N (R ¹⁶⁾ R ^17,

-C (O (N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M is an alkali or alkaline earth metal cation and R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or R 15 ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

involving the reaction of a compound of Formula (A)

R ⁶ R ¹

NH in which R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above with a compound of Formula (B) · · · Φ · φ · φ · φ · φ · φ · φ · φ · · · · φ φ φ φ φ φ φ

107 wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁷ are as defined above and X is halogen or O-LG, wherein LG is SO ₂ R ²⁰ or P (= O) (OR ²⁰ ) ₂ , wherein R ²⁰ is alkyl or aryl, optionally in a solvent and in the presence of an equivalent of from about 1 mol to about 10 mol of a base, said base selected from: an alkali metal or alkaline earth metal hydride including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride , an alkali metal or alkaline earth metal dialkylamide, including lithium diisopropylamide, an alkali metal or alkaline earth metal amide, including lithium amide, sodium amide, potassium amide, and an alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, including sodium ethoxide, potassium butoxide and magnesium ethoxide for a time and at a temperature sufficient to yield a compound of Formula I.

The method of claim 1, wherein the run is selected from: lithium diisopropylamide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide.

The method of claim 1, wherein the base is selected from:

lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride.

·· 9999

9999 · * 9,999 • 9 • 9 ··

9999 9999

9999 999 99 9> 9 99

108

4. The process of claim 1 wherein the base is lithium hydride.

5. The process of claim 1 wherein the base is selected from: lithium amide, sodium amide, and potassium amide.

6. The process of claim 1 wherein the base is lithium amide.

7. The process of claim 1 wherein the base is lithium diisopropylamide.

8. The method of claim 1 wherein the casting is selected from: sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide.

A process according to claim 1 wherein the equivalent of 1 to 5 moles of base is used initially and optionally the equivalent of 0.5 to 4 moles of base is added to the reaction over time, either in one portion or sequentially in the same or unequal doses at the same or different time intervals.

The process according to claim 9, wherein said equivalent of an additional 0.5 to 4 moles of base is added to the reaction mixture gradually in unequal decreasing amounts.

The method of claim 10, wherein in the compound of formula (B) Z is COOH and the initial amount of base is equivalent to 2 moles or Z is COOM and the initial amount of base is equivalent to 1 mole and said equivalent is an additional 0.5 to 4 moles of base is added to the reaction mixture sequentially in unequal decreasing amounts as follows: equivalent of about 0.5 mol, successively followed by an equivalent of about 0.25 mol, about 0.13 mol, about 0.06 mol, and optionally followed by an equivalent of about 0.03 mole followed by an equivalent of about 0.015 mole.

12. The method of claim 1 wherein R ¹ is hydrogen.

»999 999 99 9

109

13. The process of claim 1 wherein X is fluoro.

The method of claim 1, wherein X is O-LG, wherein LG is SO ₂ CF ₃ or P (= O) (OCH ₂ CH ₃ ) ₂ .

15. The method according to claim 1, characterized in that R ^2, R ^3, R ⁴ and R ⁵ are independently selected from hydrogen, alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

16. The method according to claim 1, characterized in that R ^6, R ^7, R ^8, R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

17. The method of claim 1 wherein Z is COOH or COOM.

The method of claim 1 wherein R 1 is hydrogen, X is fluoro, R 2, R ³ , R ⁴ and R ⁵ are independently selected from hydrogen, alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine and Z is COOH or COOM.

19. The process of claim 1 wherein a solvent comprising acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane, 1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane, or methyl tert-butyl ether is present.

20. The process of claim 1 wherein a solvent comprising tetrahydrofuran or acetonitrile is present.

21. The method of claim 1 wherein a solvent is present comprising a mixture of from about one volume of acetonitrile to about one volume of tetrahydrofuran to about 9 volumes of acetonitrile to about 9 volumes of tetrahydrofuran. 99 9

9 9 9 9 9

9999 999 99

110 parts of acetonitrile and about one part of tetrahydrofuran.

22. The process of claim 1 wherein at the time of base addition, the temperature of the reaction mixture is from -78 ° C to 150 ° C.

The method of claim 1, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ia

F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ ,

-C (O) NR ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) NR ¹⁸ ) R ¹⁹ , NO ₂ or CN, wherein M is an alkali metal or an alkaline earth metal,

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl, and benzyl; or

R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to R ⁵ atom

A 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

24. The method of claim 1, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ib: φφ Ibφφ Ib Ib «φφφ 1φφφφφφφφφ

ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Ib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

The method of claim 1, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Icl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromine or iodine, and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , · · ♦ · · · · · * ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ··

112

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to R 3 atom

The method of claim 1, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ic2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ ,

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

9999 9 «9999 99 9999 • 9

9900 99 99 99 9

99998 999 9

9999 9999

9999 999 99

113

The method of claim 1, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Id

R ⁶

F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

The method of claim 1, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula

44 * 4

5 · »·

44445 444 4

4444 4444

4444 444 44

114 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The method of claim 1, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A method according to any one of claims 1 to 22, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula I, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula I. · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

115 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

• 9 «8» ·

9 9 · 99 «9 9999

9999

9 9 9 9 9999

9999 999 99

116

The method of any one of claims 1 to 22, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

36. The method of claim 1, wherein the compound of Formula I is a compound of the formula ## STR2 ##

ΦΦΦ <ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

117 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

CO ₂ H or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A method of synthesizing a compound of Formula I

118 ······· · 9 · 6 · 99 99

9

9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9

9 99 99 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ^H or

- [N (H)] _m -CH 2) _n -R ^n, wherein m to R ¹¹ are as defined below, or any two substituents selected from R ^2, R ^3, R ^4, R ^5, R ^6, R ^7, R ⁸ , R ⁹ a

R ¹⁰ , which are bonded to adjacent carbon atoms of the ring and may be taken together to form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl of 4 to 7 ring atoms, or R ¹ and R ⁶ may together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and a carbon atom to which R ⁶ is attached and a carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached to form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydrogenaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO 2 H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

R 1 and R 2 are independently hydrogen or alkyl or 1-6

A 10-membered heterocyclicone group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is 0 or 1;

····

119 n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z is COOH, COOM, COOR ^15, C (O) R ^15, -C (O) N (R ¹⁶⁾ R ^17,

-C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, wherein

comprising reacting a compound of Formula (A) wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above with a compound of Formula (B) wherein Z is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO 2 or CN and R ² -R ⁵ and R ¹⁵ -R ¹⁹ are as defined above and X is halogen or O-LG, where LG is SO ² R ²⁰ or P (= O) (OR ²⁰ ) ₂ , wherein R ²⁰ is alkyl or aryl, ·········· · · ··· · ···· · · · · · ·

120 optionally in a solvent and in the presence of from about 1 mol to about 10 mol of a base, said base selected from: an alkali metal bis (trialkylsilyl) amide or an alkaline earth bis (trialkylsilyl) amide, including lithium bis (trialkylsilyl) amide, bis sodium (trialkylsilyl) amide, potassium bis (trialkylsilyl) amide for a time and at a temperature sufficient to yield a compound of Formula I.

39. The method of claim 38 wherein said run is selected from: lithium bis (trialkylsilyl) amide, sodium bis (trialkylsilyl) amide, and potassium bis (trialkylsilyl) amide.

40. The process of claim 38 wherein the base is lithium bis (trialkylsilyl) amide.

41. The process of claim 38 wherein the equivalent of 1 to 5 moles of base is used initially and optionally the equivalent of 0.5 to 4 moles of base is added to the reaction over time, either in one portion or sequentially in the same or unequal doses at the same or different time intervals.

42. The process of claim 41, wherein said equivalent of 0.5 to 4 moles of base is added gradually to the reaction mixture in unequal decreasing amounts.

43. The method of claim 38 wherein R ¹ is hydrogen.

44. The method of claim 38 wherein X is fluoro.

The method of claim 38, wherein X is O-LG, wherein LG is SO ₂ CF ₃ or P (= O) (OCH ₂ CH ₃ ) ₂ .

· · · ····

121

46. The method of claim 38 wherein R ^2, R ^3, R ⁴ and R ⁵ are independently selected from hydrogen, alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

47. The method of claim 38 wherein R ^6, R ^7, R ^8, R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

48. The method of claim 38 wherein Z is -C (O) N (R ^L8) OR ¹⁹ wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.

49. The method of claim 38 wherein R ¹ is hydrogen, X is fluoro, R ^2, R ^3, R ⁴ and R ⁵ are independently selected from hydrogen, alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, R R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from hydrogen, alkyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine and Z is -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.

50. The process of claim 38 wherein a solvent comprising acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane, 1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane or methyl tert-butyl ether is present.

51. The process of claim 38 wherein a solvent comprising tetrahydrofuran or acetonitrile is present.

52. The method of claim 38, wherein a solvent is present comprising a mixture of from about one volume of acetonitrile and about one volume of tetrahydrofuran to about five volumes of acetonitrile and about one volume of tetrahydrofuran.

53. The process of claim 38 wherein at the time of base addition the temperature of the reaction mixture is from -78 ° C to 150 ° C.

• 4 • 4 · 4 · 4 · 44 ·· · ·

122

54. The method of claim 38, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOH, COOM,

COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) NR ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) NR ¹⁸ ) R ¹⁹ , NO ₂ or CN,

R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl, and benzyl; or

R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3 to 10 membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

55. The method of claim 38, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of Formula Ib is a compound of Formula Ib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

123

R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ ,

-C (O) NR ¹⁸ R ¹⁷ , -C (O) NR ¹⁸ R ¹⁹ , NO ₂ or CN, wherein

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl .

56. The method of claim 38 wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Icl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

-C (O) NR ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) NR ¹⁸ ) R ¹⁹ , NO ₂ or CN, wherein

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

·· · ·

124

57. The method of claim 38, wherein the compound of Formula Ic2 is a compound of Formula I

Ic2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

-C (O) NR ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) NR ¹⁸ ) R ¹⁹ , NO ₂ or CN, wherein

R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic; and 16 17 18 19 ·

R, R, R and R are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl, and benzyl;

58. The method of claim 38 wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Id, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ⁶ is halogen or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) NR ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) NR ¹⁸ ) R ¹⁹ , NO ₂ or CN, where ··· · · ···· Φ · · · ·

125

The method of any one of claims 38 to 53, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

60. The method of claim 38, characterized in that it further comprises hydrolysing a compound of formula I in which Z is COOR ¹⁵ wherein R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group to form a compound of Formula Id2

126

9

9999 • 9999

Id2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,

- (OVÍCHzjn-R ¹¹ or

- [N (H)] _m -CH ₂ ) _n -R ^{1 '} wherein m, on R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are bonded to adjacent carbon atoms of the ring and may be taken together to form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl of 4 to 7 ring atoms, or R ¹ and R ⁶ together with a nitrogen atom, to which R ¹ and the carbon atom to which R ⁶ is attached and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydrogenaromatic ring containing carbon atoms and 1; 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

127 Φ · φ φ φ φ · φ · · φ · · · · · · · · · · · ····· ·· · ·· ··

R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3 to 10 membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is 0 or 1;

n is 0, 1, 2, 3, 4.

61. The method of claim 60 wherein the compound of Formula Id2 is a compound of Formula

Cl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

62. The method of claim 60 wherein the compound of Formula Id2 is a compound of Formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

63. The method of claim 60 wherein the compound of Formula

Id2 is a compound of the formula φ φ φ φ φ • • • • • φ φ φ φ φ φ φ φ φ

128 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

64. The method of claim 60 wherein the compound of Formula Id2 is a compound of formula (CH ₂₎ ₃ or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

65. The method of claim 60 wherein the compound of Formula Id2 is a compound of Formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

66. The method of claim 60 wherein the compound of Formula

Id2 is a compound of formula

129 • 9,999 · · * 9,999,999,999

999 99 999

9900 99 99 99 9

99999 999 9 • 9999 9999 99 9 99 99 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

67. The method of claim 60 wherein the compound of Formula Id2 is a compound of Formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

68. The method of claim 60, wherein the compound of Formula Id2 is a compound of Formula

· · * 9 * * * * * * * * * * * * *

130 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

69. The method of claim 60, wherein Id2 is a compound of formula

Formulas

CO ₂ H or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

70. The method of claim 60, wherein Id2 is a compound of formula

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

71. A method of synthesizing a compound of Formula Ie

9 * 99 »9 99% · 99 9999

999 99 999

9999 99 * 99 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ¹¹ or

- [N (H)] _{m and} -CH ₂ ) _n -R ^{1 '} wherein m, on R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ a

R ¹⁰ , which are bonded to adjacent carbon atoms of the ring and may be taken together to form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl of 4 to 7 ring atoms, or

R ¹ and R ⁶ together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and the carbon atom to which R ⁶ is attached and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached may form a 5-membered or 6-membered member an aromatic or dihydrogenaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

R and R are independently hydrogen or alkyl or R and R are taken together

132 with a nitrogen atom to which they are attached a 3- to 10-membered heterocyclic group, containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is 0 or 1;

n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z is COOR ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ^17, or -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , wherein

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

comprising pairing a compound of Formula If wherein Z is COOH or COOM, wherein M is an alkali or alkaline earth metal cation and R ¹ , R ² -R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are defined above or when Z is COOM, R ¹ is optionally an alkali metal or alkaline earth metal cation with a compound of Formula II

HOR ¹⁵ II, wherein R ¹⁵ is as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or with a compound of Formula III

HN ^(R16) ^R17 III »999 * 9 9» 99

9 «999» • 9 9999

99999 999 ·

9999 9 999

999999 «99 9 9 · 99

133 wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ is as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or with a compound of Formula IV

HN (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ IV, wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ is as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

72. The method of claim 71, wherein R ¹⁸ is hydrogen and R ¹⁹ is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methylprop-l-yl, 1,1 -dimethyl, 1-buten-1-yl, 1-buten-2-yl, 1-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-1-yl, 2-buten-2-yl, 1 -methylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl,

-methylcyclobutyl,

-methylcyclopentyl, 1-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl,

2-methylcyclobutyl,

2-methylcyclopentyl,

2-methylcyclohexyl, cyclopropylmethyl,

3-methylcyclobutyl, 3-methylcyclopentyl, 3-methylcyclohexyl, cyclopropyl-difluoromethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenyl and benzyl.

73. The method of claim 72, wherein R ¹⁸ is hydrogen and R ¹⁹ is cyclopropylmethyl.

74. A method according to any one of claims 71 to 73 wherein the compound of Formula I is a compound of Formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

134 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

I ·· · »Φ ··

75. The method of claim 71, wherein R ¹⁶ is hydrogen and R ¹⁷ is cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl,

2-cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, cyclopropyl-difluoromethyl or 2-cyclopropyl-1,1-difluoroethyl.

A method according to claim 71 for the synthesis of a compound of Formula Ig

Ig or a pharmaceutically acceptable salt or compound thereof of Formula Ih

Ih or a pharmaceutically acceptable salt or compound thereof of Formula Ii

135 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) n - R ¹¹ or

- [N (H)] _m -CH ₂ ) n R ⁿ , wherein m, on R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ a

R ¹⁰ , which are attached to adjacent carbon atoms of the ring and may be taken together to form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl of 4 to 7 ring atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

R ¹² and R ¹³ are independently hydrogen or alkyl, or R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O , S and NR ¹⁴ wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is 0 or 1;

• ·· · · · · · · · · · ·

136 n is Ο, 1, 2, 3, 4;

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or

A 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

comprising (a) reacting an acid selected from trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, inorganic acid, alkylsulfonic acid or arylsulfonic acid with a compound of Formula Ij wherein R ² -R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above, M and ^M are each independently an alkali metal cation or alkaline earth metal, (b) adding a carboxylic acid activating agent to the reaction mixture of step (a) and reacting for a time and temperature sufficient to form the corresponding activated intermediate carboxylic acid ( c) adding, optionally in the presence of an equivalent of up to 10 moles of a tertiary organic amine, a reactant selected from:

compounds of formula II

HOR ¹⁵ II, wherein R ¹⁵ is as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or from a compound of Formula III. ·········································

137

HN (R ¹⁶ ) R ¹⁷ iii, wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ is as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or from a compound of Formula IV

HN (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ IV, wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ is as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and reacting for a time and at a temperature sufficient to prepare a compound of Formula Ig or Ih or Ii.

77. The method of claim 76 wherein M ^a is selected from a lithium cation, a sodium cation, or a potassium cation.

78. The method of claim 76 wherein M ^a is a lithium cation.

79. The process of claim 76 wherein the acid used in Step (a) is trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, an inorganic acid selected from HCl, HBr or H2SO4, an alkylsulfonic acid selected from CH3SO3H and CF3SO3H, or an arylsulfonic acid selected from phenyl-SOsH and paratoluenesulfonic acid.

80. The method of claim 76, wherein the acid used in Step (a) is CH3SO3H.

The method of claim 76, wherein the carboxylic acid activator used in Step (b) is selected from: (COCl) ₂ , S (O) C ₁₂ , S (O) ₂ C ₁₂ , P (O) Cl 3, (phenyl) ₂ P (= O) Cl, 1,1'-carbonyldiimidazole, triphenylphosphine diethyl azocarboxylate, EDC, EDCI and Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide.

82. The method of claim 76, wherein the carboxylic acid activating agent used in step (b) is S (O) C1 _2nd

• · · · · · · · · · · · ·

138

83. The method of claim 76, wherein the carboxylic acid activator used in Step (b) is (phenyl) ₂ P (= O) Cl.

84. The process of claim 76 wherein the reactant added in step (c) is O-cyclopropylmethyl-hydroxylamine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

A method according to any one of claims 76 to 84, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

86. A method of synthesizing a compound of Formula Ik, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

·· ········································································· ···································

139

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ¹¹ or

R ¹⁰ , which are attached to adjacent carbon atoms of the ring and may be taken together to form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl of 4 to 7 ring atoms, or R ¹ and R ⁶ together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and a carbon atom to which R ⁶ is attached and a carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached to form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydrogenaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

R 10 and R 10 are independently hydrogen or alkyl, or R 10 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is 0 or 1;

n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z is COOR ¹⁵ wherein R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic;

• · · ·

140 comprising pairing a compound of Formula If wherein Z is COOH or COOM, wherein M is an alkali or alkaline earth metal cation and R ¹ , R ² -R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above or when Z is COOM, R ¹ is optionally an alkali metal or alkaline earth metal cation, with a compound of Formula II

HOR ¹⁵ II, wherein R ¹⁵ is as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or with a compound of Formula IIa

LR ¹⁵ III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁵ is as defined above and L is a group selected from bromo, chloro, iodo, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, acyloxy, optionally in the presence of a nucleophilic base.

87. A method of synthesizing a compound of Formula I

I ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· • φφφ φφφ φφ φ Φ · φφ

141 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ^H or

- [N (H)] _m -CH ₂ ) _n -R ¹¹ , wherein m, on R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ a

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

m is 0 or 1;

n is 0, 1, 2, 3, 4;

·· ···· • to · · · ·

142

Z is COOH, COOM, COOR ^15, C (O) R ^15, -C (O) N (R ¹⁶⁾ R ^17,

-C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, wherein

M is an alkali or alkaline earth metal cation and R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or

including:

(a) a step of reacting a compound of Formula (A) wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , with a compound of Formula (B)

R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above, wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above, X is halogen or O-LG, wherein LG is SO ² R ²⁰ or P (= O) ^(OR20) 2 wherein ^R20 is alkyl or aryl, in the presence of from about 1 mol equivalent to about 10 moles of a base selected from:

* · T t t t t t t t t t t * t t t

Alkali metal or alkaline earth metal hydride including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, alkali metal dialkylamide or dialkylamide an alkaline earth metal, including lithium diisopropylamide, an alkali metal amide or an alkaline earth metal amide, including lithium amide, sodium amide and potassium amide, an alkali metal or alkaline earth metal alkoxide, including sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and magnesium ethoxide at temperature; for a time sufficient to form a compound of Formula I and (b) purifying the compound of Formula I formed in step (a).

88. A method of synthesizing a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

R ^2, R ^3, R ^4, R ^5, R ^6, R ^7, R ^8, R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, · «·· 99 9999» · ·· ··

9 9 9 9 9 · 10 ·

9 ·· 9 · 9 9 9 · • 99999 999 • 9999 9999 • 999 999 99 9 99 99

144 aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ⁿ or

- [N (H)] _m -CH ₂ ) n R ¹¹ > wherein m, on R ¹¹ are defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ a

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

R and R are independently hydrogen or alkyl;

R ¹² and R ¹³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3 to 3 ring

m is 0 or 1;

n is 0, 1, 2, 3, 4;

Z is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ ,

-C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, wherein

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

9999 • 9 9 9 99

9999 t

145

including:

R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above, wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above, X is halogen or O-LG, wherein LG is SO ² R ²⁰ or P (= O) (OR ²⁰ ) 2, wherein R ²⁰ is alkyl or aryl, in the presence of from about 1 mole equivalent to about 10 moles of base, wherein the base is an alkali metal or alkaline earth metal, including lithium, bis (trialkylsilyl) amide bis (trialkylsilyl) amide sodium bis (trialkylsilyl) amide, potassium bis (trialkylsilyl) amide at a temperature and for a time sufficient to form a compound of Formula I, and (b) purifying the compound of Formula I formed in step (a).

·· · «· · · · · · · · · · · · · · · · ·

Φ · · «« · · · · · · · · ·

146 φ · Φ

89. A method of synthesizing a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ⁿ or

R ¹⁰ , which are bonded to adjacent carbon atoms of the ring and may be taken together to form an aryl, heteroaryl, heterocycle or cycloalkyl of 4 to 7 ring atoms, or R ¹ and R ⁶ may together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached and a carbon atom to which R ⁶ is attached and a carbon atom adjacent to said nitrogen to which R ¹ is attached

147 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • 9999 9999

9999 · Μ 99 9 99 99 to form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydrogenaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

R and R are independently hydrogen or alkyl;

m is 0 or 1;

n is 0, 1, 2, 3.4;

Z is COOH or COOM;

comprising reacting a compound of Formula (A) wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , with a compound of Formula (B)

R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above, wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above, X is halogen or O-LG, wherein LG is SO ² R ²⁰ or P (= O) (OR ²⁰ ) 2, wherein R ²⁰ is alkyl or aryl, optionally

148 • · 999

9999 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 · 9 f 9 999 99 «99« «9 · 9 • 9 ·

9 9

In a solvent and in the presence of from about 1 mole equivalent to about 10 moles of a base wherein the base is an alkali or alkaline earth metal, including lithium, bis (trialkylsilyl) amide bis (trialkylsilyl) amide bis (trialkylsilyl) amide sodium bis (trialkylsilyl) amide, potassium bis (trialkylsilyl) amide at a temperature and for a time sufficient to form a compound of Formula I

A method according to any one of claims 1, 38, 71, 86, 87, 88 or 89, characterized in that it is carried out on an industrial scale.