CZ20033518A3

CZ20033518A3 - Imidazo(1,2-a)pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections

Info

Publication number: CZ20033518A3
Application number: CZ20033518A
Authority: CZ
Inventors: Gudmundssonákristjan; Johnsábrianáa
Original assignee: Smithklineábeechamácorporation
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2004-05-12
Also published as: MXPA03011906A; ES2271273T3; US20070135451A1; PL366827A1; DE60214179T2; ZA200308726B; JP2005500315A; HUP0400266A2; CN1518550A; DE60214179D1; ATE337316T1; US7186714B2; EP1401836B1; US20060167252A1; CO5540312A2; BR0210464A; IL158667A0; US20050228004A1; NO20035583D0; CA2451008A1

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin v lékařství. Vynález se zvláště týká sloučenin pro prevenci a léčení infekcí herpetickým virem.

Dosavadní stav techniky

Ze skupiny DNA virů jsou viry herpetické skupiny zdroji nejběžnějších virových onemocnění u lidí. Do této skupiny patří virus herpes simplex typu 1 a 2 (HSV), virus varicella zoster (VZV), cytomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barrové (EBV), lidský herpetický virus typu 6 (HHV-6), lidský herpetický virus typu 7 (HHV-7) a lidský herpetický virus typu 8 (HHV-8). Viry HSV-1 a HSV-2 jsou jedny z nejčastějších infekčních agens u člověka. Většina těchto virů je schopna přetrvávat v nervových buňkách hostitele; jakmile je jedinec infikován, existuje u něj riziko recidivujících klinických projevů infekce, což může být jak fyzicky, tak psychologicky stresující.

Viry herpes simplex (HSV-1 a -2) jsou činitelem vyvolávajícím herpes labialis a herpes genitalis. Infekce HSV jsou často charakterizovány rozsáhlými a zneschopňujícími poškozeními kůže, úst a/nebo genitálií. Primární infekce mohou být subklinické, ačkoli jsou spíše vážnější než infekce u jedinců, kteří již byli viru dříve vystaveni. Oční infekce virem HSV mohou vést ke keratitidě rohovky, čímž ohrožují zrak pacienta. Infekce u novorozenců nebo u pacientů s oslabenou imunitou nebo proniknutí infekce do centrálního nervového systému může být i fatální. Pouze v USA je virem HSV-2 infikováno 40 milionů lidí, přičemž tento počet se podle očekávání

9 zvýší do roku 2007 na 60 milionů. Více než 80 % osob infikovaných virem HSV-2 vůbec neví, že přenášejí a rozšiřují virus, a pouze 20 % osob s pozitivní diagnózou je orálně léčeno. Z toho vyplývá, že se léčí méně než 5 % infikované populace. Podobně z 530 milionů osob ve světě, které nesou virus HSV-1, zůstává neléčeno 81 % symptomatické populace. Pro infekci HSV neexistuje specifické léčení a jakmile je člověk infikován, nese virus doživotně v klidovém stavu. Reaktivace viru z latentního stavu se vyskytuje periodicky a může být spouštěna stresem, faktory životního prostředí a/nebo potlačením činnosti imunitního systému hostitele. V současnosti se standardně používají pro zvládnutí vypuknutí onemocnění genitálním herpetickým virem nukleosidové analogy jako je valacyklovir (VALTREX®) a acyklovir (ZOVIRAX®).

Virus varicella zoster (VZV) (známý také jako virus herpes zoster) je herpetický virus, který způsobuje plané neštovice a pásový opar. Plané neštovice jsou primární onemocnění, které vypukne u hostitele bez imunity, přičemž u malých dětí jde obvykle o mírné onemocnění charakterizované puchýřkovitou vyrážkou a horečkou. Pásový opar je recidivující forma tohoto onemocnění, která se vyskytuje u dospělých, kteří byli dříve infikováni virem VZV. Klinické projevy pásového oparu jsou charakterizovány neuralgií a puchýřkovitou kožní vyrážkou, která má jednostranné a dermatomální rozložení. Rozšíření zánětu může vést k paralýze nebo křečím. Pokud jsou postiženy mozkové pleny, může nastat kóma. VZV je velmi vážným onemocněním u pacientů, kteří dostávají imunosupresivní léčiva z důvodů transplantace nebo pro léčení maligních novotvarů, a je vážnou komplikací u pacientů s AIDS v důsledku jejich nefunkčního imunitního systému.

Jak je běžné u jiných herpetických virů, infekce virem CMV vede k celoživotnímu spojení viru a hostitele. Kongenitální infekce po infekci matky v průběhu těhotenství mohou způsobit klinické projevy jako je úmrtí nebo vážná onemocnění (mikrocefalie, hepatosplenomegalie, žloutenka, mentální retardace), zánět sítnice vedoucí ke slepotě, nebo v lehčích případech špatné prospívání a vnímavost na hrudní a ušní infekce. Infekce CMV u pacientů s oslabenou imunitou, např. v důsledku maligního onemocnění, léčení imunosupresivními léčivy po transplantaci nebo infekce virem HIV, může vést k zánětu sítnice, zápalu plic, gastrointestinálním poruchám a neurologickým onemocněním. Infekce CMV také souvisí s kardiovaskulárními onemocněními a stavy včetně restenózy a aterosklerózy.

Hlavní onemocnění způsobené virem EBV je akutní nebo chronická infekční mononukleóza (glanduiární horečka). Mezi příklady jiných onemocnění EBV nebo souvisejících s EBV patří lymfoproliferativní onemocnění, ke kterým často dochází u osob s vrozenou nebo získanou nedostatečností buněčné imunity, lymfoproliferativní onemocnění spojené s chromozomem X, ke kterým dochází hlavně u mladých chlapců, tumory B-buněk asociované s EBV, Hodgkinova nemoc, karcinom nosohltanu, Burkittův lymfom, nehodgkinův lymfom, thymomy a orální leukoplakie s chloupky. Infekce EBV byly také zjištěny v souvislosti s řadou tumorů odvozených od epiteliálních buněk horního a dolního respiračního traktu včetně plic. Infekce EBV se také spojuje s dalšími onemocněními a stavy včetně chronického únavového syndromu, roztroušené sklerózy a Alzheimerovy choroby.

Bylo ukázáno, že virus HHV-6 způsobuje onemocnění infantům subitum u dětí a odmítnutí ledviny a intersticiální pneumonii u pacientů po transplantaci ledviny, popř. kostní dřeně, a může souviset s dalšími onemocněními jako je roztroušená skleróza. Existují také důkazy o poklesu počtu kmenových buněk u pacientů po transplantaci kostní dřeně. Nejsou známa onemocnění, která vyvolává virus HHV-7.

Virus hepatitidy B (HBV) je virový patogen velkého celosvětového významu. Tento virus je spojován se vznikem primárního hepatocelulárního karcinomu, a předpokládá se, že

celosvětově způsobuje 80 % případů rakoviny jater. Klinické projevy infekce HBV mohou být bolest hlavy, horečka, zvracení, nevolnost, nechutenství a bolesti břicha. Replikace viru je obvykle řízena imunitní reakcí, přičemž zotavení trvá u člověka týdny nebo měsíce, ale infekce může být vážnější a vést k přetrvávajícímu chronickému onemocnění jater uvedenému výše.

Zveřejněná přihláška PCT WO 91/00092, SmithKline Beecham Corp., se týká imidazo[1,2-óz]pyridinových sloučenin vzorce (I)

kde:

Wi je -(CR4R5HCR6R7)-, -CR₅=CR₇-, -N=CR₇-, -S(O)_m- nebo -O-; jedna ze skupin R1 a Ro je 4-pyridyl nebo Cτ-₄alkyl-4-pyridyl, za podmínky, že jestliže Rt je C₁-₄alkyl-4-pyridyI, alkylový substituent je umístěný v poloze 2 pyridinového kruhu, a druhá ze skupin R1 a Ro je (a) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je C1-₃alkylthio, Ci-3alkylsulfnyl, C2-5-I-alkenyl-1-thio, C2-5-I-alkenyl-1 -suIfinyl, C3-s-2-alkenyl-1-thio, C3-5-2-alkenyl-1 -sulfinyl, 1 -acyloxy-1 -alkylthio, Ci-2alkoxy, halo, Ci-₄alkyl nebo Z, kde Z je -S-S-Z1 a Z1 je fenyl nebo Ci-galkyl; nebo (b) disubstituovaný fenyl, kde uvedené substituenty znamenají nezávisle Ci-₃alkylthio, Ci-₂alkoxy, halo nebo Ci-₄alkyl; nebo • · (c) disubstituovaný fenyl, kde jeden z uvedených substituentů je Ci-₃alkylsulfinyl, C2-5-1-alkenyl-1-thio, C2-5-I-alkenyl-1 -sulfinyl, C₃-₅-2-alkenyl-1-thio, C₃-s-2alkenyl-1 -sulfinyl, nebo 1-acyloxy-1-alkylthio, a druhý je C₁-₂alkoxy, halo nebo Ci-₄alkyl; nebo (d) disubstituovaný fenyl, kde substituenty jsou stejné a jsou Ci-₃alkylsulfinyl, C2-5-I-alkenyl-1 -thio, C2-5-Ialkenyl-1 -sulfinyl, C₃-₅-2-alkenyl-1 -thio, C₃-5-2-alkenyl-1-sulfinyl, nebo 1 -acyloxy-1 -alkylthio, nebo kde substituenty dohromady tvoří skupinu methylendioxy; nebo (e) monosubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je

t je 0 nebo 1; Wi, R1, R₂, R₃, R₄, Rs, Re, R?, Re a Rg jsou jak je zde definováno;

za podmínky, že:

1) jestliže W1 je -(CR4R5HCR6R7)-, potom n je 0 nebo 1;

a R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs a Rg znamenají nezávisle -H nebo Ci-₂alkyl; a jestliže R·, nebo R_o je 4-pyridyl, druhá ze skupin R! a Ro je jiná než mono-Craalkoxy-substituovaný fenyl nebo monohalosubstituovaný fenyl; nebo jestliže n je 0, R₄ a R₅ spolu znamenají oxo; R₄ a

- 6 R₅ jsou obě fluor, nebo jedna ze skupin R₄ a R₅ je H a druhá je OH;

2) jestliže Wi je -CR5=CR₇- nebo -N=CR₇-, potom n je 1;

R₃, R5, R7 e R9 znamenají nezávisle -H nebo Ci-₂alkyl; a

R₂ a Rs dohromady znamenají dvojnou vazbu v kruhu B tak, že kruh B je aromatický pyridinový nebo pyrimidinový kruh;

3) jestliže W1 je -S(O)_m-, potom m je 0, 1 nebo 2;

n je 1 nebo 2;

R₃ a Rg znamenají nezávisle -H nebo Ci-₂alkyl;

R₂ a Rs znamenají nezávisle -H nebo C₁-₂alkyl nebo R₂a R₈ dohromady znamenají dvojnou vazbu v kruhu B tak, že kruh B je aromatický thiazolový kruh; a dále za předpokladu, že ;

(a) jestliže R₂ a Rs znamenají nezávisle -H nebo C1-2-alkyl a R1 nebo Ro je 4-pyridyl, potom druhá ze skupin R-ι a Ro je jiná než mono-C₁-₂alkoxysubstituovaný fenyl nebo monohalosubstituovaný fenyl; a (b) jestliže R₂ a R₈ spolu znamenají dvojnou vazbu v kruhu B tak, že kruh B aromatický thiazolový kruh, m je 0 a n je 1; a

4) jestliže W1 je -0-, potom n je 1;

R₃ a Rg znamenají nezávisle -H nebo C1 -₂alkyl; a

R2 a R_s dohromady znamenají dvojnou vazbu v kruhu B tak, že kruh B je aromatický oxazolový kruh;

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro použití při inhibici produkce interleukinu-1 a tumorového nekrózního faktoru monocyty a/nebo makrofágy.

US patent No. 5,498,774 a evropský patent No. 0 404190, autorů Mitsudera a další, se týká kondenzovaných heterocyklických sloučenin vzorce (I):

q-conh—cf Η γ kde Q znamená kondenzovanou heterocyklickou skupinu, obsahující atom dusíku v můstkové části, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, X znamená atom vodíku nebo skupinu navázanou přes C, O, S nebo N, a Y je skupina přitahující elektrony; nebo jejich solí, které jsou použitelné jako zemědělské chemikálie.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I):

kde:

- 8 • · · ··· • · p je O, 1, 2, 3 nebo 4;

každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nHet, -S(O)2NR⁷R⁸, S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R^wO-S(O)nR⁹, -R¹⁰OR⁹, R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR^wHet, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^l0C(NH)NR⁹R¹¹, R¹⁰SO2R⁹, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C₅-6cykloalkyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy;

každá skupina R⁷ a R⁸ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO2R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO2R¹⁰, -so2nr⁹r¹¹, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO2R⁹,

-R^wC(O)NR⁹R¹¹, -R^1oC(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -r¹⁰so2r¹⁰, -r¹⁰so2nr⁹r¹¹, -r¹⁰so₂nhcor⁹,

-R^1oNR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ a -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹;

každá skupina R⁹ a R¹¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_W, kde w je 1 až 10, a -R¹⁰NR^wR¹⁰;

každá skupina R¹⁰ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a cykloalkenyl;

Ay je aryl;

Het znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu;

R² je zvolena ze skupiny halo, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay;

n je 0, 1 nebo 2;

Y je N nebo CH;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny H, halo, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO2R⁷, -CO2Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹ °cykloalkyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸a -R¹⁰NR⁷Ay;

q je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a každá skupina R⁵ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R^s, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R⁹, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R^WNHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C₅-6cykloalkyl nebo aryl;

kde jestliže Y je CH, R³ není -NR⁷Ay;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I). V jednom provedení farmaceutický prostředek dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředivo. V jednom provedení farmaceutický prostředek dále obsahuje antivirový prostředek zvolený ze skupiny acyklovir a valacyklovir.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob prevence nebo léčení infekce herpetickým virem u živočicha. Způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Infekce herpetickým virem může být infekce kterýmkoli virem ze skupiny virus herpes simplex 1, virus herpes simplex 2, cytomegalovirus, virus Epstein-Barrové, virus varicella zoster, lidský herpetický virus 6, lidský herpetický virus 7 a lidský herpetický virus 8.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob prevence nebo léčení stavů nebo onemocnění souvisejících s infekcí herpetickým virem u živočicha. Tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu živočichovi.

Předkládaný vynález také poskytuje a způsob výroby sloučenin vzorce (I), kde Y je N; R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay; a R³ a R⁴ jsou obě H. Tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (VI):

- 11 φ φ φφφ φφφ φφφφ • · ♦ · φ φ φφφ

kde ρ, R¹, q, a R⁵ jsou jak je definováno výše v souvislosti se sloučeninami vzorce (I);

se sloučeninou vzorce (Vil)

NH

Jk ^v” h₂n^r²

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob výroby sloučenin vzorce (I), kde Y je N; R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyi, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NNR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸, a -R¹⁰NR⁷Ay; R³ je zvoleno ze skupiny H, alkyl, alkenyl, cykioalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO2R⁷, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸ nejsou H), -R¹⁰OR⁷ a -R¹⁰NR⁷R⁸; a R⁴je H. Tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (XI):

o.

- 12 • φ φφφ φφφφ kde ρ, R¹, q a R⁵ jsou jak je definováno výše v souvislosti se sloučeninami vzorce (I);

se sloučeninou vzorce (VII)

Předkládaný vynález poskytuje další způsob výroby sloučenin vzorce (I), kde Y je N a R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay. Tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (XIV):

R' xiv kde p, R¹, R³, R⁴, q a R⁵ jsou jak je definováno výše v souvislosti se sloučeninami vzorce (I);

se sloučeninou vzorce (VII)

NH

Vil

- 13 ft · • · • · • · · • ··· • ft

Předkládaný vynález poskytuje další způsob výroby sloučenin vzorce (I). Tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (XV):

kde p, R¹, q a R⁵ jsou jak definováno výše v souvislosti se sloučeninami vzorce (I), a X¹ je halo;

se sloučeninami vzorce (XVI)

kde Y, R², R³ a R⁴ jsou jak definováno výše v souvislosti se sloučeninami vzorce (I) a M² je zvoleno ze skupiny -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, Sn(Ra)₃, Zn-halogenid, ZnRa a Mg-halogenid, kde Ra je alkyl nebo cykloalkyl, a halogenid je halo.

Předkládaný vynález poskytuje radioaktivně značenou sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát. V jednom provedení poskytuje předkládaný vynález tritiovanou sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát. V jednom provedení poskytuje předkládaný vynález biotinylovanou sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) pro použití v lékařství.

- 14 • · • 0000

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) pro použití při prevenci nebo léčení herpetické virové infekce u živočicha, zvláště člověka.

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) pro použití při prevenci nebo léčení stavů nebo onemocnění souvisejících s infekcí herpetickým virem u živočicha, zvláště člověka.

Předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce (!) pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení infekce herpetickým virem u živočicha, zvláště člověka.

Předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci stavů nebo onemocnění souvisejících s infekcí herpetickým virem u živočicha, zvláště člověka.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) pro použití při prevenci nebo léčení herpetické virové infekce u živočicha, zvláště člověka.

Podrobný popis vynálezu

Jak se zde používá, „sloučenina podle vynálezu“ nebo „sloučenina vzorce (I)“ znamená sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, nebo fyziologicky funkční derivát. Podobně znamená s ohledem na izolovatelné meziprodukty, jako jsou například sloučeniny vzorce (VI), (XI), (XIV), a (XV), výraz „sloučenina vzorce „(číslo)“ sloučeninu tohoto vzorce a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.

Jak se zde používá, termíny „alkyl“ (a alkylen) znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 8 atomů uhlíku. Příklady skupiny „alkyl“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isobutyl, isopropyl a tercbutyl. Příklady skupiny „alkylen“, jak se zde používá, zahrnují bez

9

- 15 • 9

9

9 9

999« ·· 9 ·

• 9 9

999

9 9

9 omezení methylen, ethylen, propylen, butylen a isobutylen. „Alkyl“ a „alkylen“ také zahrnují substituovaný alkyl a substituovaný alkylen. Alkylové skupiny mohou být popřípadě substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny merkapto, nitro, kyano a halo. Jednou takovou konkrétní alkylovou skupinou je perhaloalkyl, jako je trifluormethyl.

Jak se zde používá, termín „cykloalkyl“ znamená nearomatický karbocyklický kruh s 3 až 8 atomy uhlíku, u kterého není přítomna dvojná vazba uhlík-uhlík. „Cykloalkyl“ zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. „Cykloalkyl“ také zahrnuje substituovaný cykloalkyl. Cykloalkyl může být popřípadě substituovaný na dostupném atomu uhlíku nebo atomech uhlíku jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny merkapto, nitro, kyano, halo a alkyl.

Jak se zde používá, termín „alkenyl“ znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a alespoň jednu, nejvíce tři dvojné vazby uhlík-uhlík. Příklady skupiny „alkenyl“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení ethenyl a propenyl. „Alkenyl“ také zahrnuje substituovaný alkenyl. Alkenylové skupiny mohou popřípadě být substituovány na kterémkoli dostupném atomu uhlíku nebo atomech uhlíku jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny merkapto, nitro, kyano, halo a alkyl.

Jak se zde používá, termín „cykloalkenyl“ znamená nearomatický karbocyklický kruh s 3 až 8 atomy uhlíku (pokud není uvedeno jinak) a až tři dvojné vazby uhlík-uhlík. „Cykloalkenyl“ zahrnuje například cyklobutenyl, cykiopentenyl a cyklohexenyl. „Cykloalkenyl“ také zahrnuje substituovaný cykloalkenyl. Cykloalkenyl může popřípadě být substituovaný na kterémkoli dostupném atomu uhlíku nebo atomech uhlíku jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny merkapto, nitro, kyano, halo a alkyl.

Jak se zde používá, termín „alkinyl“ znamená přímý nebo

- 16 • · • · 9 · • · 9 * · • 9

9 9

9999 « ·

9 9

9999 9 9 rozvětvený uhlovodíkový řetězec s 2 až 8 atomy uhlíku a alespoň jednou a maximálně třemi trojnými vazbami uhlík-uhlík. Příklady skupiny „alkinyl“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení ethinyl a propinyl. „Alkinyl“ také zahrnuje substituovaný alkinyl. Alkinylové skupiny mohou popřípadě být substituované na kterémkoli dostupném atomu uhlíku nebo atomech uhlíku jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny merkapto, nitro, kyano, halo a alkyl.

Termín „halo“ nebo „halogen“ označuje prvky fluor, chlor, brom a jod.

Termín „Ay“ znamená monocyklické karbocyklické skupiny a fúzované bicyklické karbocyklické skupiny, které mají od 5 do 12 atomů uhlíku (pokud není uvedeno jinak) a které obsahují alespoň jeden aromatický kruh. Konkrétní příklady arylových skupin zahrnují bez omezení fenyl a naftyl. „Aryl“ také zahrnuje substituovaný aryl. Arylové skupiny mohou popřípadě být substituované na kterémkoli dostupném atomu uhlíku nebo atomech uhlíku jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halo, alkyl (včetně skupiny perhaloalkyl), alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, hydroxy, alkoxy, cykloalkoxy, alkylhydroxy, merkapto, amino, alkylamin, cykloalkylamin, Het, amidin, karboxy, karboxamid, sulfonamid, kyano, nitro a azido. Výhodné arylové skupiny podle vynálezu zahrnují bez omezení fenyl a substituovaný fenyl.

Termín „heterocyklický“ (nebo „heterocykl“) znamená monocyklické nasycené nebo nenasycené nearomatické skupiny a fúzované bicyklické nearomatické skupiny specifikovaný počet členů a obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S. Příklady konkrétních heterocyklických skupin zahrnují bez omezení tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, pyran, oxetan, thietan, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, 1,3-dioxalan, piperidin, piperazin, tetrahydropyrimidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, thiazolidin, oxazolidin, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiofen, apod. „Heterocykl“

- 17 • · 00 0» 00 0 • · · · · · · · · • ···· 0 0······ • · · · · · · 0 ··· 000 00 0000 «· také zahrnuje substituovaný heterocykl. Heterocyklické skupiny mohou popřípadě být substituované na kterémkoli dostupném atomu uhlíku nebo atomech uhlíku nebo heteroatomů nebo heteroatomech jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halo, alkyl (včetně skupiny perhaloalkyl), alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, hydroxy, alkoxy, cykloalkoxy, alkylhydroxy, merkapto, amino, alkylamin, cykloalkylamin, Het, amidin, karboxy, karboxamid, sulfonamid, kyano, nitro a azido. Výhodné heterocyklické skupiny podle vynálezu zahrnují bez omezení skupiny pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin a piperazin a jejich substituované varianty.

Termín „heteroaryl“ znamená aromatické monocyklické skupiny a aromatické fúzované bicyklické skupiny (kde alespoň jeden kruh je aromatický) obsahující uvedený počet členů a obsahující 1 2, 3, nebo 4 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S. Příklady konkrétních heteroarylových skupin zahrnují bez omezení furan, thiofen, pyrrol, ímidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, benzofuran, benzothiofen, indol a indazol. „Heteroaryl“ také zahrnuje substituovaný heteroaryl. Heteroarylové skupiny mohou popřípadě být substituované na jednom nebo více dostupných atomech uhlíku nebo heteroatomech jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halo, alkyl (včetně skupiny perhaloalkyl), alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, hydroxy, alkoxy, cykloalkoxy, alkylhydroxy, merkapto, amino, alkylamin, cykloalkylamin, Het, amidin, karboxy, karboxamid, sulfonamid, kyano, nitro a azido. Výhodné heteroarylové skupiny podle vynálezu zahrnují bez omezení pyridin, furan, thiofen, pyrrol, ímidazol, pyrazol a pyrimidin, a jejich substituované varianty.

Termín „členy“ (a „členný“) v souvislosti s heterocyklickou a heteroarylovou skupinou označují celkový počet atomů, atomů uhlíku a heteroatomů N, O a/nebo S, které tvoří kruh. Tak např. 6-číenný heterocyklický kruh je piperidin a příklad 6-členného heteroarylového kruhu je pyridin. Jak se zde používá, termín „popřípadě“ znamená, že

- 18 4 4

4 • 4 ·

4444 • 4 4 • 4 4

4 4 4 ·· ·4444

4 4

4 4 následně popisovaný jev nebo jevy mohou nebo nemusí nastat, a zahrnuje jak jev nebo jevy, které mohou nastat, tak i jevy, které nenastanou.

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (I):

kde:

p je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nHet, -S(O)2NR⁷R⁸, S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R^WO-C(O)R⁹, R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)nR⁹, -R¹⁰OR⁹, R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, R^wSO2R⁹, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R^wSO₂NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C₅.₆cykloalkyi nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy;

- 19 • · • · · • · • · « • ···· ·· · • · • · ·· ·· každá skupina R⁷ a R⁸ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO2R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -so2r¹⁰, -SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO2R⁹,

-R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R^1oC(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹,

-r¹⁰so2r¹⁰, -r¹⁰so2nr⁹r¹¹, -r¹⁰so₂nhcor⁹,

každá skupina R⁹ a R¹¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_W, kde w je 1 až 10, a -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰;

Ay je aryl;

Het znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu;

R² je zvoleno ze skupiny halo, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷A;

n je 0, 1 nebo 2;

Y je N nebo CH;

- 20 • · ft* ···· • ft ft • ftft • ftftft • · · ftftftft • ftft ·« ft q je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a každá skupina R⁵ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, |S(O)nNR⁷R⁸, -S(O)nNR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹°0R⁹, -R¹⁰C(O)R⁹,

-R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R⁹, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C5-6 cykloalkyl nebo aryl;

kde jestliže Y je CH, R³ není -NR⁷Ay;

V jedné skupině sloučenin vzorce (I), Y je CH. Do další skupiny sloučenin vzorce (I) patří sloučeniny, kde Y je N.

Jedna konkrétní skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde p je 0, 1, 2 nebo 3. V dalším provedení p je 0, 1 nebo 2. V jednom konkrétním provedení p je 1 nebo 2. V jednom konkrétním provedení p je 1. V dalším konkrétním provedení p je 2. V jednom provedení p je 2 a popřípadě dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří Cs.gcykloalkyl nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu. Výraz „dvě sousedící skupiny R¹“ znamená dvě skupiny R¹, kde každá je navázána na sousedící atomy uhlíku imidazolpyridinového kruhu. V provedení, kde dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří cykloalkylovou nebo heterocyklickou skupinu, p je typicky 2, 3 nebo 4; zvláště 2.

• •	• •	44 99 • · 4	44 4	4	4 4 4
•	•	4 4 4 4	• 4	4	4444
•	•	4 4 4	•	4	4
• •4	• ··	44 4444	44		4

R¹ může být v poloze 5, 6, 7 nebo 8. V jednom provedení p je 1 a R¹ je v poloze C-8. V jednom provedení p je 1 a R¹ je v poloze C-6. V jednom provedení p je 2 a jedna skupina R¹ je v poloze C-8 a jedna skupina R¹ je v poloze C-6.

Jedna třída sloučenin vzorce (I) zahrnuje sloučeniny definované výše, kde alespoň jedna skupina R¹ obsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (v jednom provedení obsahuje alespoň jedna skupina R heterocykl nebo heteroaryl) a dvě sousedící skupiny R spolu s atomy, na které jsou navázány, netvoří skupinu Cs.6cykloalkyl nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu. Další skupina sloučenin vzorce (I) zahrnuje sloučeniny definované výše, kde p je 3 nebo 4, alespoň jedna skupina R¹ obsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (v jednom provedení obsahuje alespoň jedna skupina R¹skupinu heterocykl nebo heteroaryl) a dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří skupinu Cs-ecykloalkyl nebo 5nebo 6-Člennou heterocyklickou skupinu. Další třída sloučenin vzorce (I) zahrnuje sloučeniny definované výše, kde žádná skupina R¹neobsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (v jednom provedení žádná skupina R¹ neobsahuje skupinu heterocykl nebo heteroaryl) a dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, netvoří skupinu Cs-gcykloalkyl nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu. Další skupina sloučenin vzorce (I) zahrnuje sloučeniny definované výše, kde p je 2, 3 nebo 4, žádná skupina R¹neobsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (nebo v jednom provedení žádná skupina R¹ neobsahuje skupinu heterocykl nebo heteroaryl) a dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří skupinu Cs-ecykloalkyl nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu.

Příklady provedení, kde R¹ obsahuje heterocykl nebo heteroaryl jsou zvoleny ze skupiny Het, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -S(O)_nHet, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)Het a -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, nebo kterékoli podskupiny těchto • 0 • 0

- 22 • · · · · 0 ·

- · · · · 0 0 · 0 0 0 ι • · 000 ··· ··· ··· ·· 0000 00 * skupin. Příklady provedení, kde R¹ obsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl, jsou zvoleny ze skupiny Ay, Het, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)Ay, -C(O)Het, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nAy, -S(O)nHet, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OC(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het a -R¹⁰NR⁷Ay, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Příklady provedení, kde žádná skupina R¹ nebosahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl, jsou zvoleny ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, -OR⁷, -C(O)R⁹, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸,

-C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -S(O)nR⁹, -S(O)nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-S(O)nR⁹, -R^WOR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R^1oC(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹,

-r¹⁰so2r⁹, -r¹⁰so2nr⁹r¹¹, -r¹⁰so₂nhcor⁹, -r¹⁰nr⁷r⁸,

-R^1oNHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin.

V provedeních, kde dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří skupinu C5-6cykloalkyl nebo 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 heteroatomy, každá skupina R¹ může být stejná nebo různá a může být zvolena ze skupiny alkyl, alkenyl, -OR⁷, -S(O)_nR⁹ a -NR⁷R⁸. Například v jednom provedení dvě sousedící skupiny R¹ jsou -OR⁷ a spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu, jako je:

o >

V dalším provedení dvě sousedící skupiny R¹ jsou alkyl a spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří cykloalkylovou skupinu, jako je:

• ·

- 23 V dalším provedení jsou dvě sousedící skupiny R¹ definovány jako -OR⁷, popř. -NR⁷R⁸ a spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu, jako je:

Z těchto příkladů může odborník v oboru odvodit další možná provedení vynálezu.

V jednom provedení dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří skupinu C5-6cykloalkyl nebo 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy.

V jednom provedení každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R¹⁰, -C(O)NR⁷Ay, -O(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nHet, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹ °cykloaJkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OC(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)⁷R⁹, -R¹⁰OR⁹,

-R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay,

-R^wC(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R^s, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří skupinu C5.6cykloalkyi nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy.

V jednom provedení každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, cykloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -C(O)R⁹, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay,

• ·

- 24 -C(O)NHR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸,

-NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R^wHet, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R^WNR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, kyano, nitro a azido, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin.

Konkrétněji, každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny halo, alkyl, Ay, Het, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay a -NHR¹⁰Het.

V jednom konkrétním provedení každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny halo, alkyl, Het, -NR⁷R⁸, NR⁷Ay a -NHHet, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Konkrétní sloučeniny vzorce (I) jsou sloučeniny, kde každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny halo, Het a -NR⁷R⁸, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin.

Konkrétnější příklady provedení předkládaného vynálezu jsou provedení, kde každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny halo, aryl, Het (a substituovaný Het), -NH2, -NHalkyi, -NHcykloalkyl, -N(alkyl)(alkyl), -N-alkyl-O-alkyl, a -NHAy, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Konkrétní příklady některých skupin R¹ jsou zvoleny ze skupiny Br, Cl, fenyl, -NH2, -NH-methyl, -NH-butyl, -N(CH₃)₂, -NH-cyklopentyl, -NH-cyklopropyl, -NH-isopropyl, -NH-fenyl, -N(CN₂)₂OCH₃, pyrrolidin a morfolin, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin.

V jednom provedení jsou definovány sloučeniny vzorce (I), kde R² obsahuje aryl, heterocykl nebo heteroaryl. V dalším provedení jsou definovány sloučeniny vzorce (I), kde R² obsahuje heterocykl nebo heteroaryl. V ještě dalším provedení jsou definovány sloučeniny vzorce (I), kde R² neobsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl. V dalším provedení neobsahuje skupina R² heteroaryl nebo heterocykl, ale může obsahovat skupinu aryl. Z výše uvedených provedení může odborník v oboru vzhledem k substituentu R snadno odvodit skupiny definující R², s obsahem nebo s vyloučením skupin • ·

- 25 aryl, heterocykl a/nebo heteroaryl.

V jednom provedení je R² zvolena ze skupiny halo, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR^wHet, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. R² je zvolena zvláště ze skupiny Het, -OR⁷, -S(O)nR⁹, -NR⁷R⁸, -NHHet a -NHR¹⁰Het, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Výhodněji je R² zvolena ze skupiny -NR⁷R⁸, Het, -NHR¹⁰Het a -NHHet, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. V jednom výhodném provedení jsou definovány sloučeniny vzorce (I), kde R² je -NR⁷R⁸.

Konkrétnější příklady provedení předkládaného vynálezu jsou definovány jako sloučeniny, kde je R² zvolena ze skupiny -NH2, -NH-alkyl, -NH-cykloalkyl, -Het, -NHHet a -NH-alkyl-Het, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Výhodnější provedení zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde R² je -NH2, -NH-propyl, -NH-isopropyl, -NH-cyklopropyl, -NH-butyl, -NH-isobutyl, -NH-cyklobutyl, -NH-cyklopentyl, -NH-cyklohexyl, -NH(CH₂)₂OCH₃, pyrrolidin (např. pyrrolidin navázaný přes N), a morfolin (např. morfolin navýzaný přes N), nebo kterékoli podskupiny těchto skupin.

V jednom provedení jsou skupiny R⁷ a R⁸ stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, -C(O)R⁹, -R¹⁰-cykloalkyl, -R¹°0R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹ a -R¹⁰NR⁹R¹¹, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Konkrétněji jsou obě skupiny R⁷ a R⁸ stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, a -R¹ °-cykloalkyl, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. V jednom provedeni jsou obě skupiny R⁷ a R⁸ stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, alkyl a cykloalkyl.

Skupina -R¹⁰(OR¹⁰)_W v definici skupin R⁹ a R¹¹ označuje řetězec PEG. V jednom provedení jsou obě skupiny R⁹ a R¹¹ stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, a -R¹⁰-cykloalkyl, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Výhodněji jsou • ·

- 26 • · · • · · • · ···· obě skupiny R⁹ a R¹¹ stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H a alkyl.

Výhodně R¹⁰ je alkyl nebo cykloalkyl; s výhodou alkyl.

V jednom provedení zahrnují sloučeniny vzorce (I) takové sloučeniny, kde alespoň jedna ze skupin R³ a R⁴ obsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (nebo obsahuje skupinu heterocykl nebo heteroaryl s vyloučením skupin aryl). Další provedení zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde žádná ze skupin R³ nebo R⁴ neobsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (nebo ani jedna z těchto skupin neobsahuje skupinu heterocykl nebo heteroaryl, ale může obsahovat skupinu aryl). Na základě definic uvedených výše pro skupinu R¹ může odborník v oboru snadno určit další vhodné skupiny definující R³ a R⁴, které obsahují nebo neobsahují skupiny aryl, heterocykl a/nebo heteroaryl.

V jednom provedení je skupina R³ zvolena ze skupiny H, halo, alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ a -R¹⁰NR⁷R⁸, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Výhodněji je skupina R³ zvolena ze skupiny H, halo, alkyl, -OR⁷, a -NR⁷R⁸, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. V dalším provedení je skupina R³ je H nebo alkyl. V jednom provedení skupina R³ je H.

V jednom provedení je skupina R⁴ zvolena ze skupiny H, halo, alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ a -R¹⁰NR⁷R⁸, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Výhodněji je skupina R⁴ zvolena ze skupiny H, halo, alkyl, -OR⁷, a -NR⁷R⁸, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. V jednom provedení skupina R⁴ je H nebo alkyl. V dalším provedení R⁴ je H.

V jednom provedení q je 0, 1 nebo 2. V dalším provedení q je 0. V dalším provedení q je 1. V jednom provedení q je 2 a popřípadě dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C5_6cykloalkyl nebo aryl. Výraz „dvě sousedící skupiny R⁵“ označuje dvě skupiny R⁵, kde každá je navázána na sousedící atomy uhlíku • ·

fenylového kruhu. V provedení, kde tvoří dvě sousedící skupiny R⁵spolu s atomy, na které jsou navázány cykloalkyl nebo aryl, q je typicky 2, 3, 4 nebo 5; lépe 2.

R⁵ může být v poloze ortho, meta nebo para.

Další skupina sloučenin vzorce (I) zahrnuje sloučeniny definované výše, kde alespoň jedna skupina R⁵ obsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (nebo v jednom provedení skupinu heterocykl nebo heteroaryl) a dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, netvoří C₅.6 cykloalkyl nebo aryl.

Další skupinu sloučenin vzorce (I) tvoří sloučeniny definované výše, kde q je 3, 4 nebo 5, alespoň jedna skupina R⁵ obsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (nebo v jednom provedení skupinu heterocykl nebo heteroaryl) a dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří skupinu C5.6cykloalkyl nebo aryl. Další skupina sloučenin vzorce (I) zahrnuje sloučeniny definované výše, kde žádná skupina R⁵ neobsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (nebo v jednom provedení žádná skupina R⁵ neobsahuje skupinu heterocykl nebo heteroaryl) a dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C5-6cykloalkyl nebo aryl. Další skupina sloučenin vzorce (I) zahrnuje sloučeniny definované výše, kde q je 2, 3, 4 nebo 5, žádná skupina R⁵ neobsahuje skupinu aryl, heterocykl nebo heteroaryl (nebo v jednom provedení žádná skupina R⁵neobsahuje skupinu heterocykl nebo heteroaryl) a dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C5-6 cykloalkyl nebo aryl.

Jestliže dvě sousedící skupiny R⁵, spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří cykloalkyl nebo aryl, každá skupina R⁵ může být stejná nebo různá a je typicky zvolena ze skupiny alkyl a alkenyl. Konkrétní příklad skupiny cykloalkyl utvořené ze dvou sousedících skupin R⁵, spolu s atomy, na které jsou navázány, je popsán výše v souvislosti s popisem dvou sousedících skupin R¹ tvořících podobné kruhy. Na • · ·

- 28 • · · » · · · • · · · · · · • · · · · « ···· • · · · · · • » ···· 9» 9 základě výše uvedených definic může odborník v oboru snadno najít příklady arylových kruhů utvořených ze dvou sousedících skupin R⁵spolu s atomy, na které jsou navázány. V jednom výhodném provedení netvoří dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, skupinu C₅-6cykloalkyl nebo aryl.

V jednom provedení je každá skupina R⁵ stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -S(O)2NR⁷R^s, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, kyano, nitro a azido, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. Výhodněji je každá skupina R⁵ stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, Het, -OR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, kyano, nitro a azido, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin. V jednom provedení každá skupina R⁵ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ a kyano, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin.

Konkrétnější příklady sloučenin vzorce (I) jsou sloučeniny, kde každá skupina R⁵ je stejná nebo různá a je vždy nezávisle zvolena ze skupiny halo (např. fluor, chlor nebo brom), alkyl (např. methyl a trifluormethyl), O-alkyl (např. O-methyl, O-isobutyl, a —),

O-allyl, kyano, -NH-CH3, a -N(CH₃)₂, nebo kterékoli podskupiny těchto skupin.

Je zřejmé, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace a podskupiny konkrétních a výhodných skupin definovaných výše.

Konkrétní příklady sloučenin vzorce (I) zahrnují bez omezení:

3- [2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-aj-pyridin-8-amin;

4- [8~chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-z3]pyridin-3-yl]-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

- 29 /\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-6z]pyridin-8-amin;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-8-(1-pyrrolidinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

/V-butyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridin-8-amin;

3- [2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-/\/-(2-methoxyethyl)imidazo[1,2-£z]pyridin-8-amin;

4- [8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-í3]pyridin-3-ylj-A/-methyl-2-pyrimidinamin;

A/-cyklopentyl-2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-tf]pyridin-8-amin;

4-[8-chlor-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-<2]pyridin-3-yl]-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

4-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]ímidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}fenol;

8-chlor-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-fluor-4-pyridinyl)imidazo[1,2-a]pyrid in;

4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-tz]pyrid i n-3-yl]-A/-cyklopentyl-2-pyridinamin;

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imídazo[1,2-íz]pyridin-8-amin;

4-[8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-zz]pyridin-3-yl]-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

N-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-óz]pyridin-8-amin;

- 30 • · · 9 999

3- {8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-<3]pyridin-2-yl}fenol;

2- [3-(allyloxy)fenyl]-/\/-cyklopentyl-3-[2-[cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-tf]pyridin-8-amin;

4- [8-chlor-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-«]pyrid i n-3-yl]-/V-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

N-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimídinyl]-2-(4-methylfenyI)-imidazo[1,2-fl]pyridin-8-amin;

3- [2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-/\/-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylfenyl)ímidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

/V-cyklopentyl-4-[2-(4-rnethylfenyl)-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

4- [8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-6z]pyrídín-3-yl]-/\/-cykIopropyl-2-pyrimidinamin;

/\/-cyklopropyl-3-[2-(cyklopropylamíno)-4-pyrimidinyl]-2-(2-naftyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

4-{8-chlor-3-[2-(cyklopentylamíno)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-óz]pyridin-2-yl}benzonitril;

4-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;

4-[3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl]benzonitril;

4-[3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-2-y!]benzamid;

4-{8-{cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-fl]pyridin-2-yl}benzamid;

/V-{4-[8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-čz]pyridin-3-yl]-2-pyrimid inyl}-N-cyklopentylamin;

·· 00

- 31 0 0 00 • 000

N-cyklopentyl-4-[8-(4-morfolinyl)-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

4-[2-(3-aminofenyl)-8-chlorimidazo[1,2-tz]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

2-(3-aminofenyl)-A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-a]py rid i n-8-am in;

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamíno)-4-pyrimidinyl]-2-{3-[(cyklopropylmethyl)amino]fenyl}imidazo[1,2-«]pyridin-8-amin;

2- {3-[bis(cyklopropylmethyl)amino]fenyl}-A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

3- {8-chlor-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-ó/]pyrid in-2-yl}benzonitril;

3-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-čz]pyridin-2-yl}benzonitril;

/\/-cyklopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4'fluorfenyl)imidazo[1,2-čz]pyrid in-3-yl]-2-pyrimidinamin;

/V-{4-[6-chlor-8-(cyklopentylamino)-2-(4-fluorfenyi)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-A/-cyklopentylamin;

A/-cyklopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-tf]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

A/-{4-[6-brom-8-(cyklopentylamino)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-aJ-pyridin-3-yl]-2-py rimidinyl}-/\/-cyklopentylamin;

6-brom-A/-butyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorferiyl)-imidazo[1,2-a]py ridin-8-am i n;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-6,8-di(4-morfolinyl)imidazo[1,2-aj-pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

A/-{4-[6-brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-/V-cykIopentylamin;

φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ

- 32 • φ φφφ φφφφ

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-8-methylim idazo[1,2-zz]pyridin-6-amin;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1, 2-ťz]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

A/-{4-[6-brom-2-(4-f!uorfenyl)imidazo['l,2-ď|pyridin-3-yl]-2-pyrirnidinyl}-N-cyklopentylamin;

N-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-amin;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-6-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-czjpyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

3- [2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-/\/-cyklopropyl-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-«]pyridin-8-amin;

2-[4-(allyloxy)fenyl]-/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-čz]pyridin-8-amin;

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyklo-propylmethoxy)fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-6-(trifluormethyl)imidazo[1,2-«]pyridin-8-amin;

kyselina 3-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)pyrimidin-4-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzoová;

2- (3-azidofenyl)-A/-butyl-3-[2-(cyklopentylamino)pyrimidin-4-yl]-imidazo[1,2-íz]pyridin-8-amin;

4- [8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopentylpyrimidin-2-amin; a

3- [2-(cyklopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-8-ol, ·· · a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.

Výhodné jsou zvláště sloučeniny vzorce (I), které zahrnují bez omezení:

3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-8-amin;

/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-tz]pyridin-8-amin;

/\/-butyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl)-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-ďjpyridin-8-amin;

3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-/\/-(2-methoxyethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

/V-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-«]pyrid in-8-amin;

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimídinyl]-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-cz]pyridin-8-amin;

2- [3-(allyloxy)fenyl]-/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyljimidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

/\/-cyklopentyl-3-[2-[cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methyl-fenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

3- [2-[cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-/V-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-tf]pyridin-8-amin;

/\/-cyklopentyl-4-[2-(4-methylfenyl)-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-2-pyrimidinamin;

4- [8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-A/-cyklopropyl-2~

-pyrimidinamin;

A/-cyklopropyl-3-[2-(cyklopropylamino)-4-pyrimidinylJ-2-(2-naftyi)-imidazo[1,2-a]pyrid in-8-amin;

- 34 99 9999

999

4-{8-chlor-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]py rid in-2-yl}benzonitril;

4-{8-(cyklopentylarníno)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;

4-[3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-[4-morfolinyl)imidazo[1,2-íz]pyridin-2-yl]benzonitril;

3-{8-chlor-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-óz]pyridin-2-yl}benzonitril;

A/-cyklopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1, 2-<a]pyrid in-3-yl]-2-pyrimidinamin;

/V-{4-[6-chlor-8-(cyklopentylamino)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-/\/-cyklopentylamin;

/\/-cyklopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrid in-3-yl]-2-pyrimidinamin;

A/-{4-[6-brom-8-(cyklopentylamino)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-/\/-cyklopentylamin;

6-brom-A/-butyl-3-[2~(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-čz]pyridin-8-amin;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-6,8-di(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a\-pyridin-3~yl]-2-pyrimidinamin;

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amin;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-6-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-/V-cyklopropyl-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-^]pyridin-8-amin;

2-[4-(allyloxy)fenyi]-/V-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-fl]pyridin-8-amin;

A/-cyklopentyi-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyklopropylmethoxy)fenyl]imidazo[1,2-ď|pyridin-8-amin;

/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyf)-6-(trifluormethyl)imidazo[1,2-tfJpyridin-8-amin;

4-[8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ajpy rid i n-3-yl]-/\/-cyklopentylpyrimidin-2-amin; a

3-[2-(cyklopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo-[1,2-a]-pyridin-8-ol, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.

Odborníkům v oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také používat ve formě farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) patří běžné soli vytvořené z farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin nebo bází, stejně jako kvarterní amoniové soli. Konkrétní příklady vhodných kyselin vytvářejících soli zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fumarovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, palmovou, malonovou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, fumarovou, toluensulfonovou, methansulfonovou (mesylát), nafthalen-2-sulfonovou, benzensulfonovou, hydroxynaftoovou, jodovodíkovou, jablečnou, sterovou, tannovou apod. V jednom provedení jsou sloučeniny vzorce (I) ve formě mesylátové soli. Při přípravě solí použitelných jako meziproduktů při získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, mohou být také použitelné jiné kyseliny jako je kyselina šťavelová, i když samy nejsou farmaceuticky přijatelné. Konkrétnější příklady vhodných solí s bázemi zahrnují soli sodíku, lithia, draslíku, hořčíku, hliníku, vápníku, zinku, N,N'- 36 • 9 «

9999 • 9 • · «

9999

-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, N-methylglukaminu a prokainu.

Termín „solvát“, jak se zde používá, označuje komplex s různými stechiometrickými poměry vytvořený rozpuštěnou látkou (sloučenina vzorce (I)) a rozpouštědlem. Rozpouštědla zahrnují např. vodu, methanol, ethanol, nebo octovou kyselinu.

Termín „fyziologicky funkční derivát“, jak se zde používá, označuje jakýkoli farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například ester nebo amid sloučeniny vzorce (I), který je po podání živočichovi, zvláště savci jako je člověk, schopen poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu, nebo její aktivní metabolit, viz například Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. vydání, díl 1: Principles and Practice.

Způsoby výroby farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů sloučenin vzorce (I) jsou v oboru běžné, viz např. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. vydání, díl 1; Principles and Practice.

Jak bude odborníkům v oboru zřejmé, v dále popisovaných způsobech výroby sloučenin vzorce (I) mohou být některé meziprodukty ve formě farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů sloučeniny. Tyto termíny použité v souvislosti s kterýmkoli meziproduktem používaným při způsobu výroby sloučenin vzorce (I) mají stejné významy jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninami vzorce (I). Způsoby přípravy farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů těchto meziproduktů jsou známé v oboru a jsou analogické způsobům přípravy farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů sloučeniny vzorce (I).

Některé sloučeniny vzorce (I) a meziprodukty používané při způsobem přípravy sloučenin vzorce (I) mohou existovat ve

- 37 44 4444 • 444 stereoisomerních formách (např. mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku nebo mohou vykazovat isomerii cis-trans). V rámci předkládaného vynálezu jsou zahrnuty jednotlivé stereoisomery (enantiomery a diastereomery) i jejich směsi. Předkládaný vynález také zahrnuje jednotlivé isomery sloučenin vzorce (I) jako směsi s isomery, ve kterých jsou převráceny jedno nebo více chirálních center. Podobně je zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) mohou existovat v tautomerních formách jiných než je ukázáno ve vzorci, přičemž tyto formy jsou také zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález dále poskytuje sloučeniny vzorce (I) pro použití v lékařství, např. při léčení nebo prevenci, včetně potlačení recidivy příznaků, virových onemocnění u živočicha, např. savce jako je člověk. Sloučeniny vzorce (I) jsou zvláště použitelné pro léčení virových onemocnění jako jsou infekce herpetickými viry. Infekce herpetickými viry zahrnují např. virus herpes simplex 1 (HSV-1), virus herpes simplex 2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), virus EpsteinBarrové (EBV), virus varicella zoster (VZV), lidský herpetický virus 6 (HHV-6), lidský herpetický virus 7 (HHV-7), a lidský herpetický virus 8 (HHV-8). Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy také použitelné při léčení nebo prevenci příznaků nebo účinků infekcí herpetickými viry.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení nebo prevenci stavů nebo onemocnění souvisejících s infekcí herpetickými viry, zvláště stavů nebo onemocnění souvisejících s latentními infekcemi herpetickými viry u živočicha, např. savce jako je člověk. Stavy nebo onemocněními souvisejícími s infekcemi herpetickými viry je míněn stav nebo onemocnění, s vyloučením infekce virem jako takové, který je důsledkem přítomnosti virové infekce, jako je chronický únavový syndrom spojený s infekcí EBV; a roztroušená skleróza, která je spojována s infekcemi herpetickým virem jako je EBV a HHV-6. Další příklady těchto stavů nebo onemocnění se popisují v části Dosavadní stav techniky výše.

ΦΦ ·

- 38 ΦΦΦ • ΦΦ ΦΦ ·· φ φ · · • · φ ·

ΦΦΦΦ φ φ φ φ ·

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ • φ φ φ ΦΦΦ φ φ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ ·

Navíc k těmto stavům a onemocněním mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu používány také pro léčení nebo prevenci kardiovaskulárních onemocnění a stavů spojených s infekcemi herpetickými viry, jako je zvláště ateroskleróza, srdeční arteriální onemocnění a restenóza, konkrétně restenóza po angíoplastice (RFA). Restenóza je zúžení krevních cév, ke kterým může dojít po poranění cévní stěny, např. poranění způsobeném balónkovou angioplastikou nebo jinými chirurgickými a/nebo diagnostickými technikami, a je charakterizováno nadměrnou proliferací buněk hladkého svalstva ve stěnách léčené cévy. Uvádí se, že u mnoha pacientů trpících restenózou po angíoplastice (RFA) hraje klíčovou úlohu při proliferací buněk hladkého svalstva cév virová infekce, zvláště infekce viry CMV a/nebo HHV-6. Restenóza se může vyskytnout po celé řadě chirurgických a/nebo diagnostických postupů, např. transplantační chirurgický zákrok, cévní štěpy, srdeční bypass a nejčastěji po angíoplastice.

Z prací prováděných in vitro i in vivo jsou známy důkazy, že restenóza je proces ovlivňovaný více faktory. V souladu působí několik cytokinů a růstových faktorů, které stimulují migraci a proliferací buněk hladkého svalstva cév (SMC) a produkci materiálu extracelulární matrice, který se hromadí, aby uzavřel cévu. Proliferací buněk hladkého svalstva cév a produkci materiálu extracelulární matrice dále inhibují růstové supresory.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být dále použitelné při léčení nebo prevenci stavů nebo onemocnění asociovaných s viry hepatitidy B nebo hepatitidy C, lidským papilomavirem (HPV) a HIV.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence virové infekce u živočicha jako je savec (např. člověk), zvláště infekce herpetickými viry, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) živočichovi.

Jak se zde používá, termín „prevence“ označuje kompletní

prevenci infekce, prevenci výskytu příznaků u infikovaného subjektu, prevenci návratu příznaků u infikovaného subjektu nebo snížení vážnosti nebo četnosti příznaků virové infekce, stavu nebo onemocnění u subjektu.

Jak se zde používá, termín „léčení“ označuje částečnou nebo úplnou eliminaci příznaků nebo pokles vážnosti příznaků virové infekce, stavu nebo onemocnění u pacienta, nebo odstranění nebo snížení přítomnosti viru u pacienta.

Jak se zde používá, „terapeuticky účinné množství“ znamená množství sloučeniny vzorce (I), které je dostatečné u subjektu, kterému se podává, k léčení nebo prevenci uvedeného onemocnění, stavu nebo infekce. Terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) pro léčení infekce herpetickým virem je např. množství dostatečné pro léčení infekce herpetickým virem u subjektu.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence stavů nebo onemocnění spojených s infekcemi herpetickými viry u živočicha jako je savec (např. člověk), který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) živočichovi. V jednom provedení poskytuje předkládaný vynález způsob léčení nebo prevence chronického únavového syndromu a roztroušené sklerózy u živočicha jako je savec (např. člověk), který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (1) živočichovi. Předcházející způsob je zvláště využitelný pro léčení nebo prevenci chronického únavového syndromu a roztroušené sklerózy spojených s latentní infekcí herpetickým virem.

V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález způsob léčení nebo prevence kardiovaskulárního stavu jako je ateroskleróza, koronární arteriální onemocnění nebo restenóza (zvláště restenóza po chirurgickém zákroku jako je angioplastika), který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) živočichovi.

• 4 4 4 4 4 4

444 444 44 4444 44 4

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení nebo prevence virů hepatitidy B nebo hepatitidy C u živočicha jako je savec (člověk), který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) živočichovi.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení nebo prevence lidského papilomaviru u živočicha jako je savec (např. člověk), který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) živočichovi.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení nebo prevence HIV u živočicha jako je savec (např. člověk), který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) živočichovi.

Předkládaný vynález také poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci virové infekce u živočicha jako je savec (např. člověk), zvláště infekce herpetickým virem; použití sloučeniny vzorce (I) při výrobě léčiva pro léčení stavů nebo onemocnění asociovaných s infekcí herpetickým virem; a použití sloučeniny vzorce (I) při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci infekce viry hepatitidy B nebo hepatitidy C, lidským papilomavirem a HIV. Předkládaný vynález zvláště poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci chronického únavového syndromu nebo roztroušené sklerózy. V jednom provedení poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny vzorce (I) při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci kardiovaskulárního onemocnění, jako je restenóza a ateroskleróza.

Sloučeniny vzorce (I) se vhodně podávají ve formě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky mohou být vhodně předkládány pro použití běžným způsobem spolu s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo ředivy.

I když je možné podávat sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro terapeutické účely ve formě čisté chemické sloučeniny, je

výhodné předkládat účinnou složku ve formě farmaceutického prostředku. Farmaceutický prostředek může obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředivo. Jeden nebo více nosičů nebo řediv musí být „přijatelné“ ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce.

Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek nebo kompozici obsahující sloučeninu vzorce (I) s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popř. dalšími terapeutickými a/nebo profyiaktickými složkami.

Mezi formulace patří formulace vhodné pro orální, parenterální (včetně subkutánního, např. injekcí nebo depotní tabletou, intradermálního, intrathekálního, intramuskulárního, např. depotně a intravenózně), rektální a místní (včetně dermálního, bukálního a sublingválního) podávání, ačkoli nejvhodnější způsob může záviset například na stavu, věku a onemocnění příjemce stejně jako na virové infekci nebo onemocnění, které se léčí. Formulace se mohou vhodně předkládat v jednotkové dávkové formě a mohou se připravovat jedním nebo více způsoby známými v oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují krok uvedení do styku sloučeniny (sloučenin) („účinná složka“) s nosičem, který tvoří jedna nebo více dalších složek. Formulace se připravují stejnoměrným a dokonalým smísením účinné složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozemletými pevnými nosiči nebo oběma, a v případě potřeby tvarováním produktu do požadované formulace.

Formulace vhodné pro orální podávání mohou být předkládány jako diskrétní jednotky jako kapsle (včetně měkkých želatinových kapslí), škrobové tobolky nebo tablety (např. tablety pro žvýkání zvláště pro pediatrické podávání), vždy s obsahem určeného množství účinné složky; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině; nebo jako kapalná emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může být také

- 42 • · · · · · · • · · · ·· ····· • · · · · · • · · · · · · · · předkládána jako bolus, nálev nebo pasta.

Tableta se může vyrábět lisováním nebo odléváním, popř. s jednou nebo více dalšími složkami. Lisované tablety se mohou připravovat lisováním na vhodném stroji účinné složky ve volně sypké formě jako je prášek nebo granule, popř. ve směsi s dalšími běžnými pomocnými látkami jako jsou pojivá (např. sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant, sliz škrobu nebo polyvinylpyrrolidonu), plniva (např. laktóza, cukr, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol), kluzné látky (např. stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), rozvolňovadla (např. bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu) nebo smáčedla, jako je laurylsulfát sodný. Odlévané tablety se mohou vyrábět odléváním na vhodném stroji směsi práškové směsi navlhčené inertním kapalným ředivem. Tablety se mohou popřípadě potahovat nebo drážkovat a mohou být formulovány tak, aby poskytly pomalé nebo řízené uvolňování obsažené účinné složky. Tablety se mohou potahovat v oboru známými způsoby.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být alternativně přidávány do orálních kapalných preparátů jako jsou např. vodné nebo olejové suspenze, roztoky, emulze, sirupy nebo elixíry. Formulace s obsahem těchto sloučenin mohou být navíc předkládány jako suchý produkt určený pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné preparáty mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující prostředky jako je sorbitolový sirup, methylcelulóza, glukózový/cukerný sirup, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační prostředky jako je lecitin, sorbitan monooleát nebo akácie; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje) jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol; a ochranné látky jako jsou methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Tyto preparáty mohou být také formulovány jako čípky, např.

- 43 obsahující běžné čípkové báze jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Kapalné preparáty mohou být také formulovány jako měkké gelové kapsle pro orální podávání, např. obsahující běžné gelové pomocné látky jako je polyethylenglykol.

Formulace pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky a rozpuštěné látky, které převádějí formulace do isotonického stavu s krví zamýšleného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující látky a zahušťující látky.

Formulace mohou být předkládány v zásobnících pro jednotkovou dávku nebo více dávek, např. v uzavřených ampulích a lahvičkách, a mohou být uchovávány v lyofilizovaném stavu, což vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, např. injekční vody, bezprostředně před použitím. Injekční roztoky a suspenze pro přípravu před použitím se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet výše popsaného typu.

Formulace pro rektální podávání se mohou podávat jako čípky s obvyklými nosiči jako je kakaové máslo, tuhý tuk nebo polyethylenglykol.

Formulace vhodné pro místní (např. dermální) nebo intranazální použití zahrnují masti, krémy, mléka, pasty, gely, aerosoly a oleje, vhodné nosiče pro tyto formulace zahrnují minerální vazelínu, lanolin, polyethylengiykoly, alkoholy a jejich kombinace.

Formulace pro místní podávání v ústech, např. bukální nebo sublingvální, zahrnují pastilky obsahující účinnou složku v ochuceném základu jako je sacharóza a akácie nebo tragakant, a pastilky obsahující účinnou složku v základu jako je želatina a glycerol nebo sacharóza a akácie.

Sloučeniny se mohou také formulovat jako depotní preparáty.

• · ·

• · · · • · · · · ·

Tyto dlouhodobě působící formulace se mohou podávat implantací (např. subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Sloučeniny se mohou tedy např. formulovat s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (např. jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničové pryskyřice, nebo jako deriváty s omezenou rozpustností, např. jako těžko rozpustné soli.

Navíc ke složkám konkrétně uvedeným výše mohou formulace obsahovat také další složky běžné v oboru, přičemž se bere ohled na typ příslušné formulace, např. prostředky vhodné pro orální podávání mohou obsahovat příchuti.

Bude zřejmé, že množství sloučeniny podle vynálezu nutné pro použití při léčení se bude lišit podle povahy léčeného stavu a věku a stavu pacienta a konečné rozhodnutí bude na ošetřujícím lékaři nebo veterináři. Obecně se však u dospělého člověka budou pro léčení používat dávky typicky v rozmezí 0,02 až 5000 mg za den, s výhodou 100 až 1500 mg/den. Požadovaná dávka se může vhodně předkládat ve formě jednotlivé dávky nebo jako rozdělené dávky podávané ve vhodných intervalech, např. jako 2, 3, 4 nebo více dílčích dávek za den. Formulace podle vynálezu může obsahovat mezi 0,1 a 99 % účinné složky, vhodně 30 až 95 % pro tablety a kapsle a 3 až 50 % pro kapalné preparáty.

Sloučenina vzorce (I) pro použití v rámci předkládaného vynálezu se může používat v kombinaci s jinými terapeutickými látkami, např. nenukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy, nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, inhibitory proteázy a/nebo dalšími antivirovými prostředky. Vynález tedy v dalším provedení poskytuje použití kombinace obsahující sloučeninu vzorce (I) s další terapeutickou látkou pro léčení virových infekcí. Jako antivirové prostředky, které mohou být kombinovány se sloučeninami podle předkládaného vynálezu, je možno zvláště jmenovat acyklovir, valacyklovir, famcyklovir, gancyklovir, dokosanol, miribavir,

- 45 amprenavir, lamivudin, zidovudin, a abakavir. Výhodné antivirové prostředky pro kombinaci se sloučeninami podle předkládaného vynálezu zahrnují acyklovir a valacyklovir. Předkládaný vynález tedy poskytuje v dalším provedení kombinaci obsahující sloučeninu vzorce (I) a antivirový prostředek zvolený ze skupiny acykloviru nebo valacykloviru; použití této kombinace při léčení virových infekcí a prostředek pro léčení virových infekcí, a způsob léčení virových infekcí zahrnující podávání sloučeniny vzorce (I) a antivirového prostředku zvoleného ze skupiny acyklovir a valacyklovir.

Jestliže se sloučeniny vzorce (I) používají v kombinaci s jinými terapeutickými látkami, mohou být podávány buď postupně nebo současně jakýmkoli běžným způsobem.

Kombinace uváděná výše se může vhodně předkládat pro použití ve formě farmaceutického prostředku, a další provedení vynálezu proto tvoří farmaceutické formulace obsahující výše uvedenou kombinaci popř. spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem. Jednotlivé složky těchto kombinací se mohou podávat buď postupně nebo současně s oddělených nebo kombinovaných farmaceutických formulacích.

Při kombinaci ve stejné formulaci bude zřejmé, že tyto dvě sloučeniny musí být stabilní a vzájemně kompatibilní a kompatibilní s dalšími složkami formulace a musí být formulovány pro podávání. Při oddělené formulaci mohou být poskytovány v jakékoli běžné formě, např. způsobem známým v oboru pro tyto sloučeniny.

Jestliže se sloučenina vzorce (I) používá v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem účinným proti virové infekci, dávka každé sloučeniny se může lišit od dávky používané při samostatném podávání sloučeniny. Vhodné dávky budou zřejmé odborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorce (I) kde Y je N; R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, • · · 9 9 · 9

-46 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 99999

999 999 99 9999 99 9

-OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R^WNR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay; a R³ a R⁴ jsou obě H, mohou být připraveny způsobem popsaným ve schématu 1 níže.

Schéma 1

kde:

p je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR^wAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C[NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nHet, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R^wcykloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R^WCO2R⁹,

- 47 -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^wC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R⁹, -R^wSO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C5_₆cykloalkyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy;

každá skupina R² a R⁸ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹,

-C(NH)NR⁹R¹¹, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰cykloalkyl,

-R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R^wC(O)NR⁹R¹¹,

-R^1oC(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -r¹⁰so2r¹⁰, -r¹⁰so2nr⁹r¹¹, -r¹⁰so2nhcor⁹, -r¹⁰nr⁹r¹¹, -r^wnhcor⁹, -R¹⁰NHSO2R⁹ a -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹;

Ay je aryl;

Het znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu;

R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay;

n je 0, 1 nebo 2;

9 9 9

99999

-48 • ·· 9 99

9 · • 9 · • · 9

9999

Y je N;

R³ a R⁴ jsou obě H;

q je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

každá skupina R⁵ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹,

-R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R⁹, -R^wSO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R^1oNHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C5_6cykloalkyl nebo aryl; a

Ra je alkyl nebo cykloalkyl.

Obecně zahrnuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), kde Y je N; R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Net, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay; a R³ a R⁴ jsou obě H (všechny vzorce a všechny další proměnné jsou definovány výše v souvislosti se schématem 1) následující kroky:

(a) reakce aminopyridinu vzorce (III) s 2-bromacetofenonem vzorce (II) pro přípravu sloučeniny vzorce (IV);

(b) acylace sloučeniny vzorce (IV) pro přípravu sloučeniny vzorce (V);

(c) reakce sloučeniny (V) s dimethylformamiddialkylacetalem vzorce (CH₃)₂NCH(ORa)₂ pro přípravu sloučeniny vzorce (VI); a

- 49 • φ φ · φ • φ · · · φ φ · · · ·

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ (d) reakce sloučeniny vzorce (VI) se sloučeninou vzorce (VII) pro přípravu sloučeniny vzorce (I).

Konkrétněji, sloučeniny vzorce (I), kde Y je N; R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay; a R³ a R⁴ jsou obě H, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (VI) se sloučeninou vzorce (VII).

kde všechny proměnné jsou jak je definováno výše v souvislosti se schématem 1.

Tento způsob se může snadno provádět mícháním sloučeniny vzorce (VI) se sloučeninou vzorce (Vil) ve vhodném rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti báze (s výhodou jestliže amidin je ve formě soli) a zahříváním reakční směsi při 20 až 150 °C. Typická rozpouštědla zahrnují nižší alkoholy jako je methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamid, 1 -methyl-2-pyrrolidinon, apod. Báze je typicky alkoxíd sodný, uhličitan draselný, nebo aminová báze jako je tríethylamin. V jednom provedení je rozpouštědlem ethanol a bází je uhličitan draselný nebo aminová báze, jako je tríethylamin.

Sloučeniny vzorce (VI) mohou být vhodně připraveny reakcí sloučeniny vzorce (V) s dimethyíformamiddialkyiacetalem

Typické dimethylformamiddialkylacetalové sloučeniny pro použití v tomto způsobu zahrnují bez omezení dimethylformamiddimethylacetal a dimethylformamid-di-terc-butylacetal. Reakce se provádí smícháním sloučeniny vzorce (V) s dimethylformamíddialkylacetalem, popřípadě za zahřívání a popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako je N,N-dimethylformamid.

Sloučeniny vzorce (V) mohou být vhodně připraveny ze sloučenin vzorce (IV) s použitím acylačního postupu

Typicky se acylace provádí smísením sloučenin vzorce (IV) s acylačním činidlem, popřípadě v přítomnosti kyseliny nebo Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, popřípadě v inertním rozpouštědle, s případným zahříváním. Typická acylační činidla může snadno určit

- 51 • · 9 9 9 9 *

9 9 «« 99999

9 9 9 9 9

9999 99 9 odborník v oboru. Jedno výhodné acylační činidlo je acetanhydrid. Odborníkům v oboru jsou také známy kyselinové katalyzátory. Jedním výhodným kyselinovým katalyzátorem pro použití při této reakci je kyselina sírová. Reakce může být také provedena s použitím N,Ndimethylacetamidu a oxidochloridu fosforečného, popřípadě v inertním rozpouštědle, popřípadě za zahřívání.

Sloučeniny vzorce (IV) se pohodlně připravují kondenzací aminopyridinů vzorce (III) s 2-bromacetofenony vzorce (II), popřípadě v přítomnosti báze.

o

li

N lil nh₂

IV kde všechny proměnné jsou jak je definováno výše v souvislosti se schématem 1.

Kondenzace aminopyridinů vzorce (III) s 2-bromacetofenonem vzorce (II) se může provádět ve vhodném rozpouštědle při teplotě přibližně 20 až 200 °C, popřípadě v přítomnosti báze. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují bez omezení ethanol, isopropanol a N,Ndimethylformamid apod. Vhodné báze zahrnují hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný apod.

Sloučeniny vzorce (II) a (III) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny s použitím způsobů známých odborníkům v oboru.

Navíc k výše popsaným způsobům přípravy některých sloučenin vzorce (I) předkládaný vynález také poskytuje některé meziprodukty pro použití při přípravě sloučenin vzorce (I) podle výše uvedených způsobů. Tyto meziprodukty jsou popsány ve schématu 1 výše.

- 52 • · · · · · · • · · * · · ···· • · · 9 9 9

99 99 99 9

V dalším provedení předkládaného vynálezu se mohou sloučeniny vzorce (I), kde Y je N; R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay; R³ je zvoleno ze skupiny H, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO2R⁷, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸ nejsou H), -R¹⁰OR⁷ a -R¹⁰NR⁷R⁸; a R⁴je H, pohodlně připravit způsobem popsaným ve schématu 2 níže.

Schéma 2

kde:

p je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, • ft ·

- 53 • · • · • · • ftftft ft ftftft • · · · · · ftftft • · ft

Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nHet, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO2R⁹,

-R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2NHCOR⁹, -R^wNR⁷R⁸, -R^wNR⁷Ay, -R^WNHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří Cs-scykloalkyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy;

každá skupina R⁷ a R⁸ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹,

-C(NH)NR⁹R¹¹, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰cykloalkyl,

-R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹,

-R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R¹⁰, -r¹⁰so2nr⁹r¹¹, -r¹⁰so2nhcor⁹, -r¹⁰nr⁹r¹¹, -r¹⁰nhcor⁹, -R¹⁰NHSO2R⁹ a -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹;

Ay je aryl;

Het znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu;

- 54 • · · « · · · • · · · · · ·>··· • · · · · · ·· ·· ·· ·· ·

R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR^wHet, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay;

n je 0, 1 nebo 2;

Y je N;

R³ je zvoleno ze skupiny H, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO2R⁷, -SO2NHR⁹, -NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸ nejsou H), -R¹⁰OR⁷ a -R¹⁰NR⁷R⁸;

R⁴ je H;

q je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

každá skupina R⁵ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹ °cykloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹,

-R¹⁰CO2R⁹, -R^wC(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R^wC(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R⁹, -r¹⁰so2nr⁹r¹¹, -R¹⁰SO2NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁹, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C5-6cykloalkyl nebo aryl; a

M¹ je, halogenid hořčíku nebo lithia, nebo halogenid ceru, kde halogenid je halo.

Obecně zahrnuje způsob výroby sloučenin vzorce (I), kde Y je N;

R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a

- 55 -R¹⁰NR⁷Ay; R³ je zvoleno ze skupiny H, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO2R⁷, -SO2NHR⁹, -NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸ nejsou H), -R¹⁰OR⁷ a -R¹⁰NR⁷R⁸; a R⁴ je H (všechny další proměnné jsou definovány výše v souvislosti se schématem 2), následující kroky:

(a) reakci aminopyridinu vzorce (lil) s 2-bromacetofenonem vzorce (li) pro přípravu sloučeniny vzorce (IV);

(b) formylaci sloučeniny vzorce (IV) pro přípravu sloučeniny vzorce (Vlil);

(c) reakci sloučeniny vzorce (Vlil) se sloučeninou vzorce (IX) pro přípravu sloučeniny vzorce (X);

(d) oxidaci sloučeniny vzorce (X) pro přípravu sloučeniny vzorce (XI); a (e) eakci sloučeniny vzorce (XI) se sloučeninou vzorce (VII) pro přípravu sloučeniny vzorce (I).

Konkrétněji mohou být sloučeniny vzorce (I), kde Y je N; R je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay; R³ je zvoleno ze skupiny H, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO2R⁷, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸ nejsou H), -R¹⁰OR⁷ a -R¹⁰NR⁷R⁸; a R⁴ je H, připraveny reakcí sloučeniny vzorce (XI) se sloučeninou vzorce (VII):

0'

XI uO^(R,)p

- 56 • 4· 44 ·· · • 4 4 · « · · 4

4444 4444 #444

4 4 4 4 4 4 • 44 444 44 4444 44 4 kde všechny proměnné jsou jak je definováno výše v souvislosti se schématem 2.

Tento způsob se může snadno provádět mícháním sloučeniny vzorce (XI) se sloučeninou vzorce (Vil) ve vhodném rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti báze. Reakční směs může být zahřívána na 50 až 150 °C nebo se může provádět při teplotě laboratoře. Typická rozpouštědla zahrnují bez omezení nižší alkoholy jako je methanol, ethanol, isopropanol apod. Typické báze zahrnují například alkoxid sodný, uhličitan draselný, nebo aminovou bázi jako je triethylamin. V dalším provedení je rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid, 1methyl-2-pyrrolidinon apod. a bází je uhličitan draselný, nebo aminová báze jako je triethylamin.

Sloučeniny vzorce (XI) se mohou pohodlně připravit oxidací sloučeniny vzorce (X)

kde všechny proměnné jsou jak je definováno výše v souvislosti se schématem 2.

Výhodná oxidační činidla zahrnují bez omezení oxid manganičitý, apod., v inertním rozpouštědle. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují bez omezení dichlormethan, chlorform, N,N-dimethylformamid, ether, apod. V dalším provedení vynálezu se sloučenina vzorce (X) oxiduje s použitím oxidačních metod známých odborníkům v oboru organické chemie, jako je Swernova oxidace (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 7657) nebo Dess

- 57 ·· ·· ·· · • · · 4 4·· • · 4 4 · 4 · ···· • 4 4 4 4 4 4 4 ··· 444 ·· 44·· ·· ·

Martinovy perjodinanové oxidace (Dess, D. B., Martin, J. C., J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).

Sloučeniny vzorce (X) se mohou pohodlně připravit reakcí sloučeniny vzorce (Vlil) se sloučeninou vzorce (IX)

Výhodné kovy (M¹) ve sloučeninách vzorce (IX) zahrnují bez omezení lithium, halogenidy hořečnaté, halogenidy čeřité apod. Sloučeniny vzorce (IX) mohou být získány z komerčních zdrojů nebo mohou být připraveny způsoby známými odborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorce (Vlil) mohou být pohodlně připraveny ze sloučeniny vzorce (IV) postupem formylace

formylace

IV

Typicky se formylace provádí Vilsmeier-Haackovou reakcí.

- 58 • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·

Vilsmeier-Haackova činidla mohou být získána z komerčních zdrojů nebo připravena in šitu. Výhodné podmínky zahrnují bez omezení reakci sloučenin vzorce (IV) s předem smíšeným roztokem oxidochloridu fosforečného v Ν,Ν-dimethylformamidu, popřípadě za zahřívání reakční směsi na 50 až 150 °C. Sloučeniny vzorce (IV) se připraví podle postupů popsaných v souvislosti se schématem 1 výše.

Navíc k výše uvedenému způsobu přípravy některých sloučenin vzorce (I) předkládaný vynález také poskytuje některé meziprodukty pro použití při přípravě sloučenin vzorce (I) podle výše uvedeného postupu. Tyto meziprodukty se popisují ve schématu 2 výše.

Dále mohou být sloučeniny vzorce (I), kde Y je N a R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nNR⁷R⁸, -S(O)nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay, pohodlně připraveny postupem popsaným ve schématu 3 níže.

Schéma 3

kde;

p je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nHet, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, R¹⁰O-S(O)nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R^s, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří Cs-ecykloalkyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy;

-C(NH)NR⁹R¹¹, -SO2R^w, -SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹,

-R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R^wSO₂R¹⁰,

-r¹⁰so2nr⁹r¹¹, -r¹⁰so2nhcor⁹, -r¹⁰nr⁹r¹¹, -r¹⁰nhcor⁹, -R^wNHSO₂R⁹ a -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹;

každá skupina R⁹ a R¹¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, -R¹ °cykloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_W, kde w je 1 až 10, a -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰;

každá skupina R¹⁰ je stejná nebo různá je nezávisle zvolená ze skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a cykloalkenyl;

Ay je aryl;

• · · 0 0 0 0

0 0 00 00000

Het znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu;

R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R^wNR⁷Ay;

n je 0, 1 nebo 2;

Y je N;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, halo, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO2R⁷, -CO2Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay;

q je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

každá skupina R⁵ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR^wHet, C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, NHR¹⁰Het, -R^wcykioafkyl, -R¹⁰Het, -R^WOR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, R¹⁰CO2R⁹, -R^wC(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R⁹, -R^wSO2NR⁹R¹¹, R¹⁰SO2NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří Cg-gcykloalkyl nebo aryl; a

M¹ je halogenid lithia nebo hořčíku, nebo halogenid ceru, kde halogenid je halo.

Obecně zahrnuje způsob výroby sloučenin vzorce (I), kde Y je N a R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R^s, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay, (všechny vzorce a všechny další proměnné byly definovýny výše v souvislosti se schématem 3), následující kroky:

(a) reakce aminopyridinu vzorce (III) s 2-bromacetofenon vzorce (II) pro přípravu sloučeniny vzorce (IV);

(b) formylace sloučeniny vzorce (IV) pro přípravu sloučeniny vzorce (Vlil);

(c) reakce sloučeniny vzorce (Vlil) se sloučeninou vzorce (XII) pro přípravu sloučeniny vzorce (XIII);

(d) oxidace sloučeniny vzorce (XIII) pro přípravu sloučeniny vzorce (XIV); a (e) reakce sloučeniny vzorce (XIV) se sloučeninou vzorce (VII), s následnou oxidací za získání sloučeniny vzorce (I).

Konkrétněji mohou být sloučeniny vzorce (I), kde Y je N a R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay, vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce (XIV) se sloučeninou vzorce (VII), a následnou oxidativní aromatizací

• · kde všechny proměnné jsou jak definováno výše v souvislosti se schématem 3.

Kondenzace se obvykle provádí smísením sloučeniny vzorce (XIV) se sloučeninou vzorce (VII) v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti báze. Reakce může být zahřívána na 50 až 150 °C nebo prováděna při laboratorní teplotě. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují nižší alkoholy, jako je například methanol, ethanol, isopropanol apod. Báze je typicky alkoxid sodný, uhličitan draselný, nebo aminová báze jako je triethylamin. V dalším provedení je rozpouštědlo N,N-dimethylformamid a báze je uhličitan draselný, nebo aminová báze jako je triethylamin. Reakce poskytne dihydropyrimidinový meziprodukt.

S výhodou ve stejné reakční nádobě může být dihydropyrimidinový meziprodukt oxidován na sloučeninu vzorce (I) přidáním oxidačního činidla. Reakce může být zahřívána na 50 až 150 °C nebo provedena při teplotě laboratoře. S výhodou je oxidačním činidlem kyslík (O₂), paladium na uhlí, 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinon, apod.

Sloučeniny vzorce (XIV) mohou být pohodlně vyrobeny oxidací sloučenin vzorce (XIII)

R' kde všechny proměnné jsou jak je definováno výše v souvislosti se schématem 3.

Výhodná oxidační činidla pro oxidaci sloučenin vzorce (XIII)

zahrnují bez omezení oxid manganičitý, apod. Oxidace se typicky provádí v inertním rozpouštědle jako je například dichlormethan, chloroform, Ν,Ν-dimethylformamid, ether, apod. V dalším provedení se sloučenina vzorce (XIII) oxiduje s použitím oxidačních metod známých odborníkům v oboru jako je Swernova oxidace (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651) nebo Dess Martinova perjodinanová oxidace (Dess, D. B., Martin, J. C., J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).

Sloučeniny vzorce (XIII) mohou být běžně připraveny reakcí sloučeniny vzorce (Vlil) se sloučeninou vzorce (XII)

kde M¹ znamená kov jako je například lithium, halogenidy hořečnaté, halogenidy čeřité, apod. a všechny další proměnné jsou jak je definováno výše v souvislosti se schématem 3.

Sloučeniny vzorce (XII) mohou být získány z komerčních zdrojů nebo připraveny způsoby známými odborníkům v oboru. Sloučeniny vzorce (Vlil) mohou být vyrobeny způsoby popsanými v souvislosti se schématem 2 výše.

Navíc k výše uvedenému postupu přípravy některých sloučenin vzorce (I) poskytuje předkládaný vynález také některé meziprodukty pro použití při přípravě sloučenin vzorce (I) podle výše uvedeného postupu. Tyto meziprodukty se popisují výše ve schématu 3.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také vhodně připraveny způsobem popsaným ve schématu 4 níže.

- 64 Schéma 4

R

R·

Pd(O) nebo Ni(0)

R‘ kde:

p je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay; -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nHet, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, R¹⁰O-S(O)nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R^wC(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2NHCOR⁹, R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido;

nebo dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří Cs-scykloalkyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy;

-C(NH)NR⁹R¹¹, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰cykloalkyl,

-R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R^wC(O)NR⁹R¹¹,

-R^wC(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -r¹⁰so2r¹⁰, -r¹⁰so2nr⁹r¹¹, -r¹⁰so2nhcor⁹, -r¹⁰nr⁹r¹¹, -r¹⁰nhcor⁹, -R¹⁰NHSO2R⁹ a -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹;

Ay je aryl;

Het znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu;

R² je zvoleno ze skupiny halo, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay,

Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR^wAy, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay;

n je 0, 1 nebo 2;

Y je N nebo CH;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny H, halo, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO2R⁷, -CO2Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸a -R¹⁰NR⁷Ay;

q je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

• · · · · · ♦

- 66 • · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · každá skupina R⁵ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloaikyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R⁹, -R^wSO2NR⁹R¹¹, R¹⁰SO2NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, -R^wNR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C5-6cykloalkyl nebo aryl;

X¹ je halo, s výhodou brom nebo jod; a

M² je -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, halogenid zinku, ZnRa, halogenid hořčíku, kde Ra je alkyl nebo cykloalkyl a halogenid je halo.

Obecně zahrnuje způsob výroby sloučenin vzorce (I) (všechny vzorce a proměnné byly definovány výše v souvislosti se schématem 4) následující kroky:

(b) halogenace sloučeniny vzorce (IV) pro přípravu sloučeniny vzorce (XV); a (c) reakce sloučeniny vzorce (XV) se sloučeninou vzorce (XVI) pro přípravu sloučeniny vzorce (I).

Konkrétněji mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny reakcí sloučeniny vzorce (XV) se sloučeninou vzorce (XVI)

kde všechny proměnné jsou jak je definováno výše ve schématu

4.

Reakce může být prováděna v inertním rozpouštědle, v přítomnosti paladia(O) nebo niklu(O) jako katalyzátoru. Reakční směs může být popřípadě zahřívána na přibližně 50 - 150 °C. S výhodou se reakce provádí reakcí ekvimolárního množství sloučeniny vzorce (XV) se sloučeninou Het-kov vzorce (XVI), ale reakce může být také provedena v přítomnosti přebytku sloučeniny (XVI). Paladiový nebo niklový katalyzátor je s výhodou přítomen v množství 1 až 10 mol% vztaženo na sloučeninu vzorce (XV). Příklady vhodných paladiových katalyzátorů zahrnují bez omezení tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0), d ichlorbis(trifenylfosfin)paladium(l I), tris(dibenzylidenaceton)dipaladium(O) a bis(difenylfosfinoferrocen)paladium(ll)dichlorid. Vhodná rozpouštědla zahrnují bez omezení Ν,Ν-dimethylformamid, toluen, tetrahydrofuran, dioxan a 1-methyl-2-pyrrolidinon. Jestliže je sloučenina Het-kov vzorce (XVI) arylboronová kyselina nebo ester nebo arylborinát, reakce se vhodněji provádí přidáním báze v ekvivalentním poměru nebo vyšším než je množství sloučeniny vzorce (XVI). Sloučeniny Het-kov vzorce (XVI) mohou být získány z komerčních zdrojů nebo mohou být připraveny buď jako diskrétní izolované sloučeniny nebo vyrobeny in šitu způsoby známými odborníkům v oboru (Suzuki, A. J., Organomet, Chem., 1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508; Snieckus, V., J. Org. Chem., 1995, 60, 292).

Sloučeniny vzorce (XV) mohou být připraveny ze sloučeniny

- 68 • 4 4 4 · · · · · • · ·· 4 4 4 4 4 44 4 4 • · 4 4 4 4 4 * ··· ·4· 44 4··· 44 4 vzorce (IV) postupem halogenace

kde všechny proměnné jsou jak je definováno výše v souvislosti se schématem 4.

Typicky se halogenační reakce provádí reakcí sloučenin vzorce (IV) s halogenačním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Vhodná halogenační činidla zahrnují bez omezení jod, N-bromsukcinimid, trialkylamoniumtribromidy; brom, N-chlorsukcinimid, N-jodsukcinimid, chlorid jodný, apod. Vhodná rozpouštědla zahrnují například N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan,1-methyl-2-pyrrolídinon, chlorid uhličitý, toluen, dichlormethan, diethylether, apod.

Sloučeniny vzorce (IV) mohou být připraveny metodami popsanými výše v souvislosti se schématem 1.

Navíc k výše uvedenému způsobu výroby sloučenin vzorce (I) předkládaný vynález také poskytuje některé meziprodukty pro použití při přípravě sloučenin vzorce (I) podle výše uvedeného postupu. Tyto meziprodukty jsou popsány v souvislosti se schématem 4 výše.

Každý z výše uvedených způsobů může dále zahrnovat krok konverze sloučeniny vzorce (I) na sůl, solvát, nebo její fyziologicky funkční derivát, s použitím způsobů známých odborníkům v oboru.

Jak bude odborníkům v oboru zřejmé, sloučenina vzorce (l) může být převedena na další sloučeninu vzorce (I) s použitím způsobů dobře známých v oboru. Jeden způsob převedení sloučeniny vzorce (I) na další sloučeninu vzorce (I) např. zahrnuje a) oxidaci sloučeniny vzorce (l-A) pro přípravu sloučeniny vzorce (l-B) a potom b) popřípadě

- 69 reakci sloučeniny vzorce (l-B) s kyslíkatým nebo aminovým nukleofilním činidlem zvoleným ze skupiny Het navázané přes N, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay a -NHR¹⁰Het za získání sloučeniny vzorce (I), kde R² je zvoleno ze skupiny Het navázané přes N, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay a -NHR¹⁰Het

kde R² je zvoleno ze skupiny Het navázané přes N, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay a -NHR¹⁰Het a n’ je 1 nebo 2; a všechny další proměnné jsou jak definováno v souvislosti s kterýmkoli ze způsobů definovaných výše.

Konkrétněji může být sloučenina vzorce (I) připravena reakcí sloučeniny vzorce (l-B) (např. sloučenina vzorce (I), kde R² je -S(O)_nR⁹, kde n’ je 1 nebo 2) s kyslíkatým nebo aminovým nukleofilním činidlem zvoleným ze skupiny Het navázané přes N, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay a -NHR¹⁰Het. Reakce může být prováděna bez rozpouštědel nebo ve vhodném rozpouštědle a může být zahřívána na 50 až 150 °C. Typicky je rozpouštědlo nižší alkohol jako je methanol, ethanol, isopropanol apod. nebo rozpouštědlo jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, apod. Pro usnadnění reakce může být popř. použita báze. Typicky

- 70 4 4 4 4 4 4 4 «4 4 4 44 44444

4 4 4 4 4

4444 44 · může být báze uhličitan draselný, nebo aminová báze jako je triethylamin. Sloučeniny vzorce (l-B) mohou být vhodně připraveny reakcí sloučeniny vzorce (l-A) (např. sloučenina vzorce (I), kde R² je -S(O)_nR⁹, kde n je 0) s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti báze.

Typicky je oxidačním činidlem perkyselina jako je m-chlorperbenzoová kyselina apod., popřípadě s bází jako je hydrogenuhličitan sodný. Pečlivé monitorování stechiometrického poměru mezi oxidačním činidlem a substrátem umožňuje distribuci produktu mezi sulfoxid (n = 1) a sulfon (n = 2). Vhodná rozpouštědla zahrnují bez omezení dichlormethan, chlorform apod.

Sloučeniny vzorce (l-A) se připraví způsoby popsanými výše, kde R² je -SR⁹ z reakce sloučeniny zvolené ze skupiny sloučeninu vzorce (VI), sloučeninu vzorce (XI) a sloučeninu vzorce (XIV) se sloučeninou vzorce (Vll-A) (např. sloučenina vzorce (VII), kde R² je SR⁹). Požadovaná sloučenina vzorce (Vll-A) může být získána z komerčních zdrojů nebo připravena způsoby známými odborníkům v oboru.

Další zvláště vhodný způsob převedení sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (i-C) (např. sloučenina vzorce (I), kde R² je fluor) s aminovým nukleofilním činidlem (včetně substituovaných aminů, heterocyklů a heteroarylů, zvláště navázaných přes N), a popřípadě zahřátí směsi na 50 až 150 °C pro přípravu sloučeniny vzorce (l-D) (tj. sloučenina vzorce (I), kde R² je zvoleno ze skupiny Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay a -NHR¹⁰Het)

- 71 φ φ φ φ ♦ φ φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ·

ΦΦΦ «ΦΦΦΦ kde R² je aminové nukleofllní činidlo zvolené ze skupiny Het,

-NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, a -NNR¹⁰Het, kde všechny další proměnné jsou jak definováno v souvislosti s kterýmkoli výše popsaným způsobem.

Tento postup se může provádět smísením sloučeniny vzorce (ΙΟ) v čistém aminu, nebo ve vhodném rozpouštědle s přebytkem aminu za získání sloučeniny vzorce (l-D). Typicky je rozpouštědlo nižší alkohol jako je methanol, ethanol, isopropanol apod. Další vhodná rozpouštědla mohou zahrnovat Ν,Ν-dimethylformamid, 1-methyl-2-pyrrolidin apod. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že při této konverzi mohou být také použity další aminy jako jsou aminy vzorce NH₂Het, H-Het navázaný přes N, H-NHR¹⁰Het, H-NHR¹⁰Ay, apod., přičemž tyto možnosti jsou také zahrnuty do předkládaného vynálezu.

Jako další příklad může být převedena sloučenina vzorce (l-E), kde X je halogen, na sloučeninu vzorce (l-F) použitím technik aminace známých odborníkům v oboru

(R¹)_p.

kde:

X je halo, jako je chlor, brom nebo jod;

R¹’ znamená aminové nukleofllní činidlo zvolené ze skupiny Het navázaný přes N, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay a -NHR¹⁰Het;

je 0, 1,2 nebo 3;

- 72 9 ·

•99 999 • 9 9 • · 9 *

9 9

9999 a všechny další proměnné jsou jak je definováno v souvislosti se schématy popsanými výše.

Reakce může být prováděna použitím upravených postupů nalezených v literatuře (Wolfe, J. P., Buchwaid, S. L., J. Org. Chem. 2000, 65, 1144), kde sloučenina vzorce (l-E) se smísí s aminem, zdrojem paladía(O) nebo nikíu(O) a bází, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od teploty laboratoře do 200 °C. Vhodné zdroje paladia(O) zahrnují bez omezení octan paladnatý a tris(dibenzylidenaceton)dipaiadium(0). Typické báze pro použití v reakci zahrnují například terc-butoxid sodný a uhličitan česný. Reakce může být provedena v čistém aminu nebo ve vhodném rozpouštědle. Toluen je příklad vhodného rozpouštědla.

Jako další příklad může být sloučenina vzorce (l-G) (např. sloučenina vzorce (I), kde q je 1 nebo více a alespoň jedna skupina R⁵je -O-methyl), převedena na sloučeninu vzorce (l-H) (např. sloučenina vzorce (I), kde q je 1 nebo více a alespoň jedna skupina R⁵ je -OH) s použitím běžných demethylačních technik. Dále může být sloučenina vzorce (l-H) popřípadě převedena na sloučeninu vzorce (l-J) (např. sloučenina vzorce (I), kde q je 1 nebo více a alespoň jedna skupina R je -OR¹⁰). Popisované konverze je možno schematicky vyjádřit následujícím způsobem:

l-G l-H

- 73 • · · ftftftft ftft · · ftft ftft·· • ftft ftftft • ftft ftftftft . ·· ·

kde q’ je 1, 2, 3 nebo 4; Me je methyl a další proměnné jsou jak definováno v souvislosti s kterýmkoli výše popsaným postupem.

Demethylační reakce se může provádět reakcí sloučeniny vzorce (l-G) ve vhodném rozpouštědle s Lewisovou kyselinou při teplotě od -78 °C až teplotě laboratoře, za získání sloučeniny vzorce (l-H). Typicky je rozpouštědlo inertní rozpouštědlo jako je dichlormethan, chloroform, acetonitril, toluen apod. Lewisova kyselina může být bromid boritý, trimethylsilyljodid apod.

Sloučenina vzorce (l-H) může být popřípadě dále převedena na sloučeninu vzorce (l-J) alkylační reakcí. Alkylační reakce může být provedena smísením sloučeniny vzorce (l-H) ve vhodném rozpouštědle s alkylhalogenidem vzorce R¹⁰-halo, kde R¹⁰ je jak definováno výše, za vytvoření další sloučeniny vzorce (l-J). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze s případným zahříváním na 50 až 200 °C. Reakce může být prováděna v rozpouštědlech jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid apod. Typicky je báze uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid sodný apod. Jak bude zřejmé odborníkům v oboru, alkylační reakce se může také provádět za Mitsunobuových podmínek.

Výše uvedené reakce se mohou také používat pro konverzi sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je -OMe na sloučeninu vzorce (I), kde alespoň jedna skupina R¹ je -OH a sloučeninu vzorce (I), kde alespoň jedna skupina R¹ je -OR¹⁰. V dalším provedení se výše popsané způsoby používají pro dosažení stejné konverze, kde R³ nebo R⁴ je -OMe, pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde R³ nebo R⁴ je -OH nebo

- 74 *· 44 44 4

4·« 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · •4 4 · ·· 44444

4 4 4 4 4 • 44 444 44 ···> 44 · sloučeniny vzorce (I), kde R³ nebo R⁴ je -OR¹⁰.

V ještě dalším příkladu může být sloučenina vzorce (l-K) (např. sloučenina vzorce (I), kde q je 1 nebo více, a alespoň jedna skupina R⁵ je halo) nebo sloučenina vzorce (l-M) (např. sloučenina vzorce (I), kde q je 1 nebo více a alespoň jedna skupina R⁵ je nitro) převedena na sloučeninu vzorce (l-L) (tj. sloučenina vzorce (I), kde q je 1 nebo více a alespoň jedna skupina R⁵ je -NH₂). Sloučenina vzorce (l-L) může být potom popř. převedena na sloučeninu vzorce (l-N) (tj. sloučenina vzorce (I), kde q je 1 nebo více a alespoň jedna skupina R⁵je -NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ nejsou obě H). Tyto konverze mohou být znázorněny např. následujícím schématem:

zkřížená reakce, redukční aminace, alkylace, acylace nebo sulfonace

l-N kde q’ je 1, 2, 3 nebo 4, a všechny další proměnné jsou jak je definováno v souvislosti ze způsoby popsanými výše.

Způsob převedení sloučeniny vzorce (l-K) na sloučeninu vzorce (l-L) se provádí reakcí sloučeniny vzorce (l-K) s iminem v přítomnosti zdroje paladia(O), báze a vhodného ligandu, následovanou hydroiýzou, za poskytnutí sloučeniny vzorce (l-L), viz J. Wolfe, a další,

•	•	*4 44	44		*
•	•	4 4 4	•	4	4
•	•	4 4 4 4	• 4	4	4
. · • 44	• 4 44	• 4 · 44 444·	4 44	•

Tetrahedron Letters 38: 6367 - 6370 (1997). Typicky je imin benzofenonimin, zdroj paladia(O) je tris(dibenzylidenaceton)dipaladium(O), báze je terc-butoxid sodný a ligand je racemický-2,2’-bis(difenylfosfino)-1 ,T-binaftyl. Vhodná rozpouštědla zahrnují N,N-dimethylformamid apod.

Sloučenina vzorce (l-L) může být také získána ze sloučeniny vzorce (l-M) redukcí. Redukce se může obvykle provádět použitím zinku, cínu nebo železa a kyseliny, použitím chloridu cínatého nebo s použitím paladiových nebo platinových katalyzátorů v atmosféře vodíku a ve vhodném rozpouštědle, jak je zřejmé odborníkům v oboru organické syntézy.

Reakce sloučeniny vzorce (l-L) se sloučeninou vzorce R’halogen ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze, popřípadě za zahřívání, může být použita k přípravě sloučeniny vzorce (l-N). Typicky je báze triethylamin nebo pyridin a rozpouštědlo je N,Ndimethylformamid apod.

Další sloučeniny vzorce (l-N) mohou být získány redukční aminací sloučeniny vzorce (l-L) ketonem nebo aldehydem, viz A. Abdel-Magid, a další, J. Org. Chem. 61: 3849 - 3862 (1996). Typicky se sloučenina vzorce (l-l) smísí s aldehydem nebo ketonem v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, a redukčního činidla jako je triacetoxyborohydrid sodný apod., v inertním rozpouštědle jako je dichlorethan apod.

Výše popsané reakce se také mohou používat pro konverzi sloučeniny vzorce (I), kde alespoň jedna skupina R¹ je halo na sloučeninu vzorce (l), kde alespoň jedna skupina R¹ je -NH2 nebo sloučeninu vzorce (I), kde alespoň jedna skupina R⁶ je -NR⁷R⁸ (kde R⁷a R⁸ nejsou obě Η). V dalším provedení se používají výše uvedené způsoby pro provedení stejné konverze u sloučenin, kde R³ nebo R⁴ je halo, pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde R³ nebo R⁴ je -NH2 nebo sloučeniny vzorce (I), kde R³ nebo R⁴ je -NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸ nejsou • · ·

obě Η).

Další transformace známé odborníkům v oboru použitelné pro aniliny se mohou používat pro konverzi sloučeniny vzorce (l-L) na sloučeninu vzorce (l-N).

Jak je zřejmé odborníkům v oboru, předcházející reakční kroky syntéz a konverzní reakce popisované výše, mohou být uspořádány jinak jakýmkoli vhodným způsobem podle obvyklých odborných znalostí. Pro provedení předkládaného vynálezu není tedy pořadí kroků v předcházejících schématech syntéz a při výše popisovaných konverzních reakcích kritické.

Na základě popisu a zde uváděných příkladů může odborník v oboru snadno převést sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty na další sloučeniny vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty.

Předkládaný vynález také poskytuje radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) a biotinylované sloučeniny vzorce (I). Radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) a biotinylované sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny s použitím běžných technik. Například radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce (I) s plynným tritiem v přítomnosti vhodného katalyzátoru za získání radioaktivně značených sloučenin vzorce (I).

V jednom výhodném provedení jsou sloučeniny vzorce (I) tritiované.

Radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) a biotinylované sloučeniny vzorce (I) jsou použitelné při testech na identifikaci sloučenin pro léčení nebo prevenci virových infekcí jako jsou infekce herpetickými viry. Předkládaný vynález tedy poskytuje jakýkoli test pro identifikaci sloučenin s aktivitou pro léčení nebo prevenci infekcí viry, jako jsou infekce herpetickými viry, kde tento způsob zahrnuje krok

- 77 specifického navázání radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) nebo biotinylované sloučeniny vzorce (I) na cílový protein. Vhodné způsoby testů budou konkrétně zahrnovat kompetitivní vazebné testy.

Radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) mohou být používány při testech používajících způsoby běžné v oboru.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou ilustrativní provedení vynálezu a žádným způsobem nemají omezovat rozsah vynálezu, který je definován následujícími nároky. Reagencie jsou komerčně dostupné nebo se připravují použitím postupů známých z literatury. Čísla příkladů odkazují na sloučeniny uvedené v tabulkách výše. Spektra ¹H a ¹³C NMR byla získána na NMR spektrofotometru Varian Unity Plus při 300 nebo 400 MHz, popř. 75 nebo 100 MHz. ¹⁹F NMR spektra byla zaznamenána při 282 MHz. Hmotnostní spektra byla získána na hmotnostních spektrometrech Micromass Platform nebo ZMD firmy Micromass Ltd. Altrincham, UK, s použitím buď atmosférické chemické ionizace (Atmosferic Chemical lonization, APCI) nebo elektrorozprašovací ionizace (Electrospray lonization, ESI). Pro ověření čistoty některých meziproduktů, které nemohly být izolovány nebo které byly příliš nestabilní pro úplnou charakterizaci, a pro sledování postupu reakcí, byla použita analytická chromatografíe na tenké vrstvě. Pokud není uvedeno jinak, byla prováděna na silikagelu (Merck Silica Gel 60 F254). Pokud není uvedeno jinak, byla používána pro čištění některých sloučenin chromatografíe na koloně s použitím silikagelu Merck Silica gel 60 (230 - 400 mesh) a uvedeného systému rozpouštědel pod tlakem. Všechny sloučeniny byly charakterizovány ve formě volných bází, pokud není uvedeno jinak. Kde je uvedeno, byly příležitostně připraveny odpovídající hydrochloridové soli pro získání pevných látek.

Příklad 1

3-f2-(Cvklopentvlamino)-4-pvrimidinvH-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-g1-pyridin-8-amin

a) 2-(4-Fluorfenyl)-8-nitroimidazof1,2-alpyridin

K roztoku 2-amino-3-nitropyridinu (1,3 g, 9,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl přidán 2-brom-4’-fluoracetofenon (2 g,

9,3 mmol) a reakční směs byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem 6 h. Získaná směs byla zakoncentrována na pevnou látku ve vakuu. Tento zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a organická fáze byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla usušena (síran hořečnatý), zfiltrována přes lože silikagelu a zakoncentrována za poskytnutí pevné látky. Tato pevná látka byla rekrystalízována z methanolu za získání 870 mg (36 %) 2-(4-fluorfenyl)-8-nitroimidazo[1,2-<7]pyridinu jako hnědé pevné látky.

¹H NMR (d₆-DMSO): δ 8,98 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (d, 1H),

8,10 (q, 2H), 7,36 (t, 2H), 7,15 (t, 1H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ -113,7; MS m/z 258 (M+1).

b) 1-[2-(4-Fluorfenyl)-8-nitroimidazo[1,2-<3lpyridin-3-yl)ethanon

2-[4-Fluorfenyl)-8-nitroimidazo[1,2-a]pyridin (2 g, 7,8 mmol) byl přidán k anhydridu kyseliny octové (15 ml). K této směsi bylo přidáno katalytické množství koncentrované kyseliny sírové a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 7 h. Získaná směs byla zakoncentrována na kaši, neutralizována přidáním vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena (síran hořečnatý), zfiltrována a zakoncentrována na pevnou látku. Tato pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu (1 : 1 ethylacetát : hexan) za poskytnutí 1,3 g (55 %) 1-[2-(4-fluorfenyl)-8-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethanonu jako hnědé pevné látky. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9,93 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,78 (q, 2H), 7,46 (m, 3H), 2,20 (s, 3H); MS m/z 300 (M+1).

c) 1-f8-Amino-2-(4-fluorfenyl)imidazof1,2-gjpyridin-3-vl)ethanon

Roztok 1 -[2-(4-fluorfenyl)-8-nitroimidazo[1,2-a] py rid i n-3-y I)-ethanonu (100 mg, 0,33 mmol) v methanolu (3 ml) byl přidán k suspenzi železa (93 mg, 1,7 mmol) a chloridu amonného (149 mg, 2,8 mmol) ve vodném methanolu. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 10 h. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku na pevnou látku. Tato pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu) za poskytnutí 63 mg (70 %) 1-[8-amino-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanonu jako pěny.

¹H NMR (CDCb): δ 9,21 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,94 (t, 1H) 6,72 (d, 1H), 4,63 (široký s, 2H), 2,19 (s, 3H); MS m/z 270 (M + 1).

d) /V’-[3-f(2E)-3(Dimethylamino)-2-propenoyl)-2-(4-fluorfenyl)imidazo-[1,2-6f1pyridin-8-yl1-/\/,A/-dimethvlimidoformamid

Roztok 1 -[8-amino-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrid i n-3-yI)-ethanonu (150 mg, 0,56 mmol) v /V,/V-dimethylformamiddimethylacetalu (5 ml) byl zahříván za varu pod zpětným chladičem 6 dnů.

· · 9 · · ·

- 80 • 9 · · · · · • · · · ·· · · · · 9

9 9 9 9 9

9999 99 ·

Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře, byly přidány ethylacetát a voda. Fáze byly odděleny a organická vrstva byla promyta roztokem soli. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a spojené organické podíly byly sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a zakoncentrování s následnou chromatografií na silikagelu (1 : 1 aceton : ethylacetát) poskytly 130 mg (62 %) /\/’-[3-[(2E)-3-(dimethylamino)-2-propenoyl)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-6/]pyrid in-8-yl]-A/, A/-dimethylimidoformamidu jako pěny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 9,28 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,76 (q, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,12 (d, 1H),

2,4 - 3,3 (m, 12 H); MS m/z 380 (M+1 ).

e) Hydrochlorid N-cyklopentylquanidinu (Připravený modifikací postupu Bannard, R. A. B., Casselman, A. A., Cockburn, W.F., a Brown, G. M., Can. J. Chem., 1958, 36, 1541 - 1549.) K roztoku sulfátu 2-methyl-2-thiopseudomočoviny (13,9 g, 50,0 mmol) ve vodě (40 ml) byl přidán cyklopentylamin (14,8 ml, 150 mmol). Výsledná směs byla zahřívána na 55 °C po dobu 20 min a potom k varu pod zpětným chladičem 2,5 h. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a zakoncentrována ve vakuu a azeotropně destilována s methanolem. Byla přidána voda (-100 ml) a pryskyřice Amberlite IRA 400 (Cl·). Směs byla míchána 1 h a potom byla pryskyřice odstraněna filtrací. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu a azeotropně destilován s methanolem. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi methanol-aceton za získání hydrochloridu Ncyklopentylguanidinu (7,0 g, 86 %) jako jemné bílé pevné látky.

¹H NMR (D2O): δ 3,62 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,52 - 1,32 (m, 6H); ¹³C NMR (D2O) δ 156,23, 53,11, 32,15, 23,13; MS m/z 128 (M+1).

f) A/’-[3-[2-(Cyklopentvlamino)-4-pvrimidinyl1-2-(4-fluorfenyl)imidazo-M ,2-dpyridin-8-vU-/V,/V-dimethvlimidoformamid

K roztoku A/’-[3-[[2E]-3-(dimethylamino)-2-propenoyl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-fl]pyridin-8-yl)-A/,A/-dimethylimidoformamidu (130 mg, 0,34 mmol) v W,/V-dimethylformamidu byl přidán hydrochlorid /V-cyklopentylguanidinu (168 mg, 1,02 mmol), potom bezvodý uhličitan draselný (140 mg, 1,02 mmol). Získaný roztok byl zahříván při 100 °C po dobu 16 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře byly přidány ethylacetát a voda. Fáze byly odděleny a organické podíly byly promyty roztokem soli. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické podíly byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát) za poskytnutí Λ/’-[3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-aj-pyridín-8-yl]-/V,A/-dimethylimidoformamid (80 mg, 53 %) jako pevné látky.

¹H NMR (CDCI₃): δ 9,09 (široký s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,63 (q, 2H), 7,04 (t, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,4 - 1,9 (m, 6H); MS m/z 444 (M+1).

g) 3-í2-(Cvklopentvlamino)-4-pyrimidinvn-2-(4-fluorfenvl)imidazoi1,2-fllpyridin-8-amin /V’-[3-[2-(Cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-ez]pyridin-8-yl]-/V_J/V-dimethylimidoformamid (70 mg, 0,16 mmol) byl rozpuštěn v methanolu. K tomuto roztoku byl přidán 1N vodný hydroxid sodný a získaná směs byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem 6 h. Získaná směs byla zakoncentrována ve vakuu s následným přidáním ethylacetátu a vody. Fáze byly odděleny a ethylacetátová fáze sušena (síran hořečnatý), zfiltrována a zakoncentrována. Získaná pevná látka byla čištěna chromatografií na

- 82 silikagelu (ethylacetát) za poskytnutí 55 mg (88 %) 3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinylj-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-aminu jako pevné látky.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,97 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,78 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,4 - 1,9 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -11 3,7; MS m/z 389 (M+1).

Příklad 2

4-í8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo|'1,2-a1pvridin-3-vn-/V-cvklopentyl-2-pyrimidinamin

a) 2-Amino-3-chlorpyridin

2,3-Dichlorpyridin (20 g, 0,14 mol) byl umístěn v ocelové tlakové láhvi. Byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný (300 ml), tlaková láhev byla uzavřena a zahřívána při 190 °C po dobu 48 h. Nádoba byla ochlazena na teplotu laboratoře a otevřena. Byly přidány ethylacetát a voda. Fáze byly odděleny a ethylacetátová fáze promyta vodou, sušena (síran hořečnatý), zfiltrována a zakoncentrována na pevnou látku. Tato pevná látka byla krystalizována z malého objemu ethylacetátu za poskytnutí 12,6 g (70 %) 2-amino-3-chlorpyridinu jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCIs): δ 7,95 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,58 (q, 1H), 5,0 (široký s, 2H); MS m/z 129 (M+H).

• · ·

• · · ♦ • · ·· · · • · ·

b) 8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ďlpyridin

K roztoku 2-amino-3-chlorpyridinu (6,51 g, 51 mmol) a 2-brom-4-fluoracetofenonu (13,0 g, 60 mmol) v ethanolu (100 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (4,91 g, 60 mmol) a reakční směs byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem 6 h. Získaná směs byla zakoncentrována na pevnou látku ve vakuu. Tento zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, organická fáze byla promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla usušena (síran hořečnatý), zfiltrována přes lože silikagelu a zakoncentrována za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z acetonitrilu za poskytnutí 10,1 g (80 %) 8-chlor-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridinu jako pevné látky.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,06 (d, 1H), 7,96 (q, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,73 (t, 1H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -114,0; MS m/z 247 (M+1 ).

c) 8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazof 1,2-dpyridin-3-karbaldehyd /V,/V-Dimethylformamid (10 ml) byl ochlazen na 0 °C a smísen s oxidochloridem fosforečným (1,0 ml, 11 mmol). Po ukončení přidávání byla směs zahřáta na teplotu laboratoře a míchána 10 min. Ke směsi byl přidán 8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ďjpyridin (1,15 g, 4,7 mmol) a získaný roztok byl míchán přes noc. K reakční směsi byla přidána voda. Směs byla neutralizována na pH 7 hydroxidem amonným. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické podíly byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl rekrystalizován z acetonitrilu za poskytnutí 8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-karbaldehydu (1,1 g, 85 %) jako bílé pevné látky.

• · · · 4 4 4 4 4

ΟΛ · · · · ♦ 4 4 4 4 4444 “ ΟΑ- · 4 444 444

444 444 44 4444 44 4 ¹Η NMR (CDCIs): δ 10,05 (s, 1Η), 9,60 (d, 1 Η), 7,86 (q, 2Η), 7,65 (d, 1 Η), 7,23 (t, 2Η), 7,08 (t, 1H); ¹⁹F NMR (CDCI₃): δ -110,8; MS m/z 275 (M+1).

d) 1-[8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-alpyridin-3-vl1-2-propin-1-on

K chladné (-78 °C) suspenzi 8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-íz]pyridin-3-karbaldehydu (0,94 g, 3,42 mmol] v tetrahydrofuranu (20 ml) byl po kapkách přidán ethinylmagnesiumbromid (15 ml, 0,5M v tetrahydrofuranu, 7,5 mmol). Reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 1 hod, potom při 0 °C po dobu 2 h. Získaný roztok byl vlit do vody a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a spojené organické podíly byly sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a zakoncentrování poskytly bílou pevnou látku. Tato látka byla rozpuštěna v dichlormethanu (60 ml) a k roztoku byl přidán oxid manganičitý (10 g, 115 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 1 h. Suspenze byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát byl zakoncentrován a čištěn chromatografii na silikagelu (1 : 1 hexany : ethylacetát) za poskytnutí 1-[8-chlor-2-(4fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrídin-3-yl]-2-propín-1 -onu (0,56 g, 55 %) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCI3): δ 9,67 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 2,89 (s, 1H); ¹⁹F NMR (CDCI3): δ -111,6; MS m/z 299 (M+1).

e) 4-f8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazoí1,2-a]pyridin-3-yl1-/\/-cvklopentvl-2-pyrimidinamin

K roztoku 1-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-cz]pyridin-3-yl]-2-propin-1-onu (740 mg, 2,5 mmol) v ethanolu (20 ml) byl přidán hydrochlorid cyklopentylguanidinu (600 mg, 3,7 mmol), potom pevný uhličitan draselný (510 mg, 3,7 mmol). Získaný roztok byl zahříván při 80 °C po dobu 12 h. Reakční směs byla zakoncentrována na pevnou

- 85 • · ··* • · · • · • · • · · ·· ···· • · <* * · • · · • ···· • · · ·· · látku. Byly přidány voda a dichlormethan. Fáze byly odděleny a organické podíly byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Získaná pevná látka byla krystalizována z acetonitriiu, za poskytnutí 4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/V-cyklopentyl-2-pyrimidinam in (600 mg, 59 %) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCb): δ 9,48 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,11 (t, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,4 - 1,9 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCI₃): δ -113,0; MS m/z 408 (M+1).

Příklad 3

A/-Cvklopentvl-3-[2-(cvklopentvlamino)-4-pyrimidinvn-2-(4-fluorfenvl)-imidazof 1,2-ajpyridin-8-amin

K roztoku 4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/V-cyklopentyl-2-pyrimidinaminu (200 mg, 0,49 mmol) v cyklopentylaminu (10 ml) byly postupně přidány racemický-2,2’-bís(difenylfosfino)-1,1’-binaftyl (91 mg, 0,15 mmol), uhličitan česný (024 g, 0,7 mmol) a octan paladnatý (22 mg, 0,1 mmol). Získaná směs byla zahřívána v uzavřené trubici při 100 °C po dobu 18 h, přičemž po této době bylo tenkovrstvou chromatografií zjištěno, že reakce je ukončena. Roztok byi ochlazen na teplotu laboratoře a byly přidány ethylacetát a voda. Fáze byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou a roztokem

soli. Spojené organické podíly byly sušeny (síran hořečnatý), zfiltrovány a zakoncentrovány na pevnou látku. Tato pevná látka byla čištěna chromatografii na silikagelu (1 : 1 hexany : ethylacetát) za poskytnutí A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4fluorfenyl)imidazo[1,2-f/]pyridin-8-aminu (120 mg, 55 %) jako pevné látky.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,80 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (q, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,22 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,0 - 2,1 (m, 4H), 1,4 - 1,9 (m, 12H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -113,9; MS m/z 457 (M+1).

Příklad 4 /V-Cyklopentyl-4-f2-(4-fluorfenyl)-8-(1-pyrrolidinyl)imidazo[ 1,2-a]-PVridin-3-vH-2-pyrimidinamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-<a] pyríd i n-3-yl]-/\/-cyklopenty l-2-pyrimidinaminu (150 mg, 0,37 mmol) a pyrrolidinu (5 ml) byl získán N-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-8-(1-pyrrolidinyl)imidazo[1,2-rzjpyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (70 mg, 43%) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,77 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (q, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,72 (t, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,81 (m, 4H), 2,0 - 2,1 (m, 6H), 1,41,9 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCI₃):

- 87 • · • ·· · ·· ·· ···· δ -114,5; MS m/z 443 (M+1).

Příklad 5

A/-Butvl-3-[2-(cvklopentvlamino)-4-pyrimidinvn-2-(4-fluorfenvl)imidazo-[1,2-a1pyridin-8-amin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-čz]pyrid in-3-yl]-/V-cyklopenty I-2-pyrimidinamin (150 mg, 0,37 mmol) a n-butylaminu (10 ml) byl získán A/-butyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl)-2-(4-fluorfenyl)imidazo-[1,2-íz]pyridin-8-amin (90 mg, 55 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,81 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,62 (q, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,24 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,27 (q, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,4 - 1,9 (m, 10 H), 0,98 (t, 3H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -113,9; MS m/z 445 (M+1).

Příklad 6

3-r2-(Cyklopentylamino)-4-pvrimidinyH-2-(4-fluorfenyl)-A/-(2-methoxvethyUimidazofl ,2-<7jpyridin-8-amin • ·

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/V-cyklopentyl-2-pyrimidinaminu (150 mg, 0,37 mmol) a methoxyethylaminu (5 ml) byl získán 3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-/\/-(2-methoxyethyl)imidazo[1,2-<7]pyridin-8-amin (70 mg, 42 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,83 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,65 (q, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,48 (t, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,69 (q, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,4 - 1,9 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCI₃): δ -113,9; MS m/z 447 (M+1).

Příklad 7

4-[8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazoí1.2-ajpyridin-3-yl1-/V-methyl-2-pyrimidinamin

Cl

- 89 - : :.:: · · .:.

z · · · · ······· _ · · · · · ··· ··· ··· ·· ···· ·· _β

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-tf]pyridin-3-yl]-2-propin-1-onu (300 mg, 1,0 mmol),hydrochloridu 1-methylguanidinu (164 mg,

1,5 mmol) a uhličitanu draselného (210 mg, 1,5 mmol) byl získán 4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-<3]pyridin-3-yl]-A/-methyl-2-pyrimidinamin (270 mg, 76 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 9,47 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,65 (q, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,08 (d, 3H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -113,0; MS m/z 354 (M+1).

Příklad 8

N-Cyklopentyl-2-(4-fluorfenvl)-3-í2-(methvlamino)-4-pvrimidinvl1-imidazofl ,2-fllpyridin-8-amin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-íz]pyridin-3-yl)-A/-methyl-2-pyrimidinaminu (126 mg, 0,36 mmol) a cyklopentylaminu (5 ml) byl získán N-cyklopentyl-2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo-[1,2-a]pyridin-8-amin (70 mg, 48%) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 8,80 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,63 (q, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,24 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,09 (d, 3H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,41,9 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCI₃) δ -113,9; MS m/z 403 (M+1).

- 90 ·· ····

Příklad 9

4-í8-Chlor-2-(4-methoxvfenyl)imidazof1,2-a1pyridin-3-vn-/\/-cyklopentvl-2-pyrimidinamin

a) 8-Chlor-2-(4-methoxvfenyl)imidazon ,2-g|pyridin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 2-amino-3-chlorpyridinu (6,0 g, 47 mmol), 2-brom-4’-methoxyacetofenonu (11,8 g, 52 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (4,34 g, 52 mmol) v ethanolu (80 ml) byl získán, po rekrystalizaci z ethylacetátu, 8-chlor-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-ajpyridin (8,9 g, 73 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,04 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,69 (t, 1H), 3,85 (s, 3H); MS m/z 259 (M+1 ).

b) 8-Chlor-2-(4-methoxyfenvl)imidazo[1,2-fl1PVridin-3-karbaldehyd

Podobným způsobem jako byio popsáno v příkladu 2, z 8-chlor_2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-ajpyridinu (5 g, 19,4 mmol) a oxidochloridu fosforečného (2,72 ml, 29,1 mmol) v N,Ndimethylformamidu byl získán, po rekrystalizaci z acetonitrilu, 8-chlor2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-karbaldehyd (4,8 g, 86 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 10,06 (s, 1H) 9,59 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,62 ·· (d, 1H), 7,03 (m, 3H), 3,89 (s, 3H); MS m/z 287 (M+1).

c) 1-[8-Chlor-2-(4-methoxyfenvl)imidazo[1,2-a1pyridin-3-yl1-2-propin-1on

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 8-chlor-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-ďjpyridin-3-karbaldehydu (4 g, 14 mmol) byl získán 1-[8-chlor-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-aj-pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (2,2 g, 51 % pro 2 kroky) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 9,67 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (s, 1H); MS m/z 311 (M+1 ).

d) 4-[8-Chlor-2-(4-methoxvfenyl)imidazo[1,2-ú!lpvridin-3-vl1-A/-cvklopentyl-2-pyrimidinamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-onu (1,6 g, 5,2 mmol), hydrochloridu cyklopentylguanidinu (1,26 g, 7,7 mmol) a uhličitanu draselného (1,26 g, 7,7 mmol) byl získán 4-[8-chlor-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-/V-cyklopentyl-2-pyrimidinamin (1,1 g, 50 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 9,52 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,83 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,24 (d, 1), 4,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,0 - 2,1 (m, 2H),1,4 - 1,9 (m, 6H); MS m/z 420 (M+1).

- 92 Příklad 10

A/-Cvklopentvl-3-r2-(cvklopentvlamino)-4-pyrimidinvl1-2-(4-methoxvfenyl)imidazo[1,2-a|pyridin-8-amin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinaminu (670 mg, 1,6 mmol) a cyklopentylaminu (10 ml) byl získán /\/-cyklopentyl-3-[2(cyklopentylamíno)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-6z]pyridin-8-amin (397 mg, 53 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,86 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,0 - 2,1 (m, 4H), 1,4 1,9 (m,12H); MS m/z 469 (M+1 ).

Příklad 11

4-{8-(Cyklopentylamino)-3-f2-(cyklopentvlamino)-4-pvrimidinyHimidazo-[1,2-dpvridin-2-yl}fenol

H

- 93 K roztoku A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamíno)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-aminu (0,4 g, 0,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při -78 °C byl přidán po kapkách bromid boritý (2,6 ml, 1,0 M v dichlormethanu, 2,6 mmol). Získaný roztok byl ponechán ohřát na teplotu laboratoře. Po míchání po dobu 15 h při teplotě laboratoře byla směs ochlazena na 0 °C a reakce byla ukončena přidáním vody a vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena (síran hořečnatý), zfiltrována a zakoncentrována za poskytnutí pevné látky, jejíž zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (95 : 5 chlorform-methanol) za poskytnutí 4-{8-(cyklopentylamino)-3-[2(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyljimidazo[1,2-zz]pyrid in-2-yl}fenolu jako pevné látky (280 mg, 70 %).

¹H NMR (DMSO-de): δ 9,63 (s, 1H), 8,86 (široký s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,30 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 1,4 - 1,9 (m, 12H); MS m/z 455 (M+1).

Příklad 12

8-Chlor-2-(4-fluorfenvl)-3-(2-fluor-4-pvridinyl)imidazoí1,2-fllpyridin

a) 8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)-3-iodimidazof1,2-fljpyridin

8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ajpyridin (2 g, 8,1 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml). K tomuto roztoku byl přidán N- 94 • · • · · • ··· · • 9 • · • · ····

-jodsukcinimid (2,7 g, 12,1 mmol) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. K reakční směsi byl přidán další dichlormethan a tento roztok byl extrahován 1M hydroxidem sodným (2 x 60 ml) a vodou, sušen (síran hořečnatý), zfiltrován a zakoncentrován na pevnou látku. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla 8-chlor-2-(4fluorfenyl)-3-jodimidazo[1,2-č/]pyridin (2,4 g, 80 %) jako bílou pevnou látku.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,22 (d, 1H), 8,11 (q, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 6,94 (t, 1H); ¹⁶F NMR (CDCb): δ -113,2; MS m/z 373 (M+1).

b) Kyselina 2-fluorpyridin-4-vlboronová

K míchanému roztoku n-butyliithia (3,2 ml, 2,5M, 8,0 mmol) v suchém diethyletheru (20 ml) byl při -78 °C přidán roztok 2-fluor-4-jodpyridinu (1,5 g, 6,7 mmol) v suchém etheru (10 ml) a reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 10 min. Byl přidán tributylborát (2,4 ml, 2,01 g, 8,7 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře v průběhu 2 h. Byla přidána voda (5 ml), potom 2N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) pro rozpuštěni pevných podílů. Organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla okyselena na pH 3 6N kyselinou chlorovodíkovou a získaná bílá pevná látka byla oddělena filtrací a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny, 0,74 g (78 %).

¹H NMR (DMSO-de) δ 8,65 (br s, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,37 (d, 1H).

c) 8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-fluor-4-pyridinvl)imidazo[ 1,2-gjpyridin

8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)-3-jodimidazo[1,2-ajpyridin (0,15 g, 0,4 mmol) byl rozpuštěn v /V,/V-dimethylformamidu (5 ml). K tomuto roztoku byly přidány kyselina 2-fluor-4-pyridinylboronová (120 mg, 0,8 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)paladium(lI) (60 mg, 0,08 mmol) a

- 95 vodný uhličitan sodný (170 mg,1,6 mmol). Získaný roztok byl zahříván při 100 °C přes noc. K reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena (síran hořečnatý), zfiltrována a zakoncentrována na pevnou látku. Čištění chromatografií na silikagelu (1 : 1 ethylacetát : hexan) poskytlo 8-chlor-2-[4-fluorfenyl)-3(2-fluorpyridin-4-yl)imidazo[1,2-óz]pyridin (110 mg, 81 %) jako bílou pevnou látku.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,62 (q, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,87 (t, 1H); ¹⁹F NMR (CDCIs): δ -65,46 a -112,94; MS m/z 342 (M+1).

Příklad 13

4-[8-Chlor-2-(4-fluorfenvl)imidazo[1,2-a1pvridin-3-yn-A/-cvklopentyl-2-pyridinamin

8-Chlor-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-fluor-4-pyridinyl)imidazo[1,2-aj-pyridin (0,10 g, 0,29 mmol) byl rozpuštěn v cyklopentylaminu (5 ml). Tento roztok byl zahříván ve skleněné trubici při 150 °C po dobu 72 h. K reakční směsi byly přidány ethylacetát a voda a fáze byly odděleny. Organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořečnatý), zfiltrována a zakoncentrována na pevnou látku. Tato pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu (1 : 1 ethylacetát : hexan) za poskytnutí 4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-tf]pyridin~3-yl]~/Vcyklopentyl-2-pyridinaminu (90 mg, 76 %) jako bílé pěny.

- 96 ¹H NMR (CDCI₃): δ 8,26 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (q, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,05 (t, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,85 (d,

1H), 3,92 (m, 1H), 2,0 - 1,4 (m, 8H); ¹⁹F NMR (CDCI₃): δ -114,07; MS m/z 407 (M+1).

Příklad 14 /V-Cyklopentvl-3-f2-(cvklopentvlamino)-4-pvridinyll-2-(4-fiuorfenyl)-imidazoM ,2-čzlpyridin-8-amin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-fl]pyridin-3-yl]-/V-cyklopenty I-2-pyridinaminu (80 mg, 0,2 mmol) a cyklopentylaminu byl získán, po chromatografií na silikagelu (1 : 1 ethylacetát : hexan) A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-cz]-pyridin-8-amin (25 mg, 27 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,21 (d, 1H), 7,67 (q, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,05 (t, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,00 - 3,8 (m, 2H), 1,3 - 2,2 (m, 16H); ¹⁹F NMR (CDCI3) δ-115,10; MS m/z 457 (M+1).

Přiklad 15

4-[8-Chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazof'1,2-alpyridin-3-vn-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin

a) 8-Chlor-2-(3-methoxvfenyl)imidazof1,2-alpyridin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 3-chlor-2-pyridinaminu (4,8 g, 37,4 mmol) a 2-brom-1-(3-methoxyfenyl)-ethanonu (8,56 g, 37,4 mmol) byl získán 8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)-imidazo[ 1,2-ď/]pyridin (6,7 g, 70 %) jako světlehnědý prášek.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,03 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,89 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCb): δ 159,94, 146,31, 142,96, 134,61, 129,65, 124,30, 123,58, 123,26, 118,81, 114,33, 112,02, 111,44, 109,91, 55,39; MS m/z 259 (M+1). Analýza: vypočteno pro; C14H-HCIN2O: C, 64,93; H, 4,29; N, 10,83. Nalezeno: C, 64,58; H, 4,51; N,10,52.

b) 8-Chlor-2-(3-methoxvfenyl)imidazoí1,2-fllpyridin-3-karbaldehyd

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-ajpyridinu (2,0 g, 7,75 mmol) a oxidochloridu fosforečného (1,08 ml, 11,62 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byl vytvořen 8-chlor-2-(3methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-karbaldehyd (2,2 g, 99 %) jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CDCI₃): δ 10,09 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 7,64 • · • · · · ·

- 98 (d, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 3H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H); MS m/z 287 (M+1). Analýza: vypočteno pro: C15HHCIN2O2: C, 62,84; H, 3,87; N, 9,77. Nalezeno: C, 62,79; H, 3,92; N, 9,64.

c) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxvfenvl)imidazof1,2-alpyridin-3-vU-2-propin-1-ol

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-karbaldehydu (1,06 g, 3,70 mmol) a ethinylmagnesiumbromidu (18,53 ml, 0,5M v tetrahydrofuranu, 9,26 mmol) byl vytvořen 1-[8-chlor-2-(3methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-propin-1-ol (910 mg, 79 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 8,61 (d, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (široký, 1H), 2,64 (d, 1H); ¹³C NMR (CDCb): δ 159,64, 144,46, 134,12, 129,56, 124,99, 124,51, 123,03, 121,37, 119,43, 114,54, 114,13, 111,81, 111,27, 79,96, 75,03, 55,88, 55,38; MS m/z 313 (M+1). Analýza: vypočteno pro: C-i₇Hi3CIN₂O₂: C, 65,29; H, 4,19; N, 8,96. Nalezeno:C, 65,23; H, 4,34; N, 8,81.

d) 1-[8-Chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a1pyridin-3-vl1-2-propin-1on

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1 -olu (870 mg, 2,78 mmol) byl vytvořen 1-[8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-íz]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (680 mg, 78 %) jako zlatá pěna.

¹H NMR (CDCb): δ 9,66 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28 7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,86 (s, 1H); MS m/z 311 (M+1).

- 99 e) 4-[8-Chlor-2-(3-methoxvfenvl)imidazo[1,2-a]pvridin-3-vl]-/\/-cvklopentyl-2-pvrimidinamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-íz]pyridin-3-yl)-2-propin-1 -on u (530 mg, 1,70 mmol), hydrochloridu N-cyklopentylguanidinu (557 mg,

3,41 mmol) a uhličitanu draselného v ethanolu byl vytvořen 4-[8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin (390 mg, 55 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 9,53 (široký, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,40 (d, 1H),

7,31 (t, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,64 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCIs): δ 1161,79, 159,68, 157,90, 157,70, 148,82, 143,61, 135,54, 129,61, 126,08, 125,30, 123,18, 122,21, 114,93, 114,61, 112,43, 11 1,27, 1 10,04, 55,39, 53,06, 33,54, 23,81; MS m/z 420 (M + 1). Analýza: vypočteno pro: C2₃H₂2CIN₅O: C, 65,79; H, 5,28; N,16,68. Nalezeno: C, 65,78; H, 5,09; N,16,70.

Příklad 16 /\/-Cvklopentvl-3-f2-(cvklopentvlamino)-4-pyrimidinylj-2-(3-methoxyfenyl)imidazof1,2-ďlpyridin-8-amin

- 100 • · · • ··· • ·

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-čz]pyridin-3-yl]-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinaminu (162 mg, 0,39 mmol) a cyklopentylaminu byl vytvořen A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyrid1n-8-amin (55 mg, 31 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 8,90 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,40 (d, 1H),

5,31 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 4H), 1,82 - 7,56 (m, 12 H); MS m/z 469 (M+1 ).

Příklad 17

3-{8-[Cvklopentylamino)-3-f2-(cyklopentvlamino)-4-pyrimidinvl1imidazo-M ,2-ύ?1ρνι^ίη-2-νΙ}Ϊ6ηοΙ

OH

K chladnému (-78 °C) roztoku tvořenému A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidínyl)-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-8-aminem (42 mg, 0,09 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl po kapkách přidán bromid boritý (0,5 ml, 1M v dichlormethanu, 0,5 mmol). Roztok byl ponechán ohřát na teplotu laboratoře v průběhu 4 h a míchán dalších 16 h. Reakce byla ukončena přidáním methanolu, a potom nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Byl přidán ether a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli. Vodná vrstva byla extrahována etherem a spojené organické podíly byly sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a

- 101 • · · • ·· · ·· ·· · zakoncentrování následované bleskovou chromatografii (1 : 1 hexany : ethylacetát) poskytly 3-{8-(cyklopentylamino)-3-[2(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}fenol (30 mg, 73 %) jako žlutou pevnou látku.

¹H NMR (CDCIg): δ 8,90 (široký, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,31 (s, 1H),

7,17 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,10 - 1,93 (m, 4 H), 1,78 - 1,48 (m, 12 H); MS m/z 455 (M+1).

Příklad 18

2-í3-(Allvloxv)fenyl1-A/-cyklopentvl-3-í2-(cyklopentvlamino)-4-pyrimidinvllimidazoíl ,2-olpvridin-8-amin

K roztoku 3-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-<3]pyridin-2-yl}fenolu (12 mg, 0,03 mmol) v A/,A/-dimethylformamidu byl přidán uhličitan česný (11 mg, 0,04 mmol), potom allylbromid (0,1 ml, 1,15 mmol). Získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 5 h. Byl přidán ether a potom voda. Organická vrstva byla promyta roztokem soli. Vodná vrstva byla extrahována etherem a spojené organické podíly byly sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a zakoncentrování následované chromatografii (2 : 1 hexany : ethylacetát) poskytly 2-[3-(allyloxy)-fenyl)-A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo-[1,2-í/]pyridin-8-amin (10 mg, 77 %) jako olej.

9 9

9···

- 102 9 9 ¹H NMR (CDCI₆): δ 8,87 (široký, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,30 (t, 1H),

7,20 - 7,17 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,43 - 5,24 (m, 4H), 4,54 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 4H),1,82 - 1,55 (m, 12 H); MS m/z 495 (M+1).

Tento materiál byl smísen s bezvodou kyselinou chlorovodíkovou v etheru za poskytnutí odpovídající hydrochoridové soli jako žluté pevné látky.

Příklad 19

4-r8-Chlor-2-(4-methylfenyl)imidazof1.2-a1pyridin-3-yn-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin

a) 8-Chlor-2-(4-methylfenvl)imidazoí1,2-ď|pyridin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 2-brom-1-(4-methylfenyl)ethanonu (3,5 g, 16,4 mmol) a 3-chlor-2-pyridinaminu (2,1 g, 16,4 mmol) byl vytvořen 8-chlor-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-ňfjpyridin (4 g, 99 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 2,40 (s, 3H); MS m/z 243 (M + 1).

b) 8-Chlor-2-(4-methylfenvl)imidazo[1.2-67jpyridin-3-karbaldehyd

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 8-chlor- 103 -2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridinu (4 g, 16,4 mmol) a oxidochloridu fosforečného (2,29 ml, 24,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) byl vytvořen 8-chlor-2-(4methylfenyl)imidazo[1,2-«]pyridin-3-karbaldehyd (1,7 g, 38 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCI3): δ 10,09 (s, 1H), 9,61 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 2,46 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCI3): δ 180,07, 158,51, 145,16, 140,34, 129,93, 129,62, 129,15, 129,01, 127,26, 123,40, 121,69, 114,81, 21,42; MS m/z 271 (M+1).

c) 1-f8-Chlor-2-(4-methvlfenvl)imidazo[1,2-a|pyridin-3-vl|-2-propin-1-ol

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 8-chlor-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-karbaldehyd (1,04 g, 3,85 mmol) a ethinylmagnesiumbromidu (19,25 tetrahydrofuranu, 9,62 mmol) byl vytvořen methylfenyl)imidazo[1,2-tf]pyridin-3-yl)-2-propin-1-ol (1,1 g, 99 %) jako bílá pevná látka.

ml, 0,5M v 1[8-chlor-2-(4¹H NMR (CDCI3): δ 8,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,71 (široký, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,33 (s, 3H); MS m/z 297 (M+1).

d) 1-|8-Chlor-2-(4-methvlfenvl)imidazo|1,2-Q;1pvridin-3-vl1-2-propin-1-on

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1 -olu (1,10 g, 3,71 mmol) byl vytvořen 1-[8-chlor-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-<3]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (943 mg, 87 %) jako hnědá pevná látka.

¹H NMR (CDCI3): δ 9,68 (d, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 3H), 7,27 - 7,07

- 104 • · • · • · · · · (m, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,44 (s, 3H); MS m/z 295 (M+1).

e) 4-f8-Chlor-2-(4-methvlfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-vn-A/-cvklopentyl-2-pvrimidinamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(4-methyifenyl)imidazo[1,2-o]pyridin-3-yl]-2-propin-1-onu (743 mg, 2,52 mmol), hydrochloridu A/-cyklopentylguanidinu (618 mg,

3,79 mmol) a uhličitanu draselného v ethanolu byl vytvořen 4-[8-chlor-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-r/]pyrid in-3-yl]-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin (513 mg, 51 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 9,51 (široký, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,56 (d, 2H),

7,38 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,83 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,72 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCb): δ 161,81, 157,91, 157,85, 149,12, 143,64, 138,64, 131,25, 129,52, 129,25, 125,97,

125,16, 123,08, 119,52, 112,26, 110,02, 53,06, 33,53, 23,80, 21,39; MS m/z 404 (M+1 ).

Přiklad 20 /V-Cvklopentvl-3-f2-(cvklopentylamino)-4-pvrimidinyl1-2-(4-methylfenyl)-imidazoH ,2-ďlpyridin-8-amin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8- 105 •· φ φ φφφ φ · φφ φ φ φ · · φ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φ

-chlor-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-y l)-/V-cyklopenty Ι-2-pyrimidinaminu (130 mg, 0,32 mmol) a cyklopentylaminu byl vytvořen A/-cyklopentyl-3-[2(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl)-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-tf]pyridin-8-amin (110 mg, 76 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,86 (široký, 1H), 8,02 (d, 1N), 7,52 (d, 2H),

7,20 (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,28 - 5,26 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 4H), 1,80 - 1,53 (m, 12H); ¹³C NMR (CDCIs): δ 161,79, 158,57, 157,17, 146,77, 139,94, 138,08, 136,70, 132,14, 129,29, 129,24, 119,10, 115,25, 114,18, 109,70, 99,69, 54,22, 52,98, 33,48, 33,17, 24,16, 23,77, 21,32; MS m/z 453 (M+1).

Příklad 21

3-f2-(Cvklopentyiamino)-4-pyrimidinyl1-A/-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylfenyDimidazoM ,2-ď|pyridin-8-amin

H

OMe

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopentyl-2-pyrimidinaminu (128 mg, 0,32 mmol) a 2-methoxyethylaminu byl vytvořen 3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-A/-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-íz]pyridín-8-amin (37 mg, 30 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,88 (široký, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,52 (d, 2H),

- 106 -

•	•		··	·*
•	•	♦ ·	•	•	•	• ·
•	•	• · ·	• ·	•	•	····
• ···	• ···	• · · ·· ····	• ··	•	• •

7,20 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 2H), 1,80 - 1,54 (m, 6H); MS m/z 443 (M+1).

Příklad 22

A/-Cvklopentvl-4-[2-(4-methvlfenvl)-8-(4-morfolinyl)imidazof1,2-fi!l-pyridin-3-vn-2-pyrimidinamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinaminu (120 mg, 0,30 mmol) a morfolinu byl vytvořen N-cyklopentyl-4-[2-(4-methylfenyl)-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (89 mg, 66 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCh): δ 9,11 (široký, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,26 (široký, 1H),

4,34 (m, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,80 - 1,51 (m, 6H); MS m/z 455 (M+1).

Příklad 23

4-[8-Chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-alpyridin-3-yl1-/\/-cvklopropvl-2-pyrimidinamin

- 107 • 4 44 4 4444 • · 44 4 4 44 «4444 • 4 444 444 • 44 444 44 4444 4· 4

a) 8-Chlor-2-(2-naftyl)imidazof1,2-alpyridin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 2-brom-1-(2-naftyl)ethanonu (2,7 g, 21,0 mmol) a 3-chlor-2-pyridinaminu (5,23 g, 21,0 mmol) byl vytvořen 8-chIor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-ajpyridin (3,18 g, 54 %) jako světlehnědá pevná látka.

¹H NMR(DMSO-de): δ 8,65 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,09 (dd, 1H), 8,03 - 7,90 (m, 3H), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 6,90 (t, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d6): δ 145,34, 142,84, 133,92, 133,45, 131,47, 129,07, 128,89, 128,33, 127,19, 126,93, 126,83, 124,99, 124,84, 124,74, 721,82, 112,86, 112,39; MS m/z 279 (M+1). Analýza: vypočteno pro: C₁₇H₁iCIN₂: C, 73,25; H, 3,98; N.10,05. Nalezeno: C, 72,98; H, 3,97; N, 9,92.

b) 8-Chlor-2-(2-naftyl)imidazoí1,2-rzjpyridin-3-karbaldehyd

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-<7]pyridinu (1,75 g, 6,3 mmol) a oxidochloridu fosforečného (0,88 ml, 9,4 mmol) v A/,/\/-dimethylformamidu (15 ml) byl vytvořen 8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-karbaldehyd (1,92 g, 99 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 10,18 (s, 1H), 9,63 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 - 7,91 (m, 4H), 7,66 (d, 1 H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,08 (t, 1H); ¹³C NMR (CDCb): δ 180,17, 158,30, 145,27, 133,90, 133,10, 130. 130,13,

- 108 • · ·· · · · · · • · ·· · · ·· ···· • · ··· ··· ··· ··· ·· ···· ·· ·

129,29, 129,24, 128,76, 128,66, 127,82, 127,30, 126,82, 126,80, 123,54, 122,03, 115,00; MS m/z 307 (M+1). Analýza: vypočteno pro: C-isHnCINaO.IHaO: C, 66,66; H, 3,39; N, 8,64. Nalezeno: C, 66,32; H, 3,63; N, 8,76.

c) 1-[8-Chlor-2-(2-naftvl)imidazo[1,2-a1pvridin-3-vH-2-propin-1-ol

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-tf]pyridin-3-karbaldehydu (1,05 g, 3,42 mmol) a ethinylmagnesiumbromidu (17,1 ml, 0,5M v tetrahydrofuranu, 8,55 mmol) byl vytvořen 1-[8chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2propin-1 -ol (1,7 g, 99 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,71 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,10 (dd, 1H), 3,67 (d, 1H); MS m/z 333 (M+1).

d) 1-f8-Chlor-2-(2-naftyl)imidazoí1,2-ajpyridin-3-vn-2-propin-1-on

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-propin-1 -olu (1,11 g,

3,34 mmol) byl vytvořen 1-[8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-«]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (800 mg, 72 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 9,72 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 4H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 2,68 (s, 1H); MS m/z 331 (M + 1).

e) 4-[8-Chlor-2-(2-naftvl)imidazof1,2-fl1pvridin-3-vl1-/V-cvklopropyl-2-pyrimidinamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-<7]pyridin-3-yl]-2-propin-1 -onu (800 mg,

2,42 mmol), /V-cyklopropylguanidinsulfátu (711 mg, 2,42 mmol) a

- 109 -

uhličitanu draselného v ethanolu byl vytvořen 4-[8-chlor-2-(2naftyl)imidazo[1,2-čz]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopropyl-2-pyrimid inamin (170 mg, 17 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 9,87 (široký, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),

7,93 - 7,88 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,46 (d, 1H),

6,90 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,71 (široký, 1H), 2,90 (m, 1H), 0,96 - 0,90 (m, 2H), 0,73 - 0,69 (m, 2H); MS m/z 412 (M+1).

Příklad 24

A/-Cyklopropvl-3-[2-(cvklopropylamino)-4-pvrimidinvl1-2-(2-naftyl)-imidazofl ,2-ajpyridin-8-amin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-íí]pyridin-3-yl]-A/-cyklopropyl-2-pyrimidinaminu (83 mg, 0,20 mmol) a cyklopropylaminu byl vytvořen N-cyklopropyl-3-[2-(cyklopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-naftyl)imidazo-[1,2-tf]pyridin-8-amin (25 mg, 30 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 9,19 (široký, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, 1H),

7,88 - 7,84 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 6,82 (t, 1H),

6,68 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,86 (m, 1H),

2,58 (m, 1H), 0,91 - 0,86 (m, 2H), 0,83 - 0,79 (m, 2H), 0,66 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCIs): δ 163,03, 158,41, 157,31, 147,00, 139,99, 137,51, 133,48, 133,20, 132,60, 128,62, 128,37, 128,18, 127,70, 127,25,

- 110 -

126,37, 126,20, 119,40, 116,73, 114,31, 110,34, 101,19, 24,48, 24,08, 7,44, 7,03; MS m/z 433 (M+1).

Příklad 25

4-(8-Chlor-3-[2-(cvklopentvlamino)-4-pyrimidinvnimidazo[1,2-dpyridin-2-yl}benzonitril

a) 4-(8-Chlorimidazof1,2-<ripvridin-2-vl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 4-(bromacetyl)benzonitrilu (3,68 g, 16,4 mmol) a 3-chlor-2-pyridinaminu (2,1 g,

16,4 mmol) byl vytvořen 4-(8-chlorímidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (1,5 g, 36 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,09 - 8,07 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,77 (t, 1H); ¹³C NMR (CDCI₃): δ 144,23, 143,38, 137,64, 132,51, 126,65, 124,49, 124,33, 123,64, 118,95, 112,63, 111,42, 110,97; MS m/z 254 (M+1). Analýza: vypočteno pro:

C₁₄H₈CIN₃.1/3H₂O: C, 64,61; H, 3,07; N.16,15. Nalezeno:C, 64,34; H, 3,02; N,15,93.

b) 4-(8-Chlor-3-formylimidazof1,2-ajpyridin-2-yl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 4-(8-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitrílu (1,47 g, 5,81 mmol) a oxidochloridu fosforečného (0,81 ml, 8,71 mmol) v N,N- 111 • φ · φφφφ •Φ φ φ · φ φφφφ φφφ φφφ •Φ φφφφ φφ φ

-dimethylformamidu (15 ml) byl vytvořen 4-(8-chlor-3-formylimidazo[1,2-<3]pyridin-2-yl)benzonitril (1,63 g, 99 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (DMSO-de): δ 10,09 (s, 1H), 9,55 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,37 (t, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 179,83, 153,83, 144,13, 136,27, 132,76, 130,52, 130,13, 127,29, 122,04, 121,88, 118,50, 116,31, 112,28; MS m/z 282 (M+1).

c) 4-[8-Chlor-3-(1-hvdroxv-2-propinyl)imidazo[1,2-<3jpyridin-2-yl1-benzonitril

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2, z 4-(8-chlor-3-formylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitrilu (830 mg, 2,95 mmol) a ethinylmagnesiumbromidu (7,08 ml, 0,5M v tetrahydrofuranu, 3,54 mmol) byl vytvořen 4-[8-chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-cc]pyridin-2-yl]benzonitril (910 mg, 99 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (DMSO-de): δ 8,71 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,04 (m, 1H), 3,68 (d, 1H); MS m/z 308 (M+1).

d) 4-(8-Chlor-3-propioloylimidazof1,2-dpyridin-2-yl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 4-[8-chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitrilu (832 mg, 2,71 mmol) byl vytvořen 4-(8-chlor-3-propioloylimidazo[1,2-cz]pyridin-2-yl)benzonitril (800 mg, 96 %) jako hnědá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 9,68 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 2,90 (m, 1H); MS m/z 306 (M+1).

- 112 e) 4-{8-Chlor-3-f2-(cvklopentylamino)-4-pvrimidinyl]imidazof1,2-α1-pyridin-2-vl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 4-(8-chlor-3-propioloylimidazo[1,2-íz]pyridin-2-y l)benzo n itril u (690 mg,

2,26 mmol), hydrochloridu N-cyklopentylguanidinu (553 mg,

3,39 mmol) a ethoxidu sodného v ethanolu byl vytvořen 4-{8-chlor-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-<3]pyridin-2-yl}-benzonitril (300 mg, 32 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCIg): δ 9,30 (široký, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,84 (d, 2H),

7,69 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 1,80 - 1,53 (m, 6H); MS m/z 415 (M + 1).

Příklad 26

4-{8-(Cyklopentvlamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinynimidazo-[1,2-ódpyridin-2-yl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-{8-chlor-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-tf]pyrid i n-2-yl}-benzonitrilu (73 mg, 0,18 mmol) a cyklopentylaminu byl vytvořen 4-{8-(cyklopentylamino)-3-[2(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril (30 mg, 37 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,65 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,25 (d,

- 113 1 Η), 4,36 (m, 1Η), 3,96 (m, 1H) 2,19 - 2,08 (m, 4H), 1,84 - 1,56 (m, 12H); IR (čistý) 2225 (cm'¹); MS m/z 464 (M+1).

Příklad 27

4-[3-f2-(Cvklopentvlamino)-4-pyrimidinvn-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-dpyridin-2-vnbenzonitril

Podobným způsobem jak se popisuje v příkladu 3, z 4-{8-chlor-3-[2-[cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-ózjpyridin-2-yl}-benzonitrilu (88 mg, 0,21 mmol) a morfolinu byl vytvořen 4-[3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yljbenzonitril (30 mg, 31 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,90 (široký, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,89 (d, 2H),

7,70 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,28 (široký, 1H),

4,37 (m, 1H), 4,05 - 4,02 (m, 4H), 3,63 - 3,59 (m, 4H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 1,86 - 1,58 (m, 6H); MS m/z 466 (M+1 ).

Příklad 28

4-[3-[2-(Cyklopentylamino)-4-pyrimidinvn-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-Gjpyridin-2-yl)benzamid

• · ·

K chladnému (Ο °C) roztoku 4-[3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-tf]pyridin-2-yl]benzonitrilu (16 mg, 0,03 mmol) v methanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný (1 ml, 28 %), potom peroxid vodíku (0,1 ml, 30 %). Chladná lázeň byla odstraněna a směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 2 h, během nichž bylo přidáno dalších 0,1 ml 30% peroxidu vodíku. Po dalších 14 h přidávání byla reakce ukončena přidáním nasyceného vodného thiosíranu sodného. Byl přidán ether a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli. Vodná vrstva byla extrahována etherem a spojené organické podíly byly sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a zakoncentrování s následnou bleskovou chromatografii (3% až 10% methanol v dichlormethanu) poskytly 4-[3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]benzamid (17 mg, 99 %) jako bílou pevnou látku.

¹H NMR (CDCb): δ 9,03 (široký, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 4H), 6,85 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,22 - 5,94 (široký, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 2,20 2,11 (m, 2H), 1,84 - 1,57 (m, 6H); MS m/z 484 (M+1).

- 115 Příklad 29

4-{8-(Cvklopentvlamino)-3-f2-(cvklopentylamino)-4-pyrimidinvn-imidazofl ,2-alpyridin-2-yl)benzamid

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 28, z 4-{8-(cykiopentylamino)-3-[2(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitrilu (15 mg, 0,03 mmol), hydroxidu amonného a peroxidu vodíku ve směsi tetrahydrofuran/methanol byl vytvořen 4-{8-(cyklopentylamino)-3-[2(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyf)imidazo[1,2-tf]pyridin-2-yl}benzamid (8 mg, 52 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,76 (široký, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (d, 2H),

7,81 (d, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,27 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 4H), 1,84 - 1,58 (m, 12H); MS m/z 482 (M+1).

Příklad 30 /V-(4-f8-Chlor-2-(3-nitrofenvl)imidazoí1,2-a1pyridin-3-vn-2-pyrimidinyl)-/V-cyklopentylamin

• · · * · · · • · · · · · ···· • · · · · ·

- 116 a) 8-Chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazof1,2-ajpyridin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 2-brom-1-(3-nitrofenyl)ethanonu (4,27 g, 17,5 mmol) a 3-chlor-2-pyridinaminu (2,25 g, 17,5 mmol) byl vytvořen 8-chlor-2-(3~nitrofenyl)imidazo[1,2-a)pyridin (2,80 g, 59 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 8,76 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,18 (m, 1H),

8,11 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,79 (t, 1H); ¹³C NMR (CDCb): δ 148,65, 144,03, 143,35, 135,11, 132,26, 129,72, 124,51, 124,33, 123,66, 122,82, 120,97, 112,64, 110,56; MS m/z 274 (M+1). Analýza: vypočteno pro: C13H8CIN3O2'. C, 57,05; H, 2,95; N,15,35. Nalezeno: C, 57,13; H, 3,01; N,15,20.

b) 8-Chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-fllpyridin-3-karbaldehyd

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-a]pyridinu (2,40 g, 8,79 mmol) a oxidochloridu fosforečného (1,23 ml, 13,18 mmol) v /V,A/-dimethyiformamidu (25 ml) byl vytvořen 8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-<7|pyridin-3-karbaldehyd (1,7 g, 38 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (DMSO-de): δ 10,11 (s, 1H), 9,54 (d, 1H), 8,72 (s, 1H),

8,43 - 8,40 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,36 (t, 1H); MS m/z 302 (M+1).

c) 1-[8-Chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-z7jpvridin-3-vn-2-propin-1-ol

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-tí!]pyridin-3-karbaldehydu (2,70 g, 8,97 mmol) a ethinylmagnesiumbromidu (54 ml, 0,5M v tetrahydrofuranu, 26,9 mmol) byl vytvořen 1-[8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-6z]pyridin-3-yl)-2-propin-1 -ol (2,60 g, 89 %) jako bílá pevná látka.

- 117 9 9 9 » 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · 9 9 9

99 9 99 9 9 9 99 9 ¹H NMR (DMSO-de): δ 8,73 (d, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,67 (d, 1H); MS m/z 328 (M+1).

d) 1-r8-Chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-a1pvridin-3-vH-2-propin-1-on

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1 -olu (2,5 g, 7,64 mmol) byl vytvořen 1-[8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-2-propin-1-on (2,20 g, 88 %) jako hnědá pevná látka. ¹H NMR (DMSO-de): δ 9,54 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 4,46 (s, 1H); MS m/z 326 (M+1).

e) /\/-{4-f8-Chlor-2-(3-nitrofenvl)imidazori ,2-<3lpyridin-3-yl1-2-pyrimidinylb/V-cvklopentylamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-ď]pyridin-3-yl)-2-propin-1-onu (1,95 g, 6,0 mmol) a hydrochloridu A/-cyklopentylguanidinu (1,46 g, 9,0 mmol) a ethoxidu sodného v ethanolu byl vytvořen /\/-{4-[8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-tz]pyrid in-3-yl]-2-pyrimid inyl}-/\/-cyklopentylamin (1,0 g, 38 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 9,38 - 9,20 (široký, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 8,24 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,47 (široký, 1H), 4,18 (široký, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,75 1,53 (m, 6H); MS m/z 435 (M+1).

- 118 • · · • MM ♦ ·

Příklad 31

A/-Cvklopentvl-4-í8-(4-morfolinyl)-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-alpyridin-3-yl~|-2-pvrimidinamin

NO.

Do tlustostěnné skleněné trubice byl vložen /V-{4-[8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-<3]py ridin-3-yl]-2-py rimid inyl}-/V-cyklopentyl amin (44 mg, 0,10 mmol) a morfolin (4 ml). Trubice byla uzavřena a zahřívána na 150 °C po dobu 4 dnů. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (2 : 1 až 1 : 1 hexany : ethylacetát) za poskytnutí A/-cyklopentyl-4-[8-(4-morfolinyl)-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-fl]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinaminu (3 mg, 6 %) jako žluté pevné látky.

Ή NMR (CDCb): δ 8,92 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 2,14 2,06 (m, 2H), 1,83 - 1,54 (m, 6H); MS m/z 486 (M+1).

Příklad 32

4-[2-(3-Aminofenvl)-8-chlorimidazo[1,2-a1pyridin-3-vn-/V-cvklopentyl-2-pyrimidinamin • · · ♦ · · ·

K roztoku /V-{4-[8-ch lor-2-(3-n itrofeny l)i m idazo[ 1,2-a] py rid i n-3-yl]-2-pyrimidinyl}-/\/-cyklopentylaminu (744 mg, 1,71 mmol) v ethanolu (25 ml) byl přidán dihydrát chloridu cínatého (1,62 g, 8,57 mmol). Směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 4 h. Roztok byl ochlazen na teplotu laboratoře a reakce byla zastavena přikapáváním nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Byl přidán dichlormethan a organická vrstva byla promyta roztokem soli. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a zakoncentrování následované bleskovou chromatografií (1 : 1 až 1 : 2 hexany : ethylacetát) poskytly 4-(2-(3-aminofenyl)-8-chlorimidazo[1,2-ajpyridin-3-yl]-/V-cyklopentyl-2-pyrimidinamin (690 mg, 99 %) jako pěnu.

¹H NMR (CDCI₃): δ 9,54 (široký, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,39 (d, 1H),

7,16 (t, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,72 (široký, 2 H), 2,14 - 2,06 (m, 2H), 1,82 - 1,54 (m, 6H); MS m/z 405 (M+1).

Příklad 33

2-(3-Aminofenvl)-A/-cyklopentvl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl1-imidazoíl ,2-fljpyridin-8-amin

- 120 99 99··

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 4-[2-(3-aminofenyl)-8-chlorimidazo[1,2-rzjpyrid in-3-yl)-/V-cyklopentyl-2-pyrimidinaminu (100 mg, 0,25 mmol) a cyklopentylaminu byl vytvořen

2-(3-aminofenyl)-/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)~4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin (40 mg, 36 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 8,89 (široký, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,97 - 6,95 (m, 2H), 6,76 - 6,68 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,25 (d, 1H),

5,28 (široký, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,72 (široký, 2H), 2,09 2,03 (m, 4H), 1,82 - 1,54 (m, 12H); MS m/z 454 (M+1).

Příklad 34 /\Z-Cvklopentvl-3-[2-(cyklopentvlamino)-4-pvrimidinyl1-2-(3-f(cvklopropvlmethvl)amino1fenyl}imidazo[1,2-fl1pyridin-8-amin a

Příklad 35

2-{3-fBis(cyklopropylmethyl)aminojfenyl}-/\/-cyklopentyl-3-f2-(cyklopentvlamino)-4-pyrimidinvnimidazo[1,2-a1pyridin-8-amin

- 121 • · · · ·ftftftft • · ft · · • ftftft ftft ·

K roztoku 2-(3-aminofenyl)-/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-aminu (26 mg, 0,06 mmol) v 1,2-dichlorethanu (3 ml) byl přidán cyklopropankarboxaldehyd (5,3 μΙ, 0,08 mmol), kyselina octová (2 kapky) a triacetoxyborohydrid sodný (25 mg, 0,11 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 2 h a potom byla reakce zastavena přidáním nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Byl přidán ether a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli. Vodná vrstva byla extrahována etherem a spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým. Zfiltrování a zakoncentrování následované bleskovou chromatografii (3 : 1 až 2 : 1 hexany : ethylacetát) poskytlo při eluci nejprve 2-{3-[bis-(cyklopropylmethyl)amino]fenyl}-/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]-pyridin-8-amin (3,5 mg, 10 %) (příklad 35) jako olej, a potom Λ/cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-{3((cyklopropylmethyl)amino)fenyl}imidazo[1,2-fl]-pyridin-8-amin (11,5 mg, 40 %) (příklad 34) jako žlutou pevnou látku.

Pro příklad 34: ¹H NMR (CDCI₃): δ 8,96 (d, 1H), 8,06 (d, 1H),

7,23 (t, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 2H), 6,80 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,30 (d,

1H), 5,32 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,00 (d,

2H), 2,17 - 2,09 (m, 4H), 1,82 - 1,59 (m, 12H), 1,12 (m, 1H), 0,57 (m,

2H), 0,26 (m, 2H); MS m/z 508 (M+1).

Pro příklad 35: ¹H NMR (CDCI₃): δ 8,91 (široký, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,91, (m, 1H), 3,23 (d, 4H), 2,14 - 2,04 (m, 4H), 1,82 - 1,53 (m,12H), 0,99 (m, 2H), 0,45 (m, 4H), 0,17 (m, 4H); MS m/z 562 (M+1).

V případě příkladu 35 byl tento materiál smísen s bezvodou kyselinou chlorovodíkovou v etheru za poskytnutí odpovídající hydrochoridové soli jako žluté pevné látky.

- 122 • · · · ··»·<

• · · · · · 9 9 ····· • · · 9 9 9 9 9

999 999 99 9999 99 9

Příklad 36

3-(8-Chlor-3-í2-(cvklopentvlamino)-4-pvrimidinyl1imidazoí1,2-gjpyridin-2-yl)benzonitril

a) 3-(8-Chiorimidazof1,2-ajpyridin-2-yl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 3-(bromacetyl)benzonitrilu (2,45 g, 10,9 mmol) a 3-chlor-2-pyridinaminu (1,40 g, 10,9 mmol) byl vytvořen 3-(8-chlorimidazo[1,2-tf]pyridin-2-yl)-benzonitril (1,67 g, 61 %) jako světlehnědá pevná látka.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,67 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,39 (s, 1H),

8,32 (d, 1 H), 7,80 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,93 (t, 1H); MS m/z 254 (M+1).

b) 3-(8-Chlor-3-formylimidazof1,2-ajpyridin-2-yl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 3-(8-chlorimidazo[1,2-tf]pyridin2-yl)benzonitri!u (1,65 g, 6,52 mmol) a oxidochloridu fosforečného (0,91 ml, 9,78 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl vytvořen 3-(8-chlor-3-formylimidazo[1,2-6z]pyridin-2-yi)benzonitril (1,80 g, 98 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (DMSO-ds): δ 10,07 (s, 1H), 9,53 (d, 1H), 8,40 (s, 1H),

8,28 (d, 1N), 8,03 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,35 (t, 1H); MS m/z 282 (M+1).

- 123 • · 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 444

4 4 4 4 4

c) 3-f8-Chlor-3-(1-hvdroxv-2-propínyl)imidazo[1,2-a1pyridin-2-vlí-benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 3-(8-chlor-3-formylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitrilu (1,79 g,

6,34 mmol) a ethinylmagnesiumbromidu (15,23 ml, 0,5M v teírahydrofuranu, 7,62 mmol) byl vytvořen 3-[8-chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-<3]pyridin-2-yl]benzonitril (1,94 g, 99 %) jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,62 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,72 (široký, 1H), 2,69 (d, 1H); MS m/z 308 (M+1).

d) 3-(8-Chíor-3-propioloylimidazof 1,2-aÍpyridin-2-yl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 3-[8-chlor-3-(1-hydroxy-2-propinyl)imidazo[1,2-a]pyrid in-2-yl]benzon itrilu [1,0 g, 3,25 mmol) byl vytvořen 3-(8-chlor-3-propioloylimidazo[1,2íz]pyridin-2-yl)benzonitril (950 mg, %) jako hnědá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 9,72 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 2,95 (s, 1H); MS m/z 306 (M+1 ).

e) 3-{8-Chlor-3-f2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinynimidazof1,2-t?1-pyridin-2-yl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 3-(8-chlor-3-propioloylimidazo[1,2-íz]pyridin-2-yl)benzonitri lu (950 mg,

3,11 mmol) a hydrochloridu /V-cyklopentylguanidinu (1,01 g, 6,23 mmol) a uhličitanu draselného v ethanolu byl vytvořen 3-{8-chlor-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}- 124 • φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ • φφ φφφ φφ φφφφ φ φφφ • φφφφ φφφ φφ φ

-benzonitril (170 mg,13 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCIe): δ 9,39 (široký, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (s, 1H),

7,96 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,39 (široký, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 2 H), 1,84 1,58 (m, 6 H); MS m/z 415 (M+1).

Příklad 37

3-f8-(Cyklopentvlamino)-3-f2-(cyklopentvlamino)-4-pyrimidinynimidazo-M ,2-ajpyridin-2-yl)benzonitril

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z 3-[8-chlor-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-tf]pyridin-2-yl}benzonitrilu (125 mg, 0,30 mmol) a cyklopentylaminu byl vytvořen

3-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo-[1,2-tf]pyridin-2-yl}benzonitril (60 mg, 43 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,62 (široký, 1K), 8,12 (d, 1H), 8,06 (s, 1H),

7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,14 2,06 (m, 4H), 1,80 - 1,51 (m, 12H); MS m/z 464 (M+1).

- 125 ·· 00 00 « • · · · · · · • · · 0 0 0 0 0000 • · · · 0 · ·· 0000 00 0

Příklad 38

A/-Cyklopentyl-4-F6,8-dichlor-2-(4-fluorfenvl)imidazo[1,2-^pyridin-3-yl1-2-pyrimidinamin

a) 2-Amino-3,5-dichlorpyridin

2,3,5-Trichlorpyridin (20 g, 0,11 mol) byl umístěn v ocelové tlakové láhvi a smísen s hydroxidem amonným (300 ml) při 190 °C podobným zppůsobem, jako bylo popsáno v příkladu 2, za poskytnutí

2-amino-3,5-dichlorpyridinu (15 g) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCb): δ 7,92 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 5,1 (široký s, 2H); MS m/z 163 (M+H).

b) 6,8-Dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazoí1,2-ď|pyridin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 2-amino-3,5-dichlorpyridinu (7,0 g, 43 mmol), 2-brom-4’-fluoracetofenonu (9,6 g, 44 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (4,0 g, 44 mmol) byl získán, po rekrystalizací z methanolu, 6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-<7jpyridin (8 g, 67 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,10 (s, 1H), 7,94 (q, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (t, 2H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -113,4; MS m/z 282 (M+1).

·· «

- 126 • · · · · • · · « · · • · · · · ·»· »·· ·* ···· • · · » • ····<· · 9

9

c) 6,8-Dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazof1,2-qjpvridin-3-karbaldehyd

6,8-Dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ď|pyridin (6 g, 0,021 mol) byl smísen s oxidochloridem fosforečným (3,0 ml, 33 mmol) v N,N-dimethylformamidu podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, za poskytnutí 6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-úíjpyridin-3-karbaldehydu (4,9 g, 75 %) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCI₃): δ 10,05 (s, 1H), 9,69 (d, 1H), 7,86 (q, 2H),

7,65 (d, 1H), 7,25 (t, 2H); ¹⁹F NMR (CDCb) δ -110,3; MS m/z 309 (M+1).

d) 1-[6,8-Dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-vl1-2-propin-1-on

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ď]pyridin-3-karbaldehydu (6 g, 0,019 mmol) byl získán 1-[6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,6 g, 25 %) jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 9,74 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,15 (t, 2H), 2,92 (s, 1H); ¹⁹F NMR (CDCb) δ -111,1; MS m/z 333 (M+1).

e) A/-Cvklopentvl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazoí1,2-ajpyridin-3-yll-2-pyrimidinamin

Z 1-[6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-tz]pyridin-3-yl]-2-propin-1-onu (700 mg, 2,1 mmol), hydrochloridu cyklopentylguanidinu (514 mg, 3,2 mmol) a uhličitanu draselného (440 mg, 3,2 mmol) v ethanolu byl získán /V-cyklopentyl-4-(6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (720 mg, 78 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCb) δ 9,77 (široký s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,64 (q, 2H),

7,44 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,39 (d, 1H), 5,4 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,0 - 127 2,1 (m, 2H), 1,4 - 1,9 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -112,5; MS m/z 442 (M+1).

Příklad 39 /V~f4-f6-Chlor-8-(cvklopentvlamino)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ďlPVridin-3-vn-2-pvrimidinvl)-/V-cvklopentylamin

F

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z N-cyklopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ď]pyridin-3-yl)-2-pyrimidinaminu (250 mg, 0,57 mmol) a cyklopentylaminu byl získán N-{4-[6-chlor-8-(cyklopentylamino)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-«]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-/\/-cyklopentylamin (140 mg, 50 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCI₃) δ 9,03 (široký s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,61 (q, 2H),

7,11 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,0 - 2,1 (m, 4H), 1,4 - 1,9 (m, 12H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -113,4; MS m/z 491 (M+1).

Příklad 40 /V-Cyklopentvl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenvl)imidazof1,2-Qjpyridin-3-yll-2-pyrimidinamín

- 128 -

•	• ·· ··	··	•
•	•	• · ·	• ·	• ·
•	•	• · · ·	• · ·	····
•	•	• · ·	• ·	•
···	···	»1 ····	··	•

a) 6,8-Dibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-alpyridin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 2-amino-3,5-dibrompyridinu (15,0 g, 60 mmol), 2-brom-4’-fluoracetofenonu (13 g, 60 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (8,22 g, 60 mmol) byl získán, po rekrystalizaci z ethanolu, 6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin (18 g, 82 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,28 (s, 1H), 7,98 (q, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,16 (t, 2H); ¹⁹F NMR (CDCI₃): δ -113,4; MS m/z 369 (M+1).

b) 1-[6,8-Dibrom-2-(4-fluorfenvl)imidazo[1,2-a1pyridin-3-ynethanon

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 1, z 6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridinu (3 g, 8,0 mmol), acetanhydridu (30 ml) a katalytického množství kyseliny sírové byl získán 1-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyi)imidazo[1,2-tf]pyridin-3-yl]ethanon jako žlutá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 9,97 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,61 (q, 2H), 7,24 (t, 2H), 2,22 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCI₃): δ -111,5; MS m/z 411 (M+1).

c) /\Z-Cyklopentvl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenvl)imidazo[1,2-ďlpyridin-3-νΠ-2-pyrimidinamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 1, smísení 1-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethanonu (850 mg, 2,1 mmol) s N,/V-dimethylformamiddimethylacetalem (30 ml),

- 129 • · 0 • 0 0·· • · · · • · · · · · «00 000 00 0000 0· · následná kondenzace získaného (2E-1-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-6z]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-onu s cyklopentylguanidinem poskytly A/-cyklopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-<3]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinaminem (600 mg, 54 % pro dva kroky) jako žlutou pevnou látku.

¹H NMR (CDCI3): δ 9,98 (široký s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,02,2 (m, 2H), 1,4 - 2,0 (m, 6H); ¹²F NMR (CDCI3): δ -112,5; MS m/z 530 (M+1).

Příklad 41 /V-(4-f6-Brom-8-(cvklopentvlamino)-2-(4-fluorfenyl)imidazoí1,2-aj-pyridin-3-yl1-2-pvrimidinyl)-/\/-cvklopentvlamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z A/-cyklopentyl-4-[6,8-d ibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ď/jpy rid in-3-yl]-2-pyrimidínaminu (100 mg, 0,19 mmol) a cyklopentylaminu, byl získán /V-{4-[6-brom-8-(cyklopentylamino)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a\-pyridin-3-y]-2-pyrimidinyl}-/\/-cyklopentylamin (70 mg, 69 %) jako žlutavá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 9,15 (široký s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,64 (q, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,38 (m, 2H), 5,36 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 4H), 1,5 - 2,0 (m, 12H); ¹⁹F NMR

- 130 (CDCIs): δ -113,5; MS m/z 535 (M+1).

Příklad 42

6-Brom-/V-butyl-3-r2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinvH-2-(4-fluorfenyl)-imidazoM ,2-<fipyridin-8-amín

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z N-cyklopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ďjpyridin-3-yl]-2-pyrimidinaminu (100 mg, 0,19 mmol) a n-butylaminu byl získán 6-brom-/V-butyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl)-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-óz]pyridin-8-amin (50 mg, 50 %) jako žlutavá pevná látka.

¹H NMR (CDCIs): δ 9,20 (široký s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 (q, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,37 (m, 2H), 5,29 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,4 - 1,9 (m, 10H), 1,02 (t, 3H); ¹⁹F NMR (CDCIs) δ -113,4; MS m/z 523 (M + 1).

Příklad 43 /V-Cyklopentvl-4-f2-(4-fluorfenyl)-6,8-di(4-morfolinyl)imidazof1,2-flj-PVridin-3-vl|-2-pyrimidinamin

- 131 -

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z N-cyklopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2~a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinaminu (100 mg, 0,19 mmol) a morfolinu při 100 °C po dobu 3 dnů byl získán A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-6,8-di(4-morfolinyl)imidazo[1,2-<3]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (25 mg, 24 %) jako žlutavá pevná látka.

¹H NMR (CDCI3): d 8,66 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (q, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,03 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,4 1,9 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCI3): d -114,1; MS m/z 545 (M+1).

Příklad 44

A/-(4-[6-Brom-2-(4-fluorfenvl)-8-methylimidazoí1,2-a1pvridin-3-vlj-2-pyrimidinyl)-/\/-cvklopentvlamin

F

H

- 132 a) 6-Brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazof1,2-ďlpyridin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 2-amino-5-brom-3-methylpyridinu (14,0 g, 75 mmol), 2-brom-4’-fluoracetofenonu (19,5 g, 90 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (12,4 g, 90 mmol) byl získán 6-brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-zz]-pyridin (16,2 g, 71 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 8,16 (s, 1H), 7,96 (q, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,16 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 2,68 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -114,3; MS m/z 305 (M+1).

b) 6-Brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-ňtjpyridin-3-karbaldehyd

6-Brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin (6 g, 0,021 mol) byl smísen s oxidochloridem fosforečným (2,8 ml) v N,N-dimethylformamidu podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, za poskytnutí 6-brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-ďjpyridin-3-karbaldehydu (5,7 g, 85 %) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCb): δ 10,04 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,86 (q, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (t, 2H), 2,75 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -111,0; MS m/z 334 (M+1).

c) A/-f4-[6-Brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-t7lpyridin-3-ylj-2-Pvrimídinyl)-A/-cvklopentvlamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 6-brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-o]pyridin-3-karbaldehydu (4 g, 0,012 mmol) byl získán 1-[6-brom-2-[4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-propin-1-on (1,9 g, 44 %) jako pevná látka. Tato látka byla smísena s hydrochloridem cyklopenylguanidinu (1,3 g, 8 mmol) a bezvodým uhličitanem (1,11 g, 8 mmol) v ethanolu jak se popisuje

- 133 -

v příkladu 2, za získání, po chromatografií na silikagelu (1 : 1 ethylacetát : hexan), /V-{4[6-brom-2-(4-f!uorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a)pyridin~3-yl]-2-pyrimidinyl}-/V-cyklopentylamin (1,2 g, 25 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 9,83 (široký s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (q, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (t, 2H), 6,39 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,42 (m, 1H),

2,70 (s, 3H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,5 - 2,0 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -113,8; MS m/z 467 (M+1).

Příklad 45

A/-Cvklopentvl-3-r2-(cvklopentylamino)-4-pyrimidinyn-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazof1,2-ajpyridin-6-amin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z N-{4-[6-brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-pyrimidinyl}-/\/-cyklopentylaminu (100 mg, 0,21 mmol) a cyklopentylaminu byl získán /\/-cyklopentyl-3-(2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amin (40 mg, 40 %) jako žlutavá pěna.

¹H NMR (CDCb) § 8,73 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 (q, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,0 - 2,1 (m, 4H), 1,4 - 1,9 (m, 12H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -114,4; MS m/z 472 (M+1).

- 134 -

Příklad 46

A/-Cyklopentvl-4-[2-(4-fluorfenvl)-8-methylimidazori ,2-alpvridin3-yl1-2-pyrimidinamin

/\/-{4-[6-Brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyklopentylamin (120 mg, 0,26 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu. Do tohoto roztoku bylo přidáno 10% paladium na uhlí a reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku (1 atm, 0,1 MPa) při teplotě laboratoře po dobu 3 h. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a získaný roztok zakoncentrován na pevnou látku. Tato látka byla čištěna chromatografií na silikagelu (1 : 7 ethylacetát : hexan) za poskytnutí 70 mg (70 %) A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinaminu jako žlutavé pěny.

¹H NMR (CDCb): δ 9,45 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (q, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,86 (t, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,4 - 7,9 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -113,7.

Příklad 47 /V-f4-f6-Brom-2-(4-fluorfenvl)imídazof1,2-dPvridin-3-yl1-2-pvrimidinyll·AZ-cvklopentylamin

- 135 -

a) 6-Brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-alpyridin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 2-amino-5-brompyridinu (14,0 g, 81 mmol), 2-brom-4’-fluoracetofenonu (21,0 g, 97 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (13,4 g, 97 mmol) byl získán, po rekrystalizací z acetonitrilu, 6-brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-ajpyridin (12,5 g, 53 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 8,30 (d, 1H), 7,94 (q, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,17 (t, 2H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -113,8; MS m/z 291 (M + 1).

b) 6-Brom-2-(4-fluorfenyl)imidazoí1,2-č7jpvridin-3-karbaldehyd

6-Brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-óz]pyridin (7 g, 0,024 mol) byl smísen s oxidochloridem fosforečným (3,4 ml, 36 mmol) v N,N-dimethylformamidu podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, za získání, po rekrystalizací z acetonitrilu, 6-brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-6z]pyridin-3-karbaldehydu (6,12 g, 80 %) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCb): δ 10,08 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,86 (q, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,28 (t, 2H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -110,6; MS m/z 320 (M+1).

c) 1-[6-Brom-2-(4-fluorfenyl)imidazoí1,2-ajpyridin-3-yl1-2-propin-1-ol

6-Brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-karbaldehyd (5 g, 0,016 mol) byl smísen s ethinylmagnesiumbromidem (80 ml 0,5M

I · · » · · «· ··· ·

- 136 roztok v tetrahydrofuranu) podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, za získání, po rekrystalizaci z ethylacetátu, 1-[6-brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-<cz]pyridin-3-yl]-2-propin-1-olu (3,3 g, 60 %) jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCb): δ 8,87 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 6,62 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,74 (d, 1H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -114,0; MS m/z 345 (M+1).

d) 1-f6-Brom-2-(4-fluorfenvl)imidazo[1,2-ďlpyridin-3-vn-2-propin-1-on

1-[6-Brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1 -ol (2 g, 5,8 mmol) byl smísen s oxidem manganičítým podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, za získání, po filtraci a chromatografií na silikagelu (2% methanol v dichlormethanu), 1-[6-brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-čz]pyridin-3-yl]-2-propin-1 -onu (1,2 g, 60 %) jako pevné látky.

¹H NMR (CDCb): δ 9,94 (s, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,22 (t, 2H), 2,94 (s, 1H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -111,3.

e) /\/-{4-[6-Brom-2-[4-fluorfenvl)imidazoí1,2-a1pyridin-3-yl1-2-pyrimidinyl)-/\/-cvklopentvlamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 2, z 1-[6-brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1 -onu (1,0 g,

2,9 mmol), hydrochloridu cyklopentylguanidinu (0,71 g, 4,4 mmol) a bezvodého uhličitanu (0,6 g, 4,4 mmol), byl získán A/-{4-[6-brom-2-(4fluorfenyl)imidazo[1,2-<2]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-/\/-cyklopentylamin (0,8 g, 61 %) jako pevná látka.

¹H NMR (CDCb): δ 10,0 (široký s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,30 (d, 1H); 4,40 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,4 - 2,0 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCI₃): δ -112,8; MS m/z

- 137 -

452 (M+1).

Příklad 48

A/-Cyklopentvl-3-í2-(cvklopentvlamino)-4-pvrimidinyl1-2-(4-fluorfenyl)-imidazoM ,2-át1pyridin-6-amin a

Příklad 49 /V-Cvklopentvl-4-f2-(4-fluorfenyl)imidazof1,2-<7lpvridin-3-yl]-2-pyrimidinamin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z Λ/-{4-[6-brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-cr]pyridin-3-yl)-2-pyrimidinyl}-A/-cyklopentylaminu (100 mg, 0,22 mmol) a cyklopentylaminu byl získán /V-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-amin (43 mg, 43 %) jako nazelenalá pěna a Ncyklopentyl-4-[2~(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-pyrimidinamin (10 mg, 12 %) jako pěna.

Pro /V-cyklopenty!-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-amin: ¹HNMR (CDCI3): δ 8,83 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,64 (q, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,5 (široký s, 1H), 2,0 - 2,1 (m, 4H),1,4 - 1,9 (m, 12H); ¹⁹F NMR (CDCI3): δ -114,1; MS m/z 457 (M+1).

- 138 Pro /\/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin: ¹H NMR (CDCb): δ 9,58 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,60 (m,

3H), 7,37 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,25 (d, 1H),

4,40 (m, 1H), 2,1 - 2,0 (m, 2H), 1,9 - 1,4 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCI₆) δ

-113,4. U17656-17.

Příklad 50

A/-Cyklopentyl-4-r2-(4-fluorfenyl)-6-(4-morfolinvl)imidazo[1,2-ďlpyridin-3-vn-2-pyrimidinamin • · · 4 · • 40 00000 ·0· 000 00 *

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z A/-{4-[6-brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-íj]pyridin-3-yt]-2-pyrimidinyl}-/V-cyklopentylaminu (100 mg, 0,22 mmol) a morfolinu byl získán N-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-6-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-tz]py rid in-3-yl]-2-pyrimidinamin (20 mg, 20 %) jako pěna.

¹H NMR (CDCb) δ 9,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,94 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,4 - 1,9 (m, 6H); ¹⁹F NMR (CDCb): δ -113,7; MS m/z 459 (M+1).

- 139 -

Příklad 51

3-[2-(Cvklopentvlamino)-4-pyrimidinyl1-A/-cyklopropvl-2-(4-fluorfenvl)-imidazofl ,2-a]pyridin-8-amin

Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 3, z N-cyklopentyl-4-[6,8-dibrom-2-[4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a] py rid i n-3-yl]-2-pyrimidinaminu (70 mg, 0,13 mmol) a cyklopropylaminu byl získán 3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-/\/-cyklopropyl-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2<ř]pyridin-8-amin (10 mg, 18 %) jako pěna.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,92 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 (q, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 0,6 - 1,9 (m, 10H); ¹⁹F NMR (CDCIs): δ -113,83; MS m/z 430 (M+1).

Příklad 52

2-f4-(Allyloxy)fenvn-/V-cvklopentvl-3-f2-(cyklofenylamino)-4-pyrimidinyHimidazon,2-fllpyridin-8-amin

- 140 • φ • · · • · · · • φφφφφ • •Φ φ«φ

Κ roztoku 4-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentyIamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-6z]pyridin-2-yl}fenolu (110 mg, 0,24 mmol) v A/,A/-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán allyibromid (27 μΙ, 0,31 mmol) a uhličitan česný (160 mg, 0,48 mmol). Směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 3 h. Směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová fáze byla usušena (síran hořečnatý), zfiltrována a zakoncentrována na pevnou látku. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (1 : 1 ethylacetát : hexany) za poskytnutí 2-[4-(allyloxy)fenyl)-/V-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-u]pyridin-8-aminu (40 mg, 34 %) jako žluté pěny.

¹H NMR (CDCIs): δ 8,87 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,43 (d, 1 H), 5,30 (m, 3H), 4,58 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 4H), 1,76 - 1,45 (m, 12H); MS m/z 495 (M+1).

Příklad 53 /V-Cyklopentyl-3-f2-(cyklopentvlamino)-4-pyrimidinyl1-2-F4-(cyklopropvlmethoxv)fenvl1imidazo[1,2-a1pyridin-8-amin

Podobným způsobem jako bylo popsáno výše, z 4-{8-[cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]44 44

4 4 4

4 4 • 4 4

4 4 •4 4444

4* ·«

-141 - : :

4

444 «4·

4 4

4 4 4 • 4 4444

4·

-pyridin-2-yl}fenolu (65 mg, 0,14 mmol) a cyklopropylmethylbromidu byl získán A/-cyklopentyl-3-[2(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyklopropylmethoxy)fenyl]imidazo[1,2-ajpyridin-8-amin (34 mg, 47 %) jako žlutá pěna.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,87 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,84 (d, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,77 - 1,53 (m,12H), 0,88 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,38 (m, 2H). MS m/z 509 (M+1).

Příklad 54 /\Z-Cvklopentyl-3-[2-(cvklopentvlamino)-4-pvrimidinyl1-2-(4-fluorfenyl)-6-(trifluormethyl)imidazofl ,2-ňíjpvridin-8-amin

Podobně jak bylo popsáno výše byl získán A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamíno)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-6-(trifluormethyl)-imidazo[1,2-cz]pyridin-8-amin jako žlutá pevná látka. Rf 0,31 (4 : 1 hexany : ethylacetát).

¹H NMR (CDCb): δ 9,32 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 4H), 1,81 - 1,50 (m, 12H); MS m/z 525 (M+1).

φφ φφ ·· · φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφφ φ φ φ ·Φ φφφφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ ·

Příklad 55

Kyselina 3-{8-(cvklopentvlamino)-3-[2-(cyklopentvlamino)pyrimidin-4-ynimidazo[1,2-alpyridin-2-vl}benzoová

-142- ·ϊ ’ φφφ φ

Sloučenina uvedená v názvu byla vyrobena podobným způsobem jako v předcházejících příkladech, za získání oranžové pevné látky jako hydrochloridové soli.

¹H NMR (CDCI₃): δ 9,04 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, 1 H), 7,93 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,15 - 1,65 (m, 16H); MS m/z 483 (M+1).

Příklad 56

2-(3-Azidofenyl)-/\/-butvl-3-í2-(cyklopentvlamino)pvrimidin-4-vl1-imidazofl ,2-fllpyridin-8-amin

- 143 • · · · · · · <4 4 4 44 · ·· ··

4 4 4 4 4 ··* *·· ·· ···· ·» ·

V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena podobným způsobem jako v předcházejících příkladech, za poskytnutí světlehnědé pevné látky.

¹H NMR (CDCb): δ 9,49 (široký, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,48 (d, 1H),

7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,29 (široký, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,35 (m, 1H), 2,15 - 2,09 (m, 2H), 1,79 - 1,47 (m, 10H), 1,27 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); MS m/z 467 (M+1); IR (film) 2101 cm'¹.

Příklad 57

4-f8-(Benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)imidazof1,2-_l2jpyridin-3-yl1-A/-cyklo-

a) 8-(Benzyloxv)-2-(4-fluorfenvl)imidazo[1,2-ajpyridin

3-(Benzyloxy)pyridin-2-amin (2,52 g, 13 mmol) a 2-brom-1-[4-fluorfenyl)ethanon (2,73 g, 13 mmol) v ethanolu (30 ml) byl zahříván při 75 °C po dobu 16 h. Směs byla zakoncentrována a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí dichlormethanem a potom 10% methanolem v dichlormethanu, za získání 1,03 g (25 %) 8-(benzyloxy)-2-[4-fluorfenyl)imidazo[1,2-íí]pyridinu.

¹H NMR (CDCb): δ 8,01 (dd, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H),

7,55 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,14 (t, 2H), 6,65 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,44 (s, 2H); MS m/z 319 (M+1).

φφ φφ φφ φ φφφφ φ φ φ • φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φ φφ φφφφ φφ ·

b) 8-(Benzvloxv)-2-(4-fluorfenyl)-3-iodimidazof1,2-alpyridin

Κ Ο °C roztoku 8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]-pyridinu (0,25 g, 0,79 mmol) v N,N-dimethylformamidu (8,0 ml) byl přidán po kapkách roztok N-jodsukcinimidu (0,17 g, 0,79 mmol) v N,Ndimethylformamidu (4 ml). Reakční směs byla míchána 2,5 h a zakoncentrována na objem 2 ml. Směs byla zředěna ethylacetatem, promyta dvakrát 1M vodným hydroxidem sodným a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu, s elucí 5% acetonem v dichlormethanu, za získání 0,23 (67 %) 8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)-3-jodimidazo[1,2-a}pyridinu.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,10 (dd, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,53 (d, 2H),

7,40 (m, 3H), 7,19 (t, 2H), 6,81 (t, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,46 (s, 2H); MS m/z 445 (M+1).

c) 2-(Methvlsulfanyl)-4-(tributvlstannyl)pyrimidin

K roztoku 4-jod-2-(methylsulfanyl)pyrimidinu (1,0 g, 4,0 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) byl přidán 1,1,1,2,2,2-hexabutyldistannan (4,1 ml, 8,2 mmol), bis(trifenylfosfin)paladium(ll)acetát (0,090 g, 0,12 mmol), a 1M tetrabutylamoniumfluorid v tetrahydrofuranu (12 ml, 12 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 3 h a zakoncentrována. Zbytek byl vložen do ethylacetátu, promyt vodou a sušen nad síranem hořečnatým. Roztok byl zakoncentrován a zbytek čištěn chromatografii na silikagelu s elucí směsí 10% ethylacetát v hexanech, za získání 0,34 g (37 %) 2-(methylsulfanyl)-4(tributylstannyl)pyrimidinu. MS m/z 416 (M+1).

4 4

4

4 4

4444

4

-145-.

444

4· 4 * 4 4 4 4

44 44 4 4 4

4

d) 8-(Benzyloxv)-2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-vn-imidazofl ,2-a]pyridin

Ke směsi 8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)-3-jodimidazo[1,2-a]-pyridinu (0,15 g, 0,35 mmol) a dichlorbis(trifenylfosfin)paladia(lI) (30 mg, 0,0035 mmol) v toluenu (3 ml) byl přidán 2-(methylsulfanyl)-4-(tributylstannyl)pyrimidin (0,19 g, 0,46 mmol). Směs byla zahřívána na 110 °C v uzavřené trubici po dobu 16 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a byla zředěna ethylacetátem před tím, než byla vlita do 10% vodného roztoku fluoridu draselného. Směs byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla zakoncentrována a zbytek čištěn chromatografii na silikagelu, s elucí dichlormethanem a potom 5% acetonem v dichlormethanu, za získání 60 mg (39 %) 8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)-3-[2(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]-ímídazo[1,2-a]py rid in u.

¹H NMR (CDCIs): δ 9,18 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,54 (2H), 7,41 (m, 3H), 7,16 (t, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,67 (s, 3H). MS m/z 443 (M+1).

e) 4-f8-(Benzvloxv)-2-(4-fluorfenyl)imidazof1,2-Qlpyridin-3-vl1-/\/-cvklopentylpyrimidin-2-amin

K 0 °C roztoku 8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridinu (60 mg, 0,14 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byla přidána kyselina 3-chlorperoxybenzoová (34 mg, 0,20 mmol). Směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a míchána 2 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a zakoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v cyklopentylaminu a míchán při teplotě laboratoře po dobu 2,5 h. Směs byla zakoncentrována a zbytek čištěn chromatografii na silikagelu s elucí směsí 5% aceton v dichlormethanu, za získání 55 mg (84 %) 4-[8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-A/-cyklopentylpyrimidin-2-aminu.

- 146 - ’ • ·· ·· · · · · • · 9 · • 9 · 9 * • · 9 · • 99 >99 ·· 9999

9 • 9 9

9 9 9

9 9999

9 9

9 ¹Η NMR (CDCb): δ 9,11 (m, 1 Η), 8,13 (d, 1 Η), 7,72 (dd, 2Η), 7,54 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,13 (t, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,46 (d, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 2,13 (m, 2H),1,75 (m, 6H); MS m/z 480 (M+1).

Příklad 58

3-[2-fCyklopentylamino)pyrimídin-4-yn-2-(4-fluorfenvl)imidazof 1,2-al-pyridin-8-ol

K roztoku 4-[8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-<3]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopentylpyrimidin-2-aminu (30 mg, 0,063 mmol) v ethanolu (2 ml) bylo přidáno 10% paladium na uhlí (4 mg). Směs byla míchána za tlaku vodíku 10 psi (69 kPa) po dobu 3 h. Bylo přidáno další 10% paladium na uhlí (5 mg) a směs byla míchána za tlaku vodíku 15 psi (103 kPa) po dobu 1 h. Katalyzátor byl odstraněn zfiltrováním směsi přes celit. Filtrát byl zakoncentrován a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 10% aceton v dichlormethanu, za získání 15 mg (60 %) 3-[2-(cyklopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]py rid in-8-olu.

¹H NMR (CDCb): δ 9,10 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H),

7,15 (t, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,73 (m, 6H); MS m/z 390 (M+1).

- 147 ' — * ··· · • · ·· ···« • ·· · · • · · ·· ·

Příklad 59

Biologická aktivita

V následujícím příkladu znamená zkratka „MEM“ médium Minimal Essential Media; „FBS“ fetální bovinní sérum; „NP40“ a „Igepal“ jsou detergenty; „MOI“ znamená multiplicitu infekce; „NaOH“ znamená hydroxid sodný; „MgCI₂“ je chlorid hořečnatý; „dATP“ je deoxyadenosin-5’-trifosfát; „dUTP“ je deoxyuridin-5’-trifosfát; „dCTP“ dexoxycytidin-5’-trifosfát; „dGTP“ deoxyguanosin-5’-trifosfát; „GuSCN“ guanidiniumthiokyanát; „EDTA“ je kyselina ethylendiamintetraoctová; „TE“ je Tris-EDTA; „SCC“ je chlorid sodný/citrát sodný; „APE“ je roztok octanu amonného, fosforečnanu amonného a EDTA; „PBS“ je fyziologický roztok s fosfátovým pufrem; a „HRP“ je křenová peroxidáza.

a) Kultivace tkání a infekce HSV

Buňky Věro 76 byly udržovány v médiu MEM s následujícími doplňky: Earle’s salts, L-glutamin, 8% FBS (Hyclone, A-1111-L) a 100 jednotek/ml penicilínu-100 pg/ml streptomycinu. Pro test byl obsah FBS snížen na 2 %. Buňky se zaočkují do 96-jamkových destiček pro tkáňovou kultivaci na hustotu 5 x 10⁴ buněk/jamku po inkubaci 45 min při 37 °C v přítomnosti HSV-1 nebo HSV-2 (MOI = 0,001). Do jamek se přidají testované sloučeniny a destičky se inkubují při 37 °C po dobu 40 až 48 h. Buněčné lyzáty se připraví následujícím způsobem: odstraní se médium a nahrací 150 μΙ/jamku 0,2N NaOH s 1% detergentem Igepal CA 630 nebo NP-40. Destičky se inkubují až 14 dnů při teplotě laboratoře v komoře se zvlhčovanou atmosférou pro zabránění odpařování.

(b) Příprava detekční DNA

Pro detekční sondu byl použit digoxigeninem značený fragment ·

»· 99 * • 9 9 « • 9 9 9 9 9 • 9 »9 99··· • · 9 9 9

999» ·· ·

PCR 710-bp sekvence HSV UL-15 vyčištěný na gelu. Podmínky PCR byly následující: 0,5 μΜ primery, 180 μΜ dTTP, 20 pM dUTPdigoxigenin (Boehringer Mannheim 1558706), 200 pM každého z dATP, dCTP a dGTP, 1 x pufr PCR Buffer II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCI₂, 0,025 jednotek/pl polymerázy AmpfiTaq Gold polymerase (Perkin Elmer) a 5 ng HSV DNA vyčištěné na gelu na 100 pl. Podmínky prodlužování byly 10 min pří 95 °C, potom 30 cyklů 95 °C 1 min, 55 °C 30 s, a 72 °C 2 min. Amplifikace byla zakončena 10 min inkubací při 72 °C. Byly zvoleny primery pro amplifikací sondy 728 bp zahrnující část otevřeného čtecího rámce HSV1 UL15 (nukleotidy 249 - 977). Jednořetězcové transkripty byly čištěny pomocí kitu Promega M13 Wizard. Konečný produkt byl smísen v poměru 1 : 1 se směsí 6M GuSCN, 100 mM EDTA a 200 pg/ml DNA sledího spermatu a uchován při 4 °C.

(c) Příprava destiček pro zachytávání

Plasmid DNA pro zachytávání (oblast HSV UL13 v pUC) byl linearizován rozštěpením Xba I, denaturací 15 min při 95 °C a ihned naředěn do potahovacího roztoku Reacti-Bind DNA 10 Coating Solution (Pierce, 17250, ředění 1 : 1 TE pufrem, pH 8) při 1 ng/pl. 75 μΙ/jamku bylo potom přidáno do 96-jamkových destiček Corning (#3922 nebo 9690), které byly inkubovány při laboratorní teplotě alespoň 4 h před dvojnásobným promytím 300 pl/jamku 0,2 x SSC/0,05% Tween-20 (pufr SSC/T). Destičky byly potom inkubovány přes noc při teplotě laboratoře se 150 pl/jamku 0,2N NaOH, 1% IGEPAL a 10 pg/ml DNA sledího spermatu.

(d) Hybridizace pl buněčného lyzátu bylo smíseno s 45 pl hybridizačního roztoku (konečná koncentrace: 3M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 pg/ml

- 149 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9999 9999

9 9 9 9 9

9« 9999 99 9

DNA lososího spermatu, 5 x Denhardtův roztok, 0,25 x APE a 5 ng detekční sondy značené digoxigeninem). APE je 1,5M NH₄-acetát, 0,15M dihydrogenfosforečnan amonný a 5 mM EDTA nastavený na pH 6,0. Pro zabránění odpařování byl přidán minerální olej (50 pl). Hybridizované destičky byly inkubovány při 95 °C po dobu 10 min pro denaturaci DNA a potom inkubovány při 42 °C přes noc. Jamky byly promyty 6 x 300 μΙ/jamku pufrem SSC/T a potom inkubovány se 75 μΙ/jamku protilátky proti digoxigeninu konjugované s HRP (Boehringer Mannheim 1207733, 1 : 5000 v TE) po dobu 30 min při teplotě laboratoře. Jamky byly promyty 6 x 300 μΙ/jamku PBS/0,05% Tween-20 před přidáním 75 μΙ/jamku substrátu SuperSignal LBA (Pierce). Destičky byly inkubovány při teplotě laboratoře 30 min a chemiluminescence byla měřena na zařízení Wallac Victor reader.

e) Výsledky

Pro HSV-1 byly získány následující výsledky.

Příklad No.	IC₅₀ (μΜ)
1	0,6
2	3,9
3	0,4
4	1,4
5	0,65
6	0,34
7	2,4
8	>5,0
9	1,2
10	1,75

- 150 -

• φ φφ	φφ ··	•
φ	•	•	•	• φ	Φ	Φ Φ
•	•	• ·	•	Λ Φ Φ	Φ	ΦΦΦΦ
•	•	«	«	• Φ	•	•
···	φφφ		• Φ	···· ΦΦ		Φ

Příklad No.	IC₅₀ (μΜ)
11	3,3
15	2,3
16	0,37
17	3,1
18	0,34
19	3,74
2,0	0,71
21	0,64
22	0,84
23	0,21
24	0,56
25	0,3
26	0,31
27	0,2
28	6,3
29	>5,0
30	1,6
31	1,2
32	3,3
33	1,6
34	1,5
35	1,46

99

- 151 • 9 · * · • · · • 9 · · • · · ·· ····

Λ 9 9 9

9 9 9

9 ···· • · · ·· ·

Příklad No.	IC₅₀ (μΜ)
36	0,65
37	na
38	0,95
39	1,4
40	0,79
41	0,18
42	0,29
43	0,47
44	1,2
45	0,14
46	1,5
47	4
48	2,1
49	3,3
50	0,18
51	0,51
52	0,62
53	0,2
54	0,84
55	7,0
56	2,9
57	0,97
58	0,2

• · ·

- 152 Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení a prevenci infekcí herpetickými viry.

/

Zastupuje:

- 153 • · 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 00 00000 0 0 ·0· 040

000 000 00 0000 00 0

-τοολ- m<ř

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce (I) kde:

p je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

každá skupina R¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OR¹⁰Ay, -OHet, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)nHet, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰O-C(O)R⁹, -R¹⁰O-C(O)Ay, -R¹⁰O-C(O)Het, -R¹⁰O-S(O)nR⁹, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO2R⁹,

-R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2R⁹, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R¹ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří Cg-ecykloalkyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy;

- 154 každá skupina R⁷ a R⁸ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹,

-C(NH)NR⁹R¹¹, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰cykloaíkyl,

-R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹,

-R^1oC(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R^wSO₂R¹⁰,

-r¹⁰so2nr⁹r¹¹, -r¹⁰so2nhcor⁹, -r¹⁰nr⁹r¹¹, -r¹⁰nhcor⁹, -R^wNHSO₂R⁹ a -R^1ONHC(NH)NR^SR¹¹;

každá skupina R⁹ a R¹¹ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny H, alkyl, cykloalkyl, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_W, kde w je 1 až 10, a -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰;

každá skupina R¹⁰ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a cykloalkenyl;

Ay je aryl;

Het znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu;

R² je zvolena ze skupiny halo, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay,

Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay;

n je 0, 1 nebo 2;

Y je N nebo CH;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny H, halo, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, -C(O)Ay, -CO2R⁷, -CO2Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸a -R^wNR⁷Ay;

q je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; a

- 155 - každá skupina R⁵ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolená ze skupiny halo, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR^wAy, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R⁹, -O(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)nR⁹, -S(O)2NR⁷R⁸, -S(O)2NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR^wHet, -R¹⁰cykloalkyl, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹,

-R¹⁰CO2R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(O)NR⁷Ay, -R¹⁰C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R^1oC(NH)NR⁹R¹¹, -R^wSO2R⁹, -R¹⁰SO2NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO2NHCOR⁹, -R^1oNR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, kyano, nitro a azido; nebo dvě sousedící skupiny R⁵ spolu s atomy, na které jsou navázány, tvoří C₅-6cykloalkyl nebo aryl;

kde jestliže Y je CH, R^{2 3} není -NR⁷Ay;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
2. Sloučenina zvolená ze skupiny:
3- [2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-rz]-pyridin-8-amin;
4- [8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-zz]pyridin-8-amin;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-8-(1-pyrrolidinyl)imidazo[1,2-a]py ridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

/\/-butyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo-[1,2-a]pyrid in-8-amin;

- 156 -

3- [2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-/\/-(2-methoxyethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

4- [8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-cí]pyridin-3-yl]-/\/-methyl-2-pyrimidinamin;

/V-cyklopentyl-2-(4-fluorfenyl)-3-[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-éz]py rid in-8-amin;

4-[8-chlor-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2-ď]pyridin-8-amin;

4-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}fenol;

8-chlor-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-fluor-4-pyridinyl)imidazo[1,2-a]pyrid in;

4-[8-chlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/V-cyklopentyl-2-pyridinamin;

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

4-[8-chlor-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-í/]pyridin-3-yl]-A/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

N-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methoxyfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

3- {8-(cyk!opentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}fenol;

2-[3-(allyloxy)fenyl]-/V-cykiopentyl-3-[2-[cyklopentylamino)-4-pyrimidinyljimidazo[1,2-r/]pyridin-8-am in;

4- [8-chior-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-íz]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

- 157 -

N-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimid inyl]-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

3- [2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-/\/-(2-methoxyethyl)-2-(4-methylfenyl)ímidazo[1,2-<j]pyridin-8-amin;

/\/-cyklopentyl-4-[2-(4-methylfenyl)-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

4- [8-chlor-2-(2-naftyl)imidazo[1,2-č/]pyridin-3-yl]-/\/-cyklopropyl-2-pyrimidinamin;

/\/-cyklopropyl-3-[2-(cyklopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-naftyl)-imidazo[1,2-ď|pyridin-8-amin;

4-{8-chlor-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]py ridin-2-yl}benzonitril;

4-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-im idazo[ 1,2-o]pyrid in-2-yl}benzon itril;

4-[3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-ď|-pyridin-2-yl]benzonitril;

4-[3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-8-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl]benzamid;

4-{8-{cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzamid;

A/-{4-[8-chlor-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-í/]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyklopentylamin;

/V-cyklopentyl-4-[8-(4-morfolinyl)-2-(3-nitrofenyl)imidazo[1,2-a]py ridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

4-[2-(3-aminofenyl)-8-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-/V-cyklopentyl-2-pyrimidinamin;

2-(3-aminofenyl)-/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-ď]pyridin-8-amin;

- 158 - /\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamíno)-4-pyrimidinyl]-2-{3-[(cyklopropylmethyl)amino]fenyl}imidazo[1,2-tf]pyridin-8-amin;

2- {3-[bis(cyklopropylmethyl)amino]fenyl}-/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

3- {8-chlor-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-ďlpyridin-2-yl}benzonitril;

3-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}benzonitril;

A/-cyklopentyl-4-[6,8-dichlor-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-zz]py rid in-3-yl]-2-pyrimidinamin;

A/-{4-[6-chlor-8-(cyklopentylamino)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-aJ-pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-A/-cyklopentylamin;

A/-cyklopentyl-4-[6,8-dibrom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-<|pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

/V-{4-[6-brom-8-(cyklopentylamino)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-/\/-cyklopentylamin;

6-brom-/V-butyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-zz]py rid in-8-am i n;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-6,8-di(4-morfolinyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl]~2-pyrimidinamin;

N-{4-[6-brom-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-óz]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-A/-cyklopentylamin;

A/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-ď|pyridin-6-amin;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-8-methylimidazo[1,2-«]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

A/-{4-[6-brom-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-íz]pyrid in-3-yl]-2-pyrim idiny I}-N-cyklopentylamin;

- 159 -

N-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimid iny l]-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-amin;

A/-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-«]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

/V-cyklopentyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-6-(4-morfolinyl)imidazo[1,2-<ar]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;

3- [2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-/\/-cyklopropyl-2-(4-fluorfenyl)-imidazo[1,2-a]py rid in-8-am in;

2-[4-(allyloxy)fenyl]-/\/-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

/V-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-[4-(cyklo-propylmethoxy)fenyl]imidazo[1,2-čz]pyridin-8-amin;

/V-cyklopentyl-3-[2-(cyklopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorfenyl)-6-(trifluormethyl)imidazo[1,2-ř/]pyridin-8-amin;

kyselina 3-{8-(cyklopentylamino)-3-[2-(cyklopentylamino)pyrimidin-4-yl]-imidazo[1,2-<7]pyridin-2-yl}benzoová;

2- (3-azidofenyl)-/\/-butyl-3-[2-(cyklopentylamino)pyrimidin-4-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-amin;

4- [8-(benzyloxy)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrid i n-3-y l]-A/-cyklopentylpyrimidin-2-amin; a

3- [2-(cyklopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-8-ol, a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.

3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 a 2.

- 160 00 ·· ·· ·

0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 00 00000

0 0 0 0 0 0 00 0000 00 ·

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje antivirový prostředek zvolený ze skupiny acyklovir a valacyklovir.
5. Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků 1 a 2, kde kde Y je N; R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR^{6 7}, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay; a R³ a R⁴ jsou obě H vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (VI):

se sloučeninou vzorce (VII)

NH
6. Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků 1 a 2, kde kde Y je N; R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹,

-S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NNR^wAy,

-NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸, a -R¹⁰NR⁷Ay; R³ je zvoleno ze skupiny H,

- 161 • 9 · 9 · · 9 • · 9 · 9 · 9999

9 9« «99 • 99 ··· 99 9999 99 9 alkyl, alkenyl, cykloalkyl, Ay, Het, -C(O)R⁷, -CO2R⁷, -SO2NHR⁹,

-NR⁷R⁸ kde R⁷ a R⁸ nejsou H, -R¹⁰OR⁷ a -R¹⁰NR⁷R⁸; a R⁴ je H, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (XI):

se sloučeninou vzorce (Vlí)
7. Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků 1 a 2, kde kde Y je N a R² je zvoleno ze skupiny alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)nR⁹, -S(O)nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -S(O)_nHet, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ a -R¹⁰NR⁷Ay, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (XIV):

XIV

- 162 • · · · φ · · • φ φ φφφφ • φ φ φ φφ φφφφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ · se sloučeninou vzorce (VII) η₂ν

VII
8. Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (XV):

kde X¹ je halo;

se sloučeninou vzorce (XVI) kde M² je zvoleno ze skupiny -B(OH)2, -B(ORa)2, -B(Ra)2, Sn(Ra)₃, Zn-halogenid, ZnRa a Mg-halogenid, kde Ra je alkyl nebo cykloalkyl, a halogenid je halo.
9. Sloučenina podle některého z nároků 1 a 2 pro použití v lékařství.

- 163 ·« ·· ·· · • · · · · · · ·· · · · · ····· • · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·
10. Sloučenina podle některého z nároků 1 a 2 pro použití při prevenci nebo léčení infekce herpetickým virem u živočicha.
11. Sloučenina podle některého z nároků 1 a 2 pro použití při prevenci nebo léčení stavů nebo onemocnění asociovaných s infekcí herpetickým virem u živočicha.
12. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení infekce herpetickým virem u živočicha.